JP2002518445A - 急性または成人型呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）および新生児呼吸窮迫症候群（ｉｒｄｓ）の治療のための、フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体を含有する組成物 - Google Patents
急性または成人型呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）および新生児呼吸窮迫症候群（ｉｒｄｓ）の治療のための、フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体を含有する組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
式：
【化１】
[式中、Ｒ１は、水素または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである]の化合物および／または該化合物の薬理学的に認容性の塩ならびに肺表面活性物質を含有する、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療のための組成物。
Description
【０００１】 技術分野 本発明は、新生児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）および急性または成人型呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）と称される病状の治療のための新規組成物に関する。
迫症候群（ＡＲＤＳ）と称される病状の治療のための新規組成物に関する。
【０００２】 従来技術 成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）とは、深刻なガス交換障害（特に動脈低酸
素症）に関連する場合に、様々な病因による急性で広汎の浸潤性肺疾患を示す言
葉である。新生児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）と多くの共通した臨床的および病
理学的特徴を有することから、ＡＲＤＳという表現を使用する。ただし、ＩＲＤ
Ｓの場合には、早産により誘起される肺表面活性物質障害が主要因であるのに対
し、ＡＲＤＳでは、様々な病因による肺疾患が誘起する肺表面活性物質の機能不
全である。
素症）に関連する場合に、様々な病因による急性で広汎の浸潤性肺疾患を示す言
葉である。新生児呼吸窮迫症候群（ＩＲＤＳ）と多くの共通した臨床的および病
理学的特徴を有することから、ＡＲＤＳという表現を使用する。ただし、ＩＲＤ
Ｓの場合には、早産により誘起される肺表面活性物質障害が主要因であるのに対
し、ＡＲＤＳでは、様々な病因による肺疾患が誘起する肺表面活性物質の機能不
全である。
【０００３】 例えばＡＲＤＳを誘起する引き金となるのは（Harrison's Principles of Int
ernal Medicine 第10版、1983 McGraw-Hill Int. Book Compに従って引用）、広
汎性の肺汚染（例えばウイルス、細菌、真菌に起因する）、胃液のようなものの
吸引または溺死に近い状態、毒または刺激物（例えば塩素ガス、窒素酸化物、煤
煙）の吸入、直接のまたは間接の傷害（例えば多発性骨折または肺挫傷）、肺以
外の炎症に対する全身反応（例えば出血性膵炎、グラム陰性菌敗血症）、大量の
血液の輸血または場合により心−肺バイパス後の輸血である。
ernal Medicine 第10版、1983 McGraw-Hill Int. Book Compに従って引用）、広
汎性の肺汚染（例えばウイルス、細菌、真菌に起因する）、胃液のようなものの
吸引または溺死に近い状態、毒または刺激物（例えば塩素ガス、窒素酸化物、煤
煙）の吸入、直接のまたは間接の傷害（例えば多発性骨折または肺挫傷）、肺以
外の炎症に対する全身反応（例えば出血性膵炎、グラム陰性菌敗血症）、大量の
血液の輸血または場合により心−肺バイパス後の輸血である。
【０００４】 死亡率は５０〜６０％であり（Schuster Chestの調査1995, 107：1721〜26）
、ＡＲＤＳ患者の予後に関しては今もって非常に悪い。
、ＡＲＤＳ患者の予後に関しては今もって非常に悪い。
【０００５】 ＡＲＤＳの治療には、主に、体外膜型酸素化装置（ＥＣＭＯ：Zapol and Lema
ire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991）のよう
な早期に可能な種々の形態の換気処置が含まれる（例えばＰＥＥＰ（終末呼気陽
圧）、呼吸気の酸素濃度の増加、ＳＩＭＶ（患者の自発呼吸に一致させた間欠的
強制換気；（Harrison's Principles of Internal Medicine 第10版、1983 McGr
aw-Hill Int. Book Comp））。
ire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991）のよう
な早期に可能な種々の形態の換気処置が含まれる（例えばＰＥＥＰ（終末呼気陽
圧）、呼吸気の酸素濃度の増加、ＳＩＭＶ（患者の自発呼吸に一致させた間欠的
強制換気；（Harrison's Principles of Internal Medicine 第10版、1983 McGr
aw-Hill Int. Book Comp））。
【０００６】 標的を絞って様々な換気技術を使用しても死亡率は僅かに低下するにすぎず、
悪循環を引き起こす危険性を孕んでいる。加圧および高ＦｉＯ２（Fraction of
Inspired Oxygen＝吸酸素分画；呼吸器中の酸素の割合）での換気により、肺自
体が損傷を受け、その結果、血液を十分に酸素化するにはより高い圧力およびよ
り高いＦｉＯ２が必要となる。
悪循環を引き起こす危険性を孕んでいる。加圧および高ＦｉＯ２（Fraction of
Inspired Oxygen＝吸酸素分画；呼吸器中の酸素の割合）での換気により、肺自
体が損傷を受け、その結果、血液を十分に酸素化するにはより高い圧力およびよ
り高いＦｉＯ２が必要となる。
【０００７】 前記の問題点の解決には様々な取り組み方法がある。これらの方法には、肺表
面活性物質の代理形成（調査、例えばB. Lachmann, D. GommersおよびE.P. Eijk
ing: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw- Lungenkrkh, 1993, 19
：581〜91；T.J. Gregory等：Bovine Surfactant Therapy for Patients with A
cute Respiratory Distress Syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997
Vol 155, 1309〜1315）ならびにプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１：Abraham等
、Crit Care Med 1996, 24：10〜15）またはグルココルチコステロイド（Bernar
d等、N Engl J Med 1987、317：1565〜70）のような単なる抗炎症性の治療まで
が含まれる。肺表面活性物質の投与はある程度の成功を収めたが（例えばWalmra
th等、Am J Resp Crit Care Med 1996, 154：57〜62）、単なる抗炎症性の治療
は、今のところほとんど成功していない。このことは、ＡＲＤＳに関する病理学
的または組織病理学的所見に対し、相当の対照を成している。すなわち、広範の
多形核白血球浸潤（調査、例えばThiel等、Anaesthesist 1996、45：113〜130）
がＡＲＤＳ患者の肺および洗浄液にみられ、多くの炎症メディエーターが検出で
きる。リポソーム静脈投与形のＰＧＥ１（Abaham等、Crit Care Med 1996, 10〜
15）およびホスファチジル酸の阻害を目的とした物質（例えばイソフィリン；Ri
ce等、Proc Natl Acad Sci 1994, 91：3857〜61）または組み換えヒトインター
ロイキン1（ＩＬ−1）受容体拮抗剤（Fisher等、JAMA 1994, 271：1836〜43）は
、なお研究中である。しかし、ＰＧＥ１およびＩＬ−1受容体拮抗剤はいずれも
、その副作用のために臨床での利用を制限されており、臨床研究は終了されてい
るかまたは成功を収めていない。
面活性物質の代理形成（調査、例えばB. Lachmann, D. GommersおよびE.P. Eijk
ing: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw- Lungenkrkh, 1993, 19
：581〜91；T.J. Gregory等：Bovine Surfactant Therapy for Patients with A
cute Respiratory Distress Syndrome, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997
Vol 155, 1309〜1315）ならびにプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ１：Abraham等
、Crit Care Med 1996, 24：10〜15）またはグルココルチコステロイド（Bernar
d等、N Engl J Med 1987、317：1565〜70）のような単なる抗炎症性の治療まで
が含まれる。肺表面活性物質の投与はある程度の成功を収めたが（例えばWalmra
th等、Am J Resp Crit Care Med 1996, 154：57〜62）、単なる抗炎症性の治療
は、今のところほとんど成功していない。このことは、ＡＲＤＳに関する病理学
的または組織病理学的所見に対し、相当の対照を成している。すなわち、広範の
多形核白血球浸潤（調査、例えばThiel等、Anaesthesist 1996、45：113〜130）
がＡＲＤＳ患者の肺および洗浄液にみられ、多くの炎症メディエーターが検出で
きる。リポソーム静脈投与形のＰＧＥ１（Abaham等、Crit Care Med 1996, 10〜
15）およびホスファチジル酸の阻害を目的とした物質（例えばイソフィリン；Ri
ce等、Proc Natl Acad Sci 1994, 91：3857〜61）または組み換えヒトインター
ロイキン1（ＩＬ−1）受容体拮抗剤（Fisher等、JAMA 1994, 271：1836〜43）は
、なお研究中である。しかし、ＰＧＥ１およびＩＬ−1受容体拮抗剤はいずれも
、その副作用のために臨床での利用を制限されており、臨床研究は終了されてい
るかまたは成功を収めていない。
【０００８】 ＷＯ９６／０９８３１には、グルココルチコステロイドおよび肺表面活性物質
を含む、ＡＲＤＳおよびＩＲＤＳの治療用組成物が記載されている。
を含む、ＡＲＤＳおよびＩＲＤＳの治療用組成物が記載されている。
【０００９】 ＥＰ−Ｂ−０４５１２１５には、薬理学的に活性な化合物を肺を経由して投与
するための組成物が記載されている。これらの組成物には、薬理学的に活性な化
合物および肺表面活性タンパク質を含有するリポソームが含まれる。これらの系
は同様に、ＡＲＤＳおよびＩＲＤＳの治療を目的としている。ＥＰ−Ｂ−００５
５０４１には、呼吸組織の疾患に対して活性な化合物および天然の肺表面活性物
質を含有する、呼吸組織の疾患を治療するための吸入剤または輸液の製造が記載
されている。ＡＲＤＳまたはＩＲＤＳの治療のための製造については開示されて
いない。
するための組成物が記載されている。これらの組成物には、薬理学的に活性な化
合物および肺表面活性タンパク質を含有するリポソームが含まれる。これらの系
は同様に、ＡＲＤＳおよびＩＲＤＳの治療を目的としている。ＥＰ−Ｂ−００５
５０４１には、呼吸組織の疾患に対して活性な化合物および天然の肺表面活性物
質を含有する、呼吸組織の疾患を治療するための吸入剤または輸液の製造が記載
されている。ＡＲＤＳまたはＩＲＤＳの治療のための製造については開示されて
いない。
【００１０】 発明の説明 意外にも、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
【００１２】 [式中、Ｒ１は、水素または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである]の化
合物と肺表面活性物質とを組み合わせて投与することにより、ＩＲＤＳおよびＡ
ＲＤＳの治療に相乗的な効果をもたらすことができる。
合物と肺表面活性物質とを組み合わせて投与することにより、ＩＲＤＳおよびＡ
ＲＤＳの治療に相乗的な効果をもたらすことができる。
【００１３】 従って、本発明は、式Ｉの化合物（Ｒ１は前記の定義である）および／または
該化合物の薬理学的に認容性の塩ならびに肺表面活性物質を含有する、ＩＲＤＳ
またはＡＲＤＳの治療のための組成物を提供する。
該化合物の薬理学的に認容性の塩ならびに肺表面活性物質を含有する、ＩＲＤＳ
またはＡＲＤＳの治療のための組成物を提供する。
【００１４】 本発明の更なる実施態様は、請求項に従う。
【００１５】 式Ｉの化合物の製造および、その抗炎症薬としての使用については、ＥＰ−Ｂ
１−０００５５５９に記載されている。
１−０００５５５９に記載されている。
【００１６】 式Ｉの化合物の薬理学的に認容性の塩で好適なものは、特にＲ１が水素であり
、塩基を有する塩である。その例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カ
リウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウ
ム、メグルミンまたはグルニジウム塩であり、塩の製造時には、等モル比または
異なる比の塩基を使用する（一塩基性塩基または多塩基性塩基であるか、ならび
にどの塩が所望されるかに依存する）。
、塩基を有する塩である。その例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カ
リウム）またはカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウ
ム、メグルミンまたはグルニジウム塩であり、塩の製造時には、等モル比または
異なる比の塩基を使用する（一塩基性塩基または多塩基性塩基であるか、ならび
にどの塩が所望されるかに依存する）。
【００１７】 天然の肺表面活性物質は、例えば肺胞の表面張力を減少させるという表面−活
性特性を有する。肺表面活性物質の表面活性を測定するための簡易で迅速なｉｎ
ｖｉｔｒｏ試験は；例えば、いわゆるヴィルヘルミーバランス[Goerke, J Bio
chim Biophys Acta, 344：241〜261（1974）, King R. J.およびClements J. A.
Am J Physicol 233：715〜726（1972）]である。この方法により、ほぼ０ｍＮ
／ｍの表面張力を獲得するための肺表面活性物質の作用として測定される、肺表
面活性物質の質が明らかになる。
性特性を有する。肺表面活性物質の表面活性を測定するための簡易で迅速なｉｎ
ｖｉｔｒｏ試験は；例えば、いわゆるヴィルヘルミーバランス[Goerke, J Bio
chim Biophys Acta, 344：241〜261（1974）, King R. J.およびClements J. A.
Am J Physicol 233：715〜726（1972）]である。この方法により、ほぼ０ｍＮ
／ｍの表面張力を獲得するための肺表面活性物質の作用として測定される、肺表
面活性物質の質が明らかになる。
【００１８】 ヴィルヘルミーバランスの試験では、定義されたリン脂質濃度を有する肺表面
活性物質の懸濁液を水溶液に注入する。リン脂質は、気体／液体相境界に分配さ
れ、いわゆる単一層を形成する。この単一層は、水の表面張力を低下させる。小
さな白金シートを注意深く溶液へ入れる。白金シートを下方向へ引っ張る力を、
鋭敏な変圧器を使用して測定する。この力は表面張力と比例しており、白金シー
トの大きさに依存する。肺表面活性物質の表面活性を測定する別の装置は、“パ
ルセイティング バブル スルファクトメーター（Pulsating Bubble Surefacto
meter）”（Possmayer F., Yu S.およびWeber M., Prog Resp Res, Ed. v. Wich
ert, vol 18：112〜120（1984）]である。
活性物質の懸濁液を水溶液に注入する。リン脂質は、気体／液体相境界に分配さ
れ、いわゆる単一層を形成する。この単一層は、水の表面張力を低下させる。小
さな白金シートを注意深く溶液へ入れる。白金シートを下方向へ引っ張る力を、
鋭敏な変圧器を使用して測定する。この力は表面張力と比例しており、白金シー
トの大きさに依存する。肺表面活性物質の表面活性を測定する別の装置は、“パ
ルセイティング バブル スルファクトメーター（Pulsating Bubble Surefacto
meter）”（Possmayer F., Yu S.およびWeber M., Prog Resp Res, Ed. v. Wich
ert, vol 18：112〜120（1984）]である。
【００１９】 肺表面活性物質組成物の活性をｉｎ ｖｉｖｏ試験でも測定でき、例えば続く
“薬理学”の項目に記載される。肺表面活性物質の活性については、例えば肺圧
縮率、血液ガス交換または所望の呼吸圧を測定することにより確認できる。
“薬理学”の項目に記載される。肺表面活性物質の活性については、例えば肺圧
縮率、血液ガス交換または所望の呼吸圧を測定することにより確認できる。
【００２０】 本発明において、肺の表面活性物質は、本来の肺表面活性物質の機能を有する
公知の様々な組成物および修飾体として理解される。例えば前記試験において活
性である組成物が有利である。天然の、特にヒトの肺表面活性物質と比較して、
このような試験で活性の上昇が見られた組成物が非常に有利である。リン脂質を
含有する組成物だけでなく、リン脂質に加え、特に肺表面活性タンパク質を有す
る化合物であってよい。Curosurf （Ｒ）（Serono, PharmaGmbH, Unterschleiss
heim）、均質化したブタの肺に由来する純度の高い天然表面活性物質、Survanta
（Ｒ）（Abbott GmbH, Wiesbaden）およびAlveofact （Ｒ）（Dr. karl Thomae
GmbH Biberach）、いずれも牛の肺の抽出物、ならびにExosurf （Ｒ）（Deutsc
he Wellcome GmbH, Burgwedel）、助剤を併用した合成リン脂質のような購入可
能な製造物も挙げられる。可能な肺表面活性タンパク質は、天然源から得られる
タンパク質、例えば肺洗浄または羊水からの抽出物、ならびに遺伝子操作タンパ
ク質の両方である。本発明において、ＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃで示される肺表面
活性タンパク質およびその修飾された誘導体は特に興味深い。これらの肺表面活
性タンパク質のアミノ酸配列、それらの単離または遺伝子技術による製造は公知
である（例えばＷＯ８６／０３４０８、ＥＰ−Ａ−０２５１４４９、ＷＯ８９／
０４３２６、ＷＯ８７／０６９４３、ＷＯ８８／０３１７０、ＷＯ９１／００８
７１、ＥＰ−Ａ−０３６８８２３およびＥＰ−Ａ−０３４８９６７）。幾つかの
アミノ酸が交換されている点でヒトのＳＰ−Ｃと異なっている、ＳＰ−Ｃで示さ
れる肺表面活性タンパク質の修飾された誘導体は、例えばＷＯ９１／１８０１５
およびＷＯ９５／３２９９２に記載されている。この明細書では、特にＷＯ９５
／３２９９２に記載されている組み換えＳＰ−Ｃ誘導体、とりわけ４位および５
位のシステインがフェニルアラニンに、３２位のメチオニンがイソロイシンに置
換されている点でヒトＳＰ−Ｃと異なるものが強調されている（以下ｒＳＰ−Ｃ
（ＦＦ／Ｉ）とする）。ＥＰ−Ｂ−０１００９１０、ＥＰ−Ａ−０１１０４９８
、ＥＰ−Ｂ−０１４５００５およびＥＰ−Ｂ−０２８６０１１には、本発明の成
分と同様に好適な肺表面活性タンパク質を有するかまたは有さないリン脂質組成
物が記載されている。
公知の様々な組成物および修飾体として理解される。例えば前記試験において活
性である組成物が有利である。天然の、特にヒトの肺表面活性物質と比較して、
このような試験で活性の上昇が見られた組成物が非常に有利である。リン脂質を
含有する組成物だけでなく、リン脂質に加え、特に肺表面活性タンパク質を有す
る化合物であってよい。Curosurf （Ｒ）（Serono, PharmaGmbH, Unterschleiss
heim）、均質化したブタの肺に由来する純度の高い天然表面活性物質、Survanta
（Ｒ）（Abbott GmbH, Wiesbaden）およびAlveofact （Ｒ）（Dr. karl Thomae
GmbH Biberach）、いずれも牛の肺の抽出物、ならびにExosurf （Ｒ）（Deutsc
he Wellcome GmbH, Burgwedel）、助剤を併用した合成リン脂質のような購入可
能な製造物も挙げられる。可能な肺表面活性タンパク質は、天然源から得られる
タンパク質、例えば肺洗浄または羊水からの抽出物、ならびに遺伝子操作タンパ
ク質の両方である。本発明において、ＳＰ−ＢおよびＳＰ−Ｃで示される肺表面
活性タンパク質およびその修飾された誘導体は特に興味深い。これらの肺表面活
性タンパク質のアミノ酸配列、それらの単離または遺伝子技術による製造は公知
である（例えばＷＯ８６／０３４０８、ＥＰ−Ａ−０２５１４４９、ＷＯ８９／
０４３２６、ＷＯ８７／０６９４３、ＷＯ８８／０３１７０、ＷＯ９１／００８
７１、ＥＰ−Ａ−０３６８８２３およびＥＰ−Ａ−０３４８９６７）。幾つかの
アミノ酸が交換されている点でヒトのＳＰ−Ｃと異なっている、ＳＰ−Ｃで示さ
れる肺表面活性タンパク質の修飾された誘導体は、例えばＷＯ９１／１８０１５
およびＷＯ９５／３２９９２に記載されている。この明細書では、特にＷＯ９５
／３２９９２に記載されている組み換えＳＰ−Ｃ誘導体、とりわけ４位および５
位のシステインがフェニルアラニンに、３２位のメチオニンがイソロイシンに置
換されている点でヒトＳＰ−Ｃと異なるものが強調されている（以下ｒＳＰ−Ｃ
（ＦＦ／Ｉ）とする）。ＥＰ−Ｂ−０１００９１０、ＥＰ−Ａ−０１１０４９８
、ＥＰ−Ｂ−０１４５００５およびＥＰ−Ｂ−０２８６０１１には、本発明の成
分と同様に好適な肺表面活性タンパク質を有するかまたは有さないリン脂質組成
物が記載されている。
【００２１】 本発明はさらに、ＩＲＤＳまたはＡＲＤＳの治療および／または予防に使用さ
れる医薬品の製造のための、本発明の組成物の使用に関する。
れる医薬品の製造のための、本発明の組成物の使用に関する。
【００２２】 さらに、本発明は前記疾患の治療および／または予防のための医薬品を提供し
、これは本発明の組成物を含有する。
、これは本発明の組成物を含有する。
【００２３】 本発明の組成物は、気管内または気管支内投与のための液体としても吸入投与
のための粉末としても使用可能である。組成物は有利に、当業者に公知の方法で
製造され、場合により、さらに好適な製薬助剤を使用する。粉末形は、例えば水
性懸濁液のような液体の肺表面活性物質と４−（２,６−ジクロロアニリノ）−
３−チオフェン酢酸または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６
−ジクロロアニリノ）−３−チオフェンアセテートの水性懸濁液とを混合し、次
いでこれを凍結乾燥させ、微粉にすることにより獲得される。場合により、肺表
面活性物質と４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸または２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−
チオフェンアセテートの溶液とを好適な溶剤、例えばtert−ブタノール中で凍結
乾燥させ、次いで微粉化することもできる。肺表面活性物質の水性懸濁液と４−
（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸水性懸濁液または２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフ
ェンアセテート懸濁液との混合物あるいは好適な溶剤、例えばアルコール（例え
ばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトンおよび付加的に少量の水を含有するそれらの混合物中の肺表面活性
物質水性懸濁液と４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸また
は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６−ジクロロアニリノ）−
３−チオフェンアセテートとの溶液の噴霧乾燥によっても粉末製品が得られる。
吸入による投与も、本発明の組成物を含有する溶液または懸濁液を噴霧すること
により実施する。本発明の組成物は、有利に、４−（２,６−ジクロロアニリノ
）−３−チオフェン酢酸または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２
,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェンアセテートを１〜３０％含有する。
のための粉末としても使用可能である。組成物は有利に、当業者に公知の方法で
製造され、場合により、さらに好適な製薬助剤を使用する。粉末形は、例えば水
性懸濁液のような液体の肺表面活性物質と４−（２,６−ジクロロアニリノ）−
３−チオフェン酢酸または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６
−ジクロロアニリノ）−３−チオフェンアセテートの水性懸濁液とを混合し、次
いでこれを凍結乾燥させ、微粉にすることにより獲得される。場合により、肺表
面活性物質と４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸または２
−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−
チオフェンアセテートの溶液とを好適な溶剤、例えばtert−ブタノール中で凍結
乾燥させ、次いで微粉化することもできる。肺表面活性物質の水性懸濁液と４−
（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸水性懸濁液または２−（２
−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフ
ェンアセテート懸濁液との混合物あるいは好適な溶剤、例えばアルコール（例え
ばメタノール、エタノール、２−プロパノール）、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトンおよび付加的に少量の水を含有するそれらの混合物中の肺表面活性
物質水性懸濁液と４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸また
は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２,６−ジクロロアニリノ）−
３−チオフェンアセテートとの溶液の噴霧乾燥によっても粉末製品が得られる。
吸入による投与も、本発明の組成物を含有する溶液または懸濁液を噴霧すること
により実施する。本発明の組成物は、有利に、４−（２,６−ジクロロアニリノ
）−３−チオフェン酢酸または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル４−（２
,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェンアセテートを１〜３０％含有する。
【００２４】 以下の実施例において、粉末製品の噴霧乾燥による製造について記載する。
【００２５】 例１： １,２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン５.４６ｇ、１−パ
ルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールアンモニ
ウム２.３１ｇ、４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸０.９
ｇ、パルミチン酸０.３８ｇ、塩化カルシウム０.２１ｇおよびｒＳＰ−Ｃ[組み
換え肺表面活性タンパク質ＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）]０.１５ｇを２−プロパノール
／水（９０：１０）５００ｍｌ中に溶解し、実験室用噴霧乾燥器（Buechi B 191
）中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥用気体は窒素であり、吸込温度は１１０℃
であり、吐出し温度は５８〜６２℃である。これにより細かい白色の粉末が得ら
れる。
ルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールアンモニ
ウム２.３１ｇ、４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸０.９
ｇ、パルミチン酸０.３８ｇ、塩化カルシウム０.２１ｇおよびｒＳＰ−Ｃ[組み
換え肺表面活性タンパク質ＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）]０.１５ｇを２−プロパノール
／水（９０：１０）５００ｍｌ中に溶解し、実験室用噴霧乾燥器（Buechi B 191
）中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥用気体は窒素であり、吸込温度は１１０℃
であり、吐出し温度は５８〜６２℃である。これにより細かい白色の粉末が得ら
れる。
【００２６】 例２： １,２−ジパルミトイル−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン５.４６ｇ、１−パ
ルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールアンモニ
ウム２.３１ｇ、４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸０.０
９ｇ、パルミチン酸０.３８ｇ、塩化カルシウム０.２１ｇおよびｒＳＰ−Ｃ[組
み換え肺表面活性タンパク質ＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）]０.１５ｇを２−プロパノー
ル／水（９０：１０）５００ｍｌ中に溶解し、実験室用噴霧乾燥器（Buechi B 1
91）中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥用気体は窒素であり、吸込温度は１１０
℃であり、吐出し温度は５８〜６２℃である。これにより細かい白色の粉末が得
られる。
ルミトイル−２−オレオイル−３−ｓｎ−ホスファチジルグリセロールアンモニ
ウム２.３１ｇ、４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸０.０
９ｇ、パルミチン酸０.３８ｇ、塩化カルシウム０.２１ｇおよびｒＳＰ−Ｃ[組
み換え肺表面活性タンパク質ＳＰ−Ｃ（ＦＦ／Ｉ）]０.１５ｇを２−プロパノー
ル／水（９０：１０）５００ｍｌ中に溶解し、実験室用噴霧乾燥器（Buechi B 1
91）中で噴霧乾燥した。噴霧条件：乾燥用気体は窒素であり、吸込温度は１１０
℃であり、吐出し温度は５８〜６２℃である。これにより細かい白色の粉末が得
られる。
【００２７】 本発明はまた、ＩＲＤＳまたはＡＲＤＳに苦しむヒトを含むほ乳類の治療方法
を提供する。該方法は、本発明の組成物の１つを治療的に有効かつ薬理学的に許
容される量で、罹患ほ乳類に投与することから成る。
を提供する。該方法は、本発明の組成物の１つを治療的に有効かつ薬理学的に許
容される量で、罹患ほ乳類に投与することから成る。
【００２８】 さらに本発明は、ＩＲＤＳまたはＡＲＤＳの治療に使用する、本発明の組成物
を提供する。
を提供する。
【００２９】 本発明の製造物を、例えば日に３〜４回で２〜４日間投与する。例えば、４−
（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸６ｍｇおよびリン脂質５０
ｍｇを含有する製造物を吸入または気管内あるいは気管支内投与により６時間間
隔で６回投与する。
（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸６ｍｇおよびリン脂質５０
ｍｇを含有する製造物を吸入または気管内あるいは気管支内投与により６時間間
隔で６回投与する。
【００３０】 薬理学 麻酔ＳＤラット純粋な酸素および終末呼気陽圧（ＰＥＥＰ；ラットの酸素化を
保証するため）により、人工的に換気し、内在性の肺表面活性物質が洗い出され
るまで洗浄する[D. Haefner, R. Beume, U. Kilian, G. KraznaiおよびBurkhard
Lachmann：Dose- response comparison of five lung surfactant (LSF) prepa
rations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS
；D. Haefner, P. -G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994)
7, 319〜332]。このことは、動物の動脈酸素分圧（ＰａＯ2）の初期値５００〜
５５０ｍｍＨｇ（純粋な酸素とＰＥＥＰの場合）が、５０〜１１０ｍｍＨｇの値
にまで低下する事実により証明される。肺表面活性物質を処理していない対照群
の動物は、観察期間中を通してＰａＯ２の低い値を保持している。このような値
にまでＰａＯ2が低下して６０分後に、肺表面活性物質または肺表面活性物質と
４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸とを一緒に気管内へ注
入する。注入後３０、６０、９０および１２０分で、血液ガスを測定する。
保証するため）により、人工的に換気し、内在性の肺表面活性物質が洗い出され
るまで洗浄する[D. Haefner, R. Beume, U. Kilian, G. KraznaiおよびBurkhard
Lachmann：Dose- response comparison of five lung surfactant (LSF) prepa
rations in an animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS
；D. Haefner, P. -G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994)
7, 319〜332]。このことは、動物の動脈酸素分圧（ＰａＯ2）の初期値５００〜
５５０ｍｍＨｇ（純粋な酸素とＰＥＥＰの場合）が、５０〜１１０ｍｍＨｇの値
にまで低下する事実により証明される。肺表面活性物質を処理していない対照群
の動物は、観察期間中を通してＰａＯ２の低い値を保持している。このような値
にまでＰａＯ2が低下して６０分後に、肺表面活性物質または肺表面活性物質と
４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン酢酸とを一緒に気管内へ注
入する。注入後３０、６０、９０および１２０分で、血液ガスを測定する。
【００３１】 下記の表１において、Ａは、最終洗浄の１時間後に肺表面活性物質を気管内注
入し、１２０分後（８ｃｍＨ２Ｏの一定のＰＥＥＰ）のＰａＯ２の平均値（±標
準偏差）をｍｍＨｇで示したものである。表には、４−（２,６−ジクロロアニ
リノ）−３−チオフェン酢酸（Eltenac）を単独で静脈内投与した際の大凡の値
のデータが示され、未処理の対照と比較される。Eltenacの単独投与がＰａＯ２
に影響を及ぼさないことは、表より明かである。このことは、未処理の対照動物
との比較により理解される。肺表面活性物質（２５または１００ｍｇ／ｋｇ）の
投与は、ＰａＯ２を上昇させる。４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオ
フェン酢酸（Eltenac）と少量の肺表面活性物質（２５ｍｇ／ｋｇ）とを一緒に
投与すると、肺表面活性物質１００ｍｇ／ｋｇまで、有意容量依存的にＰａＯ２ の値が改善される。表２において、Ａは、肺表面活性物質とEltenacとを、用量
を増加させながら一緒に気管内投与（i.tr.）した後のＰａＯ２値を示している
。肺表面活性物質量２５ｍｇ／ｋｇにEltenac０.１〜０.３ｍｇ／ｋｇを添加す
ると、肺表面活性物質量２５ｍｇ／ｋｇの場合と比べてＰａＯ２値が改善される
。このことから、Eltenacと肺表面活性物質とを一緒に投与することが予測し得
ない非常に相加的な効果を導くことが分かる。従って、非常に高価な肺表面活性
物質の一部を節約でき、あるいは各成分の向上した効果を得ることができる。さ
らに、静脈投与および気管内投与後のEltenacの効果の比較すると、肺表面活性
物と一緒に気管内投与さた後の場合の方が、必要とされるEltenacの量は静脈投
与後よりも著しく少量であることが分かる。
入し、１２０分後（８ｃｍＨ２Ｏの一定のＰＥＥＰ）のＰａＯ２の平均値（±標
準偏差）をｍｍＨｇで示したものである。表には、４−（２,６−ジクロロアニ
リノ）−３−チオフェン酢酸（Eltenac）を単独で静脈内投与した際の大凡の値
のデータが示され、未処理の対照と比較される。Eltenacの単独投与がＰａＯ２
に影響を及ぼさないことは、表より明かである。このことは、未処理の対照動物
との比較により理解される。肺表面活性物質（２５または１００ｍｇ／ｋｇ）の
投与は、ＰａＯ２を上昇させる。４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオ
フェン酢酸（Eltenac）と少量の肺表面活性物質（２５ｍｇ／ｋｇ）とを一緒に
投与すると、肺表面活性物質１００ｍｇ／ｋｇまで、有意容量依存的にＰａＯ２ の値が改善される。表２において、Ａは、肺表面活性物質とEltenacとを、用量
を増加させながら一緒に気管内投与（i.tr.）した後のＰａＯ２値を示している
。肺表面活性物質量２５ｍｇ／ｋｇにEltenac０.１〜０.３ｍｇ／ｋｇを添加す
ると、肺表面活性物質量２５ｍｇ／ｋｇの場合と比べてＰａＯ２値が改善される
。このことから、Eltenacと肺表面活性物質とを一緒に投与することが予測し得
ない非常に相加的な効果を導くことが分かる。従って、非常に高価な肺表面活性
物質の一部を節約でき、あるいは各成分の向上した効果を得ることができる。さ
らに、静脈投与および気管内投与後のEltenacの効果の比較すると、肺表面活性
物と一緒に気管内投与さた後の場合の方が、必要とされるEltenacの量は静脈投
与後よりも著しく少量であることが分かる。
【００３２】 表１： 最終洗浄の１時間後に肺表面活性物質を気管内（i.tr.）投与して１２０分後
のＰａＯ2値および洗浄直後に肺表面活性物質の気管内投与とEltenacの静脈内投
与（i.v.）を行った場合を、未処理の対照群と比較し、対照群は最終洗浄後にEl
tenacを静脈投与しただけである。
のＰａＯ2値および洗浄直後に肺表面活性物質の気管内投与とEltenacの静脈内投
与（i.v.）を行った場合を、未処理の対照群と比較し、対照群は最終洗浄後にEl
tenacを静脈投与しただけである。
【００３３】
【表１】
【００３４】 表２： 最終洗浄の１時間後に肺表面活性物質およびEltenacを一緒に気管内投与(i.tr
.）し、１２０分後のＰａＯ２値を未処理の対照群と比較し、対照群は最終洗浄
後にEltenaを気管内投与しただけである。
.）し、１２０分後のＰａＯ２値を未処理の対照群と比較し、対照群は最終洗浄
後にEltenaを気管内投与しただけである。
【００３５】
【表２】
【００３６】 実験後に実施したこれらの動物の肺の経時的調査により、成人型呼吸窮迫症候
群の発生を示す、いわゆる硝子膜（ＨＭ）の多量な形成および炎症細胞の激しい
流入[例えば多形核好中球（ＰＭＮＬ）]が認められる。ＰａＯ２値で表される効
果も同様に、経時的調査において確認される。
群の発生を示す、いわゆる硝子膜（ＨＭ）の多量な形成および炎症細胞の激しい
流入[例えば多形核好中球（ＰＭＮＬ）]が認められる。ＰａＯ２値で表される効
果も同様に、経時的調査において確認される。
【００３７】 このモデルで、Eltenacおよび肺表面活性物質（リン脂質混合物）から成り、
肺表面活性タンパク質を有するまたは有しない本発明の製造物の調査において、
酸素化および経時的変化（ＨＭ形成の阻害およびＰＭＮＬ流入の阻害）が、肺表
面活性物質またはEltenacの単独投与と比較して、非常に相加的に改善されるこ
とが明かとなった。この予想もしない相乗効果は、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治
療期間を短縮し、これらの症候群の高い死亡率を低下させることができる。
肺表面活性タンパク質を有するまたは有しない本発明の製造物の調査において、
酸素化および経時的変化（ＨＭ形成の阻害およびＰＭＮＬ流入の阻害）が、肺表
面活性物質またはEltenacの単独投与と比較して、非常に相加的に改善されるこ
とが明かとなった。この予想もしない相乗効果は、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治
療期間を短縮し、これらの症候群の高い死亡率を低下させることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ｃ０７Ｄ 333/36 // Ｃ０７Ｄ 333/36 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クラウス アイシュテッター ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ゼンテ ィスブリック ７ (72)発明者 ウルリヒ キリアン ドイツ連邦共和国 ライヒェナウ アム ダックスベルク 18 (72)発明者 ディートリヒ ヘフナー ドイツ連邦共和国 コンスタンツ ベート ーヴェンシュトラーセ ５ Ｆターム(参考） 4C023 GA01 4C084 AA02 AA19 BA44 BA47 CA25 MA02 NA14 ZA592 ZC751 4C086 AA01 AA02 DA41 MA02 MA04 NA14 ZA59 ZC75
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、Ｒ１は、水素または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである]の化
合物および／または該化合物の薬理学的に認容性の塩ならびに肺表面活性物質を
含有する、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療のための組成物。 - 【請求項２】 ４−（２,６−ジクロロアニリノ）−３−チオフェン−酢酸
および／またはその薬理学的に認容性の塩ならびに肺表面活性物質を含有する、
ＩＲＤＳまたはＡＲＤＳの治療のための組成物。 - 【請求項３】 肺表面活性物質として、リン脂質の混合物を含有する、請求
項１または２記載の組成物。 - 【請求項４】 天然の肺表面活性物質中に存在するリン脂質を含有する、請
求項３記載の組成物。 - 【請求項５】 肺表面活性タンパク質を付加的に含有する、請求項３または
４記載の組成物。 - 【請求項６】 ＳＰ−Ｂおよび／またはＳＰ−Ｃおよび／またはそれらの修
飾された誘導体を含有する、請求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 肺の洗浄により得られる肺表面活性物質を含有する、請求項
１記載の組成物。 - 【請求項８】 Ｒ１が水素または２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルで
ある式Ｉの化合物および／または該化合物の薬理学的に認容性の塩ならびに肺表
面活性物質の、ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの制御を目的とする医薬品を製造するた
めの使用。 - 【請求項９】 ＩＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療のための、請求項１記載の組
成物の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19827907.8 | 1998-06-23 | ||
| DE19827907A DE19827907C2 (de) | 1998-06-23 | 1998-06-23 | Neue pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS |
| PCT/EP1999/004276 WO1999066926A1 (en) | 1998-06-23 | 1999-06-19 | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ards) and infant respiratory distress syndrome (irds) |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=7871729
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000555612A Expired - Fee Related JP4503835B2 (ja) | 1998-06-23 | 1999-06-19 | 急性または成人型呼吸窮迫症候群（ａｒｄｓ）および新生児呼吸窮迫症候群（ｉｒｄｓ）の治療のための、フェニルアミノチオフェン酢酸誘導体を含有する組成物 |
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| AU (1) | AU4774699A (ja) |
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| EP0005559A1 (de) * | 1978-05-24 | 1979-11-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Phenylaminothiophenessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
| WO1983002672A1 (en) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Hana Biolog Inc | Immunologic assay for determining presence of a phospholipid in biological fluid |
-
1998
- 1998-06-23 DE DE19827907A patent/DE19827907C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-19 CA CA002335353A patent/CA2335353C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1999-06-19 AU AU47746/99A patent/AU4774699A/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6010017503, ＲＩＮＡＬＤＯ，Ｊ．Ｅ． ｅｔ ａｌ, "Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ａｎｄ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ， ａ ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ， ｏｎ ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅ", Ｃｉｒｃ Ｓｈｏｃｋ, 1985, Ｖｏｌ．１６， Ｎｏ．２, ｐ．１９５−２０３ * |
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