JP2002517479A - 鎮痛薬としてのアナンダミド輸送体阻害剤 - Google Patents

鎮痛薬としてのアナンダミド輸送体阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】アナンダミド輸送体阻害剤及び鎮痛薬としてのそれらの使用を提供するものである。 【解決手段】アナンダミド輸送体阻害剤はアナンダミドの類似体であり、構造式Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、尾部分Ｘは脂肪酸鎖残留物又はアキル鎖を有するビフェニル基であり、中央部分Ｙは−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｈからなる群より選択される員であると共に、頭部分Ｚは水素、アリ−ル、アルキルアリ−ル、ハロゲン置換アルキルアリ−ル、環状グリセロ−ル及び置換環状グリセロ−ルからなる群より選択される。）で表される尾、中央及び頭の医薬構造物を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （政府支援） 本発明は米国国立薬物濫用研究所から授与された認可番号ＤＡ３８０１の下に
政府の支援によりなされた。米国政府は本発明における一定の権利を有する。
【０００２】 （関連出願） 本出願は、１９９８年に６月９日に出願された米国仮出願第６０／０８８，５
６８号の米国成文法（35 U.S.C.）第１１９条（ｅ）下の請求項及び利点に基づ
くものである。
【０００３】 （背景技術） マリファナ由来のカンナビノイドΔ９−テトラヒドロカンナビノール、Δ９Ｔ
ＨＣは、脳のＣＢ１受容体及び脾臓のＣＢ２受容体に結合することが知られてい
る。カンナビノイド受容体を刺激する化合物は、無痛覚や鎮静を誘導し、多幸症
や夢幻状態を含む気分の高揚を誘発し、嘔気や食欲を制御するとともに、眼内圧
を低下させることが示されている。また、カンナビノイドは、免疫系を抑制する
ことが示されている。したがって、それらの受容体を直接又は間接的に刺激する
化合物は、緑内障の治療、臓器移植患者における組織拒絶反応の予防、化学療法
を受けている患者の嘔吐の制御、疼痛の制御のほか、エイズ消耗性症候群患者に
おける食欲の増進や疼痛の制御において潜在的に有用である。
【０００４】 それらの受容体での作用のほかに、カンナビノイドは、細胞膜にも影響し、そ
れにより、嗜眠状態、モノアミンオキシダーゼ機能障害及び非受容体介在性脳機
能障害など望ましくない副作用を生じる。また、カンナビノイドの麻薬常用癖特
性や向精神性特性は、その治療価値を制限する。
【０００５】 アラキドニルエタノールアミド（アナンダミド）は、カンナビノイド受容体に
結合し、これらを活性化する内因性脂質であり、Δ９ＴＨＣの薬理学的活性によ
く似ている。一般に、アナンダミドの有効性は、Δ９ＴＨＣよりもわずかに低い
ことがわかっている。作用の開始が迅速であるにもかかわらず、アナンダミドの
作用の大きさと持続時間は比較的短く、これは細胞内への担体介在性輸送後の膜
結合アミドヒドラーゼ、アナンダミドアミダーゼによる細胞内加水分解からなる
急速な不活性化プロセスによるものと考えられる。したがって、アナンダミドア
ミダーゼの阻害剤は、アナンダミドの生体内（in vivo）増大により受容体を直
接刺激する効果を有する。この点について、マクリヤニス（Makriyannis）らの
米国特許第５，６８８，８２５号及び第５，８７４，４５９号が注目され、それ
らの開示は本明細中で参考として援用される。
【０００６】 脱分極ニューロンにより放出されるアナンダミドは、迅速に細胞摂取されたの
ち、酵素分解されると考えられている。実際に、一次培養中のラット脳のニュー
ロン及び星状細胞は、担体介在性輸送の４つの重要な基準、すなわち、温度依存
性、高い親和性、基質選択性、及び飽和に合致する機序により放射能標識アナン
ダミドを貪欲に摂取する。ポリ不飽和脂肪酸やプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ ２ ）を含む他の脂質が担体介在性輸送により細胞に侵入するという点で、アナン
ダミドが同様の機序を用いていることが考えられる。この蓄積は膜通過担体又は
輸送体の活動によるものであり、このためアナンダミドの生物学的作用の終了に
関与するとみられる。したがって、脱分極時にニューロンから放出されるアナン
ダミドは迅速に細胞内へ輸送されて戻り、次いでアミダーゼにより加水分解され
、その生物学的作用を終了すると考えられる。したがって、アナンダミド輸送体
は、有用な薬物の開発のための潜在的な治療目標である。
【０００７】 アナンダミド輸送の機序を理解し、それを選択的に阻害する薬剤を開発するこ
とに大きな関心がある。アナンダミド輸送阻害剤は実験手段として使用し、この
生物学的に活性脂質の生理学的機能を示しうると考えられる。これらの機能の多
くは、エンドカンナビノイド系が脳や脊髄においてのみならず、末梢組織におい
ても内在性であることを示す多数の証拠が増えているにもかかわらず、未だ明ら
かにされていない。さらに、アナンダミド輸送阻害剤は、天然アナンダミド濃度
の上昇がさらに好ましい反応をもたらし、アゴニスト薬によるＣＢ１受容体の直
接的活性化よりも副作用が少ない、疼痛、精神運動障害、及び多発性硬化症を含
む種々の疾患状態に対する合理的な治療法を提供するとみられる。
【０００８】 （発明の開示） アナンダミドのいくつかの類似体が、細胞膜上のアナンダミド輸送の有力な阻
害剤であることがわかっている。輸送阻害剤はカンナビノイド受容体を活性化す
ることがなく、又はアナンダミド加水分解をそれ自体で阻害するが、アナンダミ
ド再摂取を妨げることにより、非退化アナンダミドのレベルを延長させる。以前
、カンナビノイド薬の目標は、カンナビノイド受容体及びアナンダミド酵素であ
った。本発明のアナンダミド輸送阻害剤の目標は、アナンダミド輸送体の活性で
ある。
【０００９】 これらの阻害剤はアナンダミドの類似体であり、構造式Ｉ Ｘ−Ｙ−Ｚ （Ｉ） （式中、尾部分Ｘは脂肪酸鎖残留物又はアキル鎖を有するビフェニル基であり、
中央部分Ｙは−ＮＡ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−及
び−Ｈからなる群より選択される員であるとともに、頭部分Ｚは水素、アリール
、アルキルアリール、ハロゲン置換アルキルアリール、環状グリセロール及び置
換環状グリセロールからなる群より選択される。）で表される尾、中央及び頭の
医薬構造物を有する部分を示す。
【００１０】 本発明の新規な阻害剤は、試験管内で試験すると、ラット皮質ニューロン及び
星状細胞におけるアナンダミドの蓄積を阻害し、試験管内及び生体内のアナンダ
ミド投与のさまざまな効果を強化する。血管抑制反応は大幅に増強され、輸送阻
害時により延長する。したがって、これらの阻害剤は心血管疾患及び血圧障害の
治療に有効な薬剤であると考えられる。
【００１１】 アナンダミド輸送体系及び本明細書中で開示される組成物を含む新規な生化学
的経路は、他の治療的用途を有する。例えば、本発明の化合物及び方法は、カン
ナビノイドと同様、癌が原因の疼痛及び癌化学療法による嘔気の軽減並びに末梢
痛の軽減に有効と考えられる。カンナビノイドと関係がある望ましくない膜関連
副作用が予想されないことが、有利である。また、本明細書中で開示される方法
及び化合物は免疫抑制性でありうるため、臓器移植を受けた患者における臓器拒
絶反応を予防するために使用することができる。本発明の化合物及び方法は個体
の食欲を増進するため、食欲減退の結果として栄養失調に罹ることが多いエイズ
消耗性症候群患者を治療するために使用することができる。また、この化合物は
精神運動障害や多発性硬化症や末梢高血圧においても使用できるとみられる。上
記の状態のすべてにおいて、アナンダミド濃度の評価により、アゴニスト薬によ
るＣＢ−１及びＣＢ−２の直接の活性化よりも、さらに好ましい反応及び少ない
副作用がもたらされると考えられる。
【００１２】 本明細書中で開示されるアナンダミド輸送の新規な阻害剤は、研究用途も有す
る。例えば、それらを用いて生体内のアナンダミドの濃度を維持し、個体及び動
物に対するアナンダミドの効果を試験することができる。本明細書中で開示され
るアナンダミド輸送阻害剤は、例えば、アナンダミド輸送の阻害能について他の
化合物を試験するためのアッセイにおける対照として、ドラッグデザインにおけ
る補助として使用し、かかる阻害剤の構造及び活性要件を確認するためにも使用
することができる。これらの結果は、ラット脳の星状細胞により摂取される放射
能標識［３Ｈ］アナンダミドの選択性についての初期実験のデータとともに、ア
ナンダミドとその推定上の輸送体タンパク質との相互作用が、厳格な構造的要件
により決定されることを示している。これらの結果は、このプロセスの広範囲な
分子要件を明確に示し、内科的治療への潜在的な利用可能性のあるさらに有力か
つ選択的な阻害剤のデザインの基礎を提供している。
【００１３】 ニューロン及び星状細胞におけるアナンダミド摂取は、本発明の阻害剤により
選択的に阻害される、高親和性Ｎａ＋独立輸送体により仲介されることがわかっ
ている。アナンダミド輸送体による基質の認識及び転位を決定する構造的決定因
子が確認されている。第二級アミド基は輸送体と有利に相互作用するが、他の基
と置換し、水素受容体として機能しうることを示している。推定上の内因性カン
ナビノイドエステルも輸送体の基質として機能する。基質の認識及び転位は、脂
肪酸炭化水素鎖又は脂肪族鎖を有するビフェニル基の中央部位に位置した少なく
とも１個のシス二重結合の存在を必要とし、その疎水性尾が曲がったＵ字状又は
ヘアピン状の構成を取り入れることができるリガンドが有利であることを示して
いる。放射能標識基質による摂取実験では、細胞膜上の最適な転位には２個又は
それ以上、好ましくは４個のシス非共役二重結合が好ましく、基質が折り重なっ
たヘアピン状の配座で輸送されることを示している。
【００１４】 （発明の詳細な説明） 本発明の一実施例は、新規な薬物の発見を目的として使用できる生化学的及び
薬学的に特徴づけられている推定上のアナンダミド輸送体系の発見をめざしてい
る。これらは、この輸送体の機能を阻害できるすべての化合物を含むであろう。
本発明はさらに有効な量の阻害物を含有する医薬組成物を含むが、別の一実施例
は、治療に有効な量の阻害剤及び／又はその生理学的に許容される塩を投与する
ことにより、個体又は動物におけるアナンダミド輸送を阻害する方法をめざして
いる。この阻害は、個体又は動物におけるアナンダミドの濃度を増大させる結果
となり、それにより、個体又は動物におけるカンナビノイド受容体、例えば、脳
のＣＢ１受容体及び脾臓のＣＢ２受容体の刺激亢進を引き起こす。したがって、
本発明は、阻害剤そのものだけではなく、個体又は動物におけるアナンダミド輸
送体活性を減少させる方法をも含む。本発明は、アナンダミド及び／又はカンナ
ビノイドがアゴニストとして作用することが未だ発見されていない輸送体の活性
を減少させるためにも使用しうるということが理解される。
【００１５】 本発明のアナンダミド輸送体阻害剤は、尾部分Ｘが脂肪族炭化水素鎖の中央部
分に１個又はそれ以上の非共役シス二重結合を有する脂肪酸疎水性炭素鎖又は約
１乃至約１０個の炭素原子のアルキル又は分枝アルキル遠位部分を有するビフェ
ニル基である構造式Ｉの３種類の医薬構造物を有するアナンダミドのアミド、逆
アミド又はカルボニルアミン、尿素、カルバミン酸及びエステル類似体である。
ビフェニル基は、ＯＨ、ＣＨ３、ハロゲン、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ、Ｓ
Ｏ２ＮＨＲ、ＮＯ２を含む１〜６個の置換基によって置換されている。脂肪酸鎖
は４乃至３０個の炭素原子の含有しうるが、鎖の長さは約１０乃至２８個の炭素
原子であることが好ましく、約１７乃至約２２個の炭素原子であることがさらに
好ましい。脂肪族炭化水素の鎖はアリール又はアルキルアリールで終了しうる。
対照してみると、完全に飽和した鎖又はトランス若しくは末端二重結合を有する
類似体は、輸送のために［３Ｈ］アナンダミドと効果的に競合せず、そのため阻
害剤として無効である。中央の医薬構造物Ｙは、前記の基より選択される。しか
し、遊離カルボン酸基、カルボキシエチル基及びカルボキシメチル基、又は第一
級アルコールを含有する化合物は不活性である。頭部分Ｚは前記の基より選択さ
れる。
【００１６】 本明細書中で用いられる、「脂肪族炭化水素」は、別に述べられていない限り
、メチレン炭素原子の総数が前記の範囲内となるように、１個又はそれ以上のシ
ス−アルケニルリガンドにより結合された１個又はそれ以上のポリアルキレン基
を含む。好ましい尾部分の構造は式ＩＩ CR3- (CR2) 3- (シス-CH = CHCrR2) b- (CR2) c- (II) （式中、Ｒは水素及び低級アルキル基からなる群より選択されるが、鎖の末端Ｒ
は、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３、−ＣＨ３及び
−ＯＣＨ３及びａとｃが０及び１から１０までの整数であり、ｂが１から６まで
の整数であるものからなる群より選択される員によって置換されていない、又は
置換されているフェニル基及びビフェニル基を含むことができる。特殊な実施例
は、ＸがＣＨ３−（ＣＨ２）４−（シス−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）４−（ＣＨ２） ２ −，ＣＨ３−（ＣＨ２）４−（シス−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）３−（ＣＨ２）５−
ＣＨ３−（ＣＨ２）６−（シス−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）２−（ＣＨ２）６−，ＣＨ ３ −（ＣＨ２）６−（シス−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）２−（ＣＨ２）５−ＣＨ３−（
ＣＨ２）７−シスＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）９，ＣＨ３−（ＣＨ２）７−シス−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−及びＣＨ３−（ＣＨ２）４−（ＣＨ＝ＣＨＣＨ２）４ −ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である構造物を含む。低級アルキル基は、別に述べ
られていない限り、１乃至５個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖である。
【００１７】 本明細書中で用いられる「アリール」基は、フェニル、ビフェニル１−ナフチ
ル又は２−ナフチルである。
【００１８】 本明細書中で用いられる「環状グリセロール」は、
【００１９】
【化１】 （式中、Ｒ’は水素、低アルキル、アリール及び置換アリール基からなる群より
選択される員を示す。）で表される式からなる群より選択される員を含む。
【００２０】 これらの物質を合成する典型的な方法は以下の通りである： アラキドニルアルコール： 磁気的に攪拌したＥｔ２Ｏ中のＬｉＡｌＨ４溶液０
．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）に、２ｍＬのＥｔ２Ｏ中のアラキドン酸メチルエス
テル１００ｍｇ（０．３１４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物
を１時間攪拌し、１ｍＬのＥｔＯＡＣを添加して冷却した。２ｍＬの飽和ＮＨ４ Ｃｌを添加し、濾過して蒸発させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／石油７０％ＣＨ２Ｃｌ２までのエーテル）にかけ、蒸発
後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液のミリ細孔濾過により得られるアラキドニルアルコールの
生成物９９．３ｍｇ（０．２９２ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の油状物として
得た：ＴＬＣ（ＣＨＣ１３）Ｒｆ０．２８；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ５．３７（ｍ，８Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７９
（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．１７（ｍ，８Ｈ），０．
９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；Ａｎａｌ．Ｃ，Ｈ． アラキドニルアジド：磁気的に攪拌した１ｍＬのピリジン中アラキドニルアルコ
ール５０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メシル２９．２ｍｇ（０．２５
５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。５時間攪拌後、反応混合物を2 mL の氷水に注
ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。エーテル層を結合し、1 N H2SO4
、NaHCO3で洗浄、真空で蒸発させて乾燥した。メシラートは精製せず、対応する
アジドに直接変換した：まず２ｍｌＤＭＦ中で溶解し、次いでＤＭＦ中ＮａＮ３ ６．５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の溶液４ｍｌを室温で添加した。反応混合物
を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、無機物質を濾
過し、濾液を１ｍＬの氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ入れて、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ６ｍＬ）で抽出
した。エーテル層を結合し、乾燥、濾過し、真空で蒸発させて乾燥した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル）にかけ、蒸発後、ＣＨ２ Ｃｌ２溶液のミリ細孔濾過により得られるアラキドニルアシドの生成物３９ｍｇ
（０．１２ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色の油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（
２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｍ，８Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝６Ｈｚ），２．８１（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．６
２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；Ａｎａ．Ｃ，Ｈ，N． アラキドニルアミン：磁気的に攪拌した３ｍＬのＥｔ２Ｏ中のアラキドニルアシ
ド１３２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＭ（４．０ｍｍｏｌ）中１．
０Ｍ ＬＡＨ溶液４ｍＬを室温で少しずつ添加した。反応混合物を３時間再灌流
して、周囲温度まで冷却した。２１０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＮａＦを添加し、反
応液を湿潤Ｅｔ２Ｏで冷却した。白色の混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて乾燥
した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：CH２C1２/MeOP-up to 50％
MeOH）にかけ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液のミリ細孔濾過により得られるアラキドニル
−アミンの生成物７８．９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色の油状
物として得た。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０：８０））Ｒｆ０．３
３；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｍ，８Ｈ），２．
８２（ｍ，６Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０８（ｍ，４
Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ）．］ アラキドニルアミン−３’−（ヒドロキシ）−プロピオン酸：磁気的に攪拌した
２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中アラキドニル−アミン４８ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ヘキサン中の（ＣＨ３）３Ａｌの２．０Ｍ溶液５８μｌ（０．１７ｍｍ
ｏｌ）を室温で添加した。混合物を２０分間攪拌して、１２．２４ｍｇ（０．１
７ｍｍｏｌ）のβ−プロピオラクトンを少しずつ添加した。反応混合物を６時間
再灌流し、１Ｎ Ｈｃｌで冷却し、塩化メチルで抽出した。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ、８０％ＥｔＯＡｃまで
）にかけた。溶媒の蒸発後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液のミリ細孔濾過により得られるア
ラキドニルアミン−３’−（ヒドロキシ）−プロピオン酸の生成物５１ｍｇ（０
．１４ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色の油状物として得た：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ
）Ｒｆ０．２６；１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，
８Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５
．４Ｈｚ），２．８４（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
２．０５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）０．８９
（ｔ，３，Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；Ａｎａｌ．Ｃ，Ｈ，Ｎ． アラキドニル−アミン−トリフルオロ酢酸：０℃で磁気的に攪拌した２ｍＬの乾
燥塩化メチレン中トルフルオロ酢酸６９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．
０４６ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦを添加し、次いで塩化メチレン中の
塩化オキサリル２．０Ｍ溶液０．３ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した
。反応混合物を２０分間攪拌して、塩化メチレン２ｍｌ中のアラキドニルアミン
１７２ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を周囲温度で２時間攪拌した。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル／酢酸エチ
ル、５０％酢酸エチルまで）で精製した。溶媒の蒸発後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液のミ
リ細孔濾過により得られるアラキドニル−アミン−トリフルオロ酢酸の生成物１
５３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色の油状物として得た。
【００２１】 Ｙ及びＺの医薬構造物の検査により、第一級、第二級及び第三級アミノ基並び
にヒドロキシエチル又はグリセロールエステル部分が［３Ｈ］アナンダミドと競
合しうるが、広範囲の有効性を示すことがわかる。頭基Ｚの構造的多様性は、ア
ナンダミド輸送体の多様な選択性を有する類似体をもたらす。水素による末端ヒ
ドロキシルの置換は有効性の実質的な低下の原因となるが、水素によるヒドロキ
シアルキル部分全体の置換によりアナンダミドと同等に有力な化合物が得られる
。また、窒素アミドにメチル基アルファを導入することにより活性化合物が得ら
れる。キラル分子は、［３Ｈ］アナンダミド輸送の相当なエナンチオ選択性阻害
を示す。（Ｓ）エナンチオマーは、その異性体よりも約４倍有力である。
【００２２】 最も顕著な構造−活性相関が、頭基でヒドロキシフェニル遊離基を有する類似
体で確認された。ヒドロキシフェニル基の使用により比較的有力な摂取阻害剤が
得られるが、４−ヒドロキシフェニル類似体が明らかに最も有効である。逆に、
４−メチルフェニル類似体及び電子供与性又は電子求引性パラ置換基を有する他
の類似体は大きな活性を示さない。これらの置換基をパラからメタ又はオルト位
置に変更すると、活性が回復することはない。フェニル環に多重置換基（例えば
、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）又は大きい芳香族部分［例えば、１−
（４−ヒドロキシナフチル）］を含有する他の類似体も、４−ヒドロキシフェニ
ル基よりも有力ではない。
【００２３】 輸送体 アナンダミド輸送体の阻害剤の有効性を適切に評価するためには、担体介在性
輸送体の確認及び特徴を確立することが必要であった。ニューロン及び星状細胞
による放射能標識外因性［３Ｈ］アナンダミドの蓄積は、担体介在性輸送のいく
つかの基準を満たしている。それは、約４分以内にその最大の５０％に達する迅
速なプロセスである。さらに、［３Ｈ］アナンダミド蓄積は温度依存性であり、
飽和可能である。動態分析では、ニューロン中の蓄積が親和性が異なる２つの成
分により表されることがわかる（低親和性：ミカエリス定数、Ｋｍ＝１．２μＭ
、最大蓄積速度、Ｖmax = タンパク質１ミリグラム当たり９０．９ｐｍｏｌ／分
；高親和性：Ｋｍ＝０．０３２μＭ、Ｖmax = タンパク質１ミリグラム当たり５
．９ｐｍｏｌ／分）。しかし、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、ＳＲ−１
４１７１６−Ａ（１００ｎＭ）で示されるように、高親和性成分は結合部位を示
すとみられる。星状細胞では［３Ｈ］アナンダミド蓄積は、単一の高親和性成分
(Ｋｍ＝０．３２μＭ、Ｖmax = タンパク質１ミリグラム当たり１７１ｐｍｏｌ
／分）で表される。このような明らかなＫｍ値は、既知の神経伝達物質摂取系の
ものとほぼ同じであり、したがって、高親和性担体介在性輸送を示している。
【００２４】 さらにこの推定上のアナンダミド輸送を特徴づけるために、培養中の皮質星状
細胞を使用した。選択的プロセスから予想されるように、［３Ｈ］アナンダミド
蓄積の温度感受性成分は非放射性アナンダミドにより阻止されたが、パルミトイ
ルエタノラミド、アラキドネート、プロスタノイド、又はロイコトリエンによっ
ては阻止されなかった。細胞外ナトリウムイオンをＮ−ジメチルグロコサミン又
はコリンに代えても効果はなく、蓄積が他の脂質で確認されているＮａ＋独立機
序により介在されていることを示した。さらに、脂肪酸アミドヒドラーゼ（ＦＡ
ＡＨ）の阻害は、アナンダミド加水分解が実験の時間枠内で星状細胞へのアナン
ダミド輸送の駆動力を提供するものではないことを示している。最後に、カンナ
ビノイド受容体アゴニストＷＩＮ−５５２１２−２（１μＭ）及びアンタゴニス
トＳＲ−１４１７１６−Ａ（１０μＭ）にも効果はなく、受容体内面化は関係し
ていなかったことを示している。
【００２５】 担体介在性輸送を規定する主な基準は、薬学的阻害である。アナンダミド輸送
の阻害を確認するために、脂肪酸、リン脂質又はブロモクレゾールグリーンなど
他の脂質の細胞摂取を阻止するさまざまな成分の検査を行った。試験した成分の
うち、ブロモクレゾールグリーンのみが活気のない輸送を妨害し、限られた効能
及び部分的な有効性ではあるが、ブロモクレゾールグリーンは［３Ｈ］アナンダ
ミド蓄積を阻害し、ＩＣ５０（半分の最大阻害を生じるのに必要な濃度）はニュ
ーロンで４μＭ、星状細胞で１２μＭであり、非競合的に作用した。さらに、ブ
ロモクレゾールグリーンは、ラット脳膜への［３Ｈ］ＷＩＮ−５５２１２−２の
結合、脳ミクロソームにおけるＦＡＡＨ活性及び星状細胞の［３Ｈ］アラキドネ
ート又は［３Ｈ］エタノールアミンに対する有意な効果を示さなかった。
【００２６】 ＰＧＥ２輸送をブロックするブロモクレゾールグリーンは、アナンダミド蓄積
がＰＧＥ２担体によって起こるかどうかという問題を提起した。事実はそうでは
ないことが、ニューロン又は星状細胞において［３Ｈ］ＰＧＥ２蓄積が認められ
ないこと、またＰＧＥ２には［３Ｈ］アナンダミド蓄積を妨害できないことによ
りわかった。脳組織におけるＰＧＥ２輸送体ｍＲＮＡの発現が検出できないこと
を示す以前の結果が、さらにこの結論を裏づけている。
【００２７】 ハイスループット法を用いた［３Ｈ］アナンダミド競合アッセイ ヒトＣＣＦ−ＳＴＴＧ１星状細胞（American Type Culture Collection）を１
０％ＦＢＳ及び１ｍＭグルタミン含有ＲＰＭＩ １６４０培地中で増殖した。細
胞を２ｘ１０５／ウェル＝６ｘ１０５／ｃｍ２の密度で播き、融合時（播種後５
日）に用いた。標準競合アッセイのために、９６ウェルビュア（view）プレート
中で増殖した融合細胞を洗浄し、１３８ｍＭ ＮａＣＩ、５ｍＭ Ｋｃｌ、１．
２６ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、１ｍＭリン酸、４
ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、０．１％ＤＭＳＯ又は０．１％ＤＭ
ＳＯ １０ｍＭを含むＨｅｐｅｓ＋最終濃度（０．１〜１００μＭ）での試験化
合物を含むハンクス均衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）中に３７℃で１０分間、予備イン
キュベートした。手短に言えば、細胞プレートをマルチウォッシュプラス（Mult
iwash Plus ）(Molecular Device) プレートウォッシャ（Molecular Device）を
用いて、０．１％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ１００μｌで３回洗浄した。洗浄した
プレートを空気：二酸化炭素を９５：５で混合したプレート保温器中に置いた。
【００２８】 シラン化９６ウェルプレートを細胞を処理するための母プレートとして調製し
た。各試験化合物の希釈シートを作成し、５００ｎＭの予測されるＩＣ５０の濃
度周囲を包囲した。
【００２９】 ２倍に希釈した試験化合物１５０μｌを母プレートに添加し、２列カラム１〜
１２又は９６ウェル母プレートとした。０．１％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ１５０
μｌを列（ROW）Ａ（この列を「前処置」と表示）の１つの各ウェルに添加した
。列Ｂにはウェルごとに［３Ｈ］アナンダミド１００又は１０００ｎＭ１５０μ
ｌを添加し、この列を「処置」と表示した。これにより、１倍濃度の試験化合物
及び濃度５０又は５００ｎＭのアナンダミドの最終濃度が得られる。
【００３０】 母プレートを取り出し、電子ピペットにセットし、２２５μｌを充填し、５０
μｌの「前処置」を適切なウェルに配分する。次に９６ウェルプレートを１００
μｌの洗浄緩衝液に静かに移す。４カラムずつ試験化合物１番については列ａ〜
ｄに１ウェル当たり５０μｌを添加する。次に、５０μｌの化合物２をウェルご
とに４カラムずつ列ｅ〜ｈに移動する。プレートをプレート保温器／インキュベ
ーターに戻す。
【００３１】 １０分間の予備インキュベート後、プレートを静かに移す。母プレートととも
に、電子ピペットをセットし、２２５μｌを充填、「処置」の５０μｌを適切な
ウェルに移す。プレートをプレート保温器に戻して４分間置く。次に、プレート
をホットシンクに移し、直ちにフィルターメート１９６細胞回収器（Filtermate
196 Cell Harvester）（Packard Instruments社、Meriden, CT）を用いて保温
培地を吸引した後、０．１％脂肪酸遊離ウシ血清アルブミン（シグマ）含有の氷
冷ＨＢＳＳで細胞を６回洗浄する。
【００３２】 保温培地を移動し、０．１％脂肪酸遊離ウシ血清アルブミン（シグマ）含有の
氷冷ＨＢＳＳ０．１ｍｌで細胞を３回洗浄することにより、反応を停止させた。
ＨＢＳＳ中でのプレートの最後の洗浄を行い、その後のタンパク質の分析のため
にアルブミンのすべての痕跡を除去した。
【００３３】 次に、１．２ＮのＮａＯＨ／０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を５０μｌ／ウ
ェル添加し、プレート振盪機で１０分間振盪することにより、細胞を可溶性にし
た。Ｂｉｏｒａｄ ＤＣタンパク質キットを用いたタンパク質分析のために１５
μｌのアリコートを取り出した。ビュアプレート中の残った細胞抽出物に、２１
５μｌのＭｉｃｒｏｓｉｎｔ−２０を添加し、液体シンチレーション計数により
放射性物質を測定した。ＴＬＣにより行った予備分析では、この放射性物質の＞
９５％が非代謝［３Ｈ］アナンダミドであることが明らかにされ、われわれの星
状細胞標本に含まれるアナンダミドアミドヒロラーゼの活性は有意ではないこと
を示した。
【００３４】 阻害剤の一部は、輸送体による基質として認識され、膜転位を受けるため、競
合性として確認されている。 表ＩのＩＣ５０のデータにより、アナンダミド輸送体によるリガンド認識の親和
性データが得られるが、リガンドが輸送体の基質としても作用しうるかどうかに
ついての情報は得られない。基質転位を調査するために、われわれは代表的な一
連の放射性標識化合物を用いた。われわれは、摂取について、アナンダミドと競
合する以下の重要な類似体を試験した：ＡＭ４０４で示した［３Ｈ］Ｎ−（４−
ヒドロキシフェニル）アラキドンアミドのほか、ＡＭ１１７２、ＡＭ１１７７及
びＡＭ１１９１で示した物質。図１及び図２に示したように、すべての類似体は
、５０ｍＭ及び５００ｍＭのレベルで［３Ｈ］アナンダミドと同じく迅速かつ有
効に輸送された。これらの所見は、アナンダミド輸送体も、主に酵素加水分解に
より介在されると考えられている２−アナキドニルグリセロールの不活性化に関
与しうることを示している。
【００３５】
【化2】 疎水性脂肪酸尾の変型は、アナンダミド輸送体による基質の認識及び転位の明
確な要件を意外にも示している。基質認識は、脂肪酸鎖の中央に位置した少なく
とも１個のシス二重結合を要求し、疎水性尾が中央で折り重なり、曲がったＵ字
状の配座を取り入れるリガンドにとって有利であることを示している。実際に、
完全に飽和した鎖を有する類似体又はトランス二重結合を取り込んだ類似体は、
輸送体と有意に相互作用することがない。対照してみると、基質転位は、最小限
４個のシス非結合二重結合を要求し、１、２、又は３個のオレフィンを含有する
のリガンドは、きわめて緩徐に輸送されるか、又はまったく輸送されない。この
所見は、膜通過輸送を起こさせるためには、基質がきつく折り重なった配座を取
り入れることができなければならず、これは不十分な数のシス二重結合を含有す
るリガントにはエネルギー的に有利ではないことを示している。
【００３６】 疎水性炭素鎖の不飽和の程度が異なる脂肪酸エタノールアミドの分子モデリン
グ試験は、これらの明確な構造的要件の洞察を提供する。これらの分子の考えう
る低エネルギーの配座異性体は大きく異なる。鎖の中央における１個又はそれ以
上の非共役シス二重結合の存在又はビフェニル基の使用は、きわめて接近して分
子の頭と尾をもたらす転回の配置へと導く。この転回の形状はシス二重結合の位
置の数によって決定される。逆に、中央のトランス二重結合の導入により、さら
に拡大した鎖の配座が生じ、折り重なりを受ける分子の能力を妨げる。したがっ
て、アナンダミドの低エネルギー配座異性体の１つは、互いに対面する分子の２
つの半分を有する折り重なったヘアピン形状を示す。シス−トリエン類似体は類
似の配座を取り入れうるが、これはアナンダミドのものよりも幅広である。シス
−ジエン及び分子の頭基と尾との距離の顕著な増大による２個のモノアルケンの
転回の幅は相当に増大する。対応するトランスアルケン類似体における、頭と尾
の距離ははるかに大きい。アラキドン酸のようなアナンダミドは、周囲の環境に
よって閉鎖したヘアピン又はＵ字状のいずれかの配座を取り入れるが、ヘアピン
状の配座は、１個又は２個のみの二重結合を含有する脂肪酸エタノールアミドに
とって熱力学的に不利であるとみられる。
【００３７】 われわれの結果における推定上の解釈は、アナンダミドによる基質の認識及び
転位は明確な配座選択により決定されるということである。最初の認識ステップ
は基質が幅の一定しない曲がったＵ字状配座を仮定するが、その後の細胞上の転
位のステップはさらにきつく折り重なったヘアピン状の配座を強いるとみられる
。
【００３８】 本明細書中で用いられる、化合物の「治療に有効な量」は、個体又は動物に投
与されると、個体又は動物において十分に高いレベルのアナンダミドを生じ、カ
ンナビノイド受容体により影響又は制御される細胞活性において認識されうる増
加又は減少を引き起こす化合物の量である。例えば、アナンダミドは、ホルスコ
リン刺激アデニレートシクラーゼの阻害に導く受容体介在のシグナル伝達を刺激
することができる（Vogelら、J．Neurochem．60:352(1993)）。また、アナンダ
ミドは、ｃＡＭＰ代謝とは無関係に、百日咳毒素感受性Ｇタンパク質経路を介す
るＮ型カルシウム流の部分的な阻害をも引き起こす（Mackieら、Mol．Pharmacol
．47:711(1993)）。
【００３９】 アナンダミド阻害剤の「治療に有効な量」は、個体又は動物において十分に高
いレベルのアナンダミドを生じ、カンナビノイド受容体の刺激から生ずる生理学
的効果を引き起こす量でもある。カンナビノイド受容体刺激から生ずる生理学的
効果には、無痛覚、化学療法から生ずる嘔気の減少、鎮静及び食欲増大が含まれ
る。他の生理学的機能には、緑内障患者における眼内圧の軽減及び免疫系の抑制
が含まれる。通常、化合物の「治療に有効な量」は、約１０ｍｇ／日〜約１００
０ｍｇ／日の範囲である。
【００４０】 本明細書中で用いられる、「個体」はヒトを指す。「動物」は、イヌ、ネコ、
ウマなど脊椎動物及びウシ、ブタ、モルモットなど飼育動物を指す。
【００４１】 本発明の化合物は、経口、直腸又は非経口ルート（例えば、筋肉内、静脈内、
皮下、鼻腔又は局所）を含む周知の種々の方法により投与することができる。化
合物が投与される剤形は、投与ルートにより決定される。かかる形としては、カ
プセル及び錠剤処方（経口及び直腸投与用）、液体処方（経口、静脈内、筋肉内
又は皮下投与用）及び徐放性マイクロキャリア（直腸、筋肉内又は静脈内投与用
）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、当該処方は、生理
学的に許容される賦形剤及び任意にアジュバント、香料、着色料及び防腐剤を含
むことができる。適切な生理学的に許容される賦形剤としては、塩水、滅菌水、
リンガー液、等張な塩化ナトリウム溶液が挙げられる。活性成分の具体的な用量
のレベルは、例えば、個々の製剤の生物学的活性、治療対象の個体の年齢、体重
、性別及び一般的健康状態を含む多くの因子に依存する。
【００４２】 当業者であれば、単なる日常的実験手法により、本明細書に記載された発明の
具体的態様に対する多くの均等物を認識でき、又は確認することができるだろう
。かかる均等物は本発明の範囲に包含されることを目的としている。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は濃度レベルでの本発明の基質阻害剤の移動を示す図である。
【図２】 図２はの基質阻害剤について図１と同様のものを示す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月１４日（２０００．４．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項９
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/357 Ａ６１Ｋ 31/357 Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 Ｃ０７Ｃ 235/46 Ｃ０７Ｃ 235/46 Ｃ０７Ｄ 319/06 Ｃ０７Ｄ 319/06 Ｆターム(参考） 4C022 GA13 4C086 AA01 AA02 AA03 BA14 MA01 MA04 MA10 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA71 ZB08 4C206 AA01 AA02 AA03 DB03 DB06 DB53 GA01 GA07 GA22 MA01 MA04 MA13 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA71 ZB08 4H006 AA01 AB21 BJ50 BN30 BV22 BV72

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の構造式： Ｘ−Ｙ−Ｚ （式中、Ｘは約４乃至約３０個の炭素原子を含有するとともに、水素、アリール
    及びヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−
    ＳＣＨ３、又はビフェニル若しくは約１乃至約１０個の炭素原子の末端直又は分
    枝アルキ基を有するビフェニルからなる群より選択される員によって置換された
    アリールからなる群より選択される末端基を有する鎖の中央部分で１個又はそれ
    以上の非共役シス二重結合を有する疎水性脂肪族炭化水素鎖からなる群より選択
    され； Ｙは水素、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ
    Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−及び−Ｓ−
    からなる群より選択され；及び Ｚは水素、アルキルアリール、アルキルアリールによって置換されたハロゲン
    、環状グリセロール及び置換環状グリセロールからなる群より選択される。）で
    表される化合物及びその生理学的に許容される塩の治療に有効な量を個体又は動
    物に投与することを含む個体又は動物におけるアナンダミドの輸送を阻害する方
    法。
  2. 【請求項２】 置換環状グリセロール上の基が、約１乃至５個の炭素原子の
    低級アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選択される請求項１の
    方法。
  3. 【請求項３】 Ｙがカルボニルアミン基である請求項１の方法。
  4. 【請求項４】 Ｘが末端アルキル基を有するビフェニルである請求項１の方
    法。
  5. 【請求項５】 Ｘが２個又はそれ以上の非共役二重結合を有する脂肪族炭化
    水素鎖である請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 Ｘが少なくとも４個の非共役二重結合を有する脂肪族炭化水
    素鎖である請求項１の方法。
  7. 【請求項７】 Ｚがヒドロキシ置換アリール基である請求項１の方法。
  8. 【請求項８】 以下の構造式： Ｘ−Ｙ−Ｚ （式中、Ｘは約４乃至約３０個の炭素原子を含有するとともに、水素、アリール
    及びヒドロキシ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３及び−
    ＳＣＨ３、又はビフェニル若しくは約１乃至約１０個の炭素原子の末端直又は分
    枝アルキ基を有するビフェニルからなる群より選択される員によって置換された
    アリールからなら群より選択される末端基を有する鎖の中央部分で１個又はそれ
    以上の非共役シス二重結合を有する疎水性脂肪族炭化水素鎖からなる群より選択
    され； Ｙは水素、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｎ
    Ｈ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−及び−Ｓ−
    からなる群より選択され；及び Ｚは水素、アルキルアリール、アルキルアリールによって置換されたハロゲン
    、環状グリセロール及び置換環状グリセロールからなる群より選択される。）で
    表される化合物。
  9. 【請求項９】 置換環状グリセロール上の基が、約１乃至５個の炭素原子の
    低級アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選択される請求項８の
    方法。
  10. 【請求項１０】 Ｙがカルボニルアミン基である請求項８の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｘが末端アルキル基を有するビフェニルである請求項８の
    方法。
  12. 【請求項１２】 Ｘが２個又はそれ以上の非共役二重結合を有する脂肪族炭
    化水素鎖である請求項８の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｘが少なくとも４個の非共役二重結合を有する脂肪族炭化
    水素鎖である請求項８の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｚがヒドロキシ置換アリール基である請求項８の方法。
JP2000553399A 1998-06-09 1999-06-09 鎮痛薬としてのアナンダミド輸送体阻害剤 Pending JP2002517479A (ja)

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US60/088,568 1998-06-09
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