JP2002516675A - ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３ - Google Patents
ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３Info
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Abstract
(57)【要約】
精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３、または精製された生物学的に活性なその改変体、あるいは精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３とその生物学的に活性な改変体の組み合わせが開示される。ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするポリヌクレオチド分子、または相補的なＤＮＡもまた開示される。さらに、多剤耐性癌を有する患者の、診断方法および処置方法が、提供される。
Description
【０００１】 （連邦政府により援助された研究または開発に関する陳述） 本発明は、国立衛生研究所により授与された、助成金番号ＧＭ ３８０９７の
下での政府の援助によりなされた。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
下での政府の援助によりなされた。米国政府は、本発明に特定の権利を有する。
【０００２】 （背景） 癌は、米国における罹患率および死亡率の主要な原因である。癌の処置は、一
般に、化学療法、放射線治療および手術を含む。あいにく、ほとんどの癌は、化
学療法を使用して治療され得ない。なぜなら、腫瘍細胞は、時間の経過とともに
いくつかの化学療法剤に対して耐性を発生する傾向があるからである。これらの
癌は、「多剤耐性の癌」（ＭＤＲ）といわれる。
般に、化学療法、放射線治療および手術を含む。あいにく、ほとんどの癌は、化
学療法を使用して治療され得ない。なぜなら、腫瘍細胞は、時間の経過とともに
いくつかの化学療法剤に対して耐性を発生する傾向があるからである。これらの
癌は、「多剤耐性の癌」（ＭＤＲ）といわれる。
【０００３】 多数のタンパク質の過剰発現が、ＭＤＲ細胞株と関連していることが見出され
ており、このタンパク質としては、Ｐ糖タンパク質（Ｐｇｐ）および多剤耐性関
連タンパク質（ＭＲＰ）が挙げられる。これらのタンパク質は、細胞傷害性薬物
の流出ポンプとして作用することによって、薬物耐性を媒介するようである。し
かし、Ｐ糖タンパク質または多剤耐性関連タンパク質のいずれかの過剰発現と関
連しない多数のＭＤＲ癌細胞株が、公知である。
ており、このタンパク質としては、Ｐ糖タンパク質（Ｐｇｐ）および多剤耐性関
連タンパク質（ＭＲＰ）が挙げられる。これらのタンパク質は、細胞傷害性薬物
の流出ポンプとして作用することによって、薬物耐性を媒介するようである。し
かし、Ｐ糖タンパク質または多剤耐性関連タンパク質のいずれかの過剰発現と関
連しない多数のＭＤＲ癌細胞株が、公知である。
【０００４】 より最近には、Ｐ糖タンパク質または多剤耐性関連タンパク質のいずれかを過
剰発現しないＭＤＲ腫瘍細胞株において過剰発現されるタンパク質が記載されて
いる。このタンパク質は、本来、そのタンパク質が本来同定された細胞株を参照
して、肺耐性関連タンパク質（ＬＲＰ）と名付けられた。しかし、一旦肺耐性関
連タンパク質についてのｃＤＮＡが単離され、そして対応するタンパク質配列が
明らかにされると、肺耐性関連タンパク質は、以前に公知のタンパク質であるヒ
トメジャーボールトタンパク質であることが見出された。
剰発現しないＭＤＲ腫瘍細胞株において過剰発現されるタンパク質が記載されて
いる。このタンパク質は、本来、そのタンパク質が本来同定された細胞株を参照
して、肺耐性関連タンパク質（ＬＲＰ）と名付けられた。しかし、一旦肺耐性関
連タンパク質についてのｃＤＮＡが単離され、そして対応するタンパク質配列が
明らかにされると、肺耐性関連タンパク質は、以前に公知のタンパク質であるヒ
トメジャーボールトタンパク質であることが見出された。
【０００５】 ボールトは、実質的に全ての高等生物においてかつほとんどの正常組織におい
て見出される、大きなバレル形状の多サブユニットの細胞質リボ核タンパク質小
器官である。哺乳動物のボールトは、ラットにおいて、１：１：２４：４の相対
的なモル比で、約２１０ｋＤａ、１９３ｋＤａおよび１０４ｋＤａの分子量を有
する、３つのタンパク質ならびに小ＲＮＡからなる。これらの内で最も豊富なも
のは、１０４ｋＤａタンパク質であり、メジャーボールトタンパク質（ＭＶＰ）
と称し、そして肺耐性関連タンパク質に対応する。しかし、マイナーボールトタ
ンパク質ｐ１９３は、まだ特徴付けられていない。
て見出される、大きなバレル形状の多サブユニットの細胞質リボ核タンパク質小
器官である。哺乳動物のボールトは、ラットにおいて、１：１：２４：４の相対
的なモル比で、約２１０ｋＤａ、１９３ｋＤａおよび１０４ｋＤａの分子量を有
する、３つのタンパク質ならびに小ＲＮＡからなる。これらの内で最も豊富なも
のは、１０４ｋＤａタンパク質であり、メジャーボールトタンパク質（ＭＶＰ）
と称し、そして肺耐性関連タンパク質に対応する。しかし、マイナーボールトタ
ンパク質ｐ１９３は、まだ特徴付けられていない。
【０００６】 従って、多剤耐性癌を標的とする化学治療剤についての必要性が残っている。
さらに、マイナーボールトタンパク質ｐ１９３を特徴付けする必要性が残ってい
る。
さらに、マイナーボールトタンパク質ｐ１９３を特徴付けする必要性が残ってい
る。
【０００７】 （要旨） 本発明１つの実施態様に従って、精製されたヒトマイナーボールトタンパク質
ｐ１９３もしくはその精製された生物学的に活性な改変体、または精製されたヒ
トマイナーボールトタンパク質ｐ１９３とその生物学的に活性な改変体との組合
せから本質的になる、タンパク質が提供される。このタンパク質は、組換え体で
あり得、そして図２の配列番号２に示されるアミノ酸配列の約５０％より多く同
一性であるアミノ酸配列を有し得る。さらに、このタンパク質は、これらのタン
パク質のいずれかに対して親和性を有するモノクロ−ナル抗体により認識される
タンパク質であり得る。
ｐ１９３もしくはその精製された生物学的に活性な改変体、または精製されたヒ
トマイナーボールトタンパク質ｐ１９３とその生物学的に活性な改変体との組合
せから本質的になる、タンパク質が提供される。このタンパク質は、組換え体で
あり得、そして図２の配列番号２に示されるアミノ酸配列の約５０％より多く同
一性であるアミノ酸配列を有し得る。さらに、このタンパク質は、これらのタン
パク質のいずれかに対して親和性を有するモノクロ−ナル抗体により認識される
タンパク質であり得る。
【０００８】 本発明の別の実施態様に従って、本発明に従うタンパク質をコードするポリヌ
クレオチド分子またはその相補鎖、あるいは本発明に従うタンパク質をコードす
るポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポリヌクレオチド分子またはその
相補鎖が提供される。この分子は、ＲＮＡまたはＤＮＡであり得、あるいは別の
ポリヌクレオチド分子であり得る。
クレオチド分子またはその相補鎖、あるいは本発明に従うタンパク質をコードす
るポリヌクレオチド配列にハイブリダイズするポリヌクレオチド分子またはその
相補鎖が提供される。この分子は、ＲＮＡまたはＤＮＡであり得、あるいは別の
ポリヌクレオチド分子であり得る。
【０００９】 本発明の別の実施態様に従って、本発明に従うヌクレオチド分子を含むベクタ
ー、あるいはそのベクターによって安定に形質転換されたかまたは安定にトラン
スフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞が提供される。
ー、あるいはそのベクターによって安定に形質転換されたかまたは安定にトラン
スフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞が提供される。
【００１０】 本発明の別の実施態様に従って、本発明に従うタンパク質と免疫反応する高親
和性モノクローナル抗体が提供される。この抗体は、ＩｇＭクラス、ＩｇＧクラ
スおよびＩｇＡクラスからなる群より選択されるＦｃ部分を有し得る。
和性モノクローナル抗体が提供される。この抗体は、ＩｇＭクラス、ＩｇＧクラ
スおよびＩｇＡクラスからなる群より選択されるＦｃ部分を有し得る。
【００１１】 本発明の別の実施態様に従って、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３と
免疫反応するモノクローナル抗体を作製する方法が提供される。この方法は、ま
ず、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を、抗体生成細胞からこのヒトマ
イナーボールトタンパク質ｐ１９３に対する抗体の生成を誘導するのに十分な量
で、宿主に投与する工程を包含する。次に、この抗体生成細胞がこの宿主から回
収される。次に、この抗体生成細胞を実質的に無制限な複製が可能な細胞に融合
させて、細胞ハイブリッドが形成される。次いで、このハイブリッドが培養され
る。さらに、モノクローナル抗体が、このハイブリッドの生成物として収集され
る。無制限に複製可能な細胞は、ミエローマ細胞であり得る。
免疫反応するモノクローナル抗体を作製する方法が提供される。この方法は、ま
ず、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を、抗体生成細胞からこのヒトマ
イナーボールトタンパク質ｐ１９３に対する抗体の生成を誘導するのに十分な量
で、宿主に投与する工程を包含する。次に、この抗体生成細胞がこの宿主から回
収される。次に、この抗体生成細胞を実質的に無制限な複製が可能な細胞に融合
させて、細胞ハイブリッドが形成される。次いで、このハイブリッドが培養され
る。さらに、モノクローナル抗体が、このハイブリッドの生成物として収集され
る。無制限に複製可能な細胞は、ミエローマ細胞であり得る。
【００１２】 本発明の別の実施態様に従って、本発明に従うタンパク質を作製する方法が提
供される。この方法は、まず、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコー
ドするポリヌクレオチドで形質転換された微生物を培養する工程を包含する。次
いで、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３が回収される。
供される。この方法は、まず、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコー
ドするポリヌクレオチドで形質転換された微生物を培養する工程を包含する。次
いで、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３が回収される。
【００１３】 本発明の別の実施態様に従って、多剤耐性癌を有する患者を診断する方法が提
供される。この方法は、まず、この患者由来の組織または体液を提供する工程を
包含する。次いで、ｐ１９３タンパク質、ｐ１９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮ
Ａ、ｐ１９３タンパク質の実質的な部分、ｐ１９３ ＤＮＡの実質的な部分、ｐ
１９３ ｍＲＮＡの実質的な部分ならびにこの患者サンプル中の前述のものの１
つの組合せからなる群より選択される物質のレベルが決定される。次に、この物
質のレベルを、多剤耐性癌に罹患している患者のこの物質についての既知の範囲
のレベルと比較する。決定されたこの物質のレベルが多剤耐性癌である患者のこ
の物質についてのレベルの範囲内である場合に、多剤耐性癌の診断がなされる。
このサンプルは、骨髄、脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄ
）、血液、涙、唾液および生検標本からなる群より選択され得る。
供される。この方法は、まず、この患者由来の組織または体液を提供する工程を
包含する。次いで、ｐ１９３タンパク質、ｐ１９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮ
Ａ、ｐ１９３タンパク質の実質的な部分、ｐ１９３ ＤＮＡの実質的な部分、ｐ
１９３ ｍＲＮＡの実質的な部分ならびにこの患者サンプル中の前述のものの１
つの組合せからなる群より選択される物質のレベルが決定される。次に、この物
質のレベルを、多剤耐性癌に罹患している患者のこの物質についての既知の範囲
のレベルと比較する。決定されたこの物質のレベルが多剤耐性癌である患者のこ
の物質についてのレベルの範囲内である場合に、多剤耐性癌の診断がなされる。
このサンプルは、骨髄、脳脊髄液（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄ
）、血液、涙、唾液および生検標本からなる群より選択され得る。
【００１４】 本発明の別の実施態様に従って、多剤耐性癌を有する患者を処置する方法が提
供される。この方法は、まず、本発明に従って多剤耐性癌を有する患者を診断す
る工程、次に、この患者を処置する工程を包含する。この処置は、この患者に、
ｐ１９３タンパク質およびｐ１９３をコードするポリヌクレオチドからなる群よ
り選択される物質に対する親和性を有する抗体を投与する工程を包含し得る。こ
の処置はまた、この患者に、ｐ１９３をコードするポリヌクレオチドに対する親
和性を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチドを投与する工程も
包含し得る。この処置は、この患者に、ＮＡＤをブロックする少なくとも１つの
薬物（例えば、ＰＤ１２８７６３および３−アミノベンズアミド）を投与する工
程をさらに包含し得る。
供される。この方法は、まず、本発明に従って多剤耐性癌を有する患者を診断す
る工程、次に、この患者を処置する工程を包含する。この処置は、この患者に、
ｐ１９３タンパク質およびｐ１９３をコードするポリヌクレオチドからなる群よ
り選択される物質に対する親和性を有する抗体を投与する工程を包含し得る。こ
の処置はまた、この患者に、ｐ１９３をコードするポリヌクレオチドに対する親
和性を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチドを投与する工程も
包含し得る。この処置は、この患者に、ＮＡＤをブロックする少なくとも１つの
薬物（例えば、ＰＤ１２８７６３および３−アミノベンズアミド）を投与する工
程をさらに包含し得る。
【００１５】 （説明） 本発明は、ヒトボールトタンパク質ｐ１９３についてのアミノ酸配列、ならび
にヒトボールトタンパク質ｐ１９３をコードするＤＮＡ配列の解明を包含する。
次いで、これらの配列は、多剤耐性癌を診断する方法および多剤耐性癌を処置す
る方法において利用される。
にヒトボールトタンパク質ｐ１９３をコードするＤＮＡ配列の解明を包含する。
次いで、これらの配列は、多剤耐性癌を診断する方法および多剤耐性癌を処置す
る方法において利用される。
【００１６】 （（１）ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３アミノ酸配列およびヒトマ
イナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列の解明） ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３アミノ酸配列およびヒトマイナーボ
ールトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列を、以下のように解明
した。まず、ヒトボールトタンパク質ｐ１９３を、当業者に公知の技術に従う相
互作用トラップ（ツーハイブリッドシステム）を使用してクローン化した。例え
ば、Ｇｏｌｅｍｉｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌ
．Ｂｉｏｌ．２０．１．１〜２０．３５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、
１９９７（本明細書中にその全体を参考として援用する）を参照のこと。要約す
ると、アミノ末端で６７個のアミノ酸が短縮されている、ラットメジャーボール
トタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ０９８７０）を、Ｒｏｇｅｒ Ｂｒｅ
ｎｔ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡから入手したＨｅＬａ酸融合（ＨｅＬａ ａ
ｃｉｄ ｆｕｓｉｏｎ）ｃＤＮＡライブラリーに対するベイト（ｂａｉｔ）とし
て使用し、ラットメジャーボールトタンパク質と相互作用するタンパク質につい
て探索した。相互作用するタンパク質を、ガラクトースおよびＸ−ｇａｌ（呈色
指示薬基質）を含む培地上でそれらのタンパク質が青色コロニーを生じる能力に
よって同定した。同定したタンパク質とラットメジャーボールトタンパク質との
間の相互作用の特異性を、特定のラットメジャーボールトタンパク質および非特
異的（ｌｅｘＡ−ｂｉｃｏｉｄ）ベイトｃＤＮＡでのこの同定したタンパク質の
再形質転換によって確認した。この技術により、ラットメジャーボールトタンパ
ク質との相互作用によって、１９３ｋＤａマイナーボールトタンパク質をコード
するｃＤＮＡ（配列番号１）が同定された。
イナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列の解明） ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３アミノ酸配列およびヒトマイナーボ
ールトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列を、以下のように解明
した。まず、ヒトボールトタンパク質ｐ１９３を、当業者に公知の技術に従う相
互作用トラップ（ツーハイブリッドシステム）を使用してクローン化した。例え
ば、Ｇｏｌｅｍｉｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌ
．Ｂｉｏｌ．２０．１．１〜２０．３５、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、
１９９７（本明細書中にその全体を参考として援用する）を参照のこと。要約す
ると、アミノ末端で６７個のアミノ酸が短縮されている、ラットメジャーボール
トタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｕ０９８７０）を、Ｒｏｇｅｒ Ｂｒｅ
ｎｔ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡから入手したＨｅＬａ酸融合（ＨｅＬａ ａ
ｃｉｄ ｆｕｓｉｏｎ）ｃＤＮＡライブラリーに対するベイト（ｂａｉｔ）とし
て使用し、ラットメジャーボールトタンパク質と相互作用するタンパク質につい
て探索した。相互作用するタンパク質を、ガラクトースおよびＸ−ｇａｌ（呈色
指示薬基質）を含む培地上でそれらのタンパク質が青色コロニーを生じる能力に
よって同定した。同定したタンパク質とラットメジャーボールトタンパク質との
間の相互作用の特異性を、特定のラットメジャーボールトタンパク質および非特
異的（ｌｅｘＡ−ｂｉｃｏｉｄ）ベイトｃＤＮＡでのこの同定したタンパク質の
再形質転換によって確認した。この技術により、ラットメジャーボールトタンパ
ク質との相互作用によって、１９３ｋＤａマイナーボールトタンパク質をコード
するｃＤＮＡ（配列番号１）が同定された。
【００１７】 ここで、図１について言及すると、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３
をコードするｃＤＮＡのトップ鎖（配列番号１）およびその相補鎖の完全配列が
示されている。理解され得るように、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３
をコードするＤＮＡは、５４９０塩基対を含む。オープンリーディングフレーム
は、残基１０７〜残基５２８１である。
をコードするｃＤＮＡのトップ鎖（配列番号１）およびその相補鎖の完全配列が
示されている。理解され得るように、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３
をコードするＤＮＡは、５４９０塩基対を含む。オープンリーディングフレーム
は、残基１０７〜残基５２８１である。
【００１８】 次いで、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするｃＤＮＡを使
用して、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３のアミノ酸配列（配列番号２
）を推定した。さらに、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を、ボールト
から５％ ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上での電気泳動によって精製した。こ
のゲルを、銅（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、
ＣＡ、ＵＳＡ）で染色し、そして同定したバンドを切りだし、そして脱染色し、
そしてＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ−７０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏ
ｌｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して標準技術に従って、その
アミノ酸配列を決定した。この配列は、配列番号２と同一である。
用して、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３のアミノ酸配列（配列番号２
）を推定した。さらに、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を、ボールト
から５％ ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上での電気泳動によって精製した。こ
のゲルを、銅（ＢｉｏＲａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、
ＣＡ、ＵＳＡ）で染色し、そして同定したバンドを切りだし、そして脱染色し、
そしてＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ−７０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏ
ｌｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒを使用して標準技術に従って、その
アミノ酸配列を決定した。この配列は、配列番号２と同一である。
【００１９】 ここで、図２について言及すると、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３
の完全アミノ酸配列（配列番号２）が示されている。理解され得るように、この
配列は、１７２４個のアミノ酸残基を含む。
の完全アミノ酸配列（配列番号２）が示されている。理解され得るように、この
配列は、１７２４個のアミノ酸残基を含む。
【００２０】 Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙデー
タベースの検索を実施し、配列番号１または配列番号２のいずれかが依然に公知
であったか否かを決定した。この検索は、依然に公知であった５０８５ヌクレオ
チドを有するヌクレオチド配列（ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号Ｄ７９９９９）が、
配列番号１の残基３８４〜５４６９と同一であることを明らかにした。しかし、
ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号Ｄ７９９９９は、オープンリーディングフレームの一
部を構成する配列番号１の残基１０７〜３８３を含まなかった。
タベースの検索を実施し、配列番号１または配列番号２のいずれかが依然に公知
であったか否かを決定した。この検索は、依然に公知であった５０８５ヌクレオ
チドを有するヌクレオチド配列（ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号Ｄ７９９９９）が、
配列番号１の残基３８４〜５４６９と同一であることを明らかにした。しかし、
ＧｅｎｅＢａｎｋ登録番号Ｄ７９９９９は、オープンリーディングフレームの一
部を構成する配列番号１の残基１０７〜３８３を含まなかった。
【００２１】 この検索はさらに、配列番号２の残基２０９〜５６３が、ポリ（ＡＤＰ−リボ
ース）ポリメラーゼ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｍ３２７２１）の残基６０９〜１
００４（触媒サブユニット）と２８％の同一性を有することを明らかにしたが、
他には相同配列を示さなかった。この触媒サブユニットは、ＮＡＤに結合し、そ
のニコチン部分を加水分解し、そしてそのＡＤＰリボース基を重合化する。
ース）ポリメラーゼ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｍ３２７２１）の残基６０９〜１
００４（触媒サブユニット）と２８％の同一性を有することを明らかにしたが、
他には相同配列を示さなかった。この触媒サブユニットは、ＮＡＤに結合し、そ
のニコチン部分を加水分解し、そしてそのＡＤＰリボース基を重合化する。
【００２２】 ＰＲＯＳＩＴＥタンパク質データベースを使用した配列番号２の分析はまた、
配列番号２の残基１〜９４がＢＲＣＴドメインを含むことも明らかにした。ＢＲ
ＣＴドメインとは、癌感受性遺伝子ＢＲＣＡ １のＣ末端をいい、そしてこれは
、ＤＮＡ損傷応答細胞周期のチェックポイントタンパク質中の保存されたドメイ
ンのスーパーファミリーである。例えば、Ｂｏｒｋら、Ｔｈｅ Ｆａｓｅｂ Ｊ
．１１：６８〜７６、１９９７；ならびにＣａｌｌｅｂａｕｔ，Ｉ．およびＭｏ
ｒｎｏｎ，Ｊ−Ｐ．、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ ４００：２５〜３０、１９９７
（これらの全体が参考として援用される）を参照のこと。
配列番号２の残基１〜９４がＢＲＣＴドメインを含むことも明らかにした。ＢＲ
ＣＴドメインとは、癌感受性遺伝子ＢＲＣＡ １のＣ末端をいい、そしてこれは
、ＤＮＡ損傷応答細胞周期のチェックポイントタンパク質中の保存されたドメイ
ンのスーパーファミリーである。例えば、Ｂｏｒｋら、Ｔｈｅ Ｆａｓｅｂ Ｊ
．１１：６８〜７６、１９９７；ならびにＣａｌｌｅｂａｕｔ，Ｉ．およびＭｏ
ｒｎｏｎ，Ｊ−Ｐ．、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒ ４００：２５〜３０、１９９７
（これらの全体が参考として援用される）を参照のこと。
【００２３】 図２についてまた言及すると、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の残
基１〜９４（これはＢＲＣＴドメインを含む）が、枠で囲んで示されている。ヒ
トマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の残基２０９〜５６３（これは、ポリ（
ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの触媒サブユニットに対して２８％の同一性を
共有する）が、上方の影付きの枠で示されている。最後に、ヒトマイナーボール
トタンパク質ｐ１９３の残基１５６２〜１７２４（これは、ヒトメジャーボール
トタンパク質との相互作用に必要な領域を含む）が、下方の影付きの枠で示され
ている。
基１〜９４（これはＢＲＣＴドメインを含む）が、枠で囲んで示されている。ヒ
トマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の残基２０９〜５６３（これは、ポリ（
ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの触媒サブユニットに対して２８％の同一性を
共有する）が、上方の影付きの枠で示されている。最後に、ヒトマイナーボール
トタンパク質ｐ１９３の残基１５６２〜１７２４（これは、ヒトメジャーボール
トタンパク質との相互作用に必要な領域を含む）が、下方の影付きの枠で示され
ている。
【００２４】 （（２）ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３に対する抗体の産生） ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３と免疫反応する抗体を、以下のよう
に産生した。最初に、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３のフラグメント
を、ＰＣＲ技術を使用して生成した。このフラグメントは、配列番号２の残基４
０８〜６１１、および残基１４７１〜１７２４からなった。次に、融合タンパク
質を産生し、そしてポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方を産生
した。これらの抗体は、ウエスタンブロットにおいて、免疫蛍光鏡検によって、
および免疫沈降によって、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を認識した
。
に産生した。最初に、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３のフラグメント
を、ＰＣＲ技術を使用して生成した。このフラグメントは、配列番号２の残基４
０８〜６１１、および残基１４７１〜１７２４からなった。次に、融合タンパク
質を産生し、そしてポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方を産生
した。これらの抗体は、ウエスタンブロットにおいて、免疫蛍光鏡検によって、
および免疫沈降によって、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を認識した
。
【００２５】 （（３）本発明の特定の実施態様の説明） 従って、本発明に従い、精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３
（配列番号２）から本質的になるタンパク質が提供される。このタンパク質はま
た、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の精製された生物学的に活性な改
変体または精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３（配列番号２）
、およびヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の生物学的に活性な改変体の
組合わせからなり得る。好ましい実施態様において、このタンパク質は組換えタ
ンパク質である。さらに、本発明は、配列番号２に示されるようなアミノ酸配列
の約５０％より高い同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質、ならびに本発明
のタンパク質に対して親和性を有するモノクローナル抗体またはポリクローナル
抗体によって認識されるタンパク質を含む。
（配列番号２）から本質的になるタンパク質が提供される。このタンパク質はま
た、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の精製された生物学的に活性な改
変体または精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３（配列番号２）
、およびヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の生物学的に活性な改変体の
組合わせからなり得る。好ましい実施態様において、このタンパク質は組換えタ
ンパク質である。さらに、本発明は、配列番号２に示されるようなアミノ酸配列
の約５０％より高い同一性のアミノ酸配列を有するタンパク質、ならびに本発明
のタンパク質に対して親和性を有するモノクローナル抗体またはポリクローナル
抗体によって認識されるタンパク質を含む。
【００２６】 本発明に従うタンパク質は、当業者に公知の技術（例えば、ヒトマイナーボー
ルトタンパク質ｐ１９３をコードするポリヌクレオチドで形質転換された微生物
をまず培養することによる）に従って、作製され得る。次いで、ヒトマイナーボ
ールトタンパク質ｐ１９３は、その微生物から回収される。
ルトタンパク質ｐ１９３をコードするポリヌクレオチドで形質転換された微生物
をまず培養することによる）に従って、作製され得る。次いで、ヒトマイナーボ
ールトタンパク質ｐ１９３は、その微生物から回収される。
【００２７】 本発明はまた、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３（配列番号２）、も
しくはヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の生物学的に活性な改変体、ま
たは精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３（配列番号２）、およ
びヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の生物学的に活性な改変体（例えば
、配列番号１の残基１０７〜残基５２８１）の組合わせから本質的になるタンパ
ク質をコードする、ポリヌクレオチド分子を含む。そして本発明は、これらのポ
リヌクレオチドに対する相補鎖、および前述の任意のポリヌクレオチドにハイブ
リダイズするポリヌクレオチド分子を含む。このポリヌクレオチドは、ＲＮＡ分
子またはＤＮＡ分子、ならびに他のポリヌクレオチド分子であり得る。
しくはヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の生物学的に活性な改変体、ま
たは精製されたヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３（配列番号２）、およ
びヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の生物学的に活性な改変体（例えば
、配列番号１の残基１０７〜残基５２８１）の組合わせから本質的になるタンパ
ク質をコードする、ポリヌクレオチド分子を含む。そして本発明は、これらのポ
リヌクレオチドに対する相補鎖、および前述の任意のポリヌクレオチドにハイブ
リダイズするポリヌクレオチド分子を含む。このポリヌクレオチドは、ＲＮＡ分
子またはＤＮＡ分子、ならびに他のポリヌクレオチド分子であり得る。
【００２８】 本発明の別の実施態様に従って、本発明に従うポリヌクレオチドを含むベクタ
ーが提供される。このベクター（例えば、ＰＥＴ ２８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡから入手可能）、ｐＧＥＸおよびｐＳＶＬ（
共に、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔ
ａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡから入手可能））は、原核生物宿主細胞または真核生物
宿主細胞を、安定的に形質転換またはトランスフェクトするために使用され得る
。
ーが提供される。このベクター（例えば、ＰＥＴ ２８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ
、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡから入手可能）、ｐＧＥＸおよびｐＳＶＬ（
共に、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔ
ａｗａｙ、ＮＪ、ＵＳＡから入手可能））は、原核生物宿主細胞または真核生物
宿主細胞を、安定的に形質転換またはトランスフェクトするために使用され得る
。
【００２９】 本発明はさらに、本発明に従うタンパク質またはポリヌクレオチドと免疫反応
する抗体を含む。この抗体のＦｃ部分は、ＩｇＭクラス、ＩｇＧクラス、および
ＩｇＡクラスからなる群から選択され得るが、他のクラスでもあり得る。好まし
くは、抗体は、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３と免疫反応する、高親
和性のモノクローナル抗体である。
する抗体を含む。この抗体のＦｃ部分は、ＩｇＭクラス、ＩｇＧクラス、および
ＩｇＡクラスからなる群から選択され得るが、他のクラスでもあり得る。好まし
くは、抗体は、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３と免疫反応する、高親
和性のモノクローナル抗体である。
【００３０】 抗体は、例えば、抗体産生細胞からのヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９
３に対する抗体の産生を誘導するのに十分な量で、ヒトマイナーボールトタンパ
ク質ｐ１９３を宿主に投与することによって作製され得る。次に、この抗体産生
細胞を宿主から回収し、そしてこの抗体産生細胞を、実質的に無限に再生し得る
細胞に対して融合することによって、細胞ハイブリッドを形成する。次いで、こ
のハイブリッドを培養し、そしてモノクローナル抗体を、このハイブリッドの産
物として収集する。好ましくは、実質的に無限に再生し得る細胞は、骨髄腫細胞
である。
３に対する抗体の産生を誘導するのに十分な量で、ヒトマイナーボールトタンパ
ク質ｐ１９３を宿主に投与することによって作製され得る。次に、この抗体産生
細胞を宿主から回収し、そしてこの抗体産生細胞を、実質的に無限に再生し得る
細胞に対して融合することによって、細胞ハイブリッドを形成する。次いで、こ
のハイブリッドを培養し、そしてモノクローナル抗体を、このハイブリッドの産
物として収集する。好ましくは、実質的に無限に再生し得る細胞は、骨髄腫細胞
である。
【００３１】 （実施例Ｉ） （多剤耐性癌を有する患者を診断する方法） 本発明の１つの実施態様に従って、多剤耐性癌を有する患者は、まずこの患者
由来の組織または体液（ｆｌｕｉｄ）のサンプルを提供することによって診断さ
れる。このサンプルは、骨髄、大脳髄液（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｐｉｎａｌ ｆ
ｌｕｉｄ）、血液、涙、唾液、または生検標本であり得る。またはこのサンプル
は、他の適切な組織サンプルまたは体液サンプルであり得る。次に、この患者サ
ンプル中の、ｐ１９３タンパク質、ｐ１９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮＡ、ｐ
１９３タンパク質の実質的な部分、ｐ１９３ ＤＮＡの実質的な部分、ｐ１９３
ｍＲＮＡの実質的な部分、および前述のうちの１つの組合わせ、からなる群か
ら選択される物質のレベルを測定する。好ましい実施態様において、実質的な部
分とは、この分子の残基のうちの少なくとも約２５％を含む。特に好ましい実施
態様において、実質的な部分とは、この分子の残基のうちの少なくとも約５０％
を含む。次いで、この物質のレベルを、多剤耐性癌を有する患者におけるこの物
質のレベルの既知の範囲と比較する。多剤耐性癌の診断は、この物質のレベルが
、多剤耐性癌を有する患者におけるこの物質のレベルの範囲内にある場合になさ
れる。
由来の組織または体液（ｆｌｕｉｄ）のサンプルを提供することによって診断さ
れる。このサンプルは、骨髄、大脳髄液（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｓｐｉｎａｌ ｆ
ｌｕｉｄ）、血液、涙、唾液、または生検標本であり得る。またはこのサンプル
は、他の適切な組織サンプルまたは体液サンプルであり得る。次に、この患者サ
ンプル中の、ｐ１９３タンパク質、ｐ１９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮＡ、ｐ
１９３タンパク質の実質的な部分、ｐ１９３ ＤＮＡの実質的な部分、ｐ１９３
ｍＲＮＡの実質的な部分、および前述のうちの１つの組合わせ、からなる群か
ら選択される物質のレベルを測定する。好ましい実施態様において、実質的な部
分とは、この分子の残基のうちの少なくとも約２５％を含む。特に好ましい実施
態様において、実質的な部分とは、この分子の残基のうちの少なくとも約５０％
を含む。次いで、この物質のレベルを、多剤耐性癌を有する患者におけるこの物
質のレベルの既知の範囲と比較する。多剤耐性癌の診断は、この物質のレベルが
、多剤耐性癌を有する患者におけるこの物質のレベルの範囲内にある場合になさ
れる。
【００３２】 （実施例ＩＩ） （多剤耐性癌を有する患者を処置する方法） 本発明の別の実施態様に従って、多剤耐性癌を有する患者を、ヒトマイナーボ
ールトタンパク質ｐ１９３の産生または機能を破壊することによって処置する。
これは、例えば、ｐ１９３タンパク質、およびｐ１９３をコードするポリヌクレ
オチドからなる群から選択される物質に対して親和性を有する抗体を、患者に投
与することによって達成される。処置はまた、ｐ１９３をコードするポリヌクレ
オチドに対して親和性を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチド
を、患者に投与することによって達成され得る。さらに、処置は、ＮＡＤをブロ
ックする少なくとも１つの薬物（例えば、ＰＤ１２８７６３および３−アミノベ
ンズアミド）を患者に投与することによって達成され得る。
ールトタンパク質ｐ１９３の産生または機能を破壊することによって処置する。
これは、例えば、ｐ１９３タンパク質、およびｐ１９３をコードするポリヌクレ
オチドからなる群から選択される物質に対して親和性を有する抗体を、患者に投
与することによって達成される。処置はまた、ｐ１９３をコードするポリヌクレ
オチドに対して親和性を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチド
を、患者に投与することによって達成され得る。さらに、処置は、ＮＡＤをブロ
ックする少なくとも１つの薬物（例えば、ＰＤ１２８７６３および３−アミノベ
ンズアミド）を患者に投与することによって達成され得る。
【００３３】 本発明を、特定の好ましい実施態様を参照して、かなり詳細に議論してきたが
、他の実施態様は可能である。従って、添付の特許請求の範囲の精神および範囲
は、本願に含まれる好ましい実施態様の記載に限定されるべきではない。
、他の実施態様は可能である。従って、添付の特許請求の範囲の精神および範囲
は、本願に含まれる好ましい実施態様の記載に限定されるべきではない。
【００３４】
【表１】 本発明の、これらのおよび他の、特徴、局面および利点は、上記の詳細な説明
、添付の特許請求の範囲、および付随する図面を参照して、より良好に理解され
る。
、添付の特許請求の範囲、および付随する図面を参照して、より良好に理解され
る。
【配列表】
【図１】 図１は、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするｃＤＮＡの完
全配列（トップ鎖（ｔｏｐ ｓｔｒａｎｄ）およびその相補鎖）を示す。
全配列（トップ鎖（ｔｏｐ ｓｔｒａｎｄ）およびその相補鎖）を示す。
【図２】 図２は、ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３の完全アミノ酸配列を示し
、機能の特定領域を示す。
、機能の特定領域を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２６日（２００１．４．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１２】 前記ポリヌクレオチドがＤＮＡ分子である、請求項９〜１
１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド分子。
１のいずれか１項に記載のポリヌクレオチド分子。
【請求項１３】 配列番号１に示される核酸配列またはその相補鎖と９５％
を超える同一性を有する核酸に対応する核酸配列を有する、ＲＮＡ分子。
を超える同一性を有する核酸に対応する核酸配列を有する、ＲＮＡ分子。
【請求項１４】 ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードする精
製されたポリヌクレオチド分子、またはその相補鎖、あるいはヒトマイナーボー
ルトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列およびその相補鎖の組み
合わせを含有する組成物。
製されたポリヌクレオチド分子、またはその相補鎖、あるいはヒトマイナーボー
ルトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列およびその相補鎖の組み
合わせを含有する組成物。
【請求項１５】 前記ポリヌクレオチドがＲＮＡ分子である、請求項１４に
記載の組成物。
記載の組成物。
【請求項１６】 前記ポリヌクレオチドがＤＮＡ分子である、請求項１４に
記載の組成物。
記載の組成物。
【請求項１７】 請求項９に記載のポリヌクレオチドを含有するベクター。
【請求項１８】 請求項１７に記載のベクターによって、安定に形質転換ま
たはトランスフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。
たはトランスフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。
【請求項１９】 ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするＤ
ＮＡ分子を含有するベクター。
ＮＡ分子を含有するベクター。
【請求項２０】 請求項１９に記載のベクターによって、安定に形質転換ま
たはトランスフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。
たはトランスフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。
【請求項２１】 ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３と免疫反応する
モノクローナル抗体の作製方法であって、以下： （ａ）抗体産生細胞からのヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３に対する
抗体の産生を誘導するのに十分な量で、宿主に対して該ヒトマイナーボールトタ
ンパク質ｐ１９３を投与する工程； （ｂ）該宿主から抗体産生細胞を回収する工程； （ｃ）該抗体産生細胞と実質的に無限増殖し得る細胞とを融合することにより
細胞ハイブリッドを形成する工程； （ｄ）該ハイブリッドを培養する工程；および （ｅ）該ハイブリッドの産物としての該モノクローナル抗体を収集する工程、
を包含する、方法。
モノクローナル抗体の作製方法であって、以下： （ａ）抗体産生細胞からのヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３に対する
抗体の産生を誘導するのに十分な量で、宿主に対して該ヒトマイナーボールトタ
ンパク質ｐ１９３を投与する工程； （ｂ）該宿主から抗体産生細胞を回収する工程； （ｃ）該抗体産生細胞と実質的に無限増殖し得る細胞とを融合することにより
細胞ハイブリッドを形成する工程； （ｄ）該ハイブリッドを培養する工程；および （ｅ）該ハイブリッドの産物としての該モノクローナル抗体を収集する工程、
を包含する、方法。
【請求項２２】 前記工程（ｃ）において実質的に無限増殖し得る細胞がミ
エローマ細胞である、請求項２１に記載の方法。
エローマ細胞である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】 請求項１〜８に記載のタンパク質の作製方法であって、以
下： （ａ）ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするポリヌクレオチ
ドで形質転換された微生物を培養する工程；および （ｂ）該ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を回収する工程、 を包含する、方法。
下： （ａ）ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするポリヌクレオチ
ドで形質転換された微生物を培養する工程；および （ｂ）該ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を回収する工程、 を包含する、方法。
【請求項２４】 多剤耐性の癌を有する患者の診断方法であって、以下： （ａ）該患者から単離されたサンプル中において、ｐ１９３タンパク質、ｐ１
９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮＡ、配列番号２に示されるアミノ酸配列の残基
の少なくとも２５％からなるｐ１９３タンパク質のフラグメント、配列番号２に
示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列残基の少なくとも２５％からなるｐ
１９３ ＤＮＡのフラグメント、配列番号２に示されるアミノ酸配列をコードす
る核酸配列残基の少なくとも２５％からなるｐ１９３ ｍＲＮＡのフラグメント
、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される物質のレベルを測定する
工程；ならびに （ｂ）多剤耐性の癌を有する患者由来の該物質についてのレベルの公知の範囲
と、工程（ａ）において測定された該物質のレベルを比較する工程、 を包含する方法であって、 ここで多剤耐性の癌の診断は、工程（ａ）において測定された該物質のレベルが
、多剤耐性の癌を有する患者由来の該物質についてのレベルの範囲内である場合
に、なされる、方法。
９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮＡ、配列番号２に示されるアミノ酸配列の残基
の少なくとも２５％からなるｐ１９３タンパク質のフラグメント、配列番号２に
示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列残基の少なくとも２５％からなるｐ
１９３ ＤＮＡのフラグメント、配列番号２に示されるアミノ酸配列をコードす
る核酸配列残基の少なくとも２５％からなるｐ１９３ ｍＲＮＡのフラグメント
、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される物質のレベルを測定する
工程；ならびに （ｂ）多剤耐性の癌を有する患者由来の該物質についてのレベルの公知の範囲
と、工程（ａ）において測定された該物質のレベルを比較する工程、 を包含する方法であって、 ここで多剤耐性の癌の診断は、工程（ａ）において測定された該物質のレベルが
、多剤耐性の癌を有する患者由来の該物質についてのレベルの範囲内である場合
に、なされる、方法。
【請求項２５】 組織または体液から収集される前記サンプルが、骨髄、脳
脊髄液、血液、涙、唾液、および生検標本からなる群から選択される、請求項２ ４ に記載の方法。
脊髄液、血液、涙、唾液、および生検標本からなる群から選択される、請求項２ ４ に記載の方法。
【請求項２６】 ｐ１９３タンパク質およびｐ１９３をコードするポリヌク
レオチドからなる群から選択される物質についての親和性を有する抗体を含有す
る、多剤耐性の癌の処置のための薬学的組成物。
レオチドからなる群から選択される物質についての親和性を有する抗体を含有す
る、多剤耐性の癌の処置のための薬学的組成物。
【請求項２７】 ｐ１９３をコードするポリヌクレオチドについての親和性
を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチドを含有する、多剤耐性
の癌の処置のための薬学的組成物。
を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチドを含有する、多剤耐性
の癌の処置のための薬学的組成物。
【請求項２８】 ＮＡＤをブロックする薬物を含有する、多剤耐性の癌の処
置のための薬学的組成物。
置のための薬学的組成物。
【請求項２９】 前記薬物がＰＤ１２８７６３および３−アミノベンザミド
からなる群から選択される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
からなる群から選択される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】 少なくとも１つのＮＡＤ分子のニコチン部分の加水分解を
触媒するか、または少なくとも１つのＮＡＤ分子のＡＤＰリボース基の重合化を
触媒する方法であって、該ＮＡＤ分子を請求項１、４、または７に記載のタンパ
ク質と接触する工程を包含する、方法。
触媒するか、または少なくとも１つのＮＡＤ分子のＡＤＰリボース基の重合化を
触媒する方法であって、該ＮＡＤ分子を請求項１、４、または７に記載のタンパ
ク質と接触する工程を包含する、方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 48/00 ４Ｃ０８５ 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 ４Ｃ０８６ 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/82 ４Ｃ２０６ Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ１２Ｎ 1/15 ４Ｈ０４５ Ｃ０７Ｋ 14/82 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｍ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 キッコーエファー， バレリー エイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92354， シャーマン オークス， スキャドロッ ク レーン 3918 Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 AA12 BA44 BA80 CA02 CA12 DA01 DA02 DA05 DA11 GA03 GA11 HA17 4B063 QA01 QA19 QQ03 QQ08 QQ43 QQ53 QQ79 QX10 4B064 AG01 AG27 CA02 CA05 CA10 CA11 CA19 CA20 CC01 CC24 DA01 DA13 DA14 4B065 AA01X AA58X AA72X AA87X AA91X AA93Y AB01 AB05 AC14 BA02 BA08 CA24 CA25 CA44 CA46 4C084 AA02 AA13 AA16 BA23 BA35 CA25 CA35 NA14 ZB261 ZB262 4C085 AA13 AA14 DD62 4C086 AA01 AA02 EA16 MA01 MA02 NA14 ZB26 4C206 AA01 AA02 GA17 MA02 NA14 ZB26 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA76 EA28 EA51 FA72 FA74
Claims (29)
- 【請求項１】 配列番号２に示されるアミノ酸配列と９５％を超える同一性
を有するアミノ酸配列を有する、精製されたタンパク質。 - 【請求項２】 配列番号２に示されるアミノ酸配列の残基の少なくとも２５
％からなる、請求項１に記載の精製されたタンパク質のフラグメント。 - 【請求項３】 前記タンパク質が組換えタンパク質である、請求項１または
２に記載のタンパク質。 - 【請求項４】 配列番号２に示されるアミノ酸配列と９５％を超える同一性
を有するアミノ酸配列を有する、単離されたタンパク質。 - 【請求項５】 配列番号２に示されるアミノ酸配列の残基の少なくとも２５
％からなる、請求項４に記載の単離されたタンパク質のフラグメント。 - 【請求項６】 前記タンパク質が組換えタンパク質である、請求項４または
５に記載のタンパク質。 - 【請求項７】 配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する、精製されたタ
ンパク質。 - 【請求項８】 前記タンパク質が組換えタンパク質である、請求項７に記載
のタンパク質。 - 【請求項９】 配列番号１に示される核酸配列またはその相補鎖と９５％を
超える同一性を有する核酸配列を有する、精製されたポリヌクレオチド分子。 - 【請求項１０】 配列番号２に示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列
残基の少なくとも２５％からなる、請求項７に記載の精製されたポリヌクレオチ
ド分子のフラグメント。 - 【請求項１１】 前記ポリヌクレオチドがＤＮＡ分子である、請求項９また
は１０に記載のポリヌクレオチド分子。 - 【請求項１２】 配列番号１に示される核酸配列またはその相補鎖と９５％
を超える同一性を有する核酸に対応する核酸配列を有する、ＲＮＡ分子。 - 【請求項１３】 ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードする精
製されたポリヌクレオチド分子、またはその相補鎖、あるいはヒトマイナーボー
ルトタンパク質ｐ１９３をコードするヌクレオチド配列およびその相補鎖の組み
合わせを含有する組成物。 - 【請求項１４】 前記ポリヌクレオチドがＲＮＡ分子である、請求項１３に
記載の組成物。 - 【請求項１５】 前記ポリヌクレオチドがＤＮＡ分子である、請求項１３に
記載の組成物。 - 【請求項１６】 請求項９に記載のポリヌクレオチドを含有するベクター。
- 【請求項１７】 請求項１６に記載のベクターによって、安定に形質転換ま
たはトランスフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。 - 【請求項１８】 ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするＤ
ＮＡ分子を含有するベクター。 - 【請求項１９】 請求項１８に記載のベクターによって、安定に形質転換ま
たはトランスフェクトされた、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞。 - 【請求項２０】 ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３と免疫反応する
モノクローナル抗体の作製方法であって、以下： （ａ）抗体産生細胞からのヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３に対する
抗体の産生を誘導するのに十分な量で、宿主に対して該ヒトマイナーボールトタ
ンパク質ｐ１９３を投与する工程； （ｂ）該宿主から抗体産生細胞を回収する工程； （ｃ）該抗体産生細胞と実質的に無限増殖し得る細胞とを融合することにより
細胞ハイブリッドを形成する工程； （ｄ）該ハイブリッドを培養する工程；および （ｅ）該ハイブリッドの産物としての該モノクローナル抗体を収集する工程、
を包含する、方法。 - 【請求項２１】 前記工程（ｃ）において実質的に無限増殖し得る細胞がミ
エローマ細胞である、請求項２０に記載の方法。 - 【請求項２２】 請求項１に記載のタンパク質の作製方法であって、以下： （ａ）ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３をコードするポリヌクレオチ
ドで形質転換された微生物を培養する工程；および （ｂ）該ヒトマイナーボールトタンパク質ｐ１９３を回収する工程、 を包含する、方法。 - 【請求項２３】 多剤耐性の癌を有する患者の診断方法であって、以下： （ａ）該患者から単離されたサンプル中において、ｐ１９３タンパク質、ｐ１
９３ ＤＮＡ、ｐ１９３ ｍＲＮＡ、配列番号２に示されるアミノ酸配列の残基
の少なくとも２５％からなるｐ１９３タンパク質のフラグメント、配列番号２に
示されるアミノ酸配列をコードする核酸配列残基の少なくとも２５％からなるｐ
１９３ ＤＮＡのフラグメント、配列番号２に示されるアミノ酸配列をコードす
る核酸配列残基の少なくとも２５％からなるｐ１９３ ｍＲＮＡのフラグメント
、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される物質のレベルを測定する
工程；ならびに （ｂ）多剤耐性の癌を有する患者由来の該物質についてのレベルの公知の範囲
と、工程（ａ）において測定された該物質のレベルを比較する工程、 を包含する方法であって、 ここで多剤耐性の癌の診断は、工程（ａ）において測定された該物質のレベルが
、多剤耐性の癌を有する患者由来の該物質についてのレベルの範囲内である場合
に、なされる、方法。 - 【請求項２４】 組織または体液から収集される前記サンプルが、骨髄、脳
脊髄液、血液、涙、唾液、および生検標本からなる群から選択される、請求項２
３に記載の方法。 - 【請求項２５】 ｐ１９３タンパク質およびｐ１９３をコードするポリヌク
レオチドからなる群から選択される物質についての親和性を有する抗体を含有す
る、多剤耐性の癌の処置のための薬学的組成物。 - 【請求項２６】 ｐ１９３をコードするポリヌクレオチドについての親和性
を有する少なくとも１つのアンチセンスポリヌクレオチドを含有する、多剤耐性
の癌の処置のための薬学的組成物。 - 【請求項２７】 ＮＡＤをブロックする薬物を含有する、多剤耐性の癌の処
置のための薬学的組成物。 - 【請求項２８】 前記薬物がＰＤ１２８７６３および３−アミノベンザミド
からなる群から選択される、請求項２７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項２９】 少なくとも１つのＮＡＤ分子のニコチン部分の加水分解を
触媒するか、または少なくとも１つのＮＡＤ分子のＡＤＰリボース基の重合化を
触媒する方法であって、該ＮＡＤ分子を請求項１、４、または７に記載のタンパ
ク質と接触する工程を包含する、方法。
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