【発明の詳細な説明】
計量投与吸入器のための蓄積抵抗性スペーサー
関連出願
本出願は、１９９６年１１月１日に出願された仮出願番号６０／０３０，１５
２号の利益を請求する。
発明の属する技術分野
本発明は、適当なフルオロポリマーの有効量を用いることにより、そのスペー
サーの内壁上の薬剤の蓄積を防止し、および患者に対する送出を改良する計量投
与吸入器のための新規なスペーサーの設計に関する。
発明の背景
スペーサーは、計量投与吸入器(MDIs)に用いられる付属装置であり、第１に、
呼吸気道に対する薬剤の輸送を最大化し、口腔咽頭への付着を最小限にする。こ
れらの付属装置は、典型的にはポリカーボネートまたはポリスチレンのようなプ
ラスチック材料で作成され、および輪形の断面を有しおよび両端が開いている多
くの異なる設計において入手可能であり、そのような設計は、中空の円柱および
中空の円錐を含む。スペーサーは、そのスペーサーが薬剤の計量された投与量を
受容するような方法において、計量投与吸入器に取付けられる。吸入器を用いる
患者は、次にスペーサーの内部からその薬剤を吸入する。
スペーサーが薬剤の浸透の深さを改良し、それによって食道への固着（したが
って、製品を嚥下すること）を最小化し、および肺に投入される薬剤の量を最大
化することに効果的であるとはいえ、スペーサーの主な不都合は、スペーサー内
に発生する可能性のある、薬剤（例えばキャリヤー、界面活性剤のような薬剤中
に存在する別の成分に伴われている可能性のある活性成分）の潜在的な蓄積であ
る。蓄積はいくつかの理由により発生するおそれがあるが、最も支配的なものは
静電的活性である。スペーサー中の薬剤蓄積の結果は、中でも、スペーサー中で
の微生物成長のより高い可能性、スペーサーを清浄にすることの増大した困難
さ、および計量投与吸入器の早すぎる廃棄を含む。
発明の要旨
本発明は、吸入器によって投薬される薬剤の所望されない蓄積を減少させるこ
とにより、計量投与吸入器に取りつけられたスペーサーの使用に関連する問題点
を解決する。本発明によって提供される解決法は、スペーサーの内壁（内部表面
）上の薬剤（活性成分）の蓄積に抵抗性である計量投与吸入器のためのスペーサ
ーの開発に関連する。
スペーサーの内部表面がフルオロポリマーで構成されているときに、薬剤は前
記表面上に蓄積せず、そこでは薬剤を吸入する患者が、薬剤の完全な投与量を受
容し、および薬剤の蓄積に関連する別の問題点が発生しないことが見い出されて
いる。
（１）フルオロポリマーを用いて内部表面を被覆すること、（２）接着剤を用
いることにより内部表面に対してフルオロポリマーのライニングを付着すること
、あるいは（３）全てフルオロポリマーからスペーサーを製造することによるよ
うに、フルオロポリマー内部表面を得る多くの異なる方法によって、本発明のス
ペーサーによる蓄積抵抗性を達成することができる。
好ましくは、方法（１）が経済的な理由により用いられ、そこではスペーサー
は最初に（その目的のために）慣用のプラスチック（フルオロポリマーより安価
である）で作成すること、およびスペーサーの内部表面を投薬する薬剤に対して
非吸引性にするためのみに比較的薄い被膜としてより高価なフルオロポリマーを
用いることにより、スペーサーの構造的結合性を得ることができる。
図面の簡単な説明
図１は、本発明のスペーサーを組み込んだ計量投与吸入器の概略の側面の断面
図である。その計量投与吸入器は透視線で示す。
図２は、本発明の管状設計のスペーサーの別の実施の形態の概略の側面の拡大
断面図を示す。発明の詳細な説明
本発明は、任意の計量投与吸入器（ＭＤＩ）による薬剤の投薬に用いるための
蓄積抵抗性のスペーサーの開発に関する。ＭＤＩ類は、中でも、抗アレルギー剤
、鎮痛薬、気管支拡張剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、抗狭心症薬、抗生物質、抗
炎症薬、ホルモン、ペプチド、ステロイド、酵素、スルホンアミド剤のような薬
剤の、真皮の、肺の、または粘膜（たとえば、口のまたは鼻の）の施薬を放出す
るのに用いられる。典型的な計量投与吸入器を図１に示す。図１において、ＭＤ
Ｉは、放出するべき活性成分（薬剤）と、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC-1
34a)または1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227ea)のような推進薬
、またはCFC11，12または114のようなより旧式の推進薬の１つとを保持するエア
ロゾル容器１を含む。ＭＤＩは、容器１の外部に滑って動けるように取付けられ
た外側スリーブをも有し、およびスリーブ１０は放出口１２を有する。ＭＤＩの
その他の成分は、アクチュエーター２、計量バルブ３、口１２に面するアクチュ
エーターのオリフィス４を規定する手段、および噴出口の外側の上方に取り外し
可能に取付けられたスペーサー５を含む。アクチュエーター２および計量バルブ
３はスリーブ１０への外力の作用時において慣用的に動作して、それは、容器１
に沿って（容器の中へと）滑って動いて、計量された投与量の薬剤を、オリフィ
ス４を通して口１２経由でスペーサー５の内部に放出することをもたらし、そこ
から、次に、投薬された薬剤を吸入することができる。薬剤は、噴射薬に溶解あ
るいは分散していてもよく、および少なくとも後者の場合においては、エアロゾ
ル容器によりスペーサー中へ投薬されるときに粉末の形態であってもよい。
スペーサー５の寸法は、薬剤の放出パターンを制御するために適応させて、薬
剤の侵入の深さを改良し、食道への固着（したがって、製品を嚥下すること）を
最小化し、および肺に投入される薬剤の量を増大する。典型的には、スペーサー
は中空の円柱のような輪形の断面を有し、それは患者の口に許容されることがで
きる形状を有する放出口を有する。スペーサーが中空の円柱である場合において
、円柱の寸法は、一般的に５０から３００ｍｍの円柱の長さおよび２４から４０
ｍｍの円柱の内径になる。より多くの場合、円柱の長さおよび内径は、それぞれ
５０〜１００ｍｍ、および２４から３２ｍｍである。スペーサーが異なる設計を
有
するときにも、同等のスペーサーの長さが用いられる。広大な内部体積を提供す
るために、スペーサーが、それらの底面で連結される中空の円錐の設計を有する
場合においては、そのスペーサーの最大内部直径は、例えば１００から１５０ｍ
ｍであることができる。
１つ以上の以前に明らかにされたフルオロポリマーの実施形態を利用すること
により、ＭＤＩの有効性は改良される。図１の実施形態においては、スペーサー
全体がフルオロポリマーで作成される。円柱の設計のスペーサー２０が外部層２
２と内部層２４とを含んで示される、図２の実施形態においては、外部層は、ポ
リカーボネートまたはポリスチレンのようなプラスチック製の、スペーサーの構
造部品を形成し、および内部層２４はフルオロポリマーを含む。フルオロポリマ
ーは、好ましくは、プラスチックの円柱の内部表面上に被覆され、およびその皮
膜は、用いられるフルオロポリマーおよび付着の方法に依存して、非常に薄くす
ることができる。たとえば、そのプラスチックの円柱を溶解しない溶剤に可溶性
のフルオロポリマーは、そのスペーサーの外部層を作成するプラスチックの厚さ
（それは１から５ｍｍのオーダーである）に比較して、０．５から５マイクロメ
ートルの薄さの皮膜を形成することができる。スペーサー２０は相対する両端に
開口部を有し、開口部２６は投薬される薬剤のための吸入口であり、および開口
部２８は患者の口の中への排出口である。
そのフルオロポリマーは、少なくとも３５重量％のフッ素を、一般的に含む。
フルオロポリマーの例は、中でも、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、
フッ素化されたエチレンープロピレン（ＦＥＰ）のような溶融成形可能なテトラ
フルオロエチレン共重合体、テトラフルオロエチレンとそのアルキル基が１から
６炭素原子、好ましくは２または３炭素原子を含有するパーフルオロ（アルキル
ビニルエーテル）との共重合体としても知られているパーフルオロアルコキシポ
リマー（ＰＦＡ）、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）、
ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、エチレン−クロロトリフルオロエチレン共
重合体（ＥＣＴＦＥ）、それらの混合物を含む（これらのフルオロポリマーのい
くつかは、TEFLON（登録商標）の商標名の下に、DuPont Company（Wilmington,D
elaware）により販売される）。よく知られているように、少量
の追加のコモノマーが存在して、共重合体の特性を改良することができる。フル
オロポリマーのさらなる例は、米国特許第４，７５４，００９号に開示されてい
るようなテトラフルオロエチレンまたはクロロトリフルオロエチレンのようなコ
モノマーを伴うパーフルオロ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソールの共重
合体、および得られる共重合体が増大した溶解性を有し、および好ましくは非晶
質でさえある以上に充分な量の別のモノマーを有するテトラフルオロエチレンの
共重合体である。そのような共重合体の例は、米国特許第５，２６６，６３９号
に開示されているような、ＨＦＰの含有量が６．４から９のＨＦＰＩにより特徴
づけられるヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）を有するテトラフルオロエチレ
ンの部分的に結晶性の共重合体、および米国特許第５，５４３，２１７号および
同第５，４７８，９０５号に開示されているようなＨＦＰ含有量がより高い（た
とえば、少なくとも２０モル％）非晶質の共重合体を含む。
好ましくは、スペーサーは透明であって、ＭＤＩの使用者がスペーサーの内部
表面上の清潔さおよび薬剤の蓄積の無いことを見ることができるようにする。そ
のフルオロポリマーが非晶質であるときに、フルオロポリマーは厚い部分（たと
えばスペーサーを形成する円柱の壁の厚さ）において透明であることができる。
部分的に結晶性のフルオロポリマーでさえ、透明なプラスチック（たとえばポリ
カーボネートまたはポリスチレン）の円柱の内部表面上の非常に薄い被膜として
用いられるときには、充分に透明である。
最初にそのフルオロポリマーのフィルムをナフタレンナトリウムによりエッチ
ングして、次にエポキシ接着剤を用いてそのエッチングされた表面をスペーサー
の内部表面に接着することによって、フルオロポリマーの薄いフィルムをスペー
サーの構造部分を形成するプラスチックの外部層に接着して、スペーサーの内部
表面上にフルオロポリマーの皮膜を形成することができる。
あるいはまた、フルオロポリマーの溶液を用いてその内部表面を被覆すること
により、フルオロポリマーの皮膜をプラスチックの円柱の内部表面上に付着する
ことができる。溶剤の例は、パーフルオロオクタン、パーフルオロ（２−ブチル
テトラヒドロフラン）、および米国特許第５，４５９，１９１号に開示されてい
るようなパーフルオロ化されたシクロアルカンを含む。フルオロポリマーは、そ
の溶剤における溶解性を有するように選択される。内部表面に対する溶液の付着
の後に、その皮膜を乾燥して溶媒を除去し、その表面上にフルオロポリマーの被
膜を残す。
フルオロポリマーを用いて内部表面を被覆する別の方法は、プラズマ蒸着法を
含み、そこでその表面はフルオロモノマー蒸気の存在下でプラズマにさらされて
、表面上へのモノマーの付着をもたらし、そこでフルオロモノマーが重合して被
膜を形成する。たとえば、気化したフルオロモノマーとしてヘキサフルオロプロ
ピレン、１００ワットで作動されるＲＦ放電、５０ｍＴｏｒｒ、および５分間の
暴露を用いて、被膜を形成することができる。
その内部表面がフルオロポリマーを含むときには、フルオロポリマーは、ＭＤ
Ｉからスペーサーに入ってくる薬剤の噴霧液を吸引しない傾向があり、したがっ
てスペーサーの内部表面上にいずれの薬剤の蓄積をも防ぐ傾向がある。この蓄積
のないことは、薬剤の噴霧液とフルオロポリマーのスペーサー内部表面が共に負
に荷電されていることに起因すると確信される。噴霧された薬液とスペーサーの
内部表面との間に反対の静電荷が発生しないことを保証するために、透明性を破
壊しない限りにおいて、内部表面を形成するフルオロポリマーが導電性炭素粒子
を含有して、反対の電荷を消散させることができる。
実施例
ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、またはＦＥＰ、ＥＴＦＥ、または
ＰＦＡを含むがこれに限定されるものではない別のフルオロポリマーの重合体ま
たは共重合体を用いて、吹付、浸漬、はけ塗り、またはいずれの適当な塗布方法
を用いて、計量投与吸入器のためのプラスチックスペーサーの内壁を被覆した。
これは、その上に薬剤および配合された薬剤の別の成分が、付着も蓄積もしない
非粘着性表面を作成する。
ポリカーボネートで作成されていると確信される、円柱形状の２つの市販のス
ペーサーを、薬剤の蓄積に関して、以下のように試験した：
Allen & Hansburys Volumatic（登録商標）−２３ｃｍの長さおよび９
ｍの二重円錐の輪形の設計；吸入および排気の開口部は約２５ｍｍである
Forest Pharmaceuticals Aerochamber（登録商標）−１５ｃｍの長さおよ
び内径４．５ｃｍ。
未被覆部分と区別できるように得られるフルオロポリマー被膜が目に見えるよ
うにして、双方のスペーサーの内部表面をフルオロポリマー溶液（１重量％フル
オロポリマー）を用いて部分的に被覆し、そして乾燥する。フルオロポリマーは
、４５０，０００の重量平均分子量を有し、５０重量％のそれぞれのモノマーを
含有するテトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体であり、
その溶剤はパーフルオロオクタンである。本質的に米国特許第５，４７８，９０
５号の実施例１５および１７の方法により、そのフルオロポリマーを作成する。
薬剤／推進薬混合物を含有するＭＤＩを、それぞれのスペーサー内に、５秒間に
わたって噴霧する。被覆された区域上に蓄積が観察されないのに対して、スペー
サーの内部表面上の未被覆の区域上に薬剤の蓄積が発生することが、観察された
。この試験を、スペーサを貫いてねらいをつけることの代りに内部表面上に直接
ＭＤＩの内容物を吹き付けることを除いて反復して、被覆および未被覆の双方の
区域に蓄積が発生するようにする。その蓄積物を乾燥させ、そして次に水中での
すすぎにかけた。被覆された区域上の蓄積物は１５秒以内に洗い落とされたが、
一方、未被覆領域上の蓄積物は、その蓄積物を洗い落とすために４０秒のすすぎ
を必要とする。
前述の２つのスペーサーに類似のスペーサーを、アセトン中でのすすぎおよび
乾燥することにより清浄にし、そして吹付によるのではなく溶液中に浸すことに
より付着されたときのフルオロポリマー被膜の接着力を試験する。その溶液が３
重量％のフルオロポリマーであることを除いて、前述と同一のフルオロポリマー
を用いる。アセトン中の３重量％のテトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプ
ロピレン／無水マレイン酸共重合体の下塗剤溶液を調製する。実験の一方の系列
において、フルオロポリマー／パーフルオロオクタンの溶液のみを用い、および
被覆を以下のように実施する：２つの異なるスペーサーのそれぞれの一方の端を
ポリエチレンの滑らかなシートに対して押し付けて閉止する。それぞれのスペー
サーは、次にフルオロポリマー溶液で満たされる。１分間待機した後に、それら
のスペーサーから排出され、１時間にわたって風乾され、および次に５０℃にお
いて４時間にわたって、オーブン乾燥される。得られるフルオロポリマー被膜は
、薬剤のいかなる蓄積をも放出するように良好にすすぐが、指爪による引掻きに
よるスペーサーの内部表面からの脱離にさらされる。清浄なスペーサーおよびそ
のフルオロポリマー溶液が塗布されるのと同一の手順による内部表面に対する下
塗剤の塗布を用い、乾燥した下塗層に対するフルオロポリマーのパーフルオロオ
クタン溶液の塗布を続いて行い、それによってその下塗剤が中間層をなすこの実
験の反復は、薬剤の蓄積と指爪を用いる引掻きによる除去との双方に抵抗する層
を与える。その複合層は、Eberhard FaberのNo.101消しゴムによる摩擦によって
も、同様に除去されない。したがって、その複合フルオロポリマー被膜は、もし
必要が生じるならば、すすぎによるのと同様に、こすって洗うことにより清浄に
することができる。
そのテトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン／無水マレイン酸共
重合体は、以下の手順により作成される：１０ｍｌのトリフルオロ酢酸と１．１
ｇの３フッ化窒素とに溶解した２０００ｇのヘキサフルオロプロピレンと、１１
０ｇのテトラフルオロエチレンと、５ｇの無水マレイン酸の混合物との混合物を
、１ガロンの容器内で作成した。約１１２０ｇのこの混合物を、重合オートクレ
ーブに添加し、１２５分間にわたって、それを振盪しおよび２５０℃に加熱する
。オートクレーブの内容物を取り出し、そして減圧下で乾燥し、８０ｇの黄色に
着色したポリマーを得る。それは以下のように分析される：重量平均分子量８８
，６００、６１．４モル％のＴＦＥ（炭素１３ＮＭＲ）、３７．７モル％のＨＦ
Ｐ（炭素１３ＮＭＲ）および０．９モル％の無水マレイン酸（ヘキサフルオロベ
ンゼン中６０℃における炭素１３ＮＭＲ、１６１ｐｐｍにおける吸収）。
スペーサーの内部表面上のフルオロポリマー被膜がその表面に積層されたフル
オロポリマーフィルムであるとき、およびスペーサー全体がフルオロポリマーで
作成されるときに、蓄積抵抗性に関する同様の結果が得られる。
導電性材料を伴うフルオロポリマーの配合物を、ＭＤＩスペーサーの内部に付
着する。その伝導性材料は、その薬物の摂取の間の静電荷の蓄積を排除し、それ
によって、ランダムな粉末の反発、あるいはＭＤＩスペーサー上の粉末の静電吸
着のいずれかによる活性成分（粉末）の結合された損失を排除する。導電性材料
は炭素、または別の帯電防止材料の形態である。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，Ｎ
Ｚ