JP2002512956A - 過敏性腸症候群の治療のためのnmdaアンタゴニストの使用 - Google Patents

過敏性腸症候群の治療のためのnmdaアンタゴニストの使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、機能性胃腸障害、そして特に過敏性腸症候群(IBS)のような胃腸管における特定の状態を治療するための、NMDAアンタゴニスト活性を有する薬剤化合物の使用に関する。本発明はまた、IBSの治療に使用されるべき医薬組成物および、このような化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成る製品にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の分野】
本発明は、内臓の過敏症として知られた状態が観察される症状における主たる
寄与因子であろう、機能性胃腸障害、そして特に過敏性腸症候群(IBS)、の
ような胃腸管における特定の状態を治療するための、NMDAアンタゴニスト活
性を有する化合物の使用に関する。本発明はまた、IBSの治療を目的とする医
薬組成物にも関する。
【0002】
【発明の背景】
NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)アンタゴニスト活性を有する化
合物は、当技術分野で公知であり、例えばWatkins外,Trends in Pharmacologic
al Science,11:25,1990を参照されたい。 特に、特定の化合物は、NMDAアンタゴニスト活性を有するものとしてEP
−A279937に開示され、癲癇およびパーキンソン病のような種々のCNS
障害を治療するために有用である。特にレマセミド(remacemide)として公知の
化合物は、EP−A279937によりNMDAアンタゴニストとして公知であ
り、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとして作用することも示された(Wami
l外,Epilepsy Research 23:1,1996)。このたび驚くべきことに、NMDA受
容体のアンタゴニストは、静脈内に投与されたとき、ラットにおいて結腸直腸拡
張に対する内臓運動応答に関して減衰効果を有するが、鞘内(intrathecaly)に
投与されたときはこの効果を有さないことがわかった。この観察を、これらの化
合物はまた骨盤神経求心活性のモデルにおいても減衰効果を示すという観察と結
び合わせると、これらのNMDAアンタゴニストの効果は、少なくとも一部分は
末梢要素に依存することを示唆するであろう。しかしながらこのことは、結腸直
腸拡張に対する応答の減衰において、脊髄または脊柱上の水準での付加的作用を
規定的に除外はしない。結果として、いくつかの場合にはナトリウムチャンネル
アンタゴニスト活性と組み合わせられることができるNMDAアンタゴニスト活
性を有する化合物は、機能性腸障害、特に過敏性腸症候群のような内臓の過敏症
の現象が包含されるであろう胃腸管における特定の状態の治療のために有用であ
ろうことが期待される。
【0003】 適当なNMDAアンタゴニストとしては、WO94/13295に列挙された
ように、a)チャンネル遮断薬、すなわちNMDA受容体チャンネルを遮断する
ために不競合的または非競合的に作用するアンタゴニスト、b)NMDA結合部
位で作用するためにNMDAと競合する受容体アンタゴニスト、c)グリシンコ
−アゴニスト(co-agonist)部位または、亜鉛部位、マグネシウム部位、酸化還
元調節部位またはポリアミン部位のようないくつかの調節部位のいずれか、で作
用する薬剤、d)NMDA刺激によるプロテインキナーゼC活性化の活性化を阻
害する薬剤、抗酸化剤、およびホスファチジルイノシトール代謝を減少させる薬
剤のような、NMDA受容体刺激の下流(downstream)効果を阻害する薬剤のよ
うなものがある。
【0004】 機能性腸障害をもつ患者において起こり得る状態のような過敏状態は、過剰な
受容体活性化の結果として起こるであろう。このことから、不競合的または非競
合的に作用するアンタゴニストは、それらが、受容体がその活性化された状態に
あるときにこの受容体を遮断することができるだけで、受容体がその非活性化形
であるときは遮断することができない利点を提供することができる。こうして過
剰な受容体活性は縮小されるであろう。
【0005】 本発明のために有用な好ましい化合物の例には、メマンチン(memantine)[メ
ルツ(Merz)]およびレマセミド(remacemide)およびこれらの代謝産物がある
が、これらに限定はされない。
【0006】 特に好適な化合物は、式(I)
【化2】 (式中、R1およびR2は、独立してフェニルまたは4−フルオロフェニルであり
、R3は、水素、C1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、R4は、水素
またはメチルである)の化合物およびその代謝産物および異性体であるこれらが
遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩であるもののようなEPA27993
7に開示された化合物である。
【0007】 好ましい式(I)の化合物としては、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニル
−1−メチルエチル)アセトアミド(レマセミド)または、下記の構造:
【化3】 を有する化合物2,3−ジフェニル−2−プロピルアミンのようなその代謝産物
またはその薬学的に受容できる塩がある。
【0008】 その他の好ましい化合物としては、WO93/20052に開示された化合物
、特に(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタンアミンならびに本明
細書中の実験の項で言及する化合物がある。本明細書中で言及する特定の化合物
は、エナンチオマーを包含する立体異性形で存在することができ、本発明はこれ
らの個々の立体異性形の各々、およびラセミ化合物を包含するそのいずれかの混
合物にまで及ぶ。本発明はまた、ここで述べた化合物のいずれかの互変異性形お
よびその混合物類に及ぶものである。 上記の化合物の適当な塩には、酸付加塩そして好ましくは塩酸塩のようなすべ
ての公知の薬学的に受容できる塩が包含される。
【0009】 抗炎症性を有する化合物は、臨床的痛覚過敏および、神経障害および関節炎の
ような慢性疼痛と関連するその他の病理学の予防に有用である。治療することが
できる特定の炎症性障害には、関節炎状態、湿疹、乾癬、皮膚炎および、日焼け
のようなその他の炎症状態;ブドウ膜炎および結膜炎のような炎症性の目の状態
;喘息および気管支炎のような炎症が関係する肺の障害;アフタ性潰瘍、歯肉炎
、クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性大
腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、IBS、胸やけ(pyresis)
、炎症に誘発される疼痛を包含する疼痛、およびその他の胃腸管への損傷、例え
ば、ヘリコバクター・ピロリによる感染からの損傷、または非ステロイド性抗炎
症薬を用いる治療からの望ましくない副作用を包含する胃腸管の状態がある。
【0010】
【発明の概略】
好ましい態様においては、特定のNMDAアンタゴニストは、胃腸管における
特定の状態、特に機能性腸障害、の治療のために有用であることが期待されるこ
とがわかった。
【0011】 さらに別の態様においては、本発明は、このため過敏性腸症候群(IBS)の
治療または予防のためのNMDAアンタゴニストの使用法を提供する。適当なN
MDAアンタゴニストとしては、上に列挙したものがある。特に本発明の好まし
い態様は、IBSの治療のためのメマンチン(memantine)のような非競合的N
MDAアンタゴニストの使用に関連する。IBSの治療または予防のためのその
他の好ましい化合物としてはレマセミドがあり、そしてまた(S)−1−フェニ
ル−2−(2−ピリジル)エタンアミン、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニ
ルエチル)アセトアミド塩酸塩、アルファ−フェニル−1H−ピラゾール−1−
エタンアミン塩酸塩、(+)−N−エチル−1−フェニル−2−(3−ピラジン
)エタンアミン塩酸塩および2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)
−エチルピリジン三塩酸塩のような式Iの化合物がある。
【0012】 好ましい態様においては、本発明はIBSを治療または予防する方法を提供し
、この方法は、NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物またはその薬学的に
受容できる塩をそれの必要な患者に投与することより成る。
【0013】 本発明はまた、IBSの予防または治療に使用するための薬剤の製造における
NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物の使用法、およびこのような化合物
および薬学的に受容できるキャリヤーより成る医薬組成物をも提供する。
【0014】 本発明の化合物で治療することができるその他の病気には、“The Functional
Gastrointestinal Disorders",D.Drossman編,Little Brown & Co.,1994,
第370ページにおいてRomeグループによって定義されたとおりの機能性胃腸
障害が包含される。特に、過敏性腸症候群および機能性消化不良(非潰瘍消化不
良)だけでなく、仮性の食道起始部の機能性胸痛、機能性胸やけ、機能性嚥下困
難、非心臓性胸痛、症候性の胃−食道疾患、胃炎、空気嚥下症、機能性便秘症、
機能性下痢、バーブレンス(burbulence)、慢性機能性腹痛、機能性胆管痛、機
能性失禁、機能性肛門直腸痛、骨盤底部ディスセナージア(dyssenergia)、非
特異的機能性肛門直腸疾患。付加的状態としては、胆嚢疝痛、間質性膀胱炎、月
経困難症、性交疼痛症、ガン関連疼痛、片頭痛、変形性関節症および慢性関節リ
ウマチがある。
【0015】
【発明の使用】
NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物の適当な日用量範囲は、約1.0m
g/kgから約100mg/kgまでである。単位用量を、通常は1日に1回または1
回より多く、例えば1日に2、3、または4回、より普通には1日に1または2
回で投与することができる。 以下の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。
【0016】 実施例1 結腸直腸拡張(CRD)によって誘発された内臓運動応答(VMR)に関する非
競合的NMDAグルタミン酸受容体アンタゴニストの効果 方 法: 動物 成体のオスのスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット[250〜35
0g、ハーラン(Harlan)、カリフォルニア州サンディエゴ]が動物被験体とな
った。ラットは、1ケージに5〜6匹を収容し、食物と水に自由に接近させ、1
2時間の明−暗サイクル(06.00時と18.00時との間点灯)に保持した。
【0017】 外科的準備 ラットに、ペントバルビタールナトリウム[45mg/kg、ネムブタール(Nemb
utal)、アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ]を腹腔内投与し
て深く麻酔をかけた。電極[テフロン被覆したステンレス鋼線、クーナー・ワイ
ヤー・セールス(Cooner Wire Sales)、カリフォルニア州チャットワース]を
、筋電計(EMG)記録のために、鼠径靭帯のすぐ上の外斜傾筋組織内に縫い閉
じた。電極リード線は、皮下でトンネルを通し、将来の接近のために首すじで体
外に出した。幾匹かの動物にはまた、薬剤の静脈内投与を可能にするために、大
腿静脈内に静脈カテーテルをインプラントした。鞘内(i.t.)薬剤投与のために
は、鞘内(i.t.)カテーテル(PE−10管、長さ8.5cm)を、環椎後頭骨接
合部上にある硬膜を通して挿入し、腰膨大の水準まで縫うように通した[Yaksh
およびRudy,1976]。静脈または鞘内カテーテルは、首の後ろで筋組織に外科的
に固定して、電極リード線とともに外部化した。傷は、4−0絹糸で層にして(
in layers)閉じた。ラットは、1匹づつ収容して、試験前に少なくとも3〜5
日間回復させた。
【0018】 行動試験 使用した刺激は、以前に記載された(GebhartおよびSengupta,1996)。簡単
に言えば、下行結腸および直腸を、フレキシブルチューブ[タイゴン(Tygon)
]の周りに結んだ長さ6cmのフレキシブルラテックスバルーンの圧力制御した空
気膨張によって拡張させた。このバルーンは、潤滑化して[Surgilube,E.Foug
era and Co.,ニューヨーク州メルビル]肛門内に挿入し、そしてこのバルーン
カテーテルを尾の基底部にテープで巻くことによって固定した。有害性の相CR
D(80mmHg、20秒)を、装置[アストラ・ヘッスレで社内において開発され
た]の助けによっておこなった。結腸内圧を継続的にオンラインで監視した。定
量した行動応答は、内臓運動応答、腹および後肢の収縮であった(NessおよびGe
bhart,1988)。外斜傾筋組織におけるEMG活性は、平均の大きさを計算する
ことによって定量した[Dr.Alfred Bayati,アストラ・ヘッスレ]。各拡張実
験は60秒続き、EMG活性は、拡張の20秒前(基準線)、拡張中、および拡
張の20秒後に定量した。拡張中のEMGの大きさの基準線を超える増大を応答
として記録した。
【0019】 実験プロトコル 試験の日に、動物にメトファン(Metophane)を用いて簡単に麻酔をかけ、そ
してバルーンを挿入して、上記のとおりの場所に固定した。ラットを30〜40
分間回復させ、その後CRD(80mmHg、20秒、4分の刺激間間隔)に対する
2つの安定な対照応答を得た。 薬剤は、内在のカテーテルを通して大腿静脈内に静脈内投与した。すべての用
量は、230μlまでの体積で投与され、続いて30秒間にわたって100μlの
防腐剤を含まない塩水で洗い流した。用量応答曲線は、累積投与模範を使用して
得た。第1の静脈内注射は、第2の対照応答の2分後に行った。その後の用量は
8分離して注射し、その結果各用量後に2回の拡張が起こった。データは、この
2回の拡張に対する平均応答として報告する。 1つの動物群においては、メマンチンを、1本のポリエチレンチューブ(PE
−10)によって25μlハミルトン(Hamilton)シリンジに接続された16ゲ
ージ注射針の助けによって内在の鞘内カテーテルを通して腰膨大に投与した。す
べての用量は5μlの体積で投与され、続いて1分間にわたって10μlの防腐剤
を含まない塩水で洗い流した。この注射の進行は、このチューブ内の空気の泡の
運動を追うことによって継続的に監視した。用量応答曲線は、累積投与模範を使
用して得た。第1の鞘内注射は、第2の対照応答の2分後に行った。その後の用
量は8分離して注射し、その結果各用量後に2回の拡張が起こった。データは、
この2回の拡張に対する平均応答として報告する。
【0020】 薬剤 本研究で使用した薬剤は、メマンチン(memantine)塩酸塩[リサーチ・バイ
オケミカルズ・インターナショナル、ミネソタ州ナチック]および2−アミノ−
N−(1,2−ジフェニルエチル)アセトアミド塩酸塩、アルファ−フェニル−
1H−ピラゾール−1−エタンアミン塩酸塩、(+)−N−エチル−1−フェニ
ル−2−(3−ピラジン)エタンアミン塩酸塩および2−アミジノ−6−(2−
アミノ−2−フェニル)−エチルピリジン三塩酸塩[アストラ・アーカス、ニュ
ーヨーク州ロチェスター]であった。原液は、薬剤を蒸留水に溶解させることに
よって新しく製造して、その後必要に応じて希釈した。
【0021】 結 果: 静脈内投与したすべての薬剤は、なんら明らかな運動効果を生ずることなく、
純真な動物において有害なCRD(80mmHg)に対するVMRの用量依存性減衰
を起こした。試験した最も有効な用量で、メマンチン(10mg/kg)はVMRを
対照の28%まで減衰させ、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)ア
セトアミド塩酸塩(60mg/kg)は対照の40%まで、アルファ−フェニル−1
H−ピラゾール−1−エタンアミン塩酸塩(100mg/kg)は、対照の10%ま
で、(+)−N−エチル−1−フェニル−2(3−ピラジン)エタンアミン塩酸
塩(60mg/kg)は対照の5%まで、そして2−アミジノ−6−(2−アミノ−
2−フェニル)−エチルピリジン三塩酸塩は対照の13%まで、減衰させた。 対照的に、鞘内投与したメマンチン(1〜10ナノモル)は、CRDに対する
VMRを減少させるのに効果はなかった。このことは、鞘内投与したNMDA受
容体アンタゴニストが、運動障害を生ずる用量の場合を除き、正常な内臓侵害受
容反射に効果がなかった他の研究(ライスおよびマクマホン,1994;Coutinho外
,1996a;Ide外,1997)によって支持される。 これらのデータは、メマンチンならびに試験したその他のオープンチャンネル
遮断薬が末梢NMDA受容体と相互作用しているであろうことを示唆している。 このため、末梢NMDA受容体での活性が、CRDに対する応答を調節するこ
とにおいて役割を演じると思われる。
【0022】 結果を図1〜4に示すが、これらの図は、以下のものを示す。 図1.意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VM
R)に関するメマンチン塩酸塩の静脈内(i.v.)投与の効果を具体的に説明して
いる。メマンチンは、1〜10mg/kgを静脈内に与えたとき、用量に依存してV
MRを減衰させる。 図2.意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VM
R)に関するメマンチン塩酸塩の鞘内(i.t.)投与の効果。メマンチンは、用量
100ナノモルまでを鞘内に与えたとき、VMRを減衰させなかった。 図3.意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VM
R)に関する4つの化合物の静脈内(i.v.)投与の効果。4つの化合物はすべて
、用量に依存して(1〜10mg/kg)VMRを減衰させた。 化合物1は、2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物2は、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)ア
セトアミド塩酸塩、化合物3は、(+)−N−エチル−1−フェニル−2−(3
−ピラジン)エタンアミン塩酸塩、化合物4は、アルファ−フェニル−1H−ピ
ラゾール−1−エタンアミン塩酸塩である。 図4.意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VM
R)に関する3つの化合物の鞘内(i.t.)投与の効果。3つの化合物はいずれも
、用量300ナノモルまででVMRを減衰させなかった。 化合物1は、2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物2は、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)ア
セトアミド塩酸塩、化合物4は、アルファ−フェニル−1H−ピラゾール−1−
エタンアミン塩酸塩である。
【0023】 実施例2 骨盤求心性神経活性に関する非競合的NMDAグルタミン酸受容体アンタゴニス
トの効果 一般的手順:オスのスプラーグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(425
〜450g)に、最初にペントバルビタールナトリウム(40〜45mg/kg、腹
腔内)を用いて麻酔をかけて、α−クロラロース(60mgkg-1h-1)を用いて保
持した。気管は、室内空気を用いる機械呼吸のためにカニューレ挿入した。左総
頚動脈は、血圧を記録するためにカニューレ挿入した。大腿動脈および静脈は、
各々薬剤および麻酔薬の注射のためにカテーテルを挿入した。ラットは、臭化パ
ンクロニウム(0.3mg/kg、静脈内)を用いて麻痺させて室内空気で換気した
(55〜60拍動/分および一回拍出量3〜4ml)。補足的用量の臭化パンクロ
ニウム(0.2〜0.3mgkg-1h-1)を与えて、実験の経過中麻痺を保持した。平
均動脈血圧を継続的に監視して、必要に応じて1ないし1.5mlの巨丸剤で与え
られる塩水中の5%デキストロースの補足的静脈内注射によって>80mmHgに保
持した。心部体温は、ラットの下の温水循環暖房パッドおよびフィードバック−
制御熱ランプ(胸の食道内に挿入した温度探針)によって36℃に保った。実験
の最後に、このラットを静脈内ペントバルビタールナトリウムの過剰投与によっ
て殺した。
【0024】 外科的手順:下腹部を、左側腹部での横向きに3〜4cmの長さの切開によって
露出させた。膀胱を空にして、底を通してカテーテルを挿入した(PE−10)
。尿道をその陰茎への入り口のすぐ近くで結紮して、尿を絶えず底部のカテーテ
ルによって排泄した。 骨盤神経に主骨盤神経節の近くで接近して、分離した。1組の、先端で剥離し
たテフロン被覆したステンレス鋼線を骨盤神経のまわりに巻きつけて、非反応性
ワッカーゲルでシールした。下腹、陰部、および大腿神経を分離して、横断した
。坐骨神経に坐骨切痕を通して接近して、横断した。腹を絹縫合糸で閉じた。 腰仙脊髄をラミネクトミー(T13−S2)によって露出させて、ラットを胸椎
および坐骨棘鉗子から懸垂させた。背面の皮膚を横に反転させ、固着させて鉱油
のためのプールを作った。硬膜を注意深く取り除いて、脊髄を温(37℃)鉱油
で覆った。結腸直腸拡張(CRD)のために、長さ6〜7cm、直径2〜3cmの弛
緩性のフレキシブルラテックスバルーンを上記のとおりに下行結腸および直腸内
に挿入した。
【0025】 求心性神経活動電位の記録:S1後根を確認して、その脊髄への入り口で神経
中枢隔離を行った。記録は、主(primary)求心性線維の中心突起(central pro
cesses)の遠位切断端から行い、1本の神経線維を、温(37℃)鉱油中に浸漬
した黒いミクロ−ベースプレートの上に垂らしかけた。後細根を薄い束に分解し
て、微細フィラメントをこの束から分離して、単一単位を得た。単一単位の電気
的活性を、双極性銀−塩化銀電極の一方のアーム上に掻き裂いた線維を置くこと
によって単極的に記録し、結合組織の微細線維をこの電極の他方の極を横切って
置いた。活動電位は、アナログ遅れによって継続的に監視して、低ノイズac示
差増幅器による初期増幅後にストレージオシロスコープ上に表示した。活動電位
は、窓型弁別器によって処理し、インパルスの頻度は、スパイク2/ced 140
1データ収集プログラムを使用してオンライン方式で数えた[ls双幅(binwid
th)]。ペリ−スティミュラス・タイム・ヒストグラム(Peri-stimulus time h
istograms)(PSTH)、膀胱または結腸膨張圧力、および血圧をオンラインで表示
した。
【0026】 実験プロトコル:s1後根への骨盤神経インプットは、最初に骨盤神経の電気
的な刺激作用[5〜8mAでの1回の0.5ミリセカンド(ms)方形波パルス]に
よって確認した。神経支配された器官は、相CRD(80mmHg、2〜3秒)に対
する応答によって確認した。もし線維がCRDに対して応答したならば、各々4
分間隔での5、10、20、30、40、60、80および100mmHg、30秒
の相拡張圧力に対する刺激−応答機能を決定した。 NMDA−アンタゴニスト、メマンチンの効果を、80mmHgのCRDに対する
機械感受性骨盤神経求心性の応答に関して試験した。薬剤を、累積用量模範にお
いて動脈内投与した。薬剤の各用量は、CRDの2分前に与えられた。メマンチ
ンに対する累積用量−応答関係は、1、3、6および10mg/kgを与えることに
よって得た。 図5は、メマンチン(memantine)に対する結果を示し、そして図6は、2−
アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリジンを用いた相当す
る結果を示す。 結果および結論:動脈内注射したメマンチン(memantine)は、図5から見る
ことができるとおり、用量に依存して、結腸の拡張(80mmHg)によって誘発さ
れる骨盤神経活性を減少させた。 これによって提供される観察は、非競合的NMDA−アンタゴニスト、メマン
チン(memantine)が末梢作用メカニズムによって、結腸直腸拡張によって誘発
される骨盤神経活性を減少させるモデルと一致する。 図6に示すデータは、この実験を2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェ
ニル)−エチルピリジンを用いて繰り返したときに得られた。
【0027】
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【図面の簡単な説明】
【図1】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VMR)に
関するメマンチン塩酸塩の静脈内(i.v.)投与の効果を具体的に示す。
【図2】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VMR)に
関するメマンチン塩酸塩の鞘内(i.t.)投与の効果を示す。
【図3】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VMR)に
関する4つの化合物の静脈内(i.v.)投与の効果を示す。 化合物1は、2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物2は、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)ア
セトアミド塩酸塩、化合物3は、(+)−N−エチル−1−フェニル−2−(3
−ピラジン)エタンアミン塩酸塩、化合物4は、アルファ−フェニル−1H−ピ
ラゾール−1−エタンアミン塩酸塩である。
【図4】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答(VMR)に
関する3つの化合物の鞘内(i.t.)投与の効果を示す。 化合物1は、2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物2は、2−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)ア
セトアミド塩酸塩、化合物4は、アルファ−フェニル−1H−ピラゾール−1−
エタンアミン塩酸塩である。
【図5】 メマンチンに対する結果を示す。
【図6】 2−アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリジンを用いた
相当する結果を示す。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成12年7月21日(2000.7.21)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化1】 (式中、R1およびR2は、独立してフェニルまたは4−フルオロフェニルであり
、R3は、水素、C1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、R4は、水素
またはメチルである)の化合物およびその代謝産物および異性体でありそしてこ
れらが遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩である、請求項1に記載の使用
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 31/4965 A61K 31/4965 A61P 1/00 A61P 1/00 43/00 111 43/00 111 // C07D 213/38 C07D 213/38 231/12 231/12 E (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,UG,ZW),E A(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ,BA ,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,CU, CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,GD,G E,GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS ,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK, LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,M N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU ,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM, TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z A,ZW (72)発明者 ホセ・ルイス・カベロ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール.アストラゼネカ.アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 アンドルー・ドレイ カナダ国ケベック・エイチ4エス・1ゼッ ド9.サンローラン.フレデリック−バン ティングストリート7171.アストラゼネ カ・アール・アンド・ディー・モントリオ ール (72)発明者 アン・キング イギリス国リーズ・エル・エス2・9エ ヌ・キュー.ユニヴァーシティ・オブ・リ ーズ.ザ・ワースレイ・ビルディング.ス クール・オブ・バイオメディカル・サイエ ンセズ Fターム(参考) 4C055 AA01 BA02 BA27 BB04 CA01 DA01 4C084 AA17 NA14 ZA662 4C086 AA01 AA02 BC17 BC36 BC48 MA01 MA04 NA14 ZA66 4C206 AA01 AA02 FA08 FA27 MA01 MA04 NA14 ZA66

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 過敏性腸症候群(IBS)の治療薬の製造におけるNMDA
    アンタゴニスト活性を有する化合物の使用。
  2. 【請求項2】 NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物が非競合的NM
    DAアンタゴニストである、請求項1に記載の使用。
  3. 【請求項3】 NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物が、式(I) 【化1】 (式中、R1およびR2は、独立してフェニルまたは4−フルオロフェニルであり
    、R3は、水素、C1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、R4は、水素
    またはメチルである)の化合物およびその代謝産物および異性体でありそしてこ
    れらが遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩である、請求項1に記載の使用
  4. 【請求項4】 式(I)の化合物がレマセミドまたはその薬学的に受容でき
    る塩である、請求項3に記載の使用。
  5. 【請求項5】 化合物が2,3−ジフェニル−2−プロピルアミンまたはそ
    の薬学的に受容できる塩である、請求項3に記載の使用。
  6. 【請求項6】 化合物が(S)−1−フェニル−2−(2−ピリジル)エタ
    ンアミンまたはその薬学的に受容できる塩である、請求項3に記載の使用。
  7. 【請求項7】 NMDAアンタゴニストがメマンチンまたはその薬学的に受
    容できる塩である、請求項1に記載の使用。
  8. 【請求項8】 化合物が2−アミノ−N−(1,2−ジフェニルエチル)ア
    セトアミド、アルファ−フェニル−1H−ピラゾール−1−エタンアミン、(+
    )−N−エチル−1−フェニル−2−(3−ピラジン)エタンアミン、または2
    −アミジノ−6−(2−アミノ−2−フェニル)−エチルピリジンまたはその薬
    学的に受容できる塩である、請求項1に記載の使用。
  9. 【請求項9】 過敏性腸症候群を治療または予防する方法であって、NMD
    Aアンタゴニスト活性を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩をそれの
    必要な患者に投与することより成る方法。
  10. 【請求項10】 過敏性腸症候群の治療のための医薬組成物であって、NM
    DAアンタゴニスト活性を有する化合物および薬学的に受容できるキャリヤーよ
    り成る医薬組成物。
  11. 【請求項11】 NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物が非競合的N
    MDAアンタゴニストである、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項12】 NMDAアンタゴニスト活性を有する化合物が請求項3で
    定義した式Iの化合物である、請求項10に記載の医薬組成物。
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