JP2002512956A - 過敏性腸症候群の治療のためのｎｍｄａアンタゴニストの使用 - Google Patents
過敏性腸症候群の治療のためのｎｍｄａアンタゴニストの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、機能性胃腸障害、そして特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸管における特定の状態を治療するための、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する薬剤化合物の使用に関する。本発明はまた、ＩＢＳの治療に使用されるべき医薬組成物および、このような化合物および薬学的に受容できるキャリヤーより成る製品にも関する。
Description
【０００１】
本発明は、内臓の過敏症として知られた状態が観察される症状における主たる
寄与因子であろう、機能性胃腸障害、そして特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、の
ような胃腸管における特定の状態を治療するための、ＮＭＤＡアンタゴニスト活
性を有する化合物の使用に関する。本発明はまた、ＩＢＳの治療を目的とする医
薬組成物にも関する。
寄与因子であろう、機能性胃腸障害、そして特に過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、の
ような胃腸管における特定の状態を治療するための、ＮＭＤＡアンタゴニスト活
性を有する化合物の使用に関する。本発明はまた、ＩＢＳの治療を目的とする医
薬組成物にも関する。
【０００２】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）アンタゴニスト活性を有する化
合物は、当技術分野で公知であり、例えばWatkins外，Trends in Pharmacologic
al Science，11：25，1990を参照されたい。 特に、特定の化合物は、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有するものとしてＥＰ
−Ａ２７９９３７に開示され、癲癇およびパーキンソン病のような種々のＣＮＳ
障害を治療するために有用である。特にレマセミド（remacemide）として公知の
化合物は、ＥＰ−Ａ２７９９３７によりＮＭＤＡアンタゴニストとして公知であ
り、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとして作用することも示された（Wami
l外，Epilepsy Research 23：1，1996）。このたび驚くべきことに、ＮＭＤＡ受
容体のアンタゴニストは、静脈内に投与されたとき、ラットにおいて結腸直腸拡
張に対する内臓運動応答に関して減衰効果を有するが、鞘内（intrathecaly）に
投与されたときはこの効果を有さないことがわかった。この観察を、これらの化
合物はまた骨盤神経求心活性のモデルにおいても減衰効果を示すという観察と結
び合わせると、これらのＮＭＤＡアンタゴニストの効果は、少なくとも一部分は
末梢要素に依存することを示唆するであろう。しかしながらこのことは、結腸直
腸拡張に対する応答の減衰において、脊髄または脊柱上の水準での付加的作用を
規定的に除外はしない。結果として、いくつかの場合にはナトリウムチャンネル
アンタゴニスト活性と組み合わせられることができるＮＭＤＡアンタゴニスト活
性を有する化合物は、機能性腸障害、特に過敏性腸症候群のような内臓の過敏症
の現象が包含されるであろう胃腸管における特定の状態の治療のために有用であ
ろうことが期待される。
合物は、当技術分野で公知であり、例えばWatkins外，Trends in Pharmacologic
al Science，11：25，1990を参照されたい。 特に、特定の化合物は、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有するものとしてＥＰ
−Ａ２７９９３７に開示され、癲癇およびパーキンソン病のような種々のＣＮＳ
障害を治療するために有用である。特にレマセミド（remacemide）として公知の
化合物は、ＥＰ−Ａ２７９９３７によりＮＭＤＡアンタゴニストとして公知であ
り、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとして作用することも示された（Wami
l外，Epilepsy Research 23：1，1996）。このたび驚くべきことに、ＮＭＤＡ受
容体のアンタゴニストは、静脈内に投与されたとき、ラットにおいて結腸直腸拡
張に対する内臓運動応答に関して減衰効果を有するが、鞘内（intrathecaly）に
投与されたときはこの効果を有さないことがわかった。この観察を、これらの化
合物はまた骨盤神経求心活性のモデルにおいても減衰効果を示すという観察と結
び合わせると、これらのＮＭＤＡアンタゴニストの効果は、少なくとも一部分は
末梢要素に依存することを示唆するであろう。しかしながらこのことは、結腸直
腸拡張に対する応答の減衰において、脊髄または脊柱上の水準での付加的作用を
規定的に除外はしない。結果として、いくつかの場合にはナトリウムチャンネル
アンタゴニスト活性と組み合わせられることができるＮＭＤＡアンタゴニスト活
性を有する化合物は、機能性腸障害、特に過敏性腸症候群のような内臓の過敏症
の現象が包含されるであろう胃腸管における特定の状態の治療のために有用であ
ろうことが期待される。
【０００３】 適当なＮＭＤＡアンタゴニストとしては、ＷＯ９４／１３２９５に列挙された
ように、ａ）チャンネル遮断薬、すなわちＮＭＤＡ受容体チャンネルを遮断する
ために不競合的または非競合的に作用するアンタゴニスト、ｂ）ＮＭＤＡ結合部
位で作用するためにＮＭＤＡと競合する受容体アンタゴニスト、ｃ）グリシンコ
−アゴニスト（co-agonist）部位または、亜鉛部位、マグネシウム部位、酸化還
元調節部位またはポリアミン部位のようないくつかの調節部位のいずれか、で作
用する薬剤、ｄ）ＮＭＤＡ刺激によるプロテインキナーゼＣ活性化の活性化を阻
害する薬剤、抗酸化剤、およびホスファチジルイノシトール代謝を減少させる薬
剤のような、ＮＭＤＡ受容体刺激の下流（downstream）効果を阻害する薬剤のよ
うなものがある。
ように、ａ）チャンネル遮断薬、すなわちＮＭＤＡ受容体チャンネルを遮断する
ために不競合的または非競合的に作用するアンタゴニスト、ｂ）ＮＭＤＡ結合部
位で作用するためにＮＭＤＡと競合する受容体アンタゴニスト、ｃ）グリシンコ
−アゴニスト（co-agonist）部位または、亜鉛部位、マグネシウム部位、酸化還
元調節部位またはポリアミン部位のようないくつかの調節部位のいずれか、で作
用する薬剤、ｄ）ＮＭＤＡ刺激によるプロテインキナーゼＣ活性化の活性化を阻
害する薬剤、抗酸化剤、およびホスファチジルイノシトール代謝を減少させる薬
剤のような、ＮＭＤＡ受容体刺激の下流（downstream）効果を阻害する薬剤のよ
うなものがある。
【０００４】 機能性腸障害をもつ患者において起こり得る状態のような過敏状態は、過剰な
受容体活性化の結果として起こるであろう。このことから、不競合的または非競
合的に作用するアンタゴニストは、それらが、受容体がその活性化された状態に
あるときにこの受容体を遮断することができるだけで、受容体がその非活性化形
であるときは遮断することができない利点を提供することができる。こうして過
剰な受容体活性は縮小されるであろう。
受容体活性化の結果として起こるであろう。このことから、不競合的または非競
合的に作用するアンタゴニストは、それらが、受容体がその活性化された状態に
あるときにこの受容体を遮断することができるだけで、受容体がその非活性化形
であるときは遮断することができない利点を提供することができる。こうして過
剰な受容体活性は縮小されるであろう。
【０００５】 本発明のために有用な好ましい化合物の例には、メマンチン（memantine)［メ
ルツ（Merz）］およびレマセミド（remacemide）およびこれらの代謝産物がある
が、これらに限定はされない。
ルツ（Merz）］およびレマセミド（remacemide）およびこれらの代謝産物がある
が、これらに限定はされない。
【０００６】 特に好適な化合物は、式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立してフェニルまたは４−フルオロフェニルであり
、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、Ｒ4は、水素
またはメチルである）の化合物およびその代謝産物および異性体であるこれらが
遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩であるもののようなＥＰＡ２７９９３
７に開示された化合物である。
、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、Ｒ4は、水素
またはメチルである）の化合物およびその代謝産物および異性体であるこれらが
遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩であるもののようなＥＰＡ２７９９３
７に開示された化合物である。
【０００７】 好ましい式（Ｉ）の化合物としては、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニル
−１−メチルエチル）アセトアミド（レマセミド）または、下記の構造：
−１−メチルエチル）アセトアミド（レマセミド）または、下記の構造：
【化３】 を有する化合物２,３−ジフェニル−２−プロピルアミンのようなその代謝産物
またはその薬学的に受容できる塩がある。
またはその薬学的に受容できる塩がある。
【０００８】 その他の好ましい化合物としては、ＷＯ９３／２００５２に開示された化合物
、特に（Ｓ）−１−フェニル−２−（２−ピリジル）エタンアミンならびに本明
細書中の実験の項で言及する化合物がある。本明細書中で言及する特定の化合物
は、エナンチオマーを包含する立体異性形で存在することができ、本発明はこれ
らの個々の立体異性形の各々、およびラセミ化合物を包含するそのいずれかの混
合物にまで及ぶ。本発明はまた、ここで述べた化合物のいずれかの互変異性形お
よびその混合物類に及ぶものである。 上記の化合物の適当な塩には、酸付加塩そして好ましくは塩酸塩のようなすべ
ての公知の薬学的に受容できる塩が包含される。
、特に（Ｓ）−１−フェニル−２−（２−ピリジル）エタンアミンならびに本明
細書中の実験の項で言及する化合物がある。本明細書中で言及する特定の化合物
は、エナンチオマーを包含する立体異性形で存在することができ、本発明はこれ
らの個々の立体異性形の各々、およびラセミ化合物を包含するそのいずれかの混
合物にまで及ぶ。本発明はまた、ここで述べた化合物のいずれかの互変異性形お
よびその混合物類に及ぶものである。 上記の化合物の適当な塩には、酸付加塩そして好ましくは塩酸塩のようなすべ
ての公知の薬学的に受容できる塩が包含される。
【０００９】 抗炎症性を有する化合物は、臨床的痛覚過敏および、神経障害および関節炎の
ような慢性疼痛と関連するその他の病理学の予防に有用である。治療することが
できる特定の炎症性障害には、関節炎状態、湿疹、乾癬、皮膚炎および、日焼け
のようなその他の炎症状態；ブドウ膜炎および結膜炎のような炎症性の目の状態
；喘息および気管支炎のような炎症が関係する肺の障害；アフタ性潰瘍、歯肉炎
、クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大
腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、ＩＢＳ、胸やけ（pyresis）
、炎症に誘発される疼痛を包含する疼痛、およびその他の胃腸管への損傷、例え
ば、ヘリコバクター・ピロリによる感染からの損傷、または非ステロイド性抗炎
症薬を用いる治療からの望ましくない副作用を包含する胃腸管の状態がある。
ような慢性疼痛と関連するその他の病理学の予防に有用である。治療することが
できる特定の炎症性障害には、関節炎状態、湿疹、乾癬、皮膚炎および、日焼け
のようなその他の炎症状態；ブドウ膜炎および結膜炎のような炎症性の目の状態
；喘息および気管支炎のような炎症が関係する肺の障害；アフタ性潰瘍、歯肉炎
、クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大
腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、ＩＢＳ、胸やけ（pyresis）
、炎症に誘発される疼痛を包含する疼痛、およびその他の胃腸管への損傷、例え
ば、ヘリコバクター・ピロリによる感染からの損傷、または非ステロイド性抗炎
症薬を用いる治療からの望ましくない副作用を包含する胃腸管の状態がある。
【００１０】
好ましい態様においては、特定のＮＭＤＡアンタゴニストは、胃腸管における
特定の状態、特に機能性腸障害、の治療のために有用であることが期待されるこ
とがわかった。
特定の状態、特に機能性腸障害、の治療のために有用であることが期待されるこ
とがわかった。
【００１１】 さらに別の態様においては、本発明は、このため過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の
治療または予防のためのＮＭＤＡアンタゴニストの使用法を提供する。適当なＮ
ＭＤＡアンタゴニストとしては、上に列挙したものがある。特に本発明の好まし
い態様は、ＩＢＳの治療のためのメマンチン（memantine）のような非競合的Ｎ
ＭＤＡアンタゴニストの使用に関連する。ＩＢＳの治療または予防のためのその
他の好ましい化合物としてはレマセミドがあり、そしてまた（Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（２−ピリジル）エタンアミン、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニ
ルエチル）アセトアミド塩酸塩、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
エタンアミン塩酸塩、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３−ピラジン
）エタンアミン塩酸塩および２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）
−エチルピリジン三塩酸塩のような式Ｉの化合物がある。
治療または予防のためのＮＭＤＡアンタゴニストの使用法を提供する。適当なＮ
ＭＤＡアンタゴニストとしては、上に列挙したものがある。特に本発明の好まし
い態様は、ＩＢＳの治療のためのメマンチン（memantine）のような非競合的Ｎ
ＭＤＡアンタゴニストの使用に関連する。ＩＢＳの治療または予防のためのその
他の好ましい化合物としてはレマセミドがあり、そしてまた（Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（２−ピリジル）エタンアミン、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニ
ルエチル）アセトアミド塩酸塩、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
エタンアミン塩酸塩、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３−ピラジン
）エタンアミン塩酸塩および２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）
−エチルピリジン三塩酸塩のような式Ｉの化合物がある。
【００１２】 好ましい態様においては、本発明はＩＢＳを治療または予防する方法を提供し
、この方法は、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物またはその薬学的に
受容できる塩をそれの必要な患者に投与することより成る。
、この方法は、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物またはその薬学的に
受容できる塩をそれの必要な患者に投与することより成る。
【００１３】 本発明はまた、ＩＢＳの予防または治療に使用するための薬剤の製造における
ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物の使用法、およびこのような化合物
および薬学的に受容できるキャリヤーより成る医薬組成物をも提供する。
ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物の使用法、およびこのような化合物
および薬学的に受容できるキャリヤーより成る医薬組成物をも提供する。
【００１４】 本発明の化合物で治療することができるその他の病気には、“The Functional
Gastrointestinal Disorders"，D．Drossman編，Little Brown & Co.，1994，
第370ページにおいてＲｏｍｅグループによって定義されたとおりの機能性胃腸
障害が包含される。特に、過敏性腸症候群および機能性消化不良（非潰瘍消化不
良）だけでなく、仮性の食道起始部の機能性胸痛、機能性胸やけ、機能性嚥下困
難、非心臓性胸痛、症候性の胃−食道疾患、胃炎、空気嚥下症、機能性便秘症、
機能性下痢、バーブレンス（burbulence）、慢性機能性腹痛、機能性胆管痛、機
能性失禁、機能性肛門直腸痛、骨盤底部ディスセナージア（dyssenergia）、非
特異的機能性肛門直腸疾患。付加的状態としては、胆嚢疝痛、間質性膀胱炎、月
経困難症、性交疼痛症、ガン関連疼痛、片頭痛、変形性関節症および慢性関節リ
ウマチがある。
Gastrointestinal Disorders"，D．Drossman編，Little Brown & Co.，1994，
第370ページにおいてＲｏｍｅグループによって定義されたとおりの機能性胃腸
障害が包含される。特に、過敏性腸症候群および機能性消化不良（非潰瘍消化不
良）だけでなく、仮性の食道起始部の機能性胸痛、機能性胸やけ、機能性嚥下困
難、非心臓性胸痛、症候性の胃−食道疾患、胃炎、空気嚥下症、機能性便秘症、
機能性下痢、バーブレンス（burbulence）、慢性機能性腹痛、機能性胆管痛、機
能性失禁、機能性肛門直腸痛、骨盤底部ディスセナージア（dyssenergia）、非
特異的機能性肛門直腸疾患。付加的状態としては、胆嚢疝痛、間質性膀胱炎、月
経困難症、性交疼痛症、ガン関連疼痛、片頭痛、変形性関節症および慢性関節リ
ウマチがある。
【００１５】
ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物の適当な日用量範囲は、約１.０m
g／kgから約１００mg／kgまでである。単位用量を、通常は１日に１回または１
回より多く、例えば１日に２、３、または４回、より普通には１日に１または２
回で投与することができる。 以下の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。
g／kgから約１００mg／kgまでである。単位用量を、通常は１日に１回または１
回より多く、例えば１日に２、３、または４回、より普通には１日に１または２
回で投与することができる。 以下の実施例は、本発明を具体的に説明するものである。
【００１６】 実施例１ 結腸直腸拡張（ＣＲＤ）によって誘発された内臓運動応答（ＶＭＲ）に関する非
競合的ＮＭＤＡグルタミン酸受容体アンタゴニストの効果 方 法： 動物 成体のオスのスプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット［２５０〜３５
０ｇ、ハーラン（Harlan）、カリフォルニア州サンディエゴ］が動物被験体とな
った。ラットは、１ケージに５〜６匹を収容し、食物と水に自由に接近させ、１
２時間の明−暗サイクル（０６.００時と１８.００時との間点灯）に保持した。
競合的ＮＭＤＡグルタミン酸受容体アンタゴニストの効果 方 法： 動物 成体のオスのスプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット［２５０〜３５
０ｇ、ハーラン（Harlan）、カリフォルニア州サンディエゴ］が動物被験体とな
った。ラットは、１ケージに５〜６匹を収容し、食物と水に自由に接近させ、１
２時間の明−暗サイクル（０６.００時と１８.００時との間点灯）に保持した。
【００１７】 外科的準備 ラットに、ペントバルビタールナトリウム［４５mg／kg、ネムブタール（Nemb
utal）、アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ］を腹腔内投与し
て深く麻酔をかけた。電極［テフロン被覆したステンレス鋼線、クーナー・ワイ
ヤー・セールス（Cooner Wire Sales）、カリフォルニア州チャットワース］を
、筋電計（ＥＭＧ）記録のために、鼠径靭帯のすぐ上の外斜傾筋組織内に縫い閉
じた。電極リード線は、皮下でトンネルを通し、将来の接近のために首すじで体
外に出した。幾匹かの動物にはまた、薬剤の静脈内投与を可能にするために、大
腿静脈内に静脈カテーテルをインプラントした。鞘内（i.t.）薬剤投与のために
は、鞘内（i.t.）カテーテル（ＰＥ−１０管、長さ８.５cm）を、環椎後頭骨接
合部上にある硬膜を通して挿入し、腰膨大の水準まで縫うように通した［Yaksh
およびRudy，1976］。静脈または鞘内カテーテルは、首の後ろで筋組織に外科的
に固定して、電極リード線とともに外部化した。傷は、４−０絹糸で層にして（
in layers）閉じた。ラットは、１匹づつ収容して、試験前に少なくとも３〜５
日間回復させた。
utal）、アボット・ラボラトリーズ、イリノイ州ノースシカゴ］を腹腔内投与し
て深く麻酔をかけた。電極［テフロン被覆したステンレス鋼線、クーナー・ワイ
ヤー・セールス（Cooner Wire Sales）、カリフォルニア州チャットワース］を
、筋電計（ＥＭＧ）記録のために、鼠径靭帯のすぐ上の外斜傾筋組織内に縫い閉
じた。電極リード線は、皮下でトンネルを通し、将来の接近のために首すじで体
外に出した。幾匹かの動物にはまた、薬剤の静脈内投与を可能にするために、大
腿静脈内に静脈カテーテルをインプラントした。鞘内（i.t.）薬剤投与のために
は、鞘内（i.t.）カテーテル（ＰＥ−１０管、長さ８.５cm）を、環椎後頭骨接
合部上にある硬膜を通して挿入し、腰膨大の水準まで縫うように通した［Yaksh
およびRudy，1976］。静脈または鞘内カテーテルは、首の後ろで筋組織に外科的
に固定して、電極リード線とともに外部化した。傷は、４−０絹糸で層にして（
in layers）閉じた。ラットは、１匹づつ収容して、試験前に少なくとも３〜５
日間回復させた。
【００１８】 行動試験 使用した刺激は、以前に記載された（GebhartおよびSengupta，1996）。簡単
に言えば、下行結腸および直腸を、フレキシブルチューブ［タイゴン（Tygon）
］の周りに結んだ長さ６cmのフレキシブルラテックスバルーンの圧力制御した空
気膨張によって拡張させた。このバルーンは、潤滑化して［Surgilube，E．Foug
era and Co.，ニューヨーク州メルビル］肛門内に挿入し、そしてこのバルーン
カテーテルを尾の基底部にテープで巻くことによって固定した。有害性の相ＣＲ
Ｄ（８０mmHg、２０秒）を、装置［アストラ・ヘッスレで社内において開発され
た］の助けによっておこなった。結腸内圧を継続的にオンラインで監視した。定
量した行動応答は、内臓運動応答、腹および後肢の収縮であった（NessおよびGe
bhart，1988）。外斜傾筋組織におけるＥＭＧ活性は、平均の大きさを計算する
ことによって定量した［Dr．Alfred Bayati，アストラ・ヘッスレ］。各拡張実
験は６０秒続き、ＥＭＧ活性は、拡張の２０秒前（基準線）、拡張中、および拡
張の２０秒後に定量した。拡張中のＥＭＧの大きさの基準線を超える増大を応答
として記録した。
に言えば、下行結腸および直腸を、フレキシブルチューブ［タイゴン（Tygon）
］の周りに結んだ長さ６cmのフレキシブルラテックスバルーンの圧力制御した空
気膨張によって拡張させた。このバルーンは、潤滑化して［Surgilube，E．Foug
era and Co.，ニューヨーク州メルビル］肛門内に挿入し、そしてこのバルーン
カテーテルを尾の基底部にテープで巻くことによって固定した。有害性の相ＣＲ
Ｄ（８０mmHg、２０秒）を、装置［アストラ・ヘッスレで社内において開発され
た］の助けによっておこなった。結腸内圧を継続的にオンラインで監視した。定
量した行動応答は、内臓運動応答、腹および後肢の収縮であった（NessおよびGe
bhart，1988）。外斜傾筋組織におけるＥＭＧ活性は、平均の大きさを計算する
ことによって定量した［Dr．Alfred Bayati，アストラ・ヘッスレ］。各拡張実
験は６０秒続き、ＥＭＧ活性は、拡張の２０秒前（基準線）、拡張中、および拡
張の２０秒後に定量した。拡張中のＥＭＧの大きさの基準線を超える増大を応答
として記録した。
【００１９】 実験プロトコル 試験の日に、動物にメトファン（Metophane）を用いて簡単に麻酔をかけ、そ
してバルーンを挿入して、上記のとおりの場所に固定した。ラットを３０〜４０
分間回復させ、その後ＣＲＤ（８０mmHg、２０秒、４分の刺激間間隔）に対する
２つの安定な対照応答を得た。 薬剤は、内在のカテーテルを通して大腿静脈内に静脈内投与した。すべての用
量は、２３０μlまでの体積で投与され、続いて３０秒間にわたって１００μlの
防腐剤を含まない塩水で洗い流した。用量応答曲線は、累積投与模範を使用して
得た。第１の静脈内注射は、第２の対照応答の２分後に行った。その後の用量は
８分離して注射し、その結果各用量後に２回の拡張が起こった。データは、この
２回の拡張に対する平均応答として報告する。 １つの動物群においては、メマンチンを、１本のポリエチレンチューブ（ＰＥ
−１０）によって２５μlハミルトン（Hamilton）シリンジに接続された１６ゲ
ージ注射針の助けによって内在の鞘内カテーテルを通して腰膨大に投与した。す
べての用量は５μlの体積で投与され、続いて１分間にわたって１０μlの防腐剤
を含まない塩水で洗い流した。この注射の進行は、このチューブ内の空気の泡の
運動を追うことによって継続的に監視した。用量応答曲線は、累積投与模範を使
用して得た。第１の鞘内注射は、第２の対照応答の２分後に行った。その後の用
量は８分離して注射し、その結果各用量後に２回の拡張が起こった。データは、
この２回の拡張に対する平均応答として報告する。
してバルーンを挿入して、上記のとおりの場所に固定した。ラットを３０〜４０
分間回復させ、その後ＣＲＤ（８０mmHg、２０秒、４分の刺激間間隔）に対する
２つの安定な対照応答を得た。 薬剤は、内在のカテーテルを通して大腿静脈内に静脈内投与した。すべての用
量は、２３０μlまでの体積で投与され、続いて３０秒間にわたって１００μlの
防腐剤を含まない塩水で洗い流した。用量応答曲線は、累積投与模範を使用して
得た。第１の静脈内注射は、第２の対照応答の２分後に行った。その後の用量は
８分離して注射し、その結果各用量後に２回の拡張が起こった。データは、この
２回の拡張に対する平均応答として報告する。 １つの動物群においては、メマンチンを、１本のポリエチレンチューブ（ＰＥ
−１０）によって２５μlハミルトン（Hamilton）シリンジに接続された１６ゲ
ージ注射針の助けによって内在の鞘内カテーテルを通して腰膨大に投与した。す
べての用量は５μlの体積で投与され、続いて１分間にわたって１０μlの防腐剤
を含まない塩水で洗い流した。この注射の進行は、このチューブ内の空気の泡の
運動を追うことによって継続的に監視した。用量応答曲線は、累積投与模範を使
用して得た。第１の鞘内注射は、第２の対照応答の２分後に行った。その後の用
量は８分離して注射し、その結果各用量後に２回の拡張が起こった。データは、
この２回の拡張に対する平均応答として報告する。
【００２０】 薬剤 本研究で使用した薬剤は、メマンチン（memantine）塩酸塩［リサーチ・バイ
オケミカルズ・インターナショナル、ミネソタ州ナチック］および２−アミノ−
Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩酸塩、アルファ−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン塩酸塩、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニ
ル−２−（３−ピラジン）エタンアミン塩酸塩および２−アミジノ−６−（２−
アミノ−２−フェニル）−エチルピリジン三塩酸塩［アストラ・アーカス、ニュ
ーヨーク州ロチェスター］であった。原液は、薬剤を蒸留水に溶解させることに
よって新しく製造して、その後必要に応じて希釈した。
オケミカルズ・インターナショナル、ミネソタ州ナチック］および２−アミノ−
Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）アセトアミド塩酸塩、アルファ−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン塩酸塩、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニ
ル−２−（３−ピラジン）エタンアミン塩酸塩および２−アミジノ−６−（２−
アミノ−２−フェニル）−エチルピリジン三塩酸塩［アストラ・アーカス、ニュ
ーヨーク州ロチェスター］であった。原液は、薬剤を蒸留水に溶解させることに
よって新しく製造して、その後必要に応じて希釈した。
【００２１】 結 果： 静脈内投与したすべての薬剤は、なんら明らかな運動効果を生ずることなく、
純真な動物において有害なＣＲＤ（８０mmHg）に対するＶＭＲの用量依存性減衰
を起こした。試験した最も有効な用量で、メマンチン（１０mg／kg）はＶＭＲを
対照の２８％まで減衰させ、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩（６０mg／kg）は対照の４０％まで、アルファ−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン塩酸塩（１００mg／kg）は、対照の１０％ま
で、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２（３−ピラジン）エタンアミン塩酸
塩（６０mg／kg）は対照の５％まで、そして２−アミジノ−６−（２−アミノ−
２−フェニル）−エチルピリジン三塩酸塩は対照の１３％まで、減衰させた。 対照的に、鞘内投与したメマンチン（１〜１０ナノモル）は、ＣＲＤに対する
ＶＭＲを減少させるのに効果はなかった。このことは、鞘内投与したＮＭＤＡ受
容体アンタゴニストが、運動障害を生ずる用量の場合を除き、正常な内臓侵害受
容反射に効果がなかった他の研究（ライスおよびマクマホン，1994；Coutinho外
，1996a；Ide外，1997）によって支持される。 これらのデータは、メマンチンならびに試験したその他のオープンチャンネル
遮断薬が末梢ＮＭＤＡ受容体と相互作用しているであろうことを示唆している。 このため、末梢ＮＭＤＡ受容体での活性が、ＣＲＤに対する応答を調節するこ
とにおいて役割を演じると思われる。
純真な動物において有害なＣＲＤ（８０mmHg）に対するＶＭＲの用量依存性減衰
を起こした。試験した最も有効な用量で、メマンチン（１０mg／kg）はＶＭＲを
対照の２８％まで減衰させ、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩（６０mg／kg）は対照の４０％まで、アルファ−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン塩酸塩（１００mg／kg）は、対照の１０％ま
で、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２（３−ピラジン）エタンアミン塩酸
塩（６０mg／kg）は対照の５％まで、そして２−アミジノ−６−（２−アミノ−
２−フェニル）−エチルピリジン三塩酸塩は対照の１３％まで、減衰させた。 対照的に、鞘内投与したメマンチン（１〜１０ナノモル）は、ＣＲＤに対する
ＶＭＲを減少させるのに効果はなかった。このことは、鞘内投与したＮＭＤＡ受
容体アンタゴニストが、運動障害を生ずる用量の場合を除き、正常な内臓侵害受
容反射に効果がなかった他の研究（ライスおよびマクマホン，1994；Coutinho外
，1996a；Ide外，1997）によって支持される。 これらのデータは、メマンチンならびに試験したその他のオープンチャンネル
遮断薬が末梢ＮＭＤＡ受容体と相互作用しているであろうことを示唆している。 このため、末梢ＮＭＤＡ受容体での活性が、ＣＲＤに対する応答を調節するこ
とにおいて役割を演じると思われる。
【００２２】 結果を図１〜４に示すが、これらの図は、以下のものを示す。 図１．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関するメマンチン塩酸塩の静脈内（i.v.）投与の効果を具体的に説明して
いる。メマンチンは、１〜１０mg／kgを静脈内に与えたとき、用量に依存してＶ
ＭＲを減衰させる。 図２．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関するメマンチン塩酸塩の鞘内（i.t.）投与の効果。メマンチンは、用量
１００ナノモルまでを鞘内に与えたとき、ＶＭＲを減衰させなかった。 図３．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関する４つの化合物の静脈内（i.v.）投与の効果。４つの化合物はすべて
、用量に依存して（１〜１０mg／kg）ＶＭＲを減衰させた。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物３は、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３
−ピラジン）エタンアミン塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−エタンアミン塩酸塩である。 図４．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関する３つの化合物の鞘内（i.t.）投与の効果。３つの化合物はいずれも
、用量３００ナノモルまででＶＭＲを減衰させなかった。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
エタンアミン塩酸塩である。
Ｒ）に関するメマンチン塩酸塩の静脈内（i.v.）投与の効果を具体的に説明して
いる。メマンチンは、１〜１０mg／kgを静脈内に与えたとき、用量に依存してＶ
ＭＲを減衰させる。 図２．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関するメマンチン塩酸塩の鞘内（i.t.）投与の効果。メマンチンは、用量
１００ナノモルまでを鞘内に与えたとき、ＶＭＲを減衰させなかった。 図３．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関する４つの化合物の静脈内（i.v.）投与の効果。４つの化合物はすべて
、用量に依存して（１〜１０mg／kg）ＶＭＲを減衰させた。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物３は、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３
−ピラジン）エタンアミン塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−エタンアミン塩酸塩である。 図４．意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭ
Ｒ）に関する３つの化合物の鞘内（i.t.）投与の効果。３つの化合物はいずれも
、用量３００ナノモルまででＶＭＲを減衰させなかった。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
エタンアミン塩酸塩である。
【００２３】 実施例２ 骨盤求心性神経活性に関する非競合的ＮＭＤＡグルタミン酸受容体アンタゴニス
トの効果 一般的手順：オスのスプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（４２５
〜４５０ｇ）に、最初にペントバルビタールナトリウム（４０〜４５mg／kg、腹
腔内）を用いて麻酔をかけて、α−クロラロース（６０mgkg-1h-1）を用いて保
持した。気管は、室内空気を用いる機械呼吸のためにカニューレ挿入した。左総
頚動脈は、血圧を記録するためにカニューレ挿入した。大腿動脈および静脈は、
各々薬剤および麻酔薬の注射のためにカテーテルを挿入した。ラットは、臭化パ
ンクロニウム（０.３mg／kg、静脈内）を用いて麻痺させて室内空気で換気した
（５５〜６０拍動／分および一回拍出量３〜４ml）。補足的用量の臭化パンクロ
ニウム（０.２〜０.３mgkg-1h-1）を与えて、実験の経過中麻痺を保持した。平
均動脈血圧を継続的に監視して、必要に応じて１ないし１.５mlの巨丸剤で与え
られる塩水中の５％デキストロースの補足的静脈内注射によって＞８０mmHgに保
持した。心部体温は、ラットの下の温水循環暖房パッドおよびフィードバック−
制御熱ランプ（胸の食道内に挿入した温度探針）によって３６℃に保った。実験
の最後に、このラットを静脈内ペントバルビタールナトリウムの過剰投与によっ
て殺した。
トの効果 一般的手順：オスのスプラーグ−ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（４２５
〜４５０ｇ）に、最初にペントバルビタールナトリウム（４０〜４５mg／kg、腹
腔内）を用いて麻酔をかけて、α−クロラロース（６０mgkg-1h-1）を用いて保
持した。気管は、室内空気を用いる機械呼吸のためにカニューレ挿入した。左総
頚動脈は、血圧を記録するためにカニューレ挿入した。大腿動脈および静脈は、
各々薬剤および麻酔薬の注射のためにカテーテルを挿入した。ラットは、臭化パ
ンクロニウム（０.３mg／kg、静脈内）を用いて麻痺させて室内空気で換気した
（５５〜６０拍動／分および一回拍出量３〜４ml）。補足的用量の臭化パンクロ
ニウム（０.２〜０.３mgkg-1h-1）を与えて、実験の経過中麻痺を保持した。平
均動脈血圧を継続的に監視して、必要に応じて１ないし１.５mlの巨丸剤で与え
られる塩水中の５％デキストロースの補足的静脈内注射によって＞８０mmHgに保
持した。心部体温は、ラットの下の温水循環暖房パッドおよびフィードバック−
制御熱ランプ（胸の食道内に挿入した温度探針）によって３６℃に保った。実験
の最後に、このラットを静脈内ペントバルビタールナトリウムの過剰投与によっ
て殺した。
【００２４】 外科的手順：下腹部を、左側腹部での横向きに３〜４cmの長さの切開によって
露出させた。膀胱を空にして、底を通してカテーテルを挿入した（ＰＥ−１０）
。尿道をその陰茎への入り口のすぐ近くで結紮して、尿を絶えず底部のカテーテ
ルによって排泄した。 骨盤神経に主骨盤神経節の近くで接近して、分離した。１組の、先端で剥離し
たテフロン被覆したステンレス鋼線を骨盤神経のまわりに巻きつけて、非反応性
ワッカーゲルでシールした。下腹、陰部、および大腿神経を分離して、横断した
。坐骨神経に坐骨切痕を通して接近して、横断した。腹を絹縫合糸で閉じた。 腰仙脊髄をラミネクトミー（Ｔ13−Ｓ2）によって露出させて、ラットを胸椎
および坐骨棘鉗子から懸垂させた。背面の皮膚を横に反転させ、固着させて鉱油
のためのプールを作った。硬膜を注意深く取り除いて、脊髄を温（３７℃）鉱油
で覆った。結腸直腸拡張（ＣＲＤ）のために、長さ６〜７cm、直径２〜３cmの弛
緩性のフレキシブルラテックスバルーンを上記のとおりに下行結腸および直腸内
に挿入した。
露出させた。膀胱を空にして、底を通してカテーテルを挿入した（ＰＥ−１０）
。尿道をその陰茎への入り口のすぐ近くで結紮して、尿を絶えず底部のカテーテ
ルによって排泄した。 骨盤神経に主骨盤神経節の近くで接近して、分離した。１組の、先端で剥離し
たテフロン被覆したステンレス鋼線を骨盤神経のまわりに巻きつけて、非反応性
ワッカーゲルでシールした。下腹、陰部、および大腿神経を分離して、横断した
。坐骨神経に坐骨切痕を通して接近して、横断した。腹を絹縫合糸で閉じた。 腰仙脊髄をラミネクトミー（Ｔ13−Ｓ2）によって露出させて、ラットを胸椎
および坐骨棘鉗子から懸垂させた。背面の皮膚を横に反転させ、固着させて鉱油
のためのプールを作った。硬膜を注意深く取り除いて、脊髄を温（３７℃）鉱油
で覆った。結腸直腸拡張（ＣＲＤ）のために、長さ６〜７cm、直径２〜３cmの弛
緩性のフレキシブルラテックスバルーンを上記のとおりに下行結腸および直腸内
に挿入した。
【００２５】 求心性神経活動電位の記録：Ｓ1後根を確認して、その脊髄への入り口で神経
中枢隔離を行った。記録は、主（primary）求心性線維の中心突起（central pro
cesses）の遠位切断端から行い、１本の神経線維を、温（３７℃）鉱油中に浸漬
した黒いミクロ−ベースプレートの上に垂らしかけた。後細根を薄い束に分解し
て、微細フィラメントをこの束から分離して、単一単位を得た。単一単位の電気
的活性を、双極性銀−塩化銀電極の一方のアーム上に掻き裂いた線維を置くこと
によって単極的に記録し、結合組織の微細線維をこの電極の他方の極を横切って
置いた。活動電位は、アナログ遅れによって継続的に監視して、低ノイズａｃ示
差増幅器による初期増幅後にストレージオシロスコープ上に表示した。活動電位
は、窓型弁別器によって処理し、インパルスの頻度は、スパイク２／ced １４０
１データ収集プログラムを使用してオンライン方式で数えた［ｌｓ双幅（binwid
th）］。ペリ−スティミュラス・タイム・ヒストグラム（Peri-stimulus time h
istograms)（PSTH）、膀胱または結腸膨張圧力、および血圧をオンラインで表示
した。
中枢隔離を行った。記録は、主（primary）求心性線維の中心突起（central pro
cesses）の遠位切断端から行い、１本の神経線維を、温（３７℃）鉱油中に浸漬
した黒いミクロ−ベースプレートの上に垂らしかけた。後細根を薄い束に分解し
て、微細フィラメントをこの束から分離して、単一単位を得た。単一単位の電気
的活性を、双極性銀−塩化銀電極の一方のアーム上に掻き裂いた線維を置くこと
によって単極的に記録し、結合組織の微細線維をこの電極の他方の極を横切って
置いた。活動電位は、アナログ遅れによって継続的に監視して、低ノイズａｃ示
差増幅器による初期増幅後にストレージオシロスコープ上に表示した。活動電位
は、窓型弁別器によって処理し、インパルスの頻度は、スパイク２／ced １４０
１データ収集プログラムを使用してオンライン方式で数えた［ｌｓ双幅（binwid
th）］。ペリ−スティミュラス・タイム・ヒストグラム（Peri-stimulus time h
istograms)（PSTH）、膀胱または結腸膨張圧力、および血圧をオンラインで表示
した。
【００２６】 実験プロトコル：ｓ1後根への骨盤神経インプットは、最初に骨盤神経の電気
的な刺激作用［５〜８mAでの１回の０.５ミリセカンド（ms）方形波パルス］に
よって確認した。神経支配された器官は、相ＣＲＤ（８０mmHg、２〜３秒）に対
する応答によって確認した。もし線維がＣＲＤに対して応答したならば、各々４
分間隔での５、１０、２０、３０、４０、６０、８０および１００mmHg、３０秒
の相拡張圧力に対する刺激−応答機能を決定した。 ＮＭＤＡ−アンタゴニスト、メマンチンの効果を、８０mmHgのＣＲＤに対する
機械感受性骨盤神経求心性の応答に関して試験した。薬剤を、累積用量模範にお
いて動脈内投与した。薬剤の各用量は、ＣＲＤの２分前に与えられた。メマンチ
ンに対する累積用量−応答関係は、１、３、６および１０mg／kgを与えることに
よって得た。 図５は、メマンチン（memantine）に対する結果を示し、そして図６は、２−
アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリジンを用いた相当す
る結果を示す。 結果および結論：動脈内注射したメマンチン（memantine）は、図５から見る
ことができるとおり、用量に依存して、結腸の拡張（８０mmHg）によって誘発さ
れる骨盤神経活性を減少させた。 これによって提供される観察は、非競合的ＮＭＤＡ−アンタゴニスト、メマン
チン（memantine）が末梢作用メカニズムによって、結腸直腸拡張によって誘発
される骨盤神経活性を減少させるモデルと一致する。 図６に示すデータは、この実験を２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェ
ニル）−エチルピリジンを用いて繰り返したときに得られた。
的な刺激作用［５〜８mAでの１回の０.５ミリセカンド（ms）方形波パルス］に
よって確認した。神経支配された器官は、相ＣＲＤ（８０mmHg、２〜３秒）に対
する応答によって確認した。もし線維がＣＲＤに対して応答したならば、各々４
分間隔での５、１０、２０、３０、４０、６０、８０および１００mmHg、３０秒
の相拡張圧力に対する刺激−応答機能を決定した。 ＮＭＤＡ−アンタゴニスト、メマンチンの効果を、８０mmHgのＣＲＤに対する
機械感受性骨盤神経求心性の応答に関して試験した。薬剤を、累積用量模範にお
いて動脈内投与した。薬剤の各用量は、ＣＲＤの２分前に与えられた。メマンチ
ンに対する累積用量−応答関係は、１、３、６および１０mg／kgを与えることに
よって得た。 図５は、メマンチン（memantine）に対する結果を示し、そして図６は、２−
アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリジンを用いた相当す
る結果を示す。 結果および結論：動脈内注射したメマンチン（memantine）は、図５から見る
ことができるとおり、用量に依存して、結腸の拡張（８０mmHg）によって誘発さ
れる骨盤神経活性を減少させた。 これによって提供される観察は、非競合的ＮＭＤＡ−アンタゴニスト、メマン
チン（memantine）が末梢作用メカニズムによって、結腸直腸拡張によって誘発
される骨盤神経活性を減少させるモデルと一致する。 図６に示すデータは、この実験を２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェ
ニル）−エチルピリジンを用いて繰り返したときに得られた。
【００２７】
Coutinho S.V.，Meller S．T．and Gebhart，G．F．(1996a), Intracolonic z
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-NMDA receptors in the RVM modulate responses to colorectal distension f
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us visceral stimulus：physiologic and pharmacologic characterization of
pseudaffective reflexes in the rat, Brain Res．450, 153-169. Rice，A．S．C．and McMahon，S．B．(1994), Pre-emptive intrathecal admi
nistration of an NMDA receptor antagonist（AP5）prevents hyper-reflexia
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inal subarachnoid space, Physiol．Behav．17, 1031-1036.
ymosan produces visceral hyperalgesia in the rat that is mediated by spi
nal NMDA and non-NMDA receptors，Brain Res．736, 7-15. Coutinho，S．V.，Urban，M．O．and Gebhart，G．F．(1996b), NMDA and non
-NMDA receptors in the RVM modulate responses to colorectal distension f
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nistration of an NMDA receptor antagonist（AP5）prevents hyper-reflexia
in a model of persistent visceral pain, Pain 57, 335-340. Yaksh，T．L．and Rudy，T．A．(1976), Chronic catheterization of the sp
inal subarachnoid space, Physiol．Behav．17, 1031-1036.
【図１】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭＲ）に
関するメマンチン塩酸塩の静脈内（i.v.）投与の効果を具体的に示す。
関するメマンチン塩酸塩の静脈内（i.v.）投与の効果を具体的に示す。
【図２】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭＲ）に
関するメマンチン塩酸塩の鞘内（i.t.）投与の効果を示す。
関するメマンチン塩酸塩の鞘内（i.t.）投与の効果を示す。
【図３】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭＲ）に
関する４つの化合物の静脈内（i.v.）投与の効果を示す。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物３は、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３
−ピラジン）エタンアミン塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−エタンアミン塩酸塩である。
関する４つの化合物の静脈内（i.v.）投与の効果を示す。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物３は、（＋）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３
−ピラジン）エタンアミン塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−エタンアミン塩酸塩である。
【図４】 意識のあるラットの有害性の結腸直腸拡張に対する内臓運動応答（ＶＭＲ）に
関する３つの化合物の鞘内（i.t.）投与の効果を示す。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
エタンアミン塩酸塩である。
関する３つの化合物の鞘内（i.t.）投与の効果を示す。 化合物１は、２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリ
ジン三塩酸塩、化合物２は、２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド塩酸塩、化合物４は、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−
エタンアミン塩酸塩である。
【図５】 メマンチンに対する結果を示す。
【図６】 ２−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリジンを用いた
相当する結果を示す。
相当する結果を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月２１日（２０００．７．２１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立してフェニルまたは４−フルオロフェニルであり
、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、Ｒ4は、水素
またはメチルである）の化合物およびその代謝産物および異性体でありそしてこ
れらが遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩である、請求項１に記載の使用
。
、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、Ｒ4は、水素
またはメチルである）の化合物およびその代謝産物および異性体でありそしてこ
れらが遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩である、請求項１に記載の使用
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4965 Ａ６１Ｋ 31/4965 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 231/12 231/12 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ホセ・ルイス・カベロ スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ール．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・メルンダール (72)発明者 アンドルー・ドレイ カナダ国ケベック・エイチ４エス・１ゼッ ド９．サンローラン．フレデリック−バン ティングストリート7171．アストラゼネ カ・アール・アンド・ディー・モントリオ ール (72)発明者 アン・キング イギリス国リーズ・エル・エス２・９エ ヌ・キュー．ユニヴァーシティ・オブ・リ ーズ．ザ・ワースレイ・ビルディング．ス クール・オブ・バイオメディカル・サイエ ンセズ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA27 BB04 CA01 DA01 4C084 AA17 NA14 ZA662 4C086 AA01 AA02 BC17 BC36 BC48 MA01 MA04 NA14 ZA66 4C206 AA01 AA02 FA08 FA27 MA01 MA04 NA14 ZA66
Claims (12)
- 【請求項１】 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療薬の製造におけるＮＭＤＡ
アンタゴニスト活性を有する化合物の使用。 - 【請求項２】 ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物が非競合的ＮＭ
ＤＡアンタゴニストである、請求項１に記載の使用。 - 【請求項３】 ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物が、式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立してフェニルまたは４−フルオロフェニルであり
、Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはメトキシカルボニルであり、Ｒ4は、水素
またはメチルである）の化合物およびその代謝産物および異性体でありそしてこ
れらが遊離塩基およびその薬学的に受容できる塩である、請求項１に記載の使用
。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物がレマセミドまたはその薬学的に受容でき
る塩である、請求項３に記載の使用。 - 【請求項５】 化合物が２,３−ジフェニル−２−プロピルアミンまたはそ
の薬学的に受容できる塩である、請求項３に記載の使用。 - 【請求項６】 化合物が（Ｓ）−１−フェニル−２−（２−ピリジル）エタ
ンアミンまたはその薬学的に受容できる塩である、請求項３に記載の使用。 - 【請求項７】 ＮＭＤＡアンタゴニストがメマンチンまたはその薬学的に受
容できる塩である、請求項１に記載の使用。 - 【請求項８】 化合物が２−アミノ−Ｎ−（１,２−ジフェニルエチル）ア
セトアミド、アルファ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エタンアミン、（＋
）−Ｎ−エチル−１−フェニル−２−（３−ピラジン）エタンアミン、または２
−アミジノ−６−（２−アミノ−２−フェニル）−エチルピリジンまたはその薬
学的に受容できる塩である、請求項１に記載の使用。 - 【請求項９】 過敏性腸症候群を治療または予防する方法であって、ＮＭＤ
Ａアンタゴニスト活性を有する化合物またはその薬学的に受容できる塩をそれの
必要な患者に投与することより成る方法。 - 【請求項１０】 過敏性腸症候群の治療のための医薬組成物であって、ＮＭ
ＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物および薬学的に受容できるキャリヤーよ
り成る医薬組成物。 - 【請求項１１】 ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物が非競合的Ｎ
ＭＤＡアンタゴニストである、請求項１０に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 ＮＭＤＡアンタゴニスト活性を有する化合物が請求項３で
定義した式Ｉの化合物である、請求項１０に記載の医薬組成物。
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