JP2002511049A

JP2002511049A - 化合物、組成物およびインフルエンザの治療方法

Info

Publication number: JP2002511049A
Application number: JP50718298A
Authority: JP
Inventors: ダイアナ，ガイ・シー; ベイリー，トーマス・アール; ニッツ，セオドア・ジェイ; ヤング，ドロシー・シー; ゴルツィカ，ウィリアム・ピー
Original assignee: バイロファーマ・インコーポレイテッド
Priority date: 1996-07-22
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2002-04-09
Also published as: US5821243A; US5935957A; US6180628B1; EP0920419A4; CA2260799A1; US6271373B1; WO1998003487A1; KR20000067954A; EP0920419A1

Abstract

(57)【要約】置換ピリダジン誘導体は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】化合物、組成物およびインフルエンザの治療方法発明の分野本発明は、化合物、組成物およびインフルエンザ感染症の治療方法に関する。特に、本発明は、新規ピリダジン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物、ならびにインフルエンザ感染症および他のウイルス性疾患の治療におけるそれらの使用に関する。発明の背景ヒトに影響を及ぼす３種のインフルエンザ型ウイルス：インフルエンザＡ、ＢおよびＣが知られる。インフルエンザＡウイルスは、ヒトに加えて多くの動物種から単離されているが、インフルエンザＢおよびＣウイルスは主にヒトに感染する。インフルエンザウイルスは、セグメント化され、カプシドに包まれたマイナス一本鎖ＲＮＡを含む、エンベロープを有するウイルスである。インフルエンザウイルスエンベロープは、２つの表面グリコプロテイン：赤血球凝集素およびノイラミニダーゼの存在により特徴付けられる。インフルエンザＡおよびＢビリオンは、多形態性であり、通常８０〜１２０ｎｍの直径である。インフルエンザＣビリオンは多くの特徴的な特性を有し、それゆえ密接に関連するＡおよびＢビリオンと区別される。インフルエンザＡまたはＢによる感染症はしばしばきわめて感染性の、急性呼吸器性疾患を引き起こし得る。インフルエンザウイルスは、入院治療および通院の増加を導く病的状態に主に影響する。入院治療の高い比率が、６５歳より上の患者に観察され、５歳より小さい子供にも観察される。インフルエンザウイルスはまた、非常に高い死亡率の原因となる点で呼吸器性ウイルスの中でも独特である。さらに、人々の中でのインフルエンザウイルスの蔓延の結果、かなりの経済的影響を有する流行が生じ得る。例えば、高い死亡率が、１９５７、１９６８および１９７７のインフルエンザ流行の間に、インフルエンザ感染症により見られた。Fields Virology，Secon d Edition．Volume 1，pp．1075-1152(1990)。インフルエンザウイルスに対して有意な抗−ウイルス活性を有する化合物は、比較的少ししか知られていない。それらのうちの２つ、アマンタジンおよびリマンタジンがインフルエンザウイルス疾患の治療用に米国において認可されている。両方の化合物は、予防的に用いられた場合にもっとも効果的であり、インフルエンザウイルスは両方の化合物に対してすばやく耐性を生じる。米国特許第３１５２１８０および３３５２９１２号を参照。インフルエンザウイルスに対して活性を有すると報告された他の化合物は、米国特許第３４８３２５４、３４９６２２８、３５３８１６０、３５３４０８４および３５９２３９４号に開示される。知られる限りにおいて、ピリダジン誘導体は、インフルエンザ感染症の治療に有用であるとしてこれまでに報告されていない。発明の概要一態様によれば、本発明は、異性体形態を含む、以下の構造式：［式中、Ｒ₁は、直鎖または分岐鎖であってもよい低級アルキル(Ｃ₁−Ｃ₆)置換基であり；Ｒ₂は、式：のアリール置換基であり；Ｖは、ＣＯＯＲ₃、ＣＯＮＲ₄Ｒ₅、ＳＯ₂ＮＲ₆Ｒ₇、からなる群より選択される置換基であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃ 、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ＣＯＯＲ'およびＣＯＮＲ''Ｒ'''からなる群より選択される置換基であり；Ｑおよびこれが結合する炭素原子は、（ここで、複素環のａ、ｂ位間の結合は、芳香族環(Ａｒ)と共通の結合を形成する）からなる群より選択される複素環であり；Ｒ₃およびＲ’は、同一または異なって、Ｈまたはアルキル(Ｃ₁−Ｃ₆)置換基であり；Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ''およびＲ'''は、同一または異なって、Ｈ、アルキル置換基、アリール置換基、アラルキル置換基、複素環置換基、複素環アルキル置換基、またはカルボキシアルキル置換基であり、該アリール置換基および該アラルキル置換基のアリール部分は、式：(式中、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、前記と同意義である)であり、該複素環置換基または該複素環アルキル置換基の複素環部分は、式： (式中、Ａは、炭素、窒素、硫黄または酸素からなる群より選択され、Ｒ₈、Ｒ₉ 、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は、同一または異なって、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アルコキシ、アルキルチオ、ＯＨ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂およびＳＯ₂ＮＨ₂である)である］で示される化合物、および、該化合物の異性体および医薬上許容される塩を提供する。本発明にはまた、上記の化合物の医薬上許容される塩も包含される。さらに別の態様によれば、本発明は、医薬上許容される担体と組み合わせて上記のピリダジン誘導体を１またはそれ以上含む医薬組成物を提供する。よりさらに別の態様によれば、本発明は、哺乳動物宿主におけるウイルス性インフルエンザ感染症を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量をインフルエンザ感染に罹患し易いかまたは該感染に罹患している患者に投与することによる方法を提供する。発明の詳細な説明本発明の化合物は、好都合には、公知の出発物質から製造でき、本発明の範囲内の抗−インフルエンザ化合物の特定の具体例を以下に例示する。インビトロ研究を行って、本明細書の化合物のインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス剤としての有用性を示す。抗ウイルス活性は、インフルエンザウイルス転写酵素の阻害、インフルエンザウイルスによるプラーク形成の減少およびインフルエンザウイルスによるｃａｐ１ＲＮＡの開裂の減少に基づいて測定した。加えて、細胞増殖に対する抗−インフルエンザ化合物の作用をテトラゾリウム塩(ＭＴＴ)法を用いて測定した。最後に、マウスにおける研究を用いて、薬剤急性耐性を測定した。これらの本発明の化合物の抗−ウイルス活性の生物学的研究は、以下の実施例に記載する。異性体形態を含む、本発明の特に好ましい具体例は、式：（式中、Ｒ₁は、ＣＨ₃であり；Ｒ₂は、であり、Ｖは、ＣＯＯＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₅およびからなる群より選択される置換基であり；Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なって、Ｈ、アセチル、メチル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないピリジルであり、該フェニルおよび該ピリジル置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲン基からなる群より選択され；Ｗは、Ｈ、ＣＨ₃またはＣｌからなる群より選択される置換基であり；Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈである）を有する化合物、および該化合物の医薬上許容される塩である。異性体形態を含む、式：［式中、Ｒ₁は、ＣＨ₃であり；Ｒ₂は、式：であり；Ｑおよびこれが結合する炭素原子は、（ここで、複素環のａ、ｂ位間の結合は、芳香族環(Ａｒ)と共通の結合を形成する）からなる群より選択される複素環である］の化合物、および、該化合物の異性体および医薬上許容される塩もまた好ましい。本明細書で用いる「アルキル」なる用語は、炭素原子の数が１〜６個の脂肪族炭化水素基を意味する。同様に、アルコキシ(−Ｏ−アルキル)、アルキルチオ( −Ｓ−アルキル)、アルキルアミノ(―ＮＨ−アルキル)、アルキルスルホニル(− Ｓ(Ｏ)₂−アルキル)、カルボキシアルキル(−アルキル−ＣＯＯＨ)などの名称のある置換基を形成する組み合わせで用いられる、「アルキル」なる用語、または、その変形もまた、炭素原子の数が１〜６個の脂肪族炭化水素基を意味し、炭素原子の数が１〜４個のものが好ましい。本発明の範囲内の上記の式Ｉの化合物の異性体には、限定するものではないが、該化合物の互変異性体が包含される。先に示したように、その医薬上許容される塩を含む上記の式Ｉの化合物は、インフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示す。本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩(ＮａまたはＫ塩など)、アルカリ土類金属塩(ＣａまたはＭｇ塩など)、アンモニウム、置換アンモニウムおよび他のアミン塩(モルホリン、ピペリジンまたはピリジン塩など)を含め、無機および有機塩基と塩を形成できる。式Ｉの化合物の医薬上許容される塩は、当業者によく知られた方法により製造する。本発明の抗ウイルス性医薬組成物は、医薬上許容される担体または補助剤と組み合わせて活性成分として１またはそれ以上の前記の式Ｉの化合物を含有する。該組成物は、錠剤、カプレット、丸剤または糖衣剤を含む種々の投与形態で製造されてもよく、または、カプセルなどの適当な容器中に充填することができ、もしくは懸濁剤の場合、ビンに充填することができる。本明細書で用いる場合、「医薬上許容される担体」には、望ましい特定の投与形態に適するような全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが包含される。Remington's Pharmaceutical Sciences，Fifteenth Edition，E．W．Martin (Mack Publishing Co.，Easton，PA，1975)には、医薬組成物を処方するのに用いられる種々の担体およびその調製のための公知技術が開示されている。慣用の担体が望ましくない生物学的効果を生じることまたは該医薬組成物の他の成分と有害な方法で相互作用することによるなど本発明の抗ウイルス性化合物と不適合である場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると考えられる。本発明の医薬組成物では、活性な薬剤は、担体および／または補助剤(複数でも可)を含む組成物の全重量に基づいて少なくとも０.１重量％の量で、５０重量％未満の量で存在してよい。好ましくは、活性な薬剤の割合は、該組成物の０．１〜５重量％に及ぶ。腸内投与または非経口投与に適している医薬上の有機または無機の固体または液体担体を用いて該組成物を調製することができる。ゼラチン、ラクトース、デンプン、マグネシウム、ステアレート、タルク、植物および動物脂肪および油、ガム、ポリアルキレングリコール、または他の公知の医薬用担体は、全て、担体として適している。本発明の化合物は、インフルエンザウイルスの感染力を弱めるのに有効な投与量および投与経路を用いて投与されてもよい。したがって、本明細書で用いる場合、「インフルエンザウイルスの感染力を弱めるのに有効な量」なる表現は、ウイルス感染の所望の処置を提供する、該抗ウイルス剤の非毒性であるが充分な量を意味する。正確な必要量は、対象の種、年齢および一般的状態、感染の重篤度、特定の抗ウイルス剤、その投与形態などに応じて、対象により変化する。本発明の抗−インフルエンザ化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均一さのために投与単位形態に処方される。本明細書で用いる場合、「投与単位形態」なる表現は、処置される患者に適する抗ウイルス剤の物理的に別々の単位を表す。各投薬は、そのままでまたは選択された医薬担体と配合して所望の治療効果を生じるように計算された活性物質の量を含有すべきである。典型的には、本発明の抗ウイルス性化合物は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの抗ウイルス剤を含有する投与単位で投与され、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲が好ましい。本発明の化合物は、処置される感染症の重篤度に応じて、筋肉内注射、腹腔内注射、エアロゾル、静脈内注入などにより、経口、非経口投与されてもよい。本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり、患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、約２ｍｇ〜約２５ｍｇの投与レベルで、１日１回またはそれ以上、経口または非経口投与される。本明細書に記載するピリダジン誘導体は、インフルエンザ感染症に罹患し易いいずれの患者にも投与することができるが、該化合物は、哺乳動物宿主、特にヒトの処置用である。本発明の化合物は、典型的には、前記１日用量を送達するように１日１〜３回投与される。しかしながら、本明細書に記載する化合物および組成物の投与のための正確な方針は、必ず、処置される個々の患者の要求、投与される処置のタイプおよび処置する医師の判断に依る。本発明の化合物により生成されるインフルエンザウイルス転写酵素に対する阻害効果の点で、これらの化合物は感染症の治療的処置のためだけではなく、インフルエンザウイルス予防のためにもまた有用であることが予想される。上記した投薬は、インフルエンザ感染症の処置または予防のいずれにも本質的に同じである。以下の実施例は、さらに詳細に本発明を記載するために示される。ここで、本発明を行うためのベストモードを記載するこれらの実施例は、本発明を説明しようとするものであり、本発明を限定しようとするものではない。実施例１〜１０は、本発明の代表的具体例であると考えられる１０個の化合物の化学合成を説明する。酸性化を行った以下の実施例において、本発明の中間体または化合物をｐＨ３．０に酸性化した。実施例において用いる「濃塩酸」なる表現は、３ＮＨＣｌを意味する。また、以下の実施例において、計算される理論的収量に基づき、「過量のトリエチルアミン」は、１グラムより少ない化合物を抽出または精製する場合、０．５ｍｌのトリエチルアミンを意味し、「過量のトリエチルアミン」は、１〜１．５グラムの化合物を抽出または精製する場合、１ｍｌのトリエチルアミンを意味する。実施例１３−メチル−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)安息香酸の製造 (ａ)３−メチル−４−[Ｎ'−(２−エトキシカルボニル−１−アセチル−エチリデン)ヒドラジノ]安息香酸の製造５０ｍｌの水、５０ｍｌのエタノールおよび３．５６ｍｌの濃塩酸中の３ｇ( １９.８ミリモル)の４−アミノ−３−メチル安息香酸の混合物を氷浴中で冷却し、ついで１０ｍｌの水中の１．５ｇのＮａＮＯ₂(２１．８ミリモル)を滴下した。混合物を室温にし、ついで、４．０６ｇ(２１．８ミリモル)のエチル３−アセチル−４−オキソペンタノエートおよび８ｍｌのピリジンの２５ｍｌのエタノール中溶液に、添加した。反応混合物を２４時間室温にて撹拌しながら放置した。混合物を濃塩酸で酸性にし、２０ｍｌの水で希釈した。得られた固体を回収し、水およびペンタンで洗浄し、５．２ｇを得た。 (ｂ)３−メチル−４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル) 安息香酸の製造５ｇ(３４ミリモル)の３−メチル−４−[Ｎ'−(２−エトキシカルボニル−１ −アセチルエチリデン)ヒドラジノ]安息香酸の２５ｍｌのエタノールおよび２５ｍｌの水中の溶液に、撹拌しながら３４．３ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌した。得られた混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ３まで酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。３−メチル−４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル)安息香酸は、＞２５０℃の融点を有する。 (ｃ)２−(４−カルボキシ−２−メチルフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル−ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造３ｇ(１１ミリモル)の３−メチル−４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル)安息香酸および８．９ｇ(５５ミリモル)のＦｅＣｌ₃の１００ｍの酢酸中溶液を、加熱して１２時間還流した。溶液を濃縮して真空下乾燥させた。残った固体を水中に懸濁し、ついでトリエチルアミンを溶液が得られるまで添加した。過量のトリエチルアミンを真空下除去し、溶液に４．３ｇ(５５ミリモル)の硫化ナトリウムを添加し、混合物を室温にて５時間撹拌した。懸濁した固体をセライトを通して濾過により除去し、濾液を６Ｎ塩酸で酸性化した。得られた混合物を遠心分離し、上澄の液体を捨てた。固体を再度懸濁し、混合物を再度遠心分離した。工程を３回繰り返し、最後に懸濁した固体を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、水で繰り返し洗浄し、乾燥させ、２．８ｇの暗色固体を得た。実施例２３−メチル−４−(６−メチル−３，４，５，−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)安息香酸のナトリウム塩の製造３−メチル−４−(６−メチル−３，４，５，−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)安息香酸のナトリウム塩を以下のように製造した。６００ｍｇの３−メチル−４−(６−メチル−３，４，５，−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)安息香酸を１０ｍｌの水／メタノール中に溶解し、溶液に過量のトリエチルアミンを添加した。過量のトリエチルアミンを真空下除去し、溶液をＢｉｏＲａｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ８レジン、ナトリウム形態を詰めた１２ｃｍ×１ｃｍカラムを通し、３／１水／メタノールで溶出した。溶出物を濃縮して乾燥させ、固体を乾燥させて５０１ｍｇの暗色固体を得た。実施例３２−クロロ−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)安息香酸の製造 (ａ)２−クロロ−４−[Ｎ'−(２−エトキシカルボニル−１−アセチルエチリデン)ヒドラジノ]安息香酸の製造１ｇ(５．８ミリモル)の３−アミノ−４−クロロ安息香酸の２０ｍｌのエタノール中懸濁液に、５ｍｌの水および１ｍｌの１２Ｎ塩酸を添加した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、冷却溶液に３ｍｌの水中の４４２ｍｇ(６．４ミリモル)の硝酸ナトリウムを少量に分けて添加した。混合物を室温に加温し、３０分後、１．１９ｇ(６．４ミリモル)のエチル３−アセチル−４−オキソペンタノエート、１．８ｇの酢酸ナトリウム、２０ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの水の懸濁液に添加した。反応混合物は、暗橙色に変わった。１時間撹拌後、混合物を３Ｎ塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過により回収した。物質を乾燥後、２．５３ｇを得た。 (ｂ)２−クロロ−４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル) 安息香酸の製造１．９ｇ(５．８ミリモル)の２−クロロ−４−[Ｎ’−(２−エトキシカルボニル−１−アセチルエチリデン)ヒドラジノ]安息香酸の２０ｍｌのエタノール中懸濁液に室温にて６ｍｌの水性１Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。混合物を室温にて一晩放置した。得られた混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ３にまで酸性化し、得られた固体を濾過により回収し、乾燥させた。２−クロロ−４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル)安息香酸は＞２５０℃の融点を有していた。 (ｃ)２−(３−カルボキシ−４−クロロフェニル)−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル−ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造２８１ｍｇ(１ミリモル)の２−クロロ−４−(３−アセチル−５−オキソ−２ −ピラゾリン−１−イル)安息香酸および８００ｍｇ(５ミリモル)の塩化第二鉄の溶液を１２時間１００℃に加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣を水中に懸濁し、固体を濾過し、水で繰り返し洗浄した。固体を水中に懸濁し、懸濁液を５％水酸化ナトリウムついで１．２ｇの硫化ナトリウムでｐＨ９にまで塩基性とし、混合物を１２時間撹拌した。混合物をフィルターセルを通して濾過し、濾液を６Ｎ塩酸で酸性化した。混合物を遠心分離し、水を混合物からデカントした。固体を水でスラリー化し、２回遠心分離した。工程を３回繰り返し、暗色固体を乾燥させ、＞３００℃の融点を有する８８ｍｇの物質を得た。実施例４４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造 (ａ)４−［Ｎ’−(２−エトキシカルボニル−１−アセチルエチリデン)ヒドラジノ］ベンゼンスルホンアミドの製造１０ｇ(５８．１ミリモル)の４−アミノベンゼンスルホンアミドの５０ｍｌの１：１エタノール／水中懸濁液に、７．３ｍｌの濃塩酸を添加した。冷却混合物に５ｍｌの水中の４．４１ｇ(６３．９ミリモル)の硝酸ナトリウムを分けて添加した。混合物を室温にし、１５分後、１１．９ｇ(６３．９ミリモル)のエチル −３−アセチル−４−オキソペンタノエートの１２．２ｍｌのピリジンおよび２５ｍｌのエタノール中の溶液に注いだ。橙色固体が分離し始め、これを３０分後濾過により回収した。乾燥後、２４．３ｇの物質を得た。 (ｂ)４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル)ベンゼンスルホンアミドの製造２４ｇ(５８．１ミリモル)の上記の実施例４(ａ)において製造したヒドラゾンの１００ｍｌのエタノール中溶液に６０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を室温にて２４時間撹拌し、ついで６Ｍ塩酸でｐＨ３にまで酸性化した。得られた固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。得られた産物の量は３．４ｇであった。 (ｃ)４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドの製造１．５ｇ(４．０９ミリモル)の４−(３−アセチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル)ベンゼンスルホンアミドの５ｍｌの酢酸中懸濁液に、１．９４ｇ(１２ミリモル)のＦｅＣｌ₃を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。冷却後、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。ついで物質を１０ｍｌの水およびトリエチルアミンに溶解し、２ｇの硫化ナトリウムを添加した。２時間後、混合物を６Ｎ塩酸で酸性化し、固体を遠心分離により回収し、１．１ｇの物質を得た。実施例５４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゾイックスルホンアミドのナトリウム塩の製造４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゾイックスルホンアミドのナトリウム塩を、６００ｍｇのスルホンアミドをメタノール中に溶解し、過量のトリエチルアミンを添加することにより製造した。過量のトリエチルアミンおよびメタノールを真空下除去し、得られた固体を２０％メタノールおよび８０％脱イオン水の混合物に溶解した。溶液をＢｉｏＲａｄＡＧ５０Ｗ−ＸＳイオン交換レジン(ナトリウム形態)を通した。溶出物を回収して、蒸発させて乾燥させ、４２７ｍｇの物質を得た。実施例６２−(４−テトラゾリルフェニル)２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル− ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造 (ａ)エチル３−(４−(２−テトラゾリル)−フェニルヒドラジノ)−４−オキソペンタノエートの製造２０ｍｌのエタノール、１．１８ｍｌの濃塩酸および１０ｍｌの水中の１．０６ｇ(６．５８ミリモル)の２−(４−アミノフェニル)テトラゾールの溶液を氷浴中で冷却し、１０ｍｌの水中の５００ｍｇの硝酸ナトリウムの溶液を滴下して処理した。さらに１０ｍｌの水を添加した後、混合物を２５分間室温にて撹拌した。ついで、混合物を１．３５ｇ(７．２ミリモル)のエチル３−アセチル−４− オキソペンタノエートおよび２．６６ｍｌのピリジンの１５ｍｌのエタノール中溶液に添加した。固体が分離し始めた。１時間後、１０ｍｌの１Ｍ塩酸を添加し、ｐＨを２〜３に調整した。さらに５０ｍｌの水を添加し、固体を回収し、水で完全に洗浄し、乾燥させた。１．７４ｇが得れらた。 (ｂ)３−アセチル−１−(４−テトラゾリルフェニル)−４，４−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾール−５−オンの製造２０ｍｌのエタノール中の１．５ｇ(４．７ミリモル)のエチル３−(４−(２ −テトラゾリル)−フェニルヒドラジノ)−４−オキソペンタノエートの溶液に５．２２ｍｌの１Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液を添加し、溶液を１２時間室温にて撹拌した。反応混合物を１５ｍｌの１Ｍ塩酸、ついで、３０ｍｌの水で処理した。得られた沈澱物を濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させた。１．３５ｇの中間体産物を得た。 (ｃ)２−(４−テトラゾリルフェニル)２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル−ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造３５０ｍｇ(１．３ミリモル)の上記の実施例６(ｂ)で製造した中間体産物および１．０５ｇ(６．５ミリモル)のＦｅＣｌ₃を８５〜９０℃に１２時間加熱した。混合物を濃縮した乾燥させ、残渣を水中に懸濁し、固体を濾過により回収した。濾過ケーキを５０％水および５０％メタノールの１ｍｌのトリエチルアミンを含む混合物中に溶解した。溶液を濃縮して乾燥させ、固体をメタノール中に再度溶解し、溶液を濃縮して乾燥させ過量のトリエチルアミンを除去した；残渣を２０ｍｌの脱イオン水中に溶解し、溶液に１．４ｇの硫化ナトリウム・９Ｈ₂Ｏを添加した。混合物を４５分間撹拌し、セライトを通して濾過した。セライトを水でリンスした。濾液を１５ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性化し、混合物を真空下で維持し、放出する硫化水素ガスを除去した。ついで混合物を遠心分離し、上澄を捨て、固体を水中に再度懸濁し、再度遠心分離した。工程を３回繰り返し、最後に固体を乾燥させた。１２８ｍｇの暗茶色固体を得た。実施例７２−(４−テトラゾリルフェニル)２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル− ピリダジン−３，４，５−トリオンのナトリウム塩の製造２−(４−テトラゾリルフェニル)２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル −ピリダジン−３，４，５−トリオンのナトリウム塩を以下のように製造した。６００ｍｇの実施例６の産物の試料をメタノール／水(１：３)およびトリエチルアミンの混合物中に溶解し、ついで溶液を濃縮して乾燥させ、過量のトリエチルアミンを除去した。得られた固体を水／メタノール(７５／２５)の混合物中に溶解し、溶液をＢｉｏＲａｄＡＧ５０Ｗ−Ｘ８レジン、ナトリウム形態を詰めた１２ｃｍ×１ｃｍカラムを通し、７５／２５水／メタノールで溶出した。溶出物を濃縮して乾燥させ、固体を乾燥させた。上記の実施例６および７に例示したような、他のピリダジン誘導体およその塩を、本明細書において記載した同じ一般的な方法を用いて製造できる。実施例８５−インダゾリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル−ピリダジン− ３，４，５−トリオンの製造 (ａ)エチル３−(５−インダゾリルヒドラジノ)−４−オキソペンタノエートの製造５０ｍｌのエタノール、１００ｍｌの水および８ｍｌの１２Ｍ塩酸中の５−アミノインダゾールの溶液を０℃に冷却し、事前に冷却した１０ｍｌの水中の３．４１ｇ(４９．５ミリモル)の硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。３０分後、暗赤色混合物を９．２ｇ(４９．５ミリモル)のエチル３−アセチル−４−オキソペンタノエートの２０ｍｌのエタノールおよび１４．２ｍｌのピリジン中溶液に添加した。得られた混合物を０℃にて３０分間、ついで室温にてさらに３０分間撹拌し、最後に固体を濾過により回収し、１１．２ｇの固体を得た。 (ｂ)３−アセチル−１−(５−インダゾリル)−４，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オンの製造４０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液、４０ｍｌの水および４０ｍｌのエタノール中の１０．３７ｇ(３６ミリモル)のエチル３−(５−インダゾリルヒドラジノ)−４−オキソペンタノエートの溶液を１２時間室温にて撹拌した。溶液を２００ｍｌの水で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ３にまで酸性化した。分離した茶色固体を回収し、７．１６ｇの産物を得た。 (ｃ)５−インダゾリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル−ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造１０ｍｌの酢酸中の２４２ｍｇ(１ミリモル)の３−アセチル−１−(５−インダゾリル)−４，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オンおよび８１０ｍｇ( ５ミリモル)のＦｅＣｌ₃の溶液を９０℃に１２時間加熱した。酢酸を真空下除去し、１５ｍｌの水を残渣に添加した。固体を濾過により回収し、ついで１００ｍｌの１：１メタノール／水中に溶解した。溶液が塩基性となるまでトリエチルアミンを添加し、溶液を真空下濃縮して過量のトリエチルアミンを除去した。溶液を３０ｍｌに希釈し、１ｇの硫化ナトリウムを添加した。２時間撹拌後、固体をセライトを通して濾過により除去した。濾液を１Ｎ塩酸でｐＨ２まで酸性化し、混合物を遠心分離した。上澄の液体を混合物からデカントし、残った固体を水でスラリー化し、２回遠心分離し、固体を回収して乾燥させ、１４０ｍｇの産物を得た。これは、Ｑおよびこれが結合する炭素原子が複素環(ピラゾール)であり、複素環のａ、ｂ位間の結合が芳香族環(Ａｒ)と共通の結合を形成する、上記の式Ｉの化合物の特別な代表例である。実施例９５−ベンゾトリアゾリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル−ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造 (ａ)エチル３−(５−ベンゾトリアゾリルヒドラジノ)−４−オキソペンタノエートの製造１０ｍｌのエタノール中の１．０ｇ(７．４５ミリモル)の５−アミノベンゾトリアゾールの溶液に、１０ｍｌの水および４５ｍｌの濃硫酸を添加した。溶液を０℃に冷却し、３ｍｌの水中の５６０ｍｇ(８．２ミリモル)の硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。この温度にて９０分後、溶液を１０ｍｌのエタノールおよび２０ｍｌの水中の１．５３ｇ(８．２ミリモル)の３−アセチル−４−オキソペンタノエート、２．０５ｇ(２２．３ミリモル)の酢酸ナトリウムの溶液に添加した。固体が分離し始め、３０分後にこれを回収し、１．７３ｇの産物を得た。 (ｂ)３−アセチル−１−(５−ベンゾトリアゾリル)−４，４−ジヒドロ−１Ｈ− ピラゾール−５−オンの製造２０ｍｌのエタノール中の１．７３ｇ(５．９８ミリモル)のエチル３−(５ −ベンゾトリアゾリルヒドラジノ）−４−オキソペンタノエートの懸濁液に、９ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウムを添加した。溶液を１２時間撹拌し、６Ｎ塩酸で酸性化後、得られた固体を回収し、乾燥させ、８２０ｍｇの産物を得た。 (ｃ)２−ベンゾ−トリアゾリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メチル− ピリダジン−３，４，５−トリオンの製造５ｍｌの酢酸中の４８５ｍｇ(１.９９ミリモル)の３−アセチル−１−(５−ベンゾトリアゾリル)−４,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−オンの溶液に、１．６１ｇ(９．９５ミリモル)のＦｅＣｌ₃を添加した。溶液を９０℃に１２時間加熱した。溶液を５０ｍｌの水で希釈し、分離した固体を水で洗浄し乾燥させた。１７０ｍｇの暗色固体を得た。これは、Ｑおよびこれが結合する炭素原子が複素環(トリアゾール)であり、複素環のａ、ｂ位間の結合が芳香族環(Ａｒ)と共通の結合を形成する、上記の式Ｉの化合物の他の特別な代表例である。実施例１０〜１２は、ウイルス転写酵素活性の阻害、インフルエンザウイルスによるプラーク形成の阻害およびインフルエンザウイルスによるｃａｐ１ＲＮＡの開裂の阻害における本発明の化合物の効果を示す。実施例１０インフルエンザＡ／ＷＳＮウイルス転写のアッセイインフルエンザＡ／ＷＳＮウイルス転写のアッセイを界面活性剤−処理精製インフルエンザビリオンおよび２'−Ｏ−メチル化アルファルファモザイクウイルスＲＮＡ４(ＡｌＭＶＲＮＡ４)を用いて、以下の方法にしたがって行った。２重の反応(９６ウェルポリプロピレンＵ−ボトムプレート中５０μｌ)は、５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ８、５０ｍＭ酢酸カリウム、５ｍＭジチオスレイトール(ＤＴＴ)、５ｍＭ塩化マグネシウム、１％ＴｒｉｔｏｎＮ−１０１、３５ μＭＡＴＰ、０．３μＭＣＴＰ、０．５μＭＧＴＰ、１μＭＵＴＰ、２μＣｉ３５Ｓ−ＵＴＰ(Amersham SJ1303)、０．７５μｇ(１５μｇ／ｍｌ)精製ビリオン、および５ｎｇ(０．４ｎＭ)ｃａｐ１ＡｌＭＶＲＮＡ４を含んだ。試験化合物は１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)で可溶化され、反応中に１％ＤＭＳＯで存在した。対照の標準阻害剤、ポリ(Ａ、Ｇ)は、１０、３、１、０．３および０．１μｇ／ｍｌの濃度で存在した。培養は、３１℃にて４５分間であった。反応を、１５０μｌの氷冷７％トリクロロ酢酸(ＴＣＡ)＋５０μｇ／ｍｌ酵母ｔＲＮＡを含む２％ピロリン酸ナトリウムを添加することにより、終了させた。ＴＣＡ沈澱物を２００μｌの７％ＴＣＡ＋酵母ｔＲＮＡを含まない２％ピロリン酸ナトリウムで事前に湿らしたＭｉｌｌｉｐｏｒｅＨＡＴＦプレート上で濾過した。プレートを５％ＴＣＡ＋２％ピロリン酸ナトリウムで４回洗浄し、フィルターを乾燥させ、ＷａｌｌａｃＭｅｌｔｉｌｅｘＡで被覆した。シンチラント−支持フィルターをＦａｓｃｏｌ作成フィルム上でパンチし、封をし、Ｗａｌｌａｃ１４５０ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーション計測器を用いて定量した。別法として、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｔｏｒｍＳｙｓｔｅｍを用いた；この場合、フィルターを固体のシンチラントで支持せず、直接定量した。表１に示した結果は、ＩＣ₅₀またはインフルエンザＡ／ＷＳＮウイルス転写酵素活性の５０％阻害を達成するのに必要な薬物化合物の濃度として測定した。ウイルス転写酵素活性の５０％阻害を達成するために必要な薬物化合物の濃度が低いことは、本発明の薬物化合物がインフルエンザＡ／ＷＳＮウイルス転写プロセスを阻害することに有効であることを示す。実施例１１インフルエンザＡ／ＷＳＮ、Ａ／ビクトリアおよびＢ／リーウイルスに対する抗ウイルス活性のアッセイＭａｄｉｎＤａｒｂｙイヌ腎(ＭＤＣＫ)細胞におけるプラーク減少により、インフルエンザＡ／ＷＳＮ、Ａ／ビクトリアおよびＢ／リーウイルスに対する抗ウイルス活性について化合物を評価した。６ウェルプレート中のＭＤＣＫ細胞の２重の単一層を、タンパク質含有培地を含まないように洗浄し、ウイルスの５０〜１００プラーク形成ユニット(容量０．４ｍｌ)で感染させ、３７℃にて６０分間培養した。ウイルス接種物の吸引後、Ｅａｇｌｅ最小必須培地、トリプシン( ８μｇ／ｍｌ)、適当な薬物希釈(１％ＤＭＳＯの最終濃度)を含む０.６％アガロースのオーバーレイ(３ｍｌ)を細胞単一層に加えた。プレートを空気中５％ＣＯ₂ の加湿雰囲気中３７℃にて培養した。４８時間後、単一層をグルタルアルデヒドで固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色し、プラークを計測した。感染対照(薬物なし)プレートと比較するプラーク阻害のパーセントを各薬物濃度について計算し、５０％阻害濃度(ＩＣ₅₀)を決定した。表２に示す結果は、ＩＣ₅₀またはインフルエンザウイルスプラーク形成の５０％阻害を達成するの必要な化合物の濃度として測定した。表２に示すプラーク減少結果は、本発明の化合物はインフルエンザＡ／ＷＳＮ、Ａ／ビクトリア、Ｂ／リーウイルスによるプラーク形成を阻害することにより、インフルエンザウイルスに対して抗ウイルス活性を示すことを示す。実施例１２インフルエンザウイルスによるｃａｐ１ＡＩＭＶＲＮＡ４の開裂のアッセイ (ａ)ｃａｐ中の３２Ｐを含むｃａｐ１ＲＮＡの調製 ³²Ｐ−標識ｃａｐ１ＡＩＭＶＲＮＡ４を調製するため、ＡＩＭＶＲＮＡ４の末端ｍ⁷Ｇをはじめにβ−除去により除いた(H．Fraenkel-Conrat and A．Stei nschneider，Methods in Enzymology 12B，243-246(1967);S．J．Plotch，M．Bo uloy and R．M．Drug，Proc ．Natl．Acad．Sci．USA，76，1618-1622(1979))。ついで２μｇのβ−除去されたＲＮＡを２５ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭＤＴＴ、２０ユニットのグアニリルトランスフェラーゼ酵素(GIBCO/BRL#80 24SA)、１ｍＭ塩化マグネシウム、４μＣｉの³Ｈ−Ｓ−アデノシルメチオニン( Amersham TRK．614)および１００μＣｉの³²Ｐ−ＧＴＰ(Amersham PB 10201)を含む５０μｌの反応物中で３７℃にて１時間培養した。ＲＮＡをフェノールおよびクロロホルム抽出し、Ｇ−５０スパンカラムを用いて組み込まれていない放射性ヌクレオチドから分離し、エタノール沈澱させ、開裂反応に添加した。 (ｂ)開裂アッセイ開裂アッセイ条件は、ヌクレオチドが存在せず、³²Ｐ−標識ｃａｐ１ＡＩＭＶＲＮＡ４を用いた他は、転写反応条件と同じであった。開裂反応産物をフェノールおよびクロロホルム抽出し、エタノール沈澱させ、２０％アクリルアミド −６Ｍ尿素ゲル上で電気泳動により分離した。反応産物をＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃｓＳｔｏｒｍ８４０イメージングシステムを用いて定量した。表３に示す結果は、ＩＣ₅₀またはｃａｐ１ＲＮＡのインフルエンザウイルス開裂の５０％阻害を達成するの必要な化合物の濃度として測定した。ウイルス転写酵素活性の５０％阻害を達成するために必要な薬物化合物の濃度が低いことは、本発明の薬物化合物がインフルエンザウイルスによるｃａｐ１ＲＮＡの開列を阻害することに有効であることを示す。実施例１３は、本発明の抗−インフルエンザ化合物により生ずる細胞増殖に対する作用を示す。実施例１３細胞増殖アッセイ本発明のピリダジン化合物の細胞増殖に対する作用を、９６ウェルプレート中のＭＤＣＫ細胞において、テトラゾリウム−ベースの比色法により調べた(R．Pa uwels et al.，J ．Virol．Methods，20，309-321(1988))。このアッセイは、生存細胞による３−(４，５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(ＭＴＴ)のインサイチュー減少を検出する。約１× １０⁴個の細胞をウェル当たりに接種し、薬物−含有増殖培地で２〜３日間(３〜４細胞倍増(doubling))培養した。光学密度を５０％減少する薬物濃度を調べた。表４に示す結果は、ＩＣ₅₀または光学密度の５０％減少を達成するの必要な化合物の濃度として測定した。これらの結果は、細胞増殖または生存力の測定である光学密度の５０％減少を達成するために比較的高濃度の抗ウイルス性化合物が必要であることを示す。抗インフルエンザ活性が観察される濃度は、細胞生存力が影響を受けた濃度よりもずっと低い。実施例１４は、マウスを用いる動物実験における本発明の薬物化合物の耐性を示す。実施例１４急性耐性アッセイ本発明の化合物をマウスに投与し、ついでマウスを薬物の耐性についてモニターした。マウスを投与後６時間、１時間ごとに、その後２週間、１日に２回、不利な作用についてモニターした。罹患および弱った動物を安楽死させた。以下の表５に示すように、マウス(５匹／群、Swiss Websterメス、８〜９週齢、２５〜３０ｇ)に、経口胃管栄養(０．５ｍＬ)または尾静脈注射(０．２ｍＬ) のいずれかにより本発明の化合物を単一投与した。本発明の化合物の投与の２時間後、化合物それ自体の投与と関係ない原因により死んだ２０群の１匹のマウスを除き、すべての他のマウスは、本発明の化合物の投与後少なくとも１６日間生存した。これらの結果は、マウスは、本発明の化合物に対し高い耐性を有することを示す。インフルエンザに対して有意な効力を示すことが見出された本発明の他の化合物には(置換基は上記の式Ｉを参照して示す)：４−(６−メチル−３，４，５− トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンカルボキシアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝４−アミドフェニル)；２−メチル−５−(６−メチル− ３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝３−スルホンアミド−４−メチルフェニル)；Ｎ−メチル−４−クロロ−３−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝３−Ｎ−メチルスルホンアミド−６−クロロフェニル)；Ｎ−メチル−４−(６− メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝４−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド)；Ｎ−フェニル−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝４− Ｎ−フェニルスルホンアミドフェニル)；Ｎ−アセチル−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝Ｎ−アセチルスルホンアミドフェニル)；Ｎ−(３ −ピリジル)−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミド(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝４−Ｎ−(３ −ピリジル)スルホンアミドフェニル)；および６−(６−メチル−３，４，５− トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ⁶−ベンズ＜ｄ＞イソチアゾール−３−オン(Ｒ₁＝メチル；Ｒ₂＝１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ⁶−ベンズ＜ｄ＞イソチアゾール−３−オン)が包含される。特定の好ましい具体例により本発明を記載し例示したが、他の具体例は、当業者に明白であろう。したがって、本発明は、記載され例示された特定の具体例に限定されず、その全体的な範囲が添付した請求の範囲により明確に記載された本発明の精神から逸脱することなく修飾または変更することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 403/04 Ｃ０７Ｄ 403/04 403/10 403/10 405/10 405/10 409/10 409/10 413/10 413/10 417/10 417/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＫＲ (72)発明者ニッツ，セオドア・ジェイアメリカ合衆国19465ペンシルベニア州ポッツタウン、カルプ・ロード473番 (72)発明者ヤング，ドロシー・シーアメリカ合衆国19426ペンシルベニア州カレッジビル、アイアンウッド・ドライブ５番 (72)発明者ゴルツィカ，ウィリアム・ピーアメリカ合衆国19465ペンシルベニア州ポッツタウン、テンプル・ロード1420番

Claims

【特許請求の範囲】１．式：［式中、Ｒ₁は、直鎖または分岐鎖であってもよい低級アルキル(Ｃ₁−Ｃ₆)置換基であり；Ｒ₂は、式：のアリール置換基であり；Ｖは、ＣＯＯＲ₃、ＣＯＮＲ₄Ｒ₅、ＳＯ₂ＮＲ₆Ｒ₇、からなる群より選択される置換基であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、同一または異なって、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アルコキシ、ＣＯＯＨ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ＣＯＯＲ'およびＣＯＮＲ''Ｒ'''からなる群より選択される置換基であり；Ｑおよびこれが結合する炭素原子は、一緒になって、（ここで、複素環のａ、ｂ位間の結合は、芳香族環(Ａｒ)と共通の結合を形成する）からなる群より選択される複素環であり；Ｒ₃およびＲ’は、同一または異なって、Ｈまたはアルキル(Ｃ₁−Ｃ₆)置換基であり；Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ''およびＲ'''は、同一または異なって、Ｈ、アルキル置換基、アリール置換基、アラルキル置換基、複素環置換基、複素環アルキル置換基、アシル置換基またはカルボキシアルキル置換基であり、該アリール置換基および該アラルキル置換基のアリール部分は、式： (式中、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、前記と同意義である)であり、該複素環置換基または該複素環アルキル置換基の複素環部分は、式：(式中、Ａは、炭素、窒素、硫黄または酸素からなる群より選択され、Ｒ₈、Ｒ₉ 、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁は、同一または異なって、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、アルコキシ、アルキルチオ、ＯＨ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂およびＳＯ₂ＮＨ₂である)である］を有する化合物、または、該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。２．式：［式中、Ｒ₁は、ＣＨ₃であり；Ｒ₂は、であり、Ｖは、ＣＯＯＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₅およびからなる群より選択される置換基であり；Ｗは、Ｈ、ＣＨ₃またはＣｌからなる群より選択される置換基であり；Ｘ、ＹおよびＺは、Ｈであり；Ｑおよびこれが結合する炭素原子は、一緒になって、（ここで、複素環のａ、ｂ位間の結合は、芳香族環(Ａｒ)と共通の結合を形成する）からなる群より選択される複素環であり；Ｒ₄およびＲ₅は、同一または異なって、Ｈ、アセチル、メチル、置換されたもしくは置換されていないフェニル、または置換されたもしくは置換されていないピリジルであり、該フェニルおよび該ピリジル置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびハロゲン基からなる群より選択される］を有する化合物、または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。３．Ｖがパラ−ＣＯＯＨであり；Ｗがオルト−ＣＨ₃であり；Ｘ、ＹおよびＺがＨである、請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。４．Ｖがメタ−ＣＯＯＨであり；Ｗがパラ−Ｃｌであり；Ｘ、ＹおよびＺがＨである、請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。５．Ｖがパラ−ＳＯ₂ＮＨ₂であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＨである、請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。６．Ｖがパラ− であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＨである、請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。７．Ｖがメタ− であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺがＨである、請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。８．Ｔが−Ｃ(＝Ｏ)−であり、Ｔ基間の点線が単結合の存在を示し；Ｖがパラ − であり；Ｗがオルト−ＣＨ₃であり；Ｘ、ＹおよびＺがＨである、請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。９．Ｑがである請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。１０．Ｑがである請求項２記載の化合物または該化合物の異性体もしくは医薬上許容される塩。１１．４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ −ピリダジニル)ベンゼンカルボキシアミドである請求項１記載の化合物。１２．２−メチル−５−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ,５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。１３．Ｎ−メチル−４−クロロ−３−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ −２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。１４．Ｎ−メチル−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ,５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。１５．Ｎ−フェニル−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ,５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。１６．Ｎ−アセチル−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ,５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。１７．Ｎ−(３−ピリジル)−４−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピリダジニル)ベンゼンスルホンアミドである請求項１記載の化合物。１８．６−(６−メチル−３，４，５−トリオキソ−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ −ピリダジニル)−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ₆−ベンズ＜ｄ＞イソチアゾール−３−オンである請求項１記載の化合物。１９．インフルエンザウイルス感染症を治療するための医薬組成物であって、該ウイルスの感染力を弱めるのに有効な量にて請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む組成物。２０．医薬上許容される賦形剤と共に固体の形態にある請求項１９記載の組成物。２１．医薬上許容される希釈剤と共に液体の形態にある請求項１９記載の組成物。２２．組成物の重さで，約５ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物を含む請求項１９記載の組成物。２３．インフルエンザウイルス感染症の治療を必要とする患者における該感染症の治療方法であって、該患者に請求項１記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。２４．化合物を１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物を含む単位投与形態にて投与する、請求項２３記載の方法。２５．単位投与が医薬上許容される担体を含む請求項２４記載の方法。２６．組成物を非経口投与する請求項２３記載の方法。２７．組成物を経口投与する請求項２３記載の方法。２８．インフルエンザウイルス感染症に罹患し易い宿主における該感染症を予防する方法であって、該宿主に請求項１記載の化合物の予防的に有効量を投与することを含む方法。２９．化合物を１日あたり患者の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物を含む単位投与形態にて投与する、請求項２８記載の方法。３０．単位投与が医薬上許容される担体を含む請求項２９記載の方法。３１．組成物を非経口投与する請求項２８記載の方法。３２．組成物を経口投与する請求項２８記載の方法。