JP2002510496A - 細胞傷害性ｔ細胞を誘導するための医薬 - Google Patents
細胞傷害性ｔ細胞を誘導するための医薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は配列Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３を有するアミノ酸またはこのアミノ酸をコードする核酸を含有する化合物に関する［ここで、Ｘ１は選択される少なくとも１個のアミノ酸であり、Ｙはチロシンであり、Ｘ２はバリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群より選択される１個のアミノ酸であり、Ｄはアスパラギン酸であり、かつ、Ｘ３は少なくとも１個のその他の選択アミノ酸である（ただし、以下のアミノ酸：ＴＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬおよびＩＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬ（式中、Ｔはトレオニンであり、Ｖはバリンであり、Ｉはイソロイシンであり、Ｌはロイシンであり、かつ、Ｑはグルタミンである）は除く）］。本発明はまた、細胞傷害性Ｔ細胞を誘導し、このクラスの化合物を含有する医薬に関する。
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は細胞傷害性Ｔ細胞を誘導するための化合物または医薬に関する。さら
に本発明はＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩのようなレ
トロウイルスに対するワクチン、ならびにＢ型肝炎のようなウイルスに対するワ
クチンに関する。
に本発明はＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩのようなレ
トロウイルスに対するワクチン、ならびにＢ型肝炎のようなウイルスに対するワ
クチンに関する。
【０００２】背景技術 ある医薬による治療により細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）が誘導され得ることが
先行技術から知られている。特に、細胞傷害性Ｔ細胞はとりわけウイルス感染細
胞を排除する。
先行技術から知られている。特に、細胞傷害性Ｔ細胞はとりわけウイルス感染細
胞を排除する。
【０００３】 ＨＩＶ感染の治療では、ウイルス酵素逆転写酵素阻害剤が使用される。臨床上
使用される１つの重要な逆転写酵素阻害剤としては、医薬３ＴＣがある（これは
（−）２’−デオキシ−３’−チアシチジンまたはラミブジンである）。しかし
ながらＨＩＶは逆転写酵素のコドン１９４におけるメチオニンからイソロイシン
またはバリンへの変異によりこの医薬に対して耐性となる(PNAS 1993: 90: 5653
-6)。また同変異によって１５９２Ｕ８９（アバカビル）、ザルシタビン（ＤＤ Ｃ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、および２’−デオキシ−５−フルオロ−３’−チ
アシチジン（ＦＴＣ）のような他の逆転写酵素阻害剤耐性ともなる。また他のウ
イルスはＨＩＶ逆転写酵素のような活性触媒中心に配列ＹＭＤＤを含む逆転写酵
素または類似のＤＮＡポリメラーゼも有している。また、Ｂ型肝炎ＤＮＡポリメ
ラーゼのＹＭＤＤ配列におけるメチオニンからバリンへの同変異は、Ｂ型肝炎ウ
イルスの３ＴＣ（Ｂ型肝炎ウイルスと闘わせるために使用する医薬）耐性を誘導
する。
使用される１つの重要な逆転写酵素阻害剤としては、医薬３ＴＣがある（これは
（−）２’−デオキシ−３’−チアシチジンまたはラミブジンである）。しかし
ながらＨＩＶは逆転写酵素のコドン１９４におけるメチオニンからイソロイシン
またはバリンへの変異によりこの医薬に対して耐性となる(PNAS 1993: 90: 5653
-6)。また同変異によって１５９２Ｕ８９（アバカビル）、ザルシタビン（ＤＤ Ｃ）、ジダノシン（ＤＤＩ）、および２’−デオキシ−５−フルオロ−３’−チ
アシチジン（ＦＴＣ）のような他の逆転写酵素阻害剤耐性ともなる。また他のウ
イルスはＨＩＶ逆転写酵素のような活性触媒中心に配列ＹＭＤＤを含む逆転写酵
素または類似のＤＮＡポリメラーゼも有している。また、Ｂ型肝炎ＤＮＡポリメ
ラーゼのＹＭＤＤ配列におけるメチオニンからバリンへの同変異は、Ｂ型肝炎ウ
イルスの３ＴＣ（Ｂ型肝炎ウイルスと闘わせるために使用する医薬）耐性を誘導
する。
【０００４】 後に公開された出願ＷＯ９８／２３７５５から、多発性硬化症の治療のための
以下のアミノ酸配列が知られている。 ＴＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬおよびＩＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬ（前記配列中、Ｔ
＝トレオニン、Ｖ＝バリン、Ｉ ＝イソロイシン、Ｌ＝ロイシン、およびＱ＝グ
ルタミンである）
以下のアミノ酸配列が知られている。 ＴＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬおよびＩＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬ（前記配列中、Ｔ
＝トレオニン、Ｖ＝バリン、Ｉ ＝イソロイシン、Ｌ＝ロイシン、およびＱ＝グ
ルタミンである）
【０００５】
本発明の目的は、ウイルス感染、特にＨＩＶまたはＢ型肝炎感染の進行を効果
的に妨げるか、または積極的に影響を与えるのに使用され得る医薬の入手を可能
にすることである。この医薬は感染の予防（例えば予防ワクチンなど）および既
に確立された感染の治療の双方に適すべきである。
的に妨げるか、または積極的に影響を与えるのに使用され得る医薬の入手を可能
にすることである。この医薬は感染の予防（例えば予防ワクチンなど）および既
に確立された感染の治療の双方に適すべきである。
【０００６】 本発明の目的は請求項１の特徴により達成される。本発明の有用な具体例は、
請求項２〜２９の特徴によるものである。
請求項２〜２９の特徴によるものである。
【０００７】 本発明によれば、細胞傷害性Ｔ細胞の誘導のために以下の配列を有するアミノ
酸またはこのアミノ酸をコードする核酸を含む、またはそれからなる化合物また
は医薬： Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ ［前記配列中、Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群より選
択される１個のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸、である （ただし、以下のアミノ酸配列：ＬＲＶＥＹＬＤＤＲ、ＴＬＶＬＱＹＶＤＤ
ＬＬＬおよびＩＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬ（式中、Ｔ＝トレオニン、Ｖ＝バリン、 Ｉ＝イソロイシン、Ｌ＝ロイシン、Ｑ＝グルタミン、およびＲ＝アルギニンで
ある）は除く）］； ならびに、ウイルス、好ましくは変異型ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、Ｈ
ＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−IIウイルス、または変異型Ｂ型肝炎ウイルスによ
る感染、または細胞傷害性Ｔ細胞の誘導に応答した疾病の予防または治療法であ
って、下記の配列を有するアミノ酸またはかかるアミノ酸をコードする核酸を含
んでなる医薬の有効量を投与することからなる方法： Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ （前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）およびロイシン（Ｌ）からなる群
より選択される１個のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸）； および／または、ウイルス感染、好ましくは変異型ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ
−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−II、または変異型Ｂ型肝炎感染、または細胞傷
害性Ｔ細胞の誘導に応答した疾病、の予防または治療用医薬の製造のための、下
記のアミノ酸またはかかるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる医薬の製
造のための使用、が提供される。 Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ （前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群より選択される１個
のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸）。
酸またはこのアミノ酸をコードする核酸を含む、またはそれからなる化合物また
は医薬： Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ ［前記配列中、Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群より選
択される１個のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸、である （ただし、以下のアミノ酸配列：ＬＲＶＥＹＬＤＤＲ、ＴＬＶＬＱＹＶＤＤ
ＬＬＬおよびＩＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬ（式中、Ｔ＝トレオニン、Ｖ＝バリン、 Ｉ＝イソロイシン、Ｌ＝ロイシン、Ｑ＝グルタミン、およびＲ＝アルギニンで
ある）は除く）］； ならびに、ウイルス、好ましくは変異型ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、Ｈ
ＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−IIウイルス、または変異型Ｂ型肝炎ウイルスによ
る感染、または細胞傷害性Ｔ細胞の誘導に応答した疾病の予防または治療法であ
って、下記の配列を有するアミノ酸またはかかるアミノ酸をコードする核酸を含
んでなる医薬の有効量を投与することからなる方法： Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ （前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）およびロイシン（Ｌ）からなる群
より選択される１個のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸）； および／または、ウイルス感染、好ましくは変異型ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ
−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−II、または変異型Ｂ型肝炎感染、または細胞傷
害性Ｔ細胞の誘導に応答した疾病、の予防または治療用医薬の製造のための、下
記のアミノ酸またはかかるアミノ酸配列をコードする核酸を含んでなる医薬の製
造のための使用、が提供される。 Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ （前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群より選択される１個
のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸）。
【０００８】
本発明の医薬は、特に変異型ＨＩＶウイルスに感染した細胞を破壊する細胞傷
害性Ｔ細胞を誘導する。驚くことに本発明の配列はＨＬＡ−Ａ２分子に結合でき
るＴ細胞エピトープを形成し、それらに対して特異的なＴ細胞受容体を誘導する
。従って、３ＴＣおよびアバカビルによる治療において発生するＨＩＶ変異体を
特異的に標的化することができる。
害性Ｔ細胞を誘導する。驚くことに本発明の配列はＨＬＡ−Ａ２分子に結合でき
るＴ細胞エピトープを形成し、それらに対して特異的なＴ細胞受容体を誘導する
。従って、３ＴＣおよびアバカビルによる治療において発生するＨＩＶ変異体を
特異的に標的化することができる。
【０００９】 一つ態様によれば、ペプチドは９個のアミノ酸からなっている。Ｘ１は４また
は５個のいずれかの付加的アミノ酸の配列からなってもよく、Ｘ３は１または２
個のいずれかの付加的アミノ酸からなってもよい。かかるアミノ酸配列は特に変
異型ＨＩＶウイルスに対して、また他のウイルス、例えば、変異型Ｂ型肝炎ウイ
ルスに対しても免疫化するのに適している。
は５個のいずれかの付加的アミノ酸の配列からなってもよく、Ｘ３は１または２
個のいずれかの付加的アミノ酸からなってもよい。かかるアミノ酸配列は特に変
異型ＨＩＶウイルスに対して、また他のウイルス、例えば、変異型Ｂ型肝炎ウイ
ルスに対しても免疫化するのに適している。
【００１０】 免疫化を目的とし、アミノ酸配列はペプチドまたはタンパク質の一成分であっ
てもよい。このペプチドまたはタンパク質は、リポペプチドまたはリポタンパク
質、好ましくはトリパルミトイル−Ｓ−グリセリル−システイニル−セリル−セ
リンと結合させてもよい。目的に応じて、ペプチドまたはタンパク質をリポソー
ムまたはＩＳＣＯＭ内に含ませてもよい（免疫刺激複合体）。しかしながらこの
ペプチドまたはタンパク質は、好ましくはＨＩＶウイルス様粒子、ＨＩＶｇａｇ
粒子、またはＨＢｓ抗原からなる群より選択されるウイルスタンパク質と結合さ
せてもよい。
てもよい。このペプチドまたはタンパク質は、リポペプチドまたはリポタンパク
質、好ましくはトリパルミトイル−Ｓ−グリセリル−システイニル−セリル−セ
リンと結合させてもよい。目的に応じて、ペプチドまたはタンパク質をリポソー
ムまたはＩＳＣＯＭ内に含ませてもよい（免疫刺激複合体）。しかしながらこの
ペプチドまたはタンパク質は、好ましくはＨＩＶウイルス様粒子、ＨＩＶｇａｇ
粒子、またはＨＢｓ抗原からなる群より選択されるウイルスタンパク質と結合さ
せてもよい。
【００１１】 このペプチドは可溶型のペプチド−ＨＬＡ複合体として、例えば、ＨＬＡ−Ａ
２ 四量体として存在することが好ましい。前記の複合体をリポソームと結合さ
せてもよい。しかしながらこのペプチドは抗原を提示する細胞、好ましくは樹状
細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞の一部分であってもよい
。これについてはペプチドの細胞への外生的付加、および細胞内で発現されるタ
ンパク質の内生的プロセッシングの双方によって達成され得る。
２ 四量体として存在することが好ましい。前記の複合体をリポソームと結合さ
せてもよい。しかしながらこのペプチドは抗原を提示する細胞、好ましくは樹状
細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、またはＣＤ４＋Ｔ細胞の一部分であってもよい
。これについてはペプチドの細胞への外生的付加、および細胞内で発現されるタ
ンパク質の内生的プロセッシングの双方によって達成され得る。
【００１２】 本発明によれば、この医薬はインターロイキン−２および／またはＧＭ−ＣＳ
Ｆのようなサイトカイン、または多価ワクチンをさらに含んでもよい。それがア
以下の配列の中からアミノ酸配列を選択することが特に有利であることが判って
いる。
Ｆのようなサイトカイン、または多価ワクチンをさらに含んでもよい。それがア
以下の配列の中からアミノ酸配列を選択することが特に有利であることが判って
いる。
【００１３】 IVIYQYVDDL（配列番号１）、IVICQYVDDL（配列番号２）、 IVIYQYIDDL（配列番号３）、IVICQYIDDL（配列番号４）、 ITIYQYVDDL（配列番号５）、ITICQYVDDL（配列番号６）、 ITIYQYIDDL（配列番号７）、ITICQYIDDL（配列番号８）、 IIIYQYVDDL（配列番号９）、IIICQYVDDL（配列番号１０）、 IIIYQYIDDL（配列番号１１）、IIICQYIDDL（配列番号１２）、 MVIYQYVDDL（配列番号１３）、MVICQYVDDL（配列番号１４）、 MVIYQYIDDL（配列番号１５）、MVICQYIDDL（配列番号１６）、 VIYQYVDDL（配列番号１７）、VICQYVDDL（配列番号１８）、 VIYQYIDDL（配列番号１９）、VICQYIDDL（配列番号２０）、 LIYQYVDDL（配列番号２１）、LICQYVDDL（配列番号２２）、 LIYQYIDDL（配列番号２３）、LICQYIDDL（配列番号２４）、 TILQYVDDILL（配列番号２５）、TICQYVDDILL（配列番号２６）、 ILQYVDDIL（配列番号２７）、ILQYIDDIL（配列番号２８）、 TIVQYVDDILL（配列番号２９）、TIVQYIDDILL（配列番号３０）、 IVQYIDDIL（配列番号３１）、IVQYIDDIL（配列番号３２）、 ILVQYVDDIL（配列番号３３）、ILVQYIDDIL（配列番号３４）、 IIIQYVDDIL（配列番号３５）、IIIQYIDDIL（配列番号３６）、 ILIQYVDDIL（配列番号３７）、ILIQYIDDIL（配列番号３８）、 VLYQYVDDL（配列番号３９）、VLCQYVDDL（配列番号４０）、 VLYQYIDDL（配列番号４１）、VLCQYIDDL（配列番号４２）、 （前記配列中、Ｖ＝バリン、Ｉ＝イソロイシン、Ｌ＝ロイシン、Ｍ＝メチオニ
ン、Ｃ＝システイン、およびＱ＝グルタミンである）。
ン、Ｃ＝システイン、およびＱ＝グルタミンである）。
【００１４】 該核酸配列はＤＮＡまたはＲＮＡ配列であってもよい。核酸配列はプラスミド
またはウイルスベクター、好ましくは組換えワクシニアウイルスもしくは組換え
アデノウイルス、またはレトロウイルスベクター、の一成分であることができる
。また核酸配列はレトロウイルスベクターまたは弱毒レトロウイルスの一成分で
あってもよい。さらに核酸は細菌ベクター、好ましくは組換えＢＣＧまたはサル
モネラベクター、もしくは不活性化したウイルス、好ましくはＨＩＶウイルスの
一成分であってもよい。本発明によれば、医薬をＴ細胞またはＴ細胞受容体のex
vivoにおける産生に使用してもよい。
またはウイルスベクター、好ましくは組換えワクシニアウイルスもしくは組換え
アデノウイルス、またはレトロウイルスベクター、の一成分であることができる
。また核酸配列はレトロウイルスベクターまたは弱毒レトロウイルスの一成分で
あってもよい。さらに核酸は細菌ベクター、好ましくは組換えＢＣＧまたはサル
モネラベクター、もしくは不活性化したウイルス、好ましくはＨＩＶウイルスの
一成分であってもよい。本発明によれば、医薬をＴ細胞またはＴ細胞受容体のex
vivoにおける産生に使用してもよい。
【００１５】 本発明のさらなる目的は、ウイルス感染、好ましくは変異ＨＩＶ、ＨＩＶ−１
、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−IIウイルス、または変異型Ｂ型
肝炎ウイルスに関連する感染の予防または治療のための本発明の医薬の使用にあ
る。またウイルスは（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン［３
ＴＣ（ラミブジン）］、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シ
クロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−
メタノール［アバカビル］、２’，３’−ジデオキシイノシン［ジダノシン］、
２’，３’−ジデオキシシチジン［ザルシタビン］、（−）−２’−デオキシ−
５−フルオロ−３’−チアシチジン［ＦＴＣ］、に対して耐性の変異型ウイルス
であってもよい。
、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−IIウイルス、または変異型Ｂ型
肝炎ウイルスに関連する感染の予防または治療のための本発明の医薬の使用にあ
る。またウイルスは（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン［３
ＴＣ（ラミブジン）］、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シ
クロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−
メタノール［アバカビル］、２’，３’−ジデオキシイノシン［ジダノシン］、
２’，３’−ジデオキシシチジン［ザルシタビン］、（−）−２’−デオキシ−
５−フルオロ−３’−チアシチジン［ＦＴＣ］、に対して耐性の変異型ウイルス
であってもよい。
【００１６】 本発明の医薬の効力については例えば、試験結果のグラフ表示によって説明さ
れる。本明細書では図１〜４が示される。
れる。本明細書では図１〜４が示される。
【００１７】
図１では、ペプチドを１μｇ／ｍｌの濃度で５１クロムで標識した自己ＥＢＶ
形質転換Ｂ細胞系統とともに１時間プレインキュベートした。エフェクター−標
的比１５：１でクローンＥＴＭＶ１を添加して４時間後、上清を回収し、遊離し
たクロム量に基づいて特異的溶解を算定した。ｐ１７−ペプチドＫＩＲＬＲＰＧ
ＧＫを対照として用いた。図１から推測できるように、ペプチドＩＶＩＹＱＹＶ
ＤＤＬ（配列番号１）、ＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）およびＶＩＹＱＹ
ＩＤＤＬ（配列番号１９）だけが認識され、それには逆転写酵素阻害剤に対する
耐性変異が含まれている。野生型ペプチドＶＩＹＱＹＭＤＤＬは認識されなかっ
た。
形質転換Ｂ細胞系統とともに１時間プレインキュベートした。エフェクター−標
的比１５：１でクローンＥＴＭＶ１を添加して４時間後、上清を回収し、遊離し
たクロム量に基づいて特異的溶解を算定した。ｐ１７−ペプチドＫＩＲＬＲＰＧ
ＧＫを対照として用いた。図１から推測できるように、ペプチドＩＶＩＹＱＹＶ
ＤＤＬ（配列番号１）、ＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）およびＶＩＹＱＹ
ＩＤＤＬ（配列番号１９）だけが認識され、それには逆転写酵素阻害剤に対する
耐性変異が含まれている。野生型ペプチドＶＩＹＱＹＭＤＤＬは認識されなかっ
た。
【００１８】 図２に示される結果を得るため、本明細書に記載されるペプチドを５１クロム
で標識した自己ＥＢＶ形質転換Ｂ細胞系統とともに示された濃度で１時間プレイ
ンキュベートした。エフェクター−標的比５：１でクローンＥＴＭＶ１を添加し
て４時間後、上清を回収し、遊離したクロム量に基づいて特異的溶解を算定した
。
で標識した自己ＥＢＶ形質転換Ｂ細胞系統とともに示された濃度で１時間プレイ
ンキュベートした。エフェクター−標的比５：１でクローンＥＴＭＶ１を添加し
て４時間後、上清を回収し、遊離したクロム量に基づいて特異的溶解を算定した
。
【００１９】 図３は、ペプチドＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）の認識（＝ＲＴ５０
Ｍ／Ｖ）について示す。それはＨＬＡ−Ａ２に限定される。示された結果はペプ
チドおよび対照ペプチドを５１クロムで標識した自己ＥＢＶ形質転換Ｂ細胞系統
、ＨＬＡ−Ａ２適合、またはＨＬＡ−Ａ２陰性同種Ｂ細胞系統とともに１０μｇ
／ｍｌの濃度で１時間プレインキュベートすることにより得られた。エフェクタ
ー−標的比５：１でクローンＥＴＭＶ１を添加して４時間後、上清を回収し、遊
離したクロム量に基づいて特異的溶解を算定した。抗体のＣＤ８への添加により
、溶解がＨＬＡクラスＩに限定されることが判った。
Ｍ／Ｖ）について示す。それはＨＬＡ−Ａ２に限定される。示された結果はペプ
チドおよび対照ペプチドを５１クロムで標識した自己ＥＢＶ形質転換Ｂ細胞系統
、ＨＬＡ−Ａ２適合、またはＨＬＡ−Ａ２陰性同種Ｂ細胞系統とともに１０μｇ
／ｍｌの濃度で１時間プレインキュベートすることにより得られた。エフェクタ
ー−標的比５：１でクローンＥＴＭＶ１を添加して４時間後、上清を回収し、遊
離したクロム量に基づいて特異的溶解を算定した。抗体のＣＤ８への添加により
、溶解がＨＬＡクラスＩに限定されることが判った。
【００２０】 図４に示された表は、クローンＥＢ３による変異型ペプチドの認識について示
す。この目的のため、示された濃度のペプチドを５１クロムで標識した自己ＥＢ
Ｖ形質転換Ｂ細胞系統とともに１時間プレインキュベートした。エフェクター−
標的比８：１または１０：１でクローンＥＢ３を添加して５時間後、上清を回収
し、遊離したクロム量に基づいて特異的溶解を算定した。このクローンは非変異
野生型ＨＩＶ配列は認識するが、本発明の配列は認識しない。本発明の配列が新
規なＣＴＬエピトープであることが示される。
す。この目的のため、示された濃度のペプチドを５１クロムで標識した自己ＥＢ
Ｖ形質転換Ｂ細胞系統とともに１時間プレインキュベートした。エフェクター−
標的比８：１または１０：１でクローンＥＢ３を添加して５時間後、上清を回収
し、遊離したクロム量に基づいて特異的溶解を算定した。このクローンは非変異
野生型ＨＩＶ配列は認識するが、本発明の配列は認識しない。本発明の配列が新
規なＣＴＬエピトープであることが示される。
【００２１】
【配列表】
【図１】 ＣＴＬクローンＥＴＭＶ１によるＣＴＬエピトープＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列
番号１７）またはＶＩＹＱＹＩＤＤＬ（配列番号１９）の認識および同クローン
による前記ＣＴＬエピトープＶＩＹＱＹＭＤＤＬの非認識を示す図である。
番号１７）またはＶＩＹＱＹＩＤＤＬ（配列番号１９）の認識および同クローン
による前記ＣＴＬエピトープＶＩＹＱＹＭＤＤＬの非認識を示す図である。
【図２】 ペプチドＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）およびＶＩＹＱＹＩＤＤＬ（配
列番号１９）の滴定中のＥＴＭＶ１クローンの特異的溶解を示す図である。
列番号１９）の滴定中のＥＴＭＶ１クローンの特異的溶解を示す図である。
【図３】 ペプチドＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）の認識を示す図である。
【図４】 野生型配列ＶＩＹＱＹＭＤＤＬを認識するＣＴＬクローンＥＢ３によるペプチ
ドＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）およびＶＩＹＱＹＩＤＤＬ（配列番号１
９）の非認識を示す図である。
ドＶＩＹＱＹＶＤＤＬ（配列番号１７）およびＶＩＹＱＹＩＤＤＬ（配列番号１
９）の非認識を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 14/16 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 トーマス、ハラー ドイツ連邦共和国エアランゲン、シュタイ ンネック、９ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA32 CA05 DA02 EA02 EA04 GA11 HA01 HA15 HA17 4C085 AA03 AA04 AA21 BA68 BA69 BA90 CC08 DD86 FF13 FF21 4H045 AA10 BA14 BA41 BA55 CA42 DA86 EA29 EA31
Claims (29)
- 【請求項１】 下記配列を有するアミノ酸または該アミノ酸をコードする核酸を含んでなるか
、またはそれからなる、化合物。 Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ [前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸 Ｙ＝チロシン Ｘ２＝バリン、イソロイシンおよびロイシンからなる群より選択される１個
のアミノ酸 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸、である (ただし、以下のアミノ酸配列：ＬＲＶＥＹＬＤＤＲ、ＴＬＶＬＱＹＶＤＤＬ ＬＬおよびＩＬＶＬＱＹＶＤＤＬＬＬ（式中、Ｔ＝トレオニン、Ｖ＝バリン、Ｉ
＝イソロイシン、Ｌ＝ロイシン、Ｑ＝グルタミン、およびＲ＝アルギニンである
）を除く）]。 - 【請求項２】 アミノ酸配列が９個のアミノ酸からなる、請求項１記載の化合物。
- 【請求項３】 Ｘ１が４または５個のアミノ酸からなる配列である、請求項１および２のいず
れか一項に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｘ３が１または２個の付加的アミノ酸からなる配列である、請求項１〜３のい
ずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項５】 アミノ酸配列がペプチドの一成分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載
の化合物。 - 【請求項６】 アミノ酸配列がタンパク質の一成分である、請求項１〜５のいずれか一項に記
載の化合物。 - 【請求項７】 ペプチドまたはタンパク質が、リポペプチドまたはリポタンパク質、好ましく
はトリパルミトイル−Ｓ−グリセリルシステイニル−セリル−セリンと結合して
いる、請求項５または６に記載の化合物。 - 【請求項８】 ペプチドまたはタンパク質がリポソームまたはＩＳＣＯＭ内に含まれている、
請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項９】 ペプチドまたはタンパク質がウイルスタンパク質と結合している、請求項５〜
８のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１０】 ペプチドが、ＨＩＶウイルス様粒子、ＨＩＶｇａｇ粒子、またはＨＢｓ抗原か
らなる群より選択される、請求項５〜９のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１１】 ペプチドが、可溶性ペプチド−ＨＬＡ複合体として、好ましくはＨＬＡ−Ａ２ 四量体として、存在する、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
- 【請求項１２】 ペプチドがリポソームと結合した可溶性ペプチド−ＨＬＡ複合体として存在す
る、請求項５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１３】 ペプチドが抗原提示細胞、好ましくは樹状細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、ま
たはＣＤ４＋Ｔ細胞、の一成分である、請求項５〜１２のいずれか一項に記載の
化合物。 - 【請求項１４】 アミノ酸配列が以下のアミノ酸配列から選択される、請求項１〜１３のいずれ
か一項に記載の化合物。 IVIYQYVDDL（配列番号１）、IVICQYVDDL（配列番号２）、 IVIYQYIDDL（配列番号３）、IVICQYIDDL（配列番号４）、 ITIYQYVDDL（配列番号５）、ITICQYVDDL（配列番号６）、 ITIYQYIDDL（配列番号７）、ITICQYIDDL（配列番号８）、 IIIYQYVDDL（配列番号９）、IIICQYVDDL（配列番号１０）、 IIIYQYIDDL（配列番号１１）、IIICQYIDDL（配列番号１２）、 MVIYQYVDDL（配列番号１３）、MVICQYVDDL（配列番号１４）、 MVIYQYIDDL（配列番号１５）、MVICQYIDDL（配列番号１６）、 VIYQYVDDL（配列番号１７）、VICQYVDDL（配列番号１８）、 VIYQYIDDL（配列番号１９）、VICQYIDDL（配列番号２０）、 LIYQYVDDL（配列番号２１）、LICQYVDDL（配列番号２２）、 LIYQYIDDL（配列番号２３）、LICQYIDDL（配列番号２４）、 TILQYVDDILL（配列番号２５）、TICQYVDDILL（配列番号２６）、 ILQYVDDIL（配列番号２７）、ILQYIDDIL（配列番号２８）、 TIVQYVDDILL（配列番号２９）、TIVQYIDDILL（配列番号３０）、 IVQYIDDIL（配列番号３１）、IVQYIDDIL（配列番号３２）、 ILVQYVDDIL（配列番号３３）、ILVQYIDDIL（配列番号３４）、 IIIQYVDDIL（配列番号３５）、IIIQYIDDIL（配列番号３６）、 ILIQYVDDIL（配列番号３７）、ILIQYIDDIL（配列番号３８）、 VLYQYVDDL（配列番号３９）、VLCQYVDDL（配列番号４０）、 VLYQYIDDL（配列番号４１）、VLCQYIDDL（配列番号４２）、 （ここで、Ｃ＝システイン、Ｄ＝アスパラギン酸、Ｉ＝イソロイシン、Ｌ＝ロイ
シン、Ｍ＝メチオニン、およびＱ＝グルタミンである）。 - 【請求項１５】 核酸配列がＤＮＡまたはＲＮＡ配列である、請求項１〜１４のいずれか一項に
記載の化合物。 - 【請求項１６】 核酸配列がプラスミドまたはウイルスベクター、好ましくは組換えワクシニア
ウイルス、アデノウイルス、またはレトロウイルスベクター、の一成分である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１７】 核酸配列が細菌ベクター、好ましくは組換えＢＣＧまたはサルモネラベクター
、の一成分である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１８】 核酸配列が不活性化ウイルス、好ましくは不活性化ＨＩＶウイルス、の一成分
である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項１９】 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含んでなる、
医薬。 - 【請求項２０】 ワクチン形態である、請求項１９記載の医薬。
- 【請求項２１】 多価ワクチンを含んでなる、請求項２０記載の医薬。
- 【請求項２２】 １種以上のサイトカインをアジュバントとして含んでなる、請求項１９〜２１
のいずれか一項に記載の医薬。 - 【請求項２３】 インターロイキン−２および／またはＧＭ−ＣＳＦをアジュバントとして含ん
でなる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の医薬。 - 【請求項２４】 ウイルス、好ましくは変異型ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ
およびＨＴＬＶ−IIウイルス、もしくは変異型Ｂ型肝炎ウイルスによる感染、ま
たは細胞傷害性Ｔ細胞の誘導に応答する疾病、の予防または治療法であって、 下記配列のペプチドまたは該ペプチドをコードする核酸を含んでなる医薬の有
効量を患者に投与することからなる方法。 Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ （前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン、 Ｘ２＝バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）およびロイシン（Ｌ）からなる群
より選択される１個のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸）。 - 【請求項２５】 変異型ウイルスが逆転写酵素阻害剤耐性である、請求項２４記載の方法。
- 【請求項２６】 変異型ウイルスが、（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン［
＝３ＴＣ（ラミブジン）］、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−
１−メタノール［アバカビル］、２’，３’−ジデオキシイノシン［ジダノシン
］、２’，３’−ジデオキシシチジン［ザルシタビン］、（−）−２’−デオキ
シ−５−フルオロ−３’−チアシチジン［＝ＦＴＣ］、に対して耐性である、請
求項２４または２５記載の方法。 - 【請求項２７】 ウイルス、好ましくは変異型ＨＩＶ、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ
およびＨＴＬＶ−IIウイルス、もしくは変異型Ｂ型肝炎ウイルスによる感染、ま
たは細胞傷害性Ｔ細胞の誘導に応答する疾病、の予防または治療用医薬の製造の
ための、下記アミノ酸配列または該ペプチドをコードする核酸の使用。 Ｘ１−Ｙ−Ｘ２−Ｄ−Ｄ−Ｘ３ （前記配列中、 Ｘ１＝少なくとも１個のいずれかのアミノ酸、 Ｙ＝チロシン（Ｔ）、 Ｘ２＝バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）およびロイシン（Ｌ）からなる群
より選択される１個のアミノ酸、 Ｄ＝アスパラギン酸、および Ｘ３＝少なくとも１個のいずれかの付加的アミノ酸）。 - 【請求項２８】 変異型ウイルスが逆転写酵素阻害剤耐性である、請求項２７記載の使用。
- 【請求項２９】 変異型ウイルスが、（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン［
＝３ＴＣ（ラミブジン）］、（−）−（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−
（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−
１−メタノール［アバカビル］、２’，３’−ジデオキシイノシン［ジダノシン
］、２’，３’−ジデオキシシチジン［ザルシタビン］、（−）−２’−デオキ
シ−５−フルオロ−３’−チアシチジン［＝ＦＴＣ］、に対して耐性である、請
求項２７または２８記載の使用。
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