KR20010042400A - 세포상해성 ｔ-세포 유도용 약물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서열 X1-Y-X2-D-D-X3의 아미노산 및 이 아미노산을 코딩하는 핵산을 포함하는 화합물에 관한 것이고, 여기서 X1은 선택된 1개 이상의 아미노산, Y는 티로신, X2는 발린, 이소루이신 및 루이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 1개, D는 아스파라긴산, X3은 선택된 다른 아미노산 1개 이상이되, TLVLQYVDDLLL 및 ILVLQYVDDLLL 아미노산 서열은 제외하며, T는 트레오닌, V는 발린, I는 이소루이신, L은 루이신, Q는 글루타민이다. 또한, 본 발명은 상기 종류의 화합물을 포함하는 세포상해성 T-세포 유도용 약물에 관한 것이다.
Description
〈110〉 Glaxo Group Ltd.
Harrer Dr., Thomas
〈120〉 Medicaments for inducing cytotoxic T-cells
〈130〉 77673m3
〈140〉 PCT/EP99/02249
〈141〉 1999-04-01
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본 발명은 세포상해성 T-세포 유도용 화합물 또는 약물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 레트로바이러스, 예를 들어 HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II에 대한 백신 및 바이러스, 예를 들어 B형 간염 바이러스에 대한 백신에 관한 것이다.
선행 기술에 의하면 특정 약물로 처치함으로써 세포상해성 T-세포(CTL)를 유도할 수 있는 것이 알려져 있다. 세포상해성 T-세포는 특히 바이러스에 감염된 세포를 특이적으로 제거한다.
HIV 감염의 치료에서는, 바이러스 역전사효소에 대한 저해제를 사용한다. 임상적으로 사용되는 중요한 역전사효소 저해제 약물의 한 가지는 3TC((-)2'-데옥시-3'-티아시티딘 또는 라미부딘)이다. 그러나, HIV는 역전사효소의 코돈 194번에서 메티오닌을 이소루이신 또는 발린으로 변이시킴으로써 이 약물에 대해 내성을 나타낼 수 있다[PNAS 1993: 90: 5653-6]. 또한, 이 변이는 다른 역전사효소 저해제, 예를 들어 1592U89(아바카버), 잘시타빈(DDC), 디다노신(DDI) 및 2'데옥시-5-플루오로-3'티아시티딘(FTC)에 대한 내성을 일으킨다. 그 밖의 바이러스도 HIV 역전사효소와 마찬가지로 촉매 활성 중심에 서열 YMDD를 포함하는 역전사효소 또는 유사한 DNA 중합효소를 갖는다. B형 간염 바이러스 DNA 중합효소의 서열 YMDD 중의 메티오닌을 마찬가지로 발린으로 변이시켜도 B형 간염 바이러스 퇴치용 약물인 3TC에 대한 B형 간염 바이러스의 내성이 유도된다.
최근에 공개된 국제 특허 출원 공개 제98/23755호에 아미노산 서열 TLVLQYVDDLLL 및 ILVLQYVDDLLL(여기서, T는 트레오닌, V는 발린, I는 이소루이신, L은 루이신, Q는 글루타민임)은 다발성 경화증 치료용으로 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 바이러스 감염, 특히 HIV 또는 B형 간염 바이러스 감염 과정을 효과적으로 차단하거나 적극적으로 억제하는데 사용할 수 있는 약물을 제조하는 것이다. 이 약물은 예를 들어 예방 백신으로서 감염의 예방 및 이미 발병된 감염의 치료에 모두 적합해야 한다.
청구항 1의 특징은 본 발명의 목적을 충족시킨다. 본 발명의 유용한 실시태양은 청구항 2 내지 청구항 29의 특징에서 유래한다.
본 발명에 따라, 아미노산 서열 X1-Y-X2-D-D-X3의 아미노산 또는 이 아미노산을 코딩하는 핵산을 포함하거나 또는 그들로 이루어지고, 세포상해성 T-세포를 유도하는 화합물 또는 약물, 및
서열 X1-Y-X2-D-D-X3의 아미노산 또는 이 아미노산을 코딩하는 핵산을 포함하는 약물을 유효량 투여하는 것으로 이루어지고, 바이러스, 바람직하게는 변이된 HIV, HIV-1, HIV-2, HTLV-1 또는 HTLV-II 바이러스, 또는 변이된 B형 간염 바이러스 감염 또는 세포상해성 T-세포의 유도에 반응하는 질병의 예방 및 치료 방법, 및(또는) 바이러스 감염, 바람직하게는 변이된 HIV, HIV-1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II, 또는 변이된 B형 간염 바이러스 감염 또는 세포상해성 T-세포의 유도에 반응하는 질병의 예방 또는 치료용 약물의 제조하는데 있어서 서열 X1-Y-X2-D-D-X3의 아미노산 또는 이 아미노산 서열을 코딩하는 핵산을 포함하는 약물의 제조 용도가 제공되고, 여기서 X는 1종 이상의 임의 아미노산이고, Y는 티로신이고, X2는 발린, 이소루이신 및 루이신으로부터 선택된 아미노산 1개이고, D는 아스파라긴산이고, X3는 1종 이상의 추가의 아미노산이되, LRVEYLDDR, TLVLQYVDDLLL 및 ILVLQYVDDLLL 아미노산 서열은 제외하며, T는 트레오닌이고, V는 발린이고, I는 이소루이신이고, L은 루이신이고, Q는 글루타민이고, R은 아르기닌이다.
본 발명의 약물은 변이된 HIV 바이러스에 감염된 세포를 특이적으로 파괴하는 세포상해성 T-세포를 유도한다. 놀랍게도, 본 발명의 서열은 HLA-A2 분자와 결합하여 이 분자에 대해 특이적인 T-세포 수용체를 유도할 수 있는 T-세포 에피톱을 형성한다. 따라서, 3TC 및 아바카버를 사용한 치료에서 발생할 수 있는 HIV 돌연변이체를 특이적으로 표적화할 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 펩티드는 아미노산 9개로 이루어진다. X1은 추가의 임의 아미노산 4개 또는 5개의 서열로 이루어질 수 있고, X3은 추가의 임의 아미노산 1개 또는 2개로 이루어질 수 있다. 이 아미노산 서열은 돌연변이 HIV 바이러스 및 다른 바이러스, 예를 들어 변이된 B형 간염 바이러스에 대한 면역화에 특히 적합하다.
면역화를 목적으로 하면, 상기 아미노산 서열은 펩티드 또는 단백질의 성분일 수 있다. 이 펩티드 또는 단백질을 리포펩티드 또는 지단백질, 바람직하게는 트리팔미토일-S-글리세릴-시스테이닐-세릴-세린에 연결할 수 있다. 목적에 따라, 이 펩티드 또는 단백질을 리포좀 또는 ISCOM(면역자극성 복합체)내에 포함시킬 수도 있다. 그러나, 이 펩티드 또는 단백질을 바람직하게는 HIV 바이러스양 입자, HIV gag 입자 또는 HBs 항원으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스 단백질에 연결할 수도 있다.
상기 펩티드는 바람직하게는 가용성 형태의 펩티드-HLA 복합체, 예를 들어 HLA-A2 사량체로 존재할 수 있다. 상기 언급된 복합체를 리포좀에 결합시킬 수도 있다. 그러나, 이 펩티드는 항원 제시 세포, 바람직하게는 수상돌기 세포, 마크로파지, B-세포 또는 CD4+ T-세포의 일부분일 수도 있다. 외부에서 이 펩티드를 상기 세포에 첨가하여 세포에서 발현된 단백질이 내부에서 프로세싱됨으로써 면역화를 달성할 수 있다.
본 발명에 있어, 본 발명의 약물은 사이토카인, 예를 들어 인터루킨-2 및(또는) GM-CSF, 또는 다가(polyvalent) 백신을 추가로 포함할 수 있다. 하기 서열 유래의 아미노산을 선택하면 특히 이로운 것으로 증명되었다.
여기서, V는 발린, I는 이소루이신, L은 루이신, M은 메티오닌, C는 시스테인, Q는 글루타민이다. 본 발명의 핵산은 DNA 또는 RNA 서열일 수 있다. 이 핵산 서열은 플라스미드 또는 바이러스 벡터, 바람직하게는 재조합 백시니어 바이러스 또는 재조합 아데노바이러스 또는 레트로바이러스 벡터의 일성분일 수 있다. 이 핵산 서열은 레트로바이러스 벡터 또는 약화된 레트로바이러스의 일성분일 수도 있다. 또한, 이 핵산은 박테리아 벡터, 바람직하게는 재조합 BCG 또는 살모넬라 벡터 또는 실활 바이러스, 바람직하게는 HIV 바이러스의 성분일 수 있다. 본 발명에 있어, 본 발명의 약물을 사용하여 T-세포 또는 T-세포 수용체를 생체외 생산할 수도 있다.
본 발명의 추가의 목적은 바람직하게는 변이된 HIV, HIV-1, HIV-2, HTLV-I 또는 HTLV-II, 또는 변이된 B형 간염 바이러스를 비롯한 바이러스 감염의 예방 또는 치료에 있어서 본 발명의 약물의 용도에 관한 것이다. 이 바이러스는 (-)-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘[3TC(라미부딘)], (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올[아바카버], 2',3'-디데옥시이노신[디다노신], 2',3'-디데옥시시티딘[잘시타빈], (-)-2'-데옥시-5-플루오로-3'-티아시티딘[FTC]에 내성을 나타내는 변이된 바이러스일 수도 있다.
본 발명의 약물의 효능은 예를 들어 실험 결과를 도면으로 나타내 설명하였다. 도면의 설명은 다음과 같다.
도 1은 CTL 클론 ETMV1에 의한 CTL 에피톱 VIYQYVDDL(SEQ ID NO:17) 또는 VIYQYIDDL(SEQ ID NO:19)의 인식 및 이 클론에 의한 상기 CTL 에피톱 VIYQYMDDL의 불인식을 나타내고,
도 2는 펩티드 VIYQYVDDL(SEQ ID NO:17) 및 VIYQYIDDL(SEQ ID NO:19)의 적정 동안의 ETMV1 클론의 비(比) 용균율을 나타내고,
도 3은 펩티드 VIYQYVDDL(SEQ ID NO:17)의 인식을 나타내고,
도 4는 야생형 서열 VIYQYMDDL을 인식하는 CTL 클론 EB3에 의한 펩티드 VIYQYVDDL(SEQ ID NO:17) 및 VIYQYIDDL(SEQ ID NO:19)의 불인식을 나타낸다.
도 1에서, 지시된 펩티드(농도는 1 ㎍/ml임)와 자가 EBV-형질전환 B-세포 라인(크롬(51Cr)으로 표지함)을 1시간 동안 예비-인큐베이션하였다. 클론 ETMV1을 15:1의 효과기-표적 비율로 첨가하고 4시간 후에, 상징액을 수획하여 방출된 크롬양을 토대로 비 용균율을 산정하였다. p17-펩티드 KIRLRPGGK를 대조군으로 사용하였다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 역전사효소 저해제에 대한 내성 돌연변이를 포함하는 펩티드 IVIYQYVDDL(SEQ ID NO:1), VIYQYVDDL(SEQ ID NO:17) 및 VIYQYIDDL(SEQ ID NO:19)만이 인식되었다. 야생형 펩티드 VIYQYMDDL은 인식되지 않았다.
도 2에 나타낸 결과를 얻기 위해, 도 2에 기재된 펩티드(농도는 도 2에 나타나 있음)와 자가 EBV-형질전환 B-세포 라인(크롬(51Cr)으로 표지함)을 1시간 동안 예비-인큐베이션하였다. 클론 ETMV1을 5:1의 효과기-표지 비율로 첨가하고 4시간 후에, 상징액을 수획하여 방출된 크롬양을 토대로 비 용균율을 산정하였다.
도 3은 펩티드 VIYQYVDDL(SEQ ID NO:17)(=RT50 M/V)의 인식을 나타낸다. HLA-A2의 조건을 두었다. 도 3의 본 발명의 펩티드와 대조 펩티드(농도는 각각 10 ㎕/ml임)를 자가 EBV-형질전환 B-세포 라인(크롬(51Cr)으로 표지함), HLA-A2-결합 동종 B 세포 라인 또는 HLA-A2-(-) 동종 B 세포 라인과 함께 1시간 동안 예비-인큐베이션함으로써 도 3의 결과를 얻을 수 있었다. 클론 ETMV1을 5:1의 효과기-표적 비율로 첨가하고 4시간 후에, 상징액을 수획하여 방출된 크롬양을 토대로 비 용균율을 산정하였다. 항체를 CD8에 첨가한 결과, 용균은 HLA 클래스-I에 한정적으로 나타났다.
도 4의 표는 클론 EB3에 의한 변형 펩티드의 인식을 나타낸다. 이를 위해, 도 4의 펩티드(농도는 도 4에 나타나 있음)와 자가 EBV-형질전환 B-세포 라인(크롬(51Cr)으로 표지함)을 1시간 동안 예비-인큐베이션하였다. 클론 EB3을 8:1 또는 10:1의 효과기-표적 비율로 첨가하고 5시간 후에, 상징액을 수획하고 방출된 크롬양을 토대로 비 용균율을 산정하였다. 이 클론은 돌연변이되지 않은 야생형 HIV 서열은 인식하나 본 발명의 서열은 인식하지 못했다. 이는 본 발명의 서열이 신규 CTL 에피톱임을 입증한다.
Claims (29)
- 하기 서열의 아미노산 또는 이 아미노산을 코딩하는 핵산을 포함하거나 또는 그들로 이루어진 화합물.X1-Y-X2-D-D-X3여기서, X1은 임의 아미노산 1개 이상, Y는 티로신, X2는 발린, 이소루이신 및 루이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 1개, D는 아스파라긴산, X3은 추가의 임의 아미노산 1개 이상 이되, LRVEYLDDR, TLVLQYVDDLLL 및 ILVLQYVDDLLL 아미노산 서열은 제외하며, T는 트레오닌, V는 발린, I는 이소루이신, L은 루이신, Q는 글루타민, R은 아르기닌이다.
- 제1항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 아미노산 9개로 이루어진 것인 화합물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, X1이 아미노산 4개 또는 5개로 이루어진 서열인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 추가의 아미노산 1개 또는 2개로 이루어진 서열인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 펩티드의 일성분인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 단백질의 일성분인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 단백질이 리포펩티드 또는 지단백질, 바람직하게는 트리팔미토일-S-글리세릴시스테이닐-세릴-세린에 연결되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 단백질이 리포좀 또는 ISCOM내에 포함되는 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드 또는 단백질이 바이러스 단백질에 연결된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 HIV 바이러스양 입자, HIV-gag 입자, 또는 HBs 항원으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 가용성 펩티드-HLA 복합체, 바람직하게는 HLA-A2 사량체로 존재하는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 리포좀에 결합된 가용성 펩티드-HLA 복합체인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 항원-제시 세포, 바람직하게는 수상돌기 세포, 마크로파지, B 세포 또는 CD4+ T-세포의 성분인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아미노산 서열이 하기 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.여기서, C는 시스테인, D는 아스파라긴산, I는 이소루이신, L은 루이신, M은 메티오닌, Q는 글루타민이다.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 DNA 또는 RNA 서열인 화합물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산이 플라스미드 또는 바이러스 벡터, 바람직하게는 재조합 백시니아 바이러스, 아데노바이러스 또는 레트로바이러스 벡터인 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 서열이 박테리아 벡터, 바람직하게는 재조합 BCG 또는 살모넬라 벡터의 일성분인 화합물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 핵산 서열이 실활 바이러스, 바람직하게는 실활 HIV 바이러스의 일성분인 화합물.
- 활성 성분으로 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약물.
- 제19항에 있어서, 백신 형태인 약물.
- 제20항에 있어서, 다가 백신을 포함하는 약물.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 사이토카인을 보조제로 포함하는 약물.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 인터루킨-2 및(또는) GM-CSF을 보조제로 포함하는 약물.
- 환자에게 하기 서열의 펩티드 또는 하기 펩티드를 코딩하는 핵산을 포함하는 약물을 유효량 투여하는 것으로 이루어지고, 바이러스, 바람직하게는 변이된 HIV, HIV-1, HIV-2, HTLV-I 및 HTLV-II 바이러스 또는 변이된 B형 간염 바이러스 감염, 또는 세포상해성 T-세포의 유도에 반응하는 질병의 예방 또는 치료 방법.X1-Y-X2-D-D-X3여기서, X1은 임의 아미노산 1개 이상, Y는 티로신, X2는 발린(V), 이소루이신(I) 및 루이신(L)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 1개, D는 아스파라긴산, X3은 추가의 임의 아미노산 1개 이상이다.
- 제24항에 있어서, 상기 돌연변이 바이러스가 역전사효소 저해제에 내성을 나타내는 바이러스인 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 돌연변이 바이러스가 (-)-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘[3TC(라미부딘)], (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올[아바카버], 2',3'-디데옥시이노신[디다노신], 2'3'-디데옥시시티딘[잘시타빈], (-)-2'-데옥시-5-플루오로-3'-티아시티딘[=FTC]에 내성을 나타내는 바이러스인 방법.
- 하기 아미노산 서열 또는 이 펩티드를 코딩하는 핵산의, 바이러스, 바람직하게는 변이된 HIV, HIV-1, HIV-2, HTLV-I 및 HTLV-II 바이러스 또는 변이된 B형 간염 바이러스의 감염 또는 세포상해성 T-세포의 유도에 반응하는 질병의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 용도.X1-Y-X2-D-D-X3여기서, X1은 임의 아미노산 1개 이상, Y는 티로신(T), X2는 발린(V), 이소루이신(I) 및 루이신(L)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 1개, D는 아스파라긴산, X3은 추가의 임의 아미노산 1개 이상이다.
- 제27항에 있어서, 상기 돌연변이 바이러스가 역전사효소 저해제에 내성을 나타내는 것인 용도.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 돌연변이 바이러스가 (-)-2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘[3TC(라미부딘)], (-)-(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-푸린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올[아바카버], 2',3'-디데옥시이노신[디다노신], 2'3'-디데옥시시티딘[잘시타빈], (-)-2'-데옥시-5-플루오로-3'-티아시티딘[FTC]에 내성을 나타내는 바이러스인 용도.
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