JP2002509144A5

JP2002509144A5 -

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Publication number: JP2002509144A5
Application number: JP2000540132A
Authority: JP
Filing date: 1999-01-12
Publication date: 2006-02-23

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ａは式−ＣＨ₂−、−ＣＯ−、−ＣＲ⁴（ＯＨ）−又は−（ＣＨ₂）_a−ＣＨＲ⁵−の基を示し、
ここで
ａは０、１、２、３又は４の数を示し、
Ｒ⁴は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｒ⁵はフェニルを示すか、
あるいは
（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルカンジイル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケンジイル又は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキンジイルを示し、
Ｒ¹は水素、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルを示すか、あるいは
Ｓ、Ｏ、Ｎ及び／又は式−ＮＲ⁶の基より成る群からの最高で３個の複素原子を含有することができる５−〜６−員複素環を示し、
ここで
Ｒ⁶は水素又はメチルを示すか、
あるいは
Ｓ、Ｏ、Ｎ及び／又は式−ＮＲ⁷の基より成る群からの最高で２個の複素原子を含有することができる５−〜６−員ベンゾ−縮合複素環を示し、それはフェニル環を介して及び複素環を介しての両方で結合していることができ、
ここで
Ｒ⁷は上記で示したＲ⁶の意味を有し、この意味と同一もしくは異なっているか、
あるいは
式
【化２】

の基を示し、
ここで
ｂ及びｃは同一もしくは異なり、１もしくは２の数を示すか、
あるいは
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示し、
ここで、上記で挙げた環系のすべては場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル−カルボニル及び（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ及びＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環より成る群から選ばれる同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることができ、置換基自身がシアノ及びハロゲンより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で３回置換されていることができ、
ならびに／あるいはそれ自身がハロゲン、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールにより、又は式−ＳＲ⁸、−ＯＲ⁹もしくは−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹もしくは
【化３】

の基により置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル及び（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキレンにより置換されていることができ、
ここで
Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又はフェニルを示し、
Ｒ⁹は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、それは場合によりそれ自身がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることができるフェニルにより置換されていることができるか、
あるいは
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は窒素原子と一緒になって式
【化４】

の基を形成し、
ここで
Ｇは酸素原子、−ＣＨ₂−基又は式−ＮＲ¹²−の基を示し、
ここで
Ｒ¹²は水素、フェニル、ベンジル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ−カルボニル又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環を示し、
ならびに／あるいは式−ＣＯ₂−Ｒ¹³、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＮＲ¹⁶ＣＯ−Ｒ¹⁷、−ＮＲ¹⁸ＣＯ₂−Ｒ¹⁹及び−ＣＯ−ＮＲ²⁰Ｒ²¹の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ¹³は水素を示すか、あるいは
それ自身が式
【化５】

の基もしくは（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールにより、又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜７−員芳香族複素環により置換されていることができる（Ｃ₁−Ｃ₉）−アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニルを示し、
ここでｄは１又は２の数を示すか、
あるいは
場合によりそれ自身がシアノもしくはハロゲンにより置換されていることができるフェニルにより置換されていることができる（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示し、
Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同一もしくは異なり、水素、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、フェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、それは場合により（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル又はフェニルにより置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン、ヒドロキシルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることができ、
Ｒ¹⁶は水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｒ¹⁷は水素、アダマンチル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル又は（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキルを示し、それは場合によりアダマンチル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール、フェノキシ又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で４個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環により置換されていることができ、ここでアリール及び複素環はそれ自身が（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロもしくはハロゲンより成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることができ、
ならびに／あるいはアルキルは場合により式
【化６】

の基により置換されていることができ、
ここで
ｅは０又は１の数を示し、
Ｒ²²は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル又は（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリールを示し、それは場合によりハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることができるか、
あるいは
（Ｃ₆−Ｃ₁₀）−アリール又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環を示し、それはそれ自身が場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、ヒドロキシル、ニトロ及びハロゲンより成る群からの同一もしくは異なる置換基により単−〜多置換されていることができるか、
あるいは
式
【化７】

又は−ＮＲ²³Ｒ²⁴の基を示し、
ここで
Ｌ及びＭは同一もしくは異なり、水素又はハロゲンを示し、
Ｒ²³及びＲ²⁴は上記で示したＲ¹⁰及びＲ¹¹の意味を有し、この意味と同一もしくは異なり、
Ｒ¹⁸は上記で示したＲ¹⁶の意味を有し、この意味と同一もしくは異なり、
Ｒ¹⁹は（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルを示すか、あるいは
（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニルを示し、それはそれ自身が場合によりハロゲン、フェニル、ヒドロキシル、モルホリニル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキルより成る群から選ばれる置換基により、及び式−ＳｉＲ²⁵Ｒ²⁶Ｒ²⁷の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ²⁵、Ｒ²⁶及びＲ²⁷は同一もしくは異なり、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｒ²⁰及びＲ²¹は同一もしくは異なり、水素、アダマンチル、（Ｃ₃−Ｃ₈）−シクロアルキル、フェニル、フェノキシ−置換フェニル又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−員芳香族複素環を示すか、
あるいは
（Ｃ₂−Ｃ₈）−アルケニル、（Ｃ₁−Ｃ₁₂）−アルキル又は（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニルを示し、それらは場合によりヒドロキシル、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、フェニルにより、又はＳ、Ｎ及び／又はＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−〜６−芳香族複素環により置換されていることができ、ここで環系は場合により（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルコキシカルボニル、ハロゲン、フェノキシ、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高で２回置換されていることができ、
ならびに／あるいはＲ²⁰／Ｒ²¹の下に挙げたアルキルは場合により式
【化８】

の基により置換されていることができ、
ここで
Ｒ²⁸及びＲ²⁹は同一もしくは異なり、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示すか、
あるいは
式
【化９】

の基を示し、
ここで
Ｒ³⁰は上記で示したＲ¹²の意味を有し、この意味と同一もしくは異なるか、
あるいは
Ｒ²⁰とＲ²¹は窒素原子と一緒になって式
【化１０】

の基を形成し、
ここでＧ’は上記で示したＧの意味を有し、この意味と同一もしくは異なり、
Ｒ²及びＲ³は同一もしくは異なり、
水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｄ及びＥは一緒になって式
【化１１】

の基を形成し、
ここで
Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷及びＲ³⁸は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］
の化合物及び製薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）
【化３６】

［式中、
Ｄ、Ｅ、Ｒ²及びＲ³は上記で定義した通りである］
の化合物を一般式（ＩＩＩ）
Ｔ−Ａ−Ｒ¹ （ＩＩＩ）
［式中、
Ｔはハロゲン、好ましくは臭素を示し、
Ａ及びＲ¹は上記で定義した通りである］
の化合物と、不活性溶媒中且つ塩基の存在下で反応させ、
適宜、通常の方法により置換基Ｒ¹を誘導体にする
ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）
【化４０】

［式中、
Ｒ²及びＲ³は同一もしくは異なり、
水素又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｄ及びＥは一緒になって式
【化４１】

の基を形成し、
ここで
Ｒ³¹、Ｒ³²、Ｒ³³、Ｒ³⁴、Ｒ³⁵、Ｒ³⁶、Ｒ³⁷及びＲ³⁸は同一もしくは異なり、水素、フェニル又は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示す］
の化合物。
【請求項４】
［Ａ］一般式（ＩＶ）
【化４３】

［式中、
Ｄ及びＥは上記で定義した通りであり、
Ｒ³⁹は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₄）−アルケニルを示し、それらは場合によりフェニルで置換されていることができる］
の化合物のエステル基を選択的に還元し、適宜あらかじめカルボキシル基を活性化した後に反応生成物を酸性条件下で環化してラクトンを得るか、
あるいは
［Ｂ］一般式（Ｖ）
【化４４】

［式中、
Ｄ及びＥは上記で定義した通りであり、
Ｒ⁴⁰は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は（Ｃ₃−Ｃ₄）−アルケニルを示し、それらは場合によりフェニルで置換されていることができる］
の化合物のカルボキシル基を選択的に還元し、反応生成物を環化してラクトンを得るか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＶＩ）
【化４５】

［式中、
Ｄ及びＥは上記で定義した通りである］
の化合物を最初に適した還元条件下で還元してヒドロキシラクトンを得、続いて不活性溶媒中で一般式（ＶＩＩ）
Ｒ²’−Ｑ（ＶＩＩ）
［式中、
Ｒ²’は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｑはアルカリ金属ハライド又はアルカリ土類金属ハライド、好ましくはＭｇ−Ｘを示す］
の化合物と反応させ、
そして酸性条件下で環化して対応するラクトンを得るか、
あるいは
［Ｄ］一般式（ＶＩ）の化合物を不活性溶媒中で少なくとも２モル当量の一般式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、酸性条件下で環化して対応するラクトンを得るか、
あるいは
［Ｅ］一般式（ＶＩ）の化合物を不活性溶媒中で、最初に１モル当量の一般式（ＶＩＩ）の化合物と反応させ、次いで少なくともさらに１モル当量の一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ³’−Ｑ’ （ＶＩＩＩ）
［式中、
Ｒ³’は（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルを示し、
Ｑ’は上記のＱの意味を有し、これと同一又は異なる］
の化合物と反応させ、酸性条件下で環化させて対応するラクトンを得る
ことを特徴とする請求項３に記載の本発明の一般式（ＩＩ）
【化４６】

［式中、
Ｄ、Ｅ、Ｒ²及びＲ³は上記で定義した通りである］
の化合物の製造法。
【請求項５】
ヒト及び動物の処置において薬剤として用いるための請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
少なくとも１種の製薬学的に許容され得る本質的に無毒性のビヒクル又は賦形剤と一緒に混合された少なくとも１種の請求項１に記載の化合物を活性成分として含んでなる製薬学的組成物。
【請求項７】
グルタメート作動性系の機能亢進もしくは機能低下により引き起こされる障害の予防及び／又は処置のための薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。