JP2002503520A

JP2002503520A - 抗菌義歯接着組成物

Info

Publication number: JP2002503520A
Application number: JP2000532096A
Authority: JP
Inventors: アール．エリックモントゴメリー; ロバートオー．ウォルフ
Original assignee: オラシューティカルエルエルシー
Priority date: 1998-02-19
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2002-02-05
Also published as: WO1999042079A9; WO1999042080A2; US6281265B1; CN1297347A; AU3303899A; CA2321192A1; US20030220416A1; WO1999042080A3; AU756369B2; WO1999042079A3; EP1056430A2; US20010056133A1; WO1999042079A2; AU2774499A; EP1056429A2

Abstract

(57)【要約】水不溶性抗菌剤を含む新規硬化可能組成物を開示する。硬化可能組成物は硬化可能組成物表面上、硬化可能組成物内、および硬化可能組成物に隣接する容積において細菌の増殖を阻害する際に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本出願は1998年２月19日に提出された米国特許仮出願第60/075,176号、1998年
２月19日に提出された米国特許仮出願第60/075,246号、および1998年７月31日に
提出された米国特許仮出願第60/094,823号の恩典を主張し、全ての目的のために
、それらの全文を参照することによってそれらの出願の主題を本明細書に組み入
れる。

【０００２】発明の背景１．発明の分野本発明は、生体表面に直接接して用いられる、または留置される硬化可能組成
物の改善に関する。より詳しく述べると、本発明は、硬化してその後生体表面に
接して留置後、硬化可能組成物の１つもしくはそれ以上の表面における、または
硬化可能組成物の内部での、もしくは硬化可能組成物に隣接する、細菌の増殖を
予防するために有用である抗菌特性を有する治療可能組成物を、その使用法と共
に開示する。

【０００３】２．関連技術に関する説明材料科学によって、一般的に加熱、加圧、および／または重合誘導のプロセス
を通じて、最初の可鍛状態から最終的な非可鍛状態に変化することができる多く
の組成物が提供される。そのような組成物によって、所望の形状にまず成型して
、次に最初の成型形状と同一（またはほぼ同一）である最終の非変形可能形状に
変形するよう誘導してもよい一連の材料が提供される。そのようなプロセスは材
料そのものの物理特性を操作することによって所望の形状に材料を変形させるた
めに、熱もしくは圧力（またはその双方）を用いてもよく、または成型された塊
全体に重合化反応を開始させるために開始物質および／または活性化物質を利用
してもよい。または、硬化プロセスは、単に組成物が周辺環境から水分を吸収す
ると起こる可能性がある。そのような硬化プロセスは、ウレタン基剤のコーキン
グ剤および義歯接着剤のような特定のタイプの接着剤に見られる。

【０００４】アクリル酸として知られるクラスの材料（本開示の目的において、アクリル酸
および／またはメタクリル酸モノマーおよび／またはポリマーの全体もしくは一
部、または互いの併用および／または他の不飽和および／または飽和化合物との
併用を含む組成物を意味する）は、体内に接して留置される補綴物の形成に特に
適しているとして認められた。特に、アクリル酸は歯科修復剤、義歯、仮歯冠お
よび架工材料、ならびに人工指爪および足爪を形成するために用いられているの
みならず、生体表面（本明細書において生きている生体の外表面または内表面と
して定義される）と補綴物との間の界面で接着促進物質として（例えば、永続的
な歯科修復材料が必要とする長期間の装着時間を提供するために）用いられてい
る。硬化可能アクリル酸組成物は、適切に開始して触媒すると、フリーラジカル
付加反応重合を起こし、これはその特徴として発熱性である（すなわち熱を発す
る）。

【０００５】生体表面は常に多様な微生物が存在しているため、不活性物体（補綴物または
接着剤のような）をそのような表面に接して留置すると、表面のコロニー形成を
起こしやすく、しばしば同じ微生物による侵入が起こる。さらに、生体表面と非
生体表面との界面に液体が浸潤すると、微生物の理想的な増殖条件となる。その
ようなコロニー形成を予防する何らかの予防措置がなければ、生体表面に接して
いる物質はしばしば、当初の生体表面そのものより高密度の微生物が存在するよ
うになる。このように、補綴物は有害な可能性がある微生物の増殖場所となり、
その後そのものが隣接する生体組織への侵入源となる。例えば、不活性物質と生
体表面との間の閉塞界面または辺縁は、その場所の水分の蓄積により（そしてし
ばしば、嫌気性細菌の増殖に至る環境となる酸素の排除により）、非閉塞状態で
同じ生体表面が有すると思われる細菌数より多い微生物コロニー数の生育を促進
しうる。

【０００６】この界面での現象の一例は再発性のう歯であり、これは微生物、特にう歯（虫
歯（tooth decay））の原因である細菌が、歯科修復材料（アマルガムまたは樹脂基剤複合体）と本来の歯の表面との間の界面辺縁に浸潤することによって引き
起こされると考えられている。歯科修復剤を調製、留置および仕上げするプロセ
スにおいて、修復剤と本来の歯の表面との結合の質および強度のほかに、修復材
料を辺縁部で適合させることは、永続的な補綴物としての修復剤の寿命にとって
最も重要である。修復剤の接着が不適切であれば、または修復剤の形状がわずか
に同じでなければ、常に修復剤に接している唾液のような口腔液が、修復剤と本
来の歯との間の界面に浸潤することができる。微生物は浸潤する液体と共に運ば
れ、辺縁間隙にコロニーを形成する可能性がある。ミュータンス菌（Streptococ
cus mutans）種のような特定の微生物の代謝物は、本来の歯の構造にとっておそ
らく有害であり、界面での歯の侵食（再発性のう歯および考えられる修復不全）
が時間が経つにつれて起こる可能性がある。

【０００７】再発性のう歯は、歯科修復の失敗を引き起こす主因であることが示されている
。失敗は、ミュータンス菌（S. mutans）が、修復剤と歯との間の辺縁部または界面での、細菌の微量漏出および／または蓄積を通じて口腔壁に沿って歯の構造
の中に侵入するように、病原性微生物の侵入によって起こると考えられている。
エナメルを含む修復剤周辺の再発性のう歯の発生は、修復剤を含むフッ素を用い
ることによって減少させることができる。しかし、放出されたフッ素の量は、時
間と共に有意に減少することが示されており、このように、これらの修復材料の
長期間にわたる抗う食性は不明である。この短所を克服するために、抗菌剤を有
する修復剤を加える試みがなされている。水溶性の陽イオン抗菌剤であるクロル
ヘキシジンを複合修復剤に加えたが、有効性の欠如と物理特性の劣化のためにほ
とんど成功しなかった。他のタイプの抗菌剤を修復材料に加える試みもなされて
いる。最近、イマザト（Imazato）らの米国特許第5,733,949号は、実験的複合体
に臭化メタクリロイルオキシドデシルピリジニウム（MDPB）を加えて、修復材料
表面へのミュータンス菌（S. mutans）の接着が減少したことを示した。しかし、クロルヘキシジンとは異なり、阻害域はディスク拡散法によって示されず、こ
の物質が放出されないか、またはMIC下レベルで放出されることを示している。この知見は、MDPDがエナメル-修復剤界面を通じての細菌の侵入の問題、そして口腔調製物における細菌を破壊する問題を解決していないため、おそらく短所を
有することを示唆している。

【０００８】エナメルを含む修復剤付近の再発性のう歯の発生は、フッ素を含む修復材料を
用いることによって減少させることができる。フッ素の目的は、ヒドロキシアパ
タイトを、酸の攻撃に対してより抵抗性であるフルオロアパタイトに変換させる
ことである。フッ素を用いた場合の主な短所は、それが有意な抗菌活性を有しな
いこと、そして口腔の周辺水性溶媒に対する溶解度が高いために容易に洗い落と
される、または拡散することである。

【０００９】上記の短所の一つを克服するために、義歯アクリル酸および義歯ソフトライナ
ーのような歯科材料に、フッ素より口腔微生物に対して有効である抗菌剤を加え
る試みがなされている。クロルヘキシジンとその酢酸塩またはグルコン酸塩は、
広範囲の口腔病原体を阻害または殺菌することができる水溶性の陽イオン抗菌剤
である。しかし、そのような組成物にクロルヘキシジン塩を取り込ませると、非
常に水溶性の高い抗菌剤が急速に放出され、その後硬化した材料の物理特性が損
なわれた。例えば、マッコーティ（J. McCourtie）ら「カンジダ・スペクテスの
クロルヘキシジン処置義歯アクリル酸の接着に及ぼす唾液と血清の影響（Effect
of Saliva and Serum on the Adherence of Candida Spectes to Chlorhexidin
e-treated Denture Acrylic）」、Journal of Medical Micorbiology、21（1986
）、209〜213のほかに、アディ（M. Addy）「義歯基剤とソフトライナー材料を口の中での薬剤の担体として用いたインビトロ試験（In Vitro Studies into th
e Use of Denture Base and Soft Liner Materials as Carriers for Drugs in
the Mouth）」、Journal of Oral Rehabilitation、8（1981）、131〜142を参照
のこと。

【００１０】別のタイプの抗菌剤を修復材料に加える試みもなされている。最近、イマザト
（Imazato）らの米国特許第5,733,949号は、実験的複合体に臭化メタクリロイル
オキシドデシルピリジニウム（MDPB）を加えて、修復剤表面へのミュータンス菌
（S. mutans）の接着が減少したことを示した。しかし、クロルヘキシジンとは異なり、阻害域はディスク拡散法によって示されず、このことはこの物質が放出
されないか、またはMIC下レベルで放出されることを示している。この知見は、M
DPBがエナメル-修復剤界面を通じての細菌の侵入の問題、そして口腔調製物にお
ける細菌を破壊する問題を解決していないため、おそらく短所を有することを示
唆している。

【００１１】表面エナメルの鉱物質除去は、ミュータンス菌（S. mutans）および他のう歯発生微生物による酸産生によって引き起こされるが、口腔壁の鉱物質除去は外側
のエナメル表面に対する酸攻撃と口腔壁と修復剤との間の間隙または微量漏出に
よるさらなる酸の攻撃との複合によって引き起こされることが示されている。い
ずれのタイプの酸による攻撃も、外表面上、口腔壁および微量漏出域に存在する
抗う食物質によって予防することができる。したがって、抗う食剤または抗菌剤
が存在すれば、エナメルの溶解度の減少または細菌活性の阻害によってう歯形成
を減少または消失させる可能性がある。

【００１２】表面増殖を阻害する目的で、水不溶性の抗菌剤を歯科材料に加える試みもなさ
れている。J. Osaka Univ. Dent. Sch. 35巻、5〜11頁、1995を参照のこと。日本特許出願第3-118309号では、トリクロサンを光硬化性複合材料のモノマーに加
えて、その後材料を硬化光によって硬化させた。調べた組成物のほとんどについ
て周辺媒体へのトリクロサンの放出は極めて少ない（0.02 μg/ml）。その結果、試験者は、トリクロサン濃度が重量で１％を軽く超えるまで、すなわち重量で
４％となるまで、様々なトリクロサン含浸組成物から作製したディスク周辺の細
菌の減少を認めなかった。４％重量のトリクロサンに限って、光硬化性複合修復
材料から調製したディスク周辺に軽度の細菌阻害域（＜１ mm）が存在した。硬化複合体は、修復剤周辺（すなわち、直接接していない）の媒体における細菌を
阻害または破壊するためには、トリクロサンの４％未満のレベルでは無効であっ
た。

【００１３】歯科修復材料、特に樹脂基剤複合体（これは一般的に、ガラス、ケイ酸、およ
びその他の超微粒子材料からなる分散された無機相と共に、改変アクリル酸モノ
マーおよび／またはポリマーを基剤とする液体マトリクス担体からなる）は、口
腔環境に暴露された表面上での微生物の増殖を支持することができる。そのよう
な表面は、露出された本来の歯の表面よりしばしば大きい程度にプラークと歯石
を蓄積することが認められている。この場合も、そのような蓄積は隣接する本来
の硬いおよび軟らかい組織表面の健康に影響を及ぼす、例えば数多くコロニーが
形成された修復剤表面に隣接する歯肉組織を刺激する可能性がある。

【００１４】この界面現象のもう一つの例は人工指爪において起こる。人工指爪はしばしば
、画家用の絵筆を、重合開始剤（典型的に、ジメチル-p-トルイジンのような４級アミン）を含む液体アクリル酸モノマーに浸すことによって形成される。次に
、湿った絵筆を、これも重合開始剤（過酸化ベンゾイルのような）を含むアクリ
ル酸ポリマーを含むリザーバーに接触させる。絵筆に接着した得られた液体と粉
末のスラリーを天然の指爪表面に移すと、重合開始剤は約３〜７分の間にスラリ
ーを硬い塊に重合化させるように相互作用する。

【００１５】天然の指爪表面は、典型的に人工指爪スラリーの留置前に微生物が確実に排除
されるように準備されるが、しばしば調製技法によって無菌度が低い天然の爪表
面を生じる。たとえ、天然の指爪表面上での滅菌状態を実際に得ることが可能で
あっても（実際はそうでない）、重合化人工指爪と天然の爪表面との間の結合強
度が不十分であれば、部分的分離によって生じた界面間隙に液体が浸潤する可能
性が生じる。そのような液体浸潤の結果、上記の歯科修復剤の場合と同様に、外
部に由来する微生物（最も一般的な爪の感染源として同定される、緑膿菌（Pseu
domonas aeruginosa）のような）による天然の指爪／人工指爪界面のコロニー形
成が起こりうる。

【００１６】アクリル酸補綴物の表面コロニー形成に関連した問題のもう一つの例は、義歯
に認められる。より近代的な義歯接着剤によって装着時間が長時間になったこと
から、アクリル酸ポリマーに基づく義歯の装着時間が長くなった。義歯の調製は
当技術分野で周知のプロセスであり、「フィリップスの歯科材料科学（Phillip'
s Science of Dental Materials）」、アヌサビーチェ（K. J. Anusavice）編、
第10版、1996（W. B. Saunders＆Co.）のような参考文献により詳しく記載されている。典型的な義歯は患者の無歯弓の型穴をとること、型穴から歯科模型を作
製すること、そして模型に基づいて樹脂レコードを作製することによって調製す
る。その後、ロウをレコード基剤に加えて、人工歯をロウに配置する。「フラス
コ」と呼ばれる圧力容器を選択して、終了した歯列を外皮媒体に入れる。次にフ
ラスコを開けて、ロウを消失させる。義歯基剤材料を成型腔に入れて、熱と圧力
との併用、または化学硬化プロセスのいずれかによって完全な集合体を重合化す
る。フラスコを開けて、完成した義歯を取り出す。

【００１７】長期間の義歯保持時間の結果、口腔微生物が義歯接着剤組成物を利用して、そ
の後増殖培地として義歯そのものの表面に入る期間が長くなった。歯科接着組成
物内部および義歯表面での口腔微生物の増殖は、義歯の使用に関連した口臭の原
因として同定されている。義歯上の微生物増殖は、義歯接着剤における隣接する
増殖によって広がることができる。義歯誘発口内炎（DIS）および炎症性乳頭状過形成（IPH）は、微生物に汚染された表面を有する義歯が原因であることが分かっている疾患である（例えば、ビュッツ-ヨーゲンセン（E. Budtz-Jorgensen ）らの「義歯誘発口内炎における酵母と細菌の間の定量的関係（Quantitative R
elationship between Yeast and Bacteria in Denture-Induced Stomatitis）」
、Scandinavian Journal of Dental Research、91巻（2）（1983）、134〜142を
参照のこと）。

【００１８】義歯の使用者にさらなる快適さを提供するために、軟らかい裏装材料をしばし
ば用いて接着表面（一般的に口蓋領域での）のよりよい適合を容易にし、硬い義
歯表面と口腔での接着点との間の「クッション」とする。柔らかい裏装剤は、比
較的低いガラス転移温度（T_g）のアクリル酸モノマーおよび／またはポリマーを
利用する典型的な自己硬化（自己重合化）アクリル酸材料である。または、フタ
ル酸ブチルのような可塑剤を用いて、硬化した軟らかい裏装組成物に弾性を提供
する。そのような材料の高度の柔軟性および軟らかさによって、高度の多孔性が
得られ、このように、微生物コロニーが形成する可能性が増加する。特に、軟ら
かい裏装材料は、義歯口内炎に関連すると考えられている真菌であるカンジダ・
アルビカンス（Candida albicans）の増殖を維持することが示されている。これ
まで、ウンデシレン酸亜鉛およびウンデシレン酸のような水溶性抗菌剤を含むこ
とによって、軟らかい裏装材料における微生物の増殖を制限しようとする試みが
行われている。

【００１９】水溶性抗菌剤を１つまたはそれ以上含む先行技術の組成物における抗菌剤の持
続性は、比較的不良であり、これはおそらく物質が材料から周辺水性媒体へ放出
される速度が速いことによる。しばしば、硬化組成物内に水溶性分子が存在する
場合には、その組成物の物理特性の劣化に寄与し、溶解性の抗菌剤による硬化組
成物のポリマー構造に残る空隙のために、材料はその意図する目的に不適となり
うる。

【００２０】このように、生体表面に接して留置されたアクリル酸補綴物および接着剤に関
連した問題に取り組む、改善された組成物および方法が必要である。

【００２１】特に、生体表面と非生体表面との間の界面での微生物の増殖を防止する改善さ
れた組成物およびそれらの組成物の利用法が必要である。

【００２２】さらに、それらが留置されている周辺媒体において微生物を阻害する、または
殺菌することができる、改善された硬化可能組成物およびその利用法が必要であ
る。

【００２３】発明の簡単な概要本発明は、抗菌特性を有する硬化可能組成物を、生体表面に接して留置される
補綴物として、または補綴物と共にそれらを使用する方法と共に開示する。上記
生体表面は、可能性がある微生物汚染源であり、本発明の組成物および方法は、
微生物による表面のコロニー形成を阻害するのみならず、硬化可能組成物そのも
のの中でのコロニー形成を実質的に阻害するために有用である。水不溶性抗菌剤
を含む本発明の組成物から形成され、水性環境で可能性がある微生物源と接触し
て留置される補綴物材料は、予想外にも、それに隣接する微生物の増殖を実質的
に予防することが示された。さらに、本発明の組成物から形成された補綴物材料
はさらに、補綴物材料周囲の容積内での微生物の増殖を実質的に都合よく防止す
ることが示されている。その容積は本明細書において「阻害域」と呼ばれており
、補綴物材料に直ちに隣接し、その領域内で微生物の増殖を阻害するために十分
な補綴物材料から離れた一定距離に及ぶ容積として定義される。阻害域はある程
度、硬化可能組成物のクロスリンクの程度、硬化した組成物内の水不溶性抗菌剤
の濃度、および水性環境に留置した場合に硬化した組成物からの水不溶性抗菌剤
の放出によって決定される。阻害域または容積は、硬化した組成物から広がる水
不溶性抗菌剤の濃度勾配を特徴とする。本発明のこの局面は、微生物の表面コロ
ニー形成を防止するのみならず、生体材料もしくは補綴物材料に隣接する、もし
くは接するような、補綴物材料から一定距離離れた位置での、または本発明の組
成物と隣接する生体材料もしくは補綴物材料との間の間隙での、微生物のコロニ
ー形成を防止する補綴物材料または接着剤の硬化した組成物として特に有用であ
る。

【００２４】長期間にわたる口腔内での留置および使用を意図する多様な組成物、例えばア
クリル酸として知られる材料から形成された組成物を利用することが可能である
。本開示の目的に関して、アクリル酸という用語は、高分子量化合物を生じる重
合反応を受けることができる不飽和部分少なくとも１つを有する如何なるモノマ
ーもしくはポリマー化合物、または化合物の混合物も意味すると解釈される。前
記重合反応から生じたポリマー材料もまた、アクリル酸であると呼ばれる。不飽
和部分には、アクリル酸、メタクリル酸、および／またはビニル基が含まれる。
これらの組成物の多くは、義歯および一時的な修復材料のような補綴物を形成し
、長期間の使用後でも快適な装用を可能にするために個々の歯列および口に適合
するように形成しなければならない。この目標を達成するために、これらの組成
物の多くは、個々のニーズに合わせて形成した後、可鍛性の塊を、形状および大
きさの変化に耐える組成物にする化学反応を開始することができるように、硬化
した形で提供される。本発明に従って、１つまたはそれ以上の水不溶性抗菌剤を
、硬化可能組成物を形成する成分の中に含むことができ、その後その成分を本発
明の補綴物または接着剤を形成するように硬化することができる。抗菌剤は、硬
化した組成物を生じるために用いてもよいモノマーまたはプレポリマーに対して
なお不活性である。一つの態様に従って、抗菌剤を組成物成分１つまたはそれ以
上と混合する。意図する成分の全てを混合、またはそうでなければ共に合わせた
のち、モノマーまたはプレポリマーを重合して、抗菌剤を組み入れる硬化した組
成物を生じる。硬化した組成物は、抗菌剤が硬化した組成物周囲の阻害容積また
は阻害域内での細菌の増殖を阻害するような程度にクロスリンクされる。このよ
うにして、硬化した組成物は抗菌剤を含み、その中で微生物の増殖が阻害される
硬化した組成物周囲の阻害域または阻害容積をさらに含む。

【００２５】本発明の組成物は、例えば、熱、光および／または化学触媒によって開始され
る多様な重合反応を通じて硬化することができる。硬化した組成物は、口腔に留
置すると、硬化した組成物上および組成物内、ならびに口腔に留置した後に硬化
した組成物の阻害容積または阻害域内での微生物の増殖を、本発明の一つの態様
に従って、硬化可能な組成物の重量で４％未満の抗菌剤濃度で抗菌剤が阻害する
ことができるという点において独自である。

【００２６】一般的に、水に不溶性の非陽イオン抗菌剤として広く記述される抗菌剤のクラ
スは、本発明の組成物および方法において有用である。より詳しく述べると、有
用な抗菌剤はハロゲン化ジフェニルエーテル、ハロゲン化サリチルアニリド、安
息香酸エステル、ハロゲン化カルバナリド、およびフェノール化合物からなる群
より選択される。最も好ましい抗菌剤は、ハロゲン化ジフェニルエーテル基また
はフェノール基のいずれかの実質的に水に不溶性のメンバー、特に参照として本
明細書に組み入れられる、米国特許第4,894,220号および第5,800,803号に詳しく
記載の化合物である。好ましい抗菌化合物はトリクロサンである。本発明は本明
細書および参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第4,894,220号および第5,800,803号に記述の特定の抗菌剤に制限されると解釈してはならず、当業者は本明細書の開示に基づいて有用な抗菌剤を容易に同定するであろうと理解す
べきである。

【００２７】一般的に、水に不溶性の抗菌化合物の濃度は、硬化可能組成物における抗菌化
合物の溶解度に応じて、全体で硬化可能組成物の成分の少なくとも重量で約0.10
％であろう。しかし、生体表面に接して留置された硬化可能な組成物の表面およ
び表面から一定の距離での微生物の阻害を提供する、実質的に水に不溶性の抗菌
剤の如何なる濃度も、本発明の範囲に含まれると解釈される。異なる硬化可能組
成物が抗菌剤の放出速度に何らかの作用を有し、そのため、硬化可能組成物担体
および抗菌剤は必要とされる抗菌剤の濃度に関して相互関係を有すると理解され
る。

【００２８】したがって、本発明の目的は、長期間にわたってその表面の１つまたはそれ以
上において微生物の増殖を制限または阻害することができる改善されたアクリル
酸組成物およびその利用法を提供することである。

【００２９】本発明のさらなる目的は、おそらく感染した生体表面に暴露した、またはそれ
に接した場合に、その表面の１つまたはそれ以上で微生物の増殖を制限または阻
害することができる改善された硬化可能なアクリル酸組成物およびその使用法を
提供することである。

【００３０】本発明のさらにもう一つの目的は、生体表面上で形成して、その後インサイチ
ューで硬化することができる抗菌アクリル酸組成物を提供することである。

【００３１】本発明のさらにもう一つの目的は、生体表面に接する前に、形成してその後に
硬化することができる抗菌アクリル酸組成物を提供することである。

【００３２】本発明のさらなる目的は、生体表面とそれに接する非生体表面の間の界面で微
生物の汚染を防止する目的の組成物およびその使用法を提供することである。

【００３３】本発明の他の目的、特徴および利点は、添付の特許請求の範囲および図面と共
に、以下の説明からより十分に明らかとなると思われる。

【００３４】特定の好ましい態様の詳細な説明本発明の原理は、生体組織に隣接して、または接触して留置されることを意図
した補綴物周辺の容積上での、または容積内での微生物の増殖を阻害する際に有
用である硬化可能組成物および方法を得るために特に有利に適用してもよい。本
発明の応用には、口腔内に留置されることを意図した補綴物、歯科補綴物を確実
に固定するために用いられる接着剤と共に、人工指爪のような美容補綴物および
それに関連した接着剤が含まれる。

【００３５】本発明の一つの態様に従って、本発明の硬化可能組成物は、ハーキュライトXR
V（ケール・コーポレーション、オレンジ、カリフォルニア州）のような、口腔において用いられることを意図した市販の硬化可能組成物を用いて当技術分野で
周知の方法によって調製してもよい。口腔に留置することを意図した市販の硬化
可能組成物は本発明の範囲内であると意図されるが、本明細書に記載の抗菌硬化
可能組成物は、硬化（熱、光等）の望ましい様式にとって適当なフリーラジカル
重合開始剤を含む、（メタ）アクリル酸モノマーおよびポリマーのクラスに好ま
しい。本発明に従って、組成物は、硬化した組成物そのものの外側で抗菌剤の活
性を可能にするマトリクスを生じるように硬化する。これは、一次、二次、また
は三次運動放出速度を有する溶出、拡散、またはその他の放出メカニズムのよう
な放出メカニズムを通じて起こりうる。いかなる科学的理論によっても拘束され
る意図はないが、組成物は、抗菌剤を持続的および継続的に放出させるクロスリ
ンクしたポリマーシステムを生じるように硬化する。義歯材料、義歯裏装材料（
軟らかいものも硬いものもいずれも）、義歯接着剤、永続的な修復材料、接着促
進剤、封泥セメント、および口腔ライナーとして用いられる硬化可能組成物は、
本発明の水不溶性抗菌化合物を含むことによって、その中で細菌の増殖が阻害さ
れる阻害容積または阻害域を生じるような方法で、予想外の恩典が得られること
が認められる。

【００３６】歯科複合樹脂および人工指爪組成物として用いられる市販の硬化可能組成物は
、一般的にアクリル酸またはプレポリマー種のような重合可能なポリマー、粉末
増量剤、および重合開始剤および／または触媒種からなる。本発明の組成物は一
つの部分、または単一成分の形で製剤化することが可能である、または異なる成
分を、例えば液体と粉末または２つのペーストとして含む組成物を提供してもよ
い。２つの成分は、意図する重合反応が起こる直前に混合するように意図される
。クロスリンク剤、コモノマー、重合開始剤、重合促進剤、光開始剤、UV光吸収
剤、色素、染料等のようなさらなる成分を含んでもよい。本発明の態様は特定の
硬化可能組成物に限定されないが、当業者は本明細書の開示に基づいて適した硬
化可能組成物を同定するであろうと理解される。

【００３７】上記応用において有用な特殊なモノマーには、メタクリル酸メチル、メタクリ
ル酸エチル、メタクリル酸n-プロピル、メタクリル酸イソプロピル、メタクリル
酸n-ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタク
リル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシブチル、モノメタクリル酸
プロピレングリコール、モノメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）、アクリ
ル酸イソボルニル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸メトキシエトキシ
エチル、メタクリル酸エトキシエトキシエチル、メタクリル酸テトラヒドロフル
フリル、メタクリル酸アセトキシエチル、およびその他の単置換基メタクリル酸
およびアクリル酸化合物等が含まれるが、これらに限定しない。

【００３８】本明細書において一つまたはそれ以上の重合可能基を有し、さらに分子量が約
300ダルトンを超える重合可能化合物として定義されるプレポリマーは、2,2-ビス[4'-(3"メタクリロイル-2"-ヒドロキシプロポキシ)フェニル]プロパン(ビス-G
MA)、ジメタクリル酸エトキシル化ビスフェノールA、およびジメタクリル酸ウレ
タン（2,2,4-トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート１モルとメタクリル酸
ヒドロキシエチル２モルとの反応産物）等を含む群より選択されるが、これらに
限定しない。

【００３９】クロスリンクコモノマーは、ジメタクリル酸エチレングリコール、ジメタクリ
ル酸ジエチレングリコール、ジメタクリル酸トリメチレングリコール、トリメタ
クリル酸トリメチオルプロパン、ジメタクリル酸1,4-ブタンジオール、ジメタク
リル酸1,6-ヘキサンジオール、ジメタクリル酸1,12-ドデカンジオール、ジメタクリル酸ポリエチレングリコール等が含まれる。

【００４０】適した増量剤には、石英、コロイドシリカ、酸化アルミニウム、ヒドロキシア
パタイト、フルオロアルミノケイ酸ガラス、二酸化チタン、発熱性シリカ、沈殿
シリカ、ならびに少量の重金属（バリウム、ストロンチウム、ジルコニウム等）
を選択的に含む多様なガラスおよび／もしくはセラミックスのような、粉末、顆
粒、微粒子、またはそうでなければ、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタ
クリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸エチルコ
メチル）、ポリ（メチルビニルエーテルコ無水マレイン酸）、ポリ（アクリル酸
）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、
ポリ（ビニルブチリル）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロ
エチレン等のようなポリマーを含む、超微粒子有機材料が含まれる。無機増量剤
は、周辺の有機液体マトリクスによる無機増量剤の重合化後の適合性を改善する
ために、例えばメタクリル酸官能基シラン化合物によって表面を改変してもよい
。

【００４１】重合開始剤は重量の約0.1％〜約5.0％の濃度で本発明の組成物において都合よ
く用いてもよく、5-ブチルバルビツール酸、1-ベンジル-5-フェニルバルビツール酸、および他の5-アルキルまたは5-アリールバルビツール酸化合物等のほかに
、ベンゾイルおよび過酸化ラウロイルのような過酸化物を含んでもよい。

【００４２】開始剤と共に作用して重合速度を促進または改善する一つまたはそれ以上の重
合促進剤を、重量の約0.1％〜約7.0％の濃度で本発明の組成物に都合よく含めて
もよい。N,N-ジメチル-p-トルイジン、N,N-ジヒドロキシエチル-p-トルイジン、
安息香酸エチル-p-ジメチルアミノ、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、N-(2-
シアノエチル)-N-メチルアニリン、または他のアミノ官能基化合物等のような促
進剤はこの点に関して特に有用である。

【００４３】正常レベルの保存安定性を得るために、特にフリーラジカル硬化メカニズムを
通じて硬化する組成物に関しては、従来の重合阻害剤を含むことが望ましいと思
われる。そのような阻害剤の例には、ヒドロキノンモノメチルエーテル（MEHQ）
および2,6-ジ-ターシャル-ブチル-4-メチルフェノール（BHTまたはブチル化ヒド
ロキシトルエン）等が含まれる。本明細書において記述の非陽イオン性の水溶性
抗菌剤のいくつか、例えばフェノール基含有化合物はこの点において、すなわち
抗菌剤としておよび重合阻害剤の両者としてさらに有用である可能性がある。重
合阻害剤は組成物の重量の約1.0％までを含んでもよい。

【００４４】本組成物はさらに、組成物の複合液体および固体成分を光に感受性にして、そ
れによって上記光開始剤のスペクトルに対応する波長または複数の波長で化学線
エネルギーによる重合に影響を及ぼすために、光開始剤１つまたはそれ以上を含
んでもよい。有用な光開始剤の例には、カンフルキノン、ベンジル、2-ヒドロキ
シ-2-メチル-1-フェニル-プロパン-1-オン（ダロキュア1173、EMケミカルズ、ホ
ーソーン、ニューヨーク州）および1-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン
（イルガキュア184、チバガイギーコーポレーション、ホーソーン、ニューヨーク州）等が含まれる。上記光開始剤は組成物において重量で約0.1％〜約6.0％の
レベルで含んでもよい。

【００４５】重合化プロセスが終了した後のポリマーの分解およびUV光による黄変を防止す
るために、UV光吸収剤を組成物に重量で約0.1％〜約3.0％のレベルで含んでもよ
い。本発明の組成物において有用であることが判明した適したUV光吸収剤の例は
、2(2'-ヒドロキシ-5'-メチルフェニル)ベンゾトリアゾール（チヌビンP、チバガイギーコーポレーション、ホーソーン、ニューヨーク州）、2-ヒドロキシ-4- メトキシベンゾフェノンおよび2-シアノ-3,3'-ジフェニルアクリル酸2'-エチルヘキシルエステル（それぞれユビヌルM40およびユビヌルN539、BASF、ルドウィッヒシャフェン、ドイツ）等である。

【００４６】本発明の組成物はまた、得られた重合組成物の色を調節するために約0.5％〜約5.0％の色素または染料を含んでもよい。例えば、口腔粘膜の色に厳密に適合する色を提供するために、赤色レーキ色素およびに酸化チタンを義歯基剤ポリマ
ー組成物に加える。適した色素および染料には、二酸化チタン、酸化亜鉛、不溶
性レーキ、可溶性染料等が含まれるがこれらに限定しない。得られた重合組成物
をx-線に対して放射線不透過性にするために、例えば、バリウムに基づく色素を
加えてもよい。その他の放射線不透過増量剤もまた都合に合わせて含めてもよい
。

【００４７】本発明に従って、水不溶性の抗菌剤は、水性環境での硬化組成物の表面および
内部でのグラム陰性菌とグラム陽性菌の双方の増殖を阻害するためのみならず、
本明細書において「阻害域」と呼ぶ組成物周辺の容積内部でのグラム陰性菌とグ
ラム陽性菌の増殖を阻害するために、硬化可能組成物の中に含める。阻害域はそ
の中で特定の微生物（または微生物の混合物）の増殖が阻害される物体に直ちに
隣接し、かつそれに放射線状または垂直な（丸い物体の場合）外側の領域を定義
するために用いられる。抗菌特性を有する物体を、微生物を接種した増殖媒体上
またはその中に置くと、物体から一定の距離の領域に限って微生物が増殖するこ
とが認められる。これは、物体から外側に伸びて、物体から離れるにつれて量が
減少する抗菌化合物の濃度勾配による。抗菌化合物およびそのような化合物を含
む物体が、放出する物質の表面から一定距離の微生物の増殖を阻害することがで
きることは、カービー・バウエル試験のようなディスク拡散アッセイを用いて決
定することができる。これは本発明の硬化可能組成物の抗菌剤放出能を調べるた
めに簡便で比較的単純なアッセイ技法である。本発明の硬化可能な組成物が硬化
可能な組成物そのものから離れた位置で水性環境における菌の増殖を阻害するこ
とができることは、水溶性または軽度に水溶性抗菌剤を用いた場合と比較して、
本発明の抗菌剤が水に不溶性であることを考慮すれば特に驚くべきである。

【００４８】本発明において有用な水不溶性の抗菌化合物は、ハロゲン化ジフェニルエーテ
ル、ハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ハロゲン化カルバナリド
、およびフェノール化合物を含む群より選択してもよい。最も好ましい抗菌剤は
、ハロゲン化ジフェニルエーテル基またはフェノール基のいずれかの実質的に水
に不溶性のメンバー、特に参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第4,
894,220号および第5,800,803号に詳細に記述される化合物である。

【００４９】最も好ましい水不溶性抗菌剤（本明細書において、25℃で蒸留水での溶解度が
1000 ppm未満である抗菌化合物として定義される）は、トリクロサン（登録商標
イルガサンDP300）である。トリクロサン（2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジ
フェニルエーテル、CAS番号338034-5）は、生理的温度では非常に制限された水溶性しか示さない（20℃の蒸留水で20 ppm、および50℃の蒸留水で40 ppm）、分
子量289.5の広域スペクトル抗菌剤である。トリクロサンの安全性は十分に確立されており、これは口腔ケア製品において、主にトリクロサンが典型的に重量で
約0.30％の濃度で溶解される水性基剤の歯磨きに用いられている。

【００５０】本発明の一つの態様に従って、水に不溶性の抗菌化合物の濃度は、成分中の抗
菌剤の溶解度に応じて、硬化可能組成物を調製する成分重量の少なくとも約0.10
％となるであろう。もう一つの態様に従って、抗菌剤濃度は、３％、２％、およ
び１％を含む、４％未満である。より好ましくは、水不溶性の抗菌剤化合物の濃
度は約0.25％〜約5.0％の範囲であり、より好ましくは約0.3％〜約1.0％の範囲である。最も広い意味において、個々の抗菌化合物の濃度は、特定の組成物の意
図する使用または目的に応じて、硬化した組成物の重量の約0.01％〜約10％まで
変化してもよい。組成物の硬化前（蒸発により、留置後生体基質上で最終的に組
成物の一部となる溶媒含有量のような）および硬化型（クロスリンクの程度によ
って決定する）の物理特性は、必要な抗菌化合物の量に大きく影響を及ぼしうる
。さらに、硬化した組成物は、その中で細菌の増殖が阻害されている、硬化組成
物周辺の阻害容積または阻害域を含む。硬化可能組成物は周辺の媒体への抗菌化
合物の放出能を操作してもよいと認識され、場合によってはそれが望ましい。そ
のような操作は、抗菌化合物が環境にあまりに速く放出されないように、例えば
硬化した組成物におけるクロスリンクの量を増加または減少させることによって
行うことができる。抗菌化合物の水溶解性に差が存在する場合、硬化した場合に
上記抗菌物質を様々な速度で周辺媒体へ放出する幾つかの化合物を、組成物に都
合に合わせて含めてもよい。このようにして、硬化した組成物は、徐放装置（封
入剤または経皮パッチ）と類似の、周辺容積への抗菌剤拡散速度の部分的決定因
子となる。

【００５１】最も広い意味において、抗菌化合物のレベルは選択的に長期間にわたって硬化
した組成物周囲の制限域の表面上および制限域内部での微生物の増殖を防止する
最小濃度である。長期間とは、本明細書において、硬化した組成物が生体表面に
接している間、および硬化した組成物が、考えられる１つまたはそれ以上の微生
物によるコロニー形成に暴露される間の時間として定義される。好ましい長期間
には、数日から、数週間、数ヶ月および数年ですら含まれる。

【００５２】以下の実施例は本発明を代表するものとして述べる。これらの実施例はこれら
および他の同等の態様が本開示、表、図面、および添付の特許請求の範囲を見る
ことによって当業者に明らかとなるように、本発明の範囲を制限すると解釈して
はならない。

【００５３】実施例１市販の永続的修復材料を以下のような水不溶性抗菌剤を含むように改変した：

【表１】一般的に、ハーキュライトXRV（ケールコーポレーション、オレンジ、カリフォルニア州）のシリンジを、風袋を測定したプラスチックの計量カップ（0.001 グ
ラムまで正確な秤で）に弱い光の条件下で押し出した（この材料は400〜500ナノ
メーターの波長の光に感受性である光活性化永続的修復材料である）。シリンジ
はトリクロサンを混合後再充填するために残しておいた。トリクロサンの正確な
量を計算して、0.0001グラムまで正確な分析用秤で重量を測定した。トリクロサ
ンを上記と同じ弱い光の条件下で修復材料と合わせ、混和技法は、トリクロサン
粉末を手で十分に練ってパテ様修復材料にすることからなる。それぞれの試料に
ついて全体で５分間の練合を行って、その後混和した修復材料を、保存のために
最初のシリンジに注意深く戻した。対照試料（A）も同様に、全ての試験において一貫性を得るためにトリクロサンを含む試料と同じように練合した（AK）。必
要であれば、組成物A、AK、B、CおよびDをディスクに形成して、その後歯科補綴
物の代表的な例を生じるように硬化した。抗菌剤を含む硬化した組成物は、ベー
スラインおよび洗浄の２週間後に、ミュータンス菌（S. mutans）のMIC（最小生
育阻止濃度）より高いレベルで、硬化した組成物から抗菌剤が放出されるか否か
を決定するために調べた。

【００５４】具体的には、複合修復材料（ケール、ハーキュライトXRV（登録商標））はシェイン社（ロングアイランド、ニューヨーク州）から得た。ミュータンス菌（S.
mutans）（ATCC 25175）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（バージニア州）から購入した。ブルセラ・ブロス（ディフコ社）はVWR、ニュージャージー州から得た。トリクロサン（イルガサンDP300）はCIBAスペシャルティ・ケミカルズコーポレーション、ハイポイント、ノースカロライナ州から得た。ブ
ルセラブロス（ディフコ社）を再蒸留水によって再度水和して（28 g/l）、透明
な溶液が得られるまで加熱した。次に栄養分をオートクレーヴで15 LB圧で15分滅菌した。ブロスの最終的なpHは25℃で7.00であった。滅菌した栄養ブロスを用
いて細菌を培養した。凍結乾燥したミュータンス菌（S. mutans）を滅菌したポリエチレンチューブ中で５ ml再水和ブルセラブロスによって溶解して、37℃で２日間インキュベートした。増殖を確立した後、円を四分して細菌を寒天プレー
トに画線培養し、37℃で増殖させた。増殖の純度および確立を試験した後、溶解
した培養物100 μlを滅菌水１ mlで希釈して、その吸光度を600 nmで測定した。
吸光度に基づいて、適当な希釈を行って10² CFUを寒天プレートに移して、「芝」のようになるように均等に広げた。次にディスクA、AK、B、CおよびD（対照、
練合対照、0.25％、0.5％、1.0％抗菌剤）を寒天表面に約４ cm離して置いた。次に細菌を37℃で48時間増殖させた。

【００５５】ディスクを蒸留水５ mlで５回洗浄して、全ての屑を除去して、蒸留水５ mlに
よる１日２回の洗浄を２週間継続した。この期間、ディスクを室温で蒸留水５ m
lに保存した。抗菌剤がなおこれらのディスクに存在するか否かを調べるために、上記のように実験を繰り返した。

【００５６】指爪および足の指爪感染症の最も一般的な原因である細菌、緑膿菌（P. aerug
inosa）を用いて異なる実験を実施した。

【００５７】図１および図２に示すように、トリクロサンを含む試料は全て、修復材料の硬
化したディスク周辺の輪郭のはっきりした領域の表面または内部で、微生物のコ
ロニー形成に抵抗性であること認められたが、トリクロサンを示さない硬化した
対照試料は、ディスクの表面および直ちに接している部分に微生物の著しい増殖
を示した。図１は、ミュータンス菌（S. mutans）の増殖が37℃で48時間後阻害されている阻害域を示す。図１の上から順に時計回りにディスクの内容は以下の
通りである：1.0％トリクロサン、0.5％トリクロサン、0.25％トリクロサン、対
照としての0.0％トリクロサン、および練合対照としての0.0％トリクロサン。図
２は、緑膿菌（P. aeruginosa）の増殖が37℃で48時間後に阻害される阻害域を示している。図２の上から順に時計回りにディスクの内容は以下の通りである：
0.25％トリクロサン、1.0％トリクロサン、0.5％トリクロサン、対照としての0.
0％および練合対照としての0.0％トリクロサン。

【００５８】具体的には、37℃で２日後、ディスク寒天拡散試験は、２週間の洗浄の前後で
濃度依存的な阻害域を示した。このことは、硬化後も抗菌剤がなお活性で、２週
間の洗浄期間後ミュータンス菌（S. mutans）のMICより高いレベルで放出され続
けていることを示している。対照標本は阻害域を示さず、このことから抗菌活性
が抗菌剤によるものであって複合体の構成成分によるのではないことが確認され
る。阻害域を同定する「ハロ（halo）」の大きさは、洗浄の前後で類似であり、
このことは洗浄の前後で放出速度が類似であることを示唆している。

【００５９】対照および練合試料の阻害域は０であると計算された。対照的に、0.25％抗菌
剤を含む洗浄前のディスクは3.34 mmの平均阻害域を示し、２週間の洗浄試料は3
.1 mmの阻害域を示した。同様に、0.5％抗菌剤を含むディスクは、洗浄前および
洗浄後標本についてそれぞれ、3.81 mmおよび3.92 mmの阻害域を示した。1.0％抗菌剤を含むディスクは5.11（洗浄前）および6.1 mm（洗浄後）の平均阻害域を
示した。これらのデータは下記の表３および４に示す。

【表３】

【表４】

【００６０】本実施例において、抗菌剤を重合前に組成物の成分と混合した。抗菌剤の少な
くとも一部は重合成分に対して不活性であり、このことは抗菌剤の少なくとも一
部が重合成分とは反応せず、硬化組成物内で結合したままであることを意味して
いる。その代わりに、抗菌剤は硬化した組成物周辺の阻害域内で濃度勾配を確立
した。抗菌剤を複合材料に組み入れるその他の手段、例えば、無機増量剤を加え
る前に複合材料の液体モノマー相に物質を溶解させることは、本実施例に記述の
特性と同じ特性を提供すると予想される。

【００６１】実施例Iの結果は、周辺媒体に放出された抗菌剤は、ミュータンス菌（S. muta
ns）および緑膿菌（P. aeruginosa）の増殖を阻害するために十分に高い濃度であることを示している。阻害域試験は、洗浄した試料および非洗浄試料の双方に
とって濃度依存的阻害域を示した。さらに、２週間の洗浄および非洗浄試料の双
方における阻害域は類似であり、抗菌剤が調べた微生物の増殖を阻害するために
十分に高い濃度で周辺媒体に徐々に着実に放出されることを示唆している。表３
および表４に示す結果に基づいて、トリクロサンの４％までのような高い濃度は
、表に示す阻害域より大きい阻害域を示すはずである。本発明の意味する阻害域
には、１ mm以上、約１ mm〜10 mmの範囲内、約１ mm〜約７ mmの範囲内または約１ mm〜約６ mmの範囲内であると計算された阻害域が含まれる。10 mmより大きい、または１ mmより小さい阻害域もまた、本発明の態様の範囲内であると考えられる。

【００６２】したがって、本発明の態様には、界面および口腔調製物におけるミュータンス
菌（S. mutans）の増殖を阻害するために、天然の歯／修復界面で１つまたはそれ以上の抗菌剤を徐々に放出する歯科修復剤の形で抗菌硬化可能組成物を使用す
る段階が含まれる。さらに、抗菌剤は、口腔調製物において残留ミュータンス菌
（S. mutans）を破壊するさらなる恩典を有すると予想される。さらに、本発明の態様は、界面での緑膿菌（P. aeruginosa）の増殖を阻害するために、天然の爪／人工爪界面で１つまたはそれ以上の抗菌剤を徐々に放出する人工指爪または
足爪の形で抗菌硬化可能組成物を使用する段階を含む。象牙質およびエナメル質
接着剤の形での本発明の抗菌組成物または接着促進アクリル酸モノマーに基づく
「プライマー」は、微生物の界面浸潤およびそれに関連するその後の再発性う歯
を予防するために有用である。

【００６３】本発明のもう一つの態様に従って、抗菌組成物は、歯の過敏症がミュータンス
菌（S. mutans）の存在およびそれによる酸の産生に関連することから、歯の過敏症を減少するために用いられる。したがって、本発明は、セメントエナメル接
合部の基底部または近傍での修復剤におけるミュータンス菌（S. mutans）を阻害することによって歯の過敏症を予防するために役立つ可能性がある。その態様
に従って、抗菌剤を含む硬化可能組成物を所望の歯腔に挿入し、歯の過敏症を減
少させるような方法で、ミュータンス菌（S. mutans）の増殖を阻害させる。

【００６４】実施例II 本発明の組成物の物理特性色の安定性色の安定性、圧縮強度、および象牙質に対する結合強度を含む、改良した複合
修復材料の物理特性を評価した。意外にも、特に象牙質に対する結合強度におい
て、トリクロサンの増加レベルを含む複合材料に関する物理特性の改善に向けて
の明確な傾向を認めた。

【００６５】トリクロサンおよび複合修復材料（ケール、ハーキュライトXRV（登録商標））を購入した。複合体のシリンジを押し出して、これまでに記述したように抗菌
剤を0.25％、0.5％および１％w/wの濃度で練り合わせることによって複合体に組
み入れた。次に複合体材料を元のシリンジに再度充填して、試験者にシリンジの
内容がわからないように暗号化した。色測定試験の前に、シリンジを室温で２週
間保存した。この期間の後、それぞれの試料について３×15 mmのディスクを調製し、材料を市販の硬化光を用いて30秒間光硬化した。次に、ディスクのベース
ラインの色を45度／０度照明／観察幾何学（ミノルタ（登録商標）CR221）による比色計を用いて測定し、三刺激値L*、a*、b*色空間において記録した。それぞ
れのディスクに関して、無作為な位置で６回の読み取り値を得た。

【００６６】次にディスクを、アメリカ歯科協会仕様書番号27に明記されているように太陽
灯色安定性ボックスに入れて、24時間UV光に暴露する。次に色を肉眼的検査およ
びCR221比色計によって決定した。６回の無作為位置で比色計の読み取り値を得た。３刺激値L*a*b*色パラメータを平均してCIELAB色尺度の結果と比較すること
によって色の変化を評価した（レクレレージュ（L'Eclairage）国際委員会、均一な色空間、色の差の等式、および精神測定色用語に関する勧告、CIE出版物15(
E-13.1）1971（TC-1.3）、1978の補則２、パリ：CIE中央局、1978）。

【００６７】 ADA規格に従って、色の変化を肉眼的に評価したところ、色の変化を起こすことなく再発性修復材料製剤に抗菌剤を加えることができることが示された。これ
らの結果は、比色計測定によって確認した。表３に示すように、対照試料（抗菌
剤を含まない）の平均色値またはE（E（初回））は57.50と計算された。練合試料の平均値Eは56.64であると計算された。抗菌剤0.25％w/wを含む試料の平均色値またはEは55.17であると計算された。0.5％および1.0％抗菌剤を含む試料の平
均色値はそれぞれ57.26および55.31であると計算された。F-検定（数値の２集団
の分散）による統計分析から、群の間に有意差を示さず、試験中の修復材料に抗
菌剤を加えても色に有意な変化を生じないというさらなる証拠が得られた。

【００６８】 UV光（E（最終））に暴露した後、未処理および練合対照の色値はそれぞれ、5
7.14および56.45であると計算された。0.25％、0.5％、および１％のE値はそれぞれ、54.42、57.27、および55.26であると計算された。F検定による統計分析か
ら、対照（練合）対１％抗菌剤に関して最高有意水準p＝0.011が示され、このこ
とは、標本サイズがより大きければ、有意に統計学的な差を生じ、このように抗
菌剤が色の安定性を増強し、UVによる脱色を予防する可能性があることを示唆し
ている。

【００６９】色の全体的な変化（Eの変化）（ベースライン対光への暴露）は、レクレレージュ（L'Eclairage）国際委員会の色の差の等式を用いて計算した。対照、練合試料、0.25％、0.5％、および1.0％トリクロサンのEの変化を計算して、下記の表４に示す。

【表４】

【００７０】集合的に、上記に示す結果は、調べた修復材料に抗菌剤を加えても色の変化を
引き起こさないことを示している。実際に、結果は抗菌剤がUV光への暴露後色の
安定性を改善させることを示唆している。

【００７１】実施例III 圧縮強度／結合力以下の実施例は、対照と抗菌複合試料との間の圧縮強度に有意差を認めないこ
とを示している。

【００７２】トリクロサンは、シリンジを空にして、0.25％、0.5％、および１％w/wの濃度
で暗所で練り合わせることによってハーキュライトXRV（ケール）に組み入れた。次に複合材料を元のシリンジに再充填して、試験者にシリンジの内容がわから
ないように暗号化した。新しく抽出したヒト臼歯を３℃でチモール溶液中で保存
した。使用前に、低速ダイヤモンド鋸（イソメット、ビューラー）を用いてエナ
メル質を除去して、平らな表面を得て、試験領域から全てのエナメル質が確実に
除去されていることを光学顕微鏡下で全ての試料について調べた。圧縮強度測定
に関しては、３ mm部分の硬化を可能にする標準的な円柱のステンレススチール鋳型を用いた。

【００７３】圧縮強度を測定するために、鋳型を満たして3 mmのレベルに圧縮した。これを
標準的な光で30秒間硬化した。次に第二の3 mm部分を硬化した部分に圧縮して、
硬化光に30秒間再度暴露した。これを第三の部分についても繰り返して３×９ m
mの円柱状標本を得た。次に標本を37℃で湿潤チャンバー内で保存して、完全な硬化を得た。圧縮強度の測定は、負荷250 Nに設定したクロスヘッド型の張力テスター（MTSモデル810マテリアルテスティングシステム）を用いて実施した。そ
れぞれの試験試料について３つのシリンダーを用意した。

【００７４】結合力は試験試料をゼラチンカプセル（直径４ mm、長さ９ mm）に圧縮するこ
とによって測定した。カプセルをガラススライド上に載せて平らな表面を得て、
標準的な歯科硬化光を用いて１分硬化した。全ての表面が確実に平坦になった後
、プライム＆ボンド（登録商標）（カーク）システムを用いて、製造元の指示に
従って食刻した象牙質表面にシリンダーを結合させた。それぞれの歯に対して、
２つの試料を結合させて、それぞれの試料について２つの歯を用いた。測定する
前に、試料を湿潤チャンバー内で37℃で保存した。剪断結合力は、MTSシステムを用いて0.02"/分のひずみ速度でストロークを制御して、ナイフの先端が象牙質
-修復材料界面に確実に置かれているように測定した。

【００７５】圧縮強度の結果を表５に概要するが、対照および抗菌複合試料との間に有意差
を示さない。

【表５】

【００７６】象牙質に対する結合強度の結果を下記の表６に示す。

【表６】

【００７７】 ANOVA（分散分析）による統計分析では、試料間に差を示さなかった。しかし、データを調べると、抗菌剤の濃度が増加すると剪断結合力が改善する方向を示
し、例えば対照の象牙質-エナメル結合力は9.74±4.37 MPaであったのに対し、1
.0％抗菌剤を含む修復材料の結合強度は14.13±6.22 MPaであると測定され、これは45％の改善となり、本発明の抗菌複合材料が、プライミングした象牙質と接
触させて硬化させると、剪断結合力を増強させる可能性があることを示している
。

【００７８】象牙質に対する修復材料の結合強度を増加させるために用いられるプライマー
および結合剤における様々な接着促進剤は、食刻またはコンディショニング後に
歯の構造に適用される典型的に表面活性分子である。これらの物質は、親水性の
象牙質表面と疎水性の複合体マトリクス樹脂との間の間隙を架橋することによっ
て接着を提供すると考えられている。特定の理論に拘束されるつもりはないが、
トリクロサンと、類似の分子特性を有するその他の抗菌剤は、プライミングした
象牙質表面と複合体修復材料との間の界面表面張力を変化させる可能性があると
推測される。さらに、上記データはトリクロサンが複合体修復材料の色の安定性
を増加させる可能性があることを示唆している；結合力の増加はトリクロサンの
フリーラジカル消失能の結果である可能性がある。フリーラジカル消失剤は、重
合反応の際に成長しつつあるポリマーの分岐を減少させることが示されており、
これは構造に、より直線的に界面ポリマーが存在する結果となりうる作用である
。ポリマーの分岐が少なく、しかも直線性が大きければ、ガラス転移温度がより
低くなり張力が増加する結果となりうる。

【００７９】実施例IV 上記の結果は、樹脂基剤の複合修復材料にトリクロサンを含めると、プライミ
ングされた象牙質に対して全体的な結合力を増加させる可能性があるため、下記
の表６に示すように、天然の歯の表面（象牙質および／またはエナメル）と樹脂
基剤の修復材料との間に結合剤として作用する接着促進組成物を調製した。本明
細書に記述の水不溶性抗菌剤を含むことによって恩典が得られるその他のプライ
ミングまたは結合剤は、そのそれぞれが参照として本明細書に組み入れられる、
米国特許第4,514,527号、第4,659,751号、第5,270,351号、第5,276,068号、およ
び第4,966,934号のような、その他の先行技術の組成物に記載されている。

【表】

【００８０】表６に示した例は、食刻したエナメル表面に樹脂基剤複合修復材料を結合させ
るために用いられる未充填の光硬化樹脂である。エナメルに形成された多孔性に
よって、エナメル構造に低粘度の樹脂が浸透することができる。400〜500 nmの範囲での光エネルギーに暴露することによって硬化した後、得られた結合はエナ
メル構造内で硬化する硬い樹脂「タグ」の形成によって本質的に力学的である。

【００８１】実施例V 本発明のその他の態様に従って、トリクロサンの異なる２つのレベルを含み、
天然の指爪表面に本発明の組成物を結合させるために有用である溶媒に基づく接
着促進剤を調製して、トリクロサンを用いない対照接着促進剤と比較して、接着
耐久性の有無を調べる。トリクロサンは、非揮発性固体（すなわち、指爪表面に
プライミング組成物を接触させると急速に蒸発する酢酸エチル溶媒担体を含まな
い）の重量で0.3〜1.0％のレベルで下記の表７の組成物に含まれた。

【表７】

【００８２】上記組成物のそれぞれを、個体40個のその接着促進特性に関して評価した。試
験に参加した評価者はいずれも、産物組成物を知らされておらず、表７のそれぞ
れの産物は試験を盲検にするために暗号化した。

【００８３】爪やすりで爪板に軽度の擦過傷を形成した後、それぞれのプライミング剤の単
コーティングを本来の指爪表面に適用した。表面が乾燥するように思われるまで
、全てのプライミング物質を蒸発させた。それぞれの場合、酢酸エチルの蒸発後
処置した指爪表面に残留光沢があった。

【００８４】プライミング物質を適用した後、トリクロサンを含まない人工指爪を「浸食」
させた。人工指爪の色、爪板への接着、および全般的性能特性に関する観察を30
日間わたって蓄積した。

【００８５】評価期間終了時に、表７の組成物Bに対応するプライミング物質に軽度の選択性（おそらく有意ではないが）を認めた。全体として人工指爪プライミング物質
の全ての性能は比較的等しく、組成物にトリクロサンが存在しても、人工指爪／
天然の指爪界面に存在するこのタイプの接着促進物質の性能特性に影響を及ぼさ
ないことが示された。

【００８６】実施例VI トリクロサンの異なるレベルを含む多くの人工指爪液体結合組成物（参照とし
て本明細書に組み入れられる、米国特許第5,738,843号に記載のものと類似）を調製した。ディスクをそれぞれの液体結合剤を１に対して、過酸化ベンゾイルを
重量で約1.2％含む70/30モル比ポリ(メタクリル酸エチル-コ-メチル)コポリマー
をからなる超微粒子ポリマー２と混合することによって調製した。粉末過酸化ベ
ンゾイルを液体結合剤（ジメチル-p-トルイジンを含む）と合わせると、フリーラジカル付加重合プロセスを開始して、液体結合剤／粉末混合物は約５分で硬い
融合した塊となる。

【００８７】下記の表８における液体結合剤から調製した様々な混合物の間には、存在する
としても非常に少ない重合時間の差が認められ、このことはトリクロサンを含め
ても有意に付加重合反応を阻害しなかったことを示した。これは、BHT（ブチルヒドロキシトルエン）のような芳香族アルコールが存在することに対してほとん
どのアクリル酸のフリーラジカル重合反応が感受性を示すために、いくぶん予想
外であった。

【表８】

【００８８】実施例VII 義歯接着剤は典型的に、ワセリンのような疎水性担体において拡散した高分子
量水溶性ポリマーで構成される。義歯と口の軟組織との間の口腔界面に留置する
と、拡散したポリマーに水分が吸収され、これによって組成物の接着性と粘度が
急に増加する。高い粘度および高い接着状態に達することによって、記述の義歯
接着剤は硬化することができる。有用な抗菌義歯接着組成物の例を以下の表９に
示す。

【表９】

【００８９】上記組成物は石油および鉱油にトリクロサンを溶解することによって調製し（
これにD&C#27レーキおよびサッカリンナトリウムを加えて、十分に分散させる）
、混合物を液体にするために150゜Fに加熱した。分散させた混合物を用いて水和
シリカ、ガントレズMS-955（（IS）ウェイン、ニュージャージー州）を連続的に
混合し、最後に上記混合物にセルロースゴムを混合する。滑らかな組成物が得ら
れるまで混合を継続して、ホイルプラスチックラミネートチューブに直ちに充填
して封入した。

【００９０】実質的に不溶性の非陽イオン抗菌剤を含む、追加の発明段階を行うことなく類
似のタイプの製剤は、先行技術に認められる（例えば、その全文が参照として本
明細書に組み入れられる、米国特許第5,424,058号を参照のこと）。一般的に、そのような組成物は（1）水不溶性担体、（2）担体全体に均一に分散される微粒
子の形での１つまたはそれ以上の水膨張可能ポリマー；ならびに（3）色素、染料、着香剤および保存剤を含む様々な補助剤からなる。義歯接着剤の水不溶性担
体部分は、ワセリン、鉱油、ロウ、および植物油のような疎水性有機材料であっ
てもよい。義歯接着剤において有用であることが判明した水膨張可能なポリマー
には、ポリ（エチレンオキサイド）、カルボキシメチルセルロース塩、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリルアミドポリマー、ポリ（ビ
ニルピロリドン）、およびポリ（メチルビニルエーテル-コ-マレイン酸）の混合
された部分的塩が含まれ、増殖培地からの水を吸収した結果粘度および接着を増
加させる。阻害域試験は実施例Iに先に記述したように実施した。48時間後、上記のトリクロサン含有義歯接着剤は、約３〜４ mmの阻害域を示したのに対し、市販の義歯接着剤は阻害域を示さなかった。実際に、市販の義歯接着剤の表面は
48時間の試験期間後ミュータンス菌（S. mutans）によるコロニー形成を認めた。トリクロサンを上記の義歯接着製剤に加えると、腫脹または硬化した接着剤塊
周辺の容積において微生物を阻害することができる組成物が得られた。

【００９１】これまでに記述した本発明の態様は本発明の原理の応用の幾つかを単に説明し
ているに過ぎないと理解すべきである。当業者は本明細書に示した説明に基づい
て多数の改変を行ってもよいが、それらも本発明の真の精神および範囲に含まれ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ミュータンス菌（S. mutans）の増殖が37℃で48時間後阻害されている阻害域を示す。図１の上から順に時計回りにディスクの内容は以
下の通りである：1.0％トリクロサン、0.5％トリクロサン、0.25％トリクロサン
、対照としての0.0％トリクロサン、および練合対照としての0.0％トリクロサン
。

【図２】図２は、緑膿菌（P. aeruginosa）の増殖が37℃で48時間後に阻害される阻害域を示している。図２の上から順に時計回りにディスクの内容は以
下の通りである：0.25％トリクロサン、1.0％トリクロサン、0.5％トリクロサン
、対照としての0.0％および練合対照としての0.0％トリクロサン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／０９４，８２３ (32)優先日平成10年７月31日(1998．7．31) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の特徴を有する、義歯と口腔の間に留置される義歯接着
材料：水不溶性の担体；担体を通じて分散する超微粒子型の１つまたはそれ以上の水膨張可能ポリマー
；および中で細菌の増殖が阻害されている阻害域を作製するような方法で材料から放出
可能な水不溶性抗菌剤。
【請求項２】水不溶性抗菌剤が材料が口腔に接するような場合に、材料上
での微生物の増殖を実質的に防止するために十分な濃度で提供される、請求項１
記載の材料。
【請求項３】水不溶性抗菌剤がハロゲン化ジフェニルエーテル、ハロゲン
化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ハロゲン化カルバナリド、およびフェ
ノール化合物からなる群より選択される、請求項１記載の材料。
【請求項４】水不溶性抗菌剤が組成物の重量の約0.10％〜４％未満の濃度
で提供される、請求項１記載の材料。
【請求項５】水不溶性抗菌性担体がトリクロサンである、請求項１記載の
材料。
【請求項６】義歯と口腔との間に留置される義歯接着材料を形成する方法
であって、以下の段階を含む方法：水不溶性担体と、担体を通じて分散した超微粒子型の一つまたはそれ以上の水
膨張可能ポリマーと、中で細菌の増殖が阻害される阻害域を作製するような方法
において材料から放出可能な水不溶性抗菌剤とを混合する段階。
【請求項７】水不溶性抗菌剤がハロゲン化ジフェニルエーテル、ハロゲン
化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ハロゲン化カルバナリド、およびフェ
ノール化合物からなる群より選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】水不溶性抗菌剤が組成物重量の約0.10％〜４％未満の濃度で
提供される、請求項７記載の方法。
【請求項９】水不溶性抗菌剤がトリクロサンである、請求項８記載の方法
。
【請求項10】以下の段階を含む、義歯とヒト組織との間の細菌の増殖を阻
害する方法：水不溶性抗菌剤を含む義歯接着剤を形成する段階；細菌が増殖しやすい水性環境において義歯とヒト組織の間に義歯接着剤を留置
する段階；阻害域内部での細菌の増殖を阻害するような方法で義歯接着剤に阻害域を確立
させる段階。
【請求項11】細菌がミュータンス菌（S. mutans）である、請求項10記載の方法。
【請求項12】水不溶性抗菌剤が初めに義歯接着剤の重量で0.1％より多い量で存在する、請求項10記載の方法。
【請求項13】水不溶性抗菌剤が初めに義歯接着剤の重量の約0.1％〜４％の間の量で存在する、請求項10記載の方法。
【請求項14】水不溶性抗菌剤が初めに義歯接着剤の重量の４％未満の量で
存在する、請求項10記載の方法。