CN103108605B - 长期抑菌化合物及其在牙科修复材料中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明的示例性实施方案采用遍布整个牙齿修复材料的长期抗菌/抑菌化合物作为旨在减少或消除牙齿修复材料和牙齿结构间的继发性龋蚀的手段。更具体地，本发明采用金属、金属氧化物和金属盐、不溶性抑菌有机化合物、可溶性抑菌有机化合物和有机金属化合物作为长期抗菌/抑菌化合物，所述长期抗菌/抑菌化合物作为旨在减少或消除牙齿修复材料和牙齿结构间的继发性龋蚀的手段而遍布整个牙齿修复材料。

Description

长期抑菌化合物及其在牙科修复材料中的应用

发明领域

本发明涉及牙科领域，更具体地，涉及用于牙科的牙齿修复材料。

相关申请的交叉参考

本申请要求2010年9月15日提交的第61/383,163号美国临时专利申请的优先权，其全部内容以引用方式并入本文中。

发明背景

在牙科行业的整个历史中，牙科专业人员已经使用各种各样的牙齿修复材料去试图有效地修复牙齿结构，例如，为了填充窝洞(cavity)。一个现在过时的牙齿修复材料的实例是被称为汞齐（amalgam）的压缩汞-银合金。由于汞齐能够提供长期牙齿修复材料的解决方案，汞齐曾经是比较流行的牙齿修复材料。

不同于将在下文进一步讨论的更现代的牙齿修复材料，牙科专业人员确保汞齐入位而不直接粘接到牙基质上。相反，通常通过压缩汞齐至牙齿里形成的机械固位窝洞内而在牙齿结构中固定入位。例如，大多数汞齐要求牙科专业人员切割窝洞以在牙齿结构内产生机械咬边，其物理上将汞齐固定于牙齿窝洞内。

基于汞齐没有实际上直接粘接到牙齿结构的事实，在口腔内发现的口腔液体、微生物、食物和其他物质能够在汞齐和牙齿结构之间迁移或泄漏。口腔液体、微生物、食物和其他物质在汞齐和牙齿结构之间迁移通常会产生持续牙齿龋蚀的理想条件，但汞齐包含持续从汞齐中泄漏出的银和汞，并且实际上消毒窝洞制备而阻止其进一步龋蚀。银和汞的元素和离子形式能够作为抗菌剂，并因此，汞齐能够控制汞齐和牙齿结构之间的长期牙齿龋蚀。

虽然汞齐能够控制汞齐和牙齿结构之间的长期牙齿龋蚀，汞齐有各种缺点，其已经导致牙科专业人员远离使用汞齐作为牙齿修复材料。例如，汞齐的一个缺点是汞齐不美观，因为不透明的银色/黑色汞齐与其余白牙形成鲜明对比。大体上，患者一般认为，与放置汞齐之前牙齿的美观外形相比，汞齐牙齿修复材料具有负面的美观外形。

使用汞齐的另一个缺点是，对于牙科专业人员想要恰当地形成通常如上所述的窝洞制备，相比优选方式，牙科专业人员往往需要去除多余的牙齿结构以便正确地放置汞齐，包括去除健康的牙齿结构。通常，牙科专业人员总是试图尽可能少去除健康的牙齿结构以保持牙齿的完整性，这会使患者一生中牙齿更持久。

尽管存在上述的和其他的缺点，由于没有合适的替代物，牙科专业人员使用汞齐多年。然而，最近推出了另外的牙齿修复材料以克服汞齐带来的一些缺点。这些另外的牙齿修复材料可包括底涂剂(primer)、粘合剂（adhesive）、粘固剂（cement）、复合材料以及其他直接或间接材料。例如，更现代的牙齿修复材料克服牙科专业人员使用汞齐所需的去除多余牙齿结构材料的需要，并允许使用牙齿着色填充材料。

作为概述，例如，放置更现代的牙齿修复材料的过程包括使用牙齿蚀刻材料、粘合剂（adhesive）和牙齿着色的复合填充材料。第一，用酸蚀刻牙齿以化学去除牙本质污染层并使窝洞制备的牙釉质表面粗糙化。第二，将低粘度液体粘合剂施加到蚀刻表面，使其能渗透进牙齿，随后通过使粘合剂聚合而形成固体聚合物。第三，其余窝洞用牙齿着色复合物填充，并通过例如用光源进行光固化的多种方法聚合/固化成固体块。由于现代牙齿修复材料直接粘接到牙齿结构上，牙科专业人员不必去除多余的牙齿结构。此外，现代牙齿修复材料的颜色是可控的，提供了美观的优点，使得牙齿修复材料的颜色与原始牙齿结构的颜色密切匹配。

尽管更多的现代牙齿修复材料有能力克服汞齐的优点，更多的现代牙齿修复材料也有多种缺点。例如，许多现代牙齿修复材料是由有机化合物制备的，这些有机化合物可能包含相当惰性无毒的填料（例如各种粉末状玻璃）。这些牙齿修复材料设计为无毒，并因此与汞齐不一样，并非足够抗菌以至于它们可以控制修复和牙齿结构之间的龋蚀。

此外，许多现代牙齿修复材料需要聚合过程，会导致固化过程中填充材料的收缩。当这些牙齿修复材料收缩时，会形成在牙齿和修复材料之间的裂缝，从而使牙齿结构和牙齿修复材料之间发生泄漏。由于形成的裂缝以及随后的泄漏，填充过的牙齿会开始再次龋蚀，因为更多的现代牙齿修复材料没有抗菌属性。

总之，金属汞齐被令人不满意的深色所困扰，由有毒材料制备，并且需要去除多余的牙齿结构；然而，尽管有这些不足之处，长期牙齿放置后不会遭受继发性龋蚀。另一方面，更多的现代牙齿修复材料是牙齿着色和无毒的；然而，尽管有这些优点，放置后遭受继发性龋蚀。

因此，传统的牙齿修复材料技术有大量缺点。

发明概述

本发明示例性实施方案采用遍布整个牙齿修复材料的长期抗菌/抑菌化合物作为旨在减少或消除牙齿修复材料和牙齿结构间继发性龋蚀的手段。更具体地，本发明采用金属、金属氧化物和金属盐、不溶性抑菌有机化合物、可溶性抑菌有机化合物和有机金属化合物作为长期抗菌/抑菌化合物，所述长期抗菌/抑菌化合物作为旨在减少或消除牙齿修复材料和牙齿结构间的继发性龋蚀的手段而遍布整个牙齿修复材料。

本发明的其他特征和优点将在下文中阐述，并且将部分从下文中显而易见，或者可通过实施本发明而了解。本发明的特征和优点可以通过尤其是所附的权利要求指出的工具和组合的方式实现和获得。本发明的这些和其他特征将由于下文和所附的权利要求变得更加明显，或可通过下文所述本发明的实施而了解。

发明详述

本发明的示例性实施方案采用遍布整个牙齿修复材料的长期抗菌/抑菌化合物作为旨在减少或消除牙齿修复材料和牙齿结构间的继发性龋蚀的手段。更具体地，本发明采用金属、金属氧化物和金属盐、不溶性抑菌有机化合物、可溶性抑菌有机化合物和有机金属化合物作为长期抗菌/抑菌化合物，所述长期抗菌/抑菌化合物作为旨在减少或消除牙齿修复材料和牙齿结构间的继发性龋蚀的手段而遍布整个牙齿修复材料。

此外，本发明的示例性实施方案提供牙齿修复材料，其不仅包括抗菌/抑菌属性，而且也美观。尤其是，本发明教导的示例性牙齿修复材料可以配制成放置之后具有基本上牙齿着色的外观。因此，本发明的示例性实施方案给患者提供在放置后也美观的长期抗菌/抑菌牙齿修复材料。

除了提供美观的抗菌/抑菌牙齿修复材料之外，本发明的示例性实施方案提供牙齿修复材料与汞齐相比毒性更小。此外，根据本发明的牙齿修复材料的示例性实施方案提供直接粘接至牙齿结构。直接粘接使得牙科专业人员将必须去除以放置牙齿修复材料的牙齿结构的量降低到最少。

牙齿修复材料的示例性实施方案可配制成多种用于牙齿修复的复合物或化合物。例如，牙齿修复材料可为底涂剂、粘接树脂、蚀刻剂、粘合剂（adhesive）、填充材料或任何其他可以用于牙齿修复过程的材料。更优选的牙齿修复材料是保持接触的材料或放置后直接贴近牙齿结构的材料，然而，根据本发明所教导的原则的牙齿修复材料可以是用于修复牙齿或牙齿部分的任何材料。

根据牙齿修复材料的种类和目的，牙齿修复材料可从一种或更多的几种成分制备。例如，牙齿修复材料可以包括抗菌/抑菌化合物、一种或更多的单体或聚合物（包括粘合剂单体）、光引发剂（如适用的话，包括相应的叔胺催化剂）、溶剂和/或助悬剂（suspensionaid）。牙齿修复材料中还可包括许多其他成分，以控制材料的多种属性，包括牙齿修复材料的粘性、酸度和其他相关属性。

可用于牙齿修复材料的单体的实例包括但不限于：双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯、二尿烷二甲基丙烯酸酯、三甘醇二甲基丙烯酸酯、羟乙基甲基丙烯酸酯和任何具有相似化学和物理属性的相似单体。用于牙齿修复材料的单体的量取决于特定的单体。例如，羟乙基甲基丙烯酸酯可在牙齿修复材料总量的大约3%至大约8%的范围内。所使用的其他单体的范围根据单体的类型和组合可为大约3%至75%。

光引发剂的实例包括需要叔胺催化剂的光引发剂。例如，樟脑醌，或可与4-二甲胺基苯甲酸乙酯作为叔胺催化剂一起使用的类似光引发剂。此外，光引发剂的实例可包括不需要催化剂的光引发剂。在一个示例性实施方案中，Irgacure2022可用作光引发剂。光引发剂的量和/或光引发剂和催化剂的组合的量可在牙齿修复材料总量的大约1%至大约3%的范围内。

可包括于牙齿修复材料中的示例性溶剂可包括例如乙醇或水的溶剂。也可以使用牙科行业中其他众所周知的溶剂。使用时，根据牙齿修复材料的整体组成，溶剂的量可在大约20%至大约50%的范围内。

牙齿修复材料还可包括助悬剂。示例性助悬剂可包括但不限于：硅微粉（silicapowder）和其他相似的和已知的牙科行业中的助悬剂。根据牙齿修复材料的整体组成，助悬剂的量可在大约7%至大约15%的范围内。

各种示例性抗菌/抑菌化合物也可包括于牙齿修复材料。示例性抗菌/抑菌化合物包括但不限于：氧化锌、不溶性铜化合物、氢氧化锌和吡硫锌（zincpyrithione）以及相似或等价化合物。这些抗菌/抑菌化合物对人安全、无毒并且本质上基本为不透明白色，然而这些抗菌/抑菌化合物，当遍布整个修复材料时，可以减少或消除修复材料与牙基质之间的继发性龋蚀。抗菌/抑菌化合物的量可在大约0.1%至大约4%的范围内。

氧化锌、吡硫锌和氢氧化锌是非常不透明的，工业上用于减少可视透明度。将半透明的组合物修饰成完全不透明的白色组合物只需要非常少量的氧化锌、吡硫锌和氢氧化锌。牙齿并非不透明白色的，因此，使修复材料过白是可能的，并因此失去了它们的美观吸引力。因此，在牙齿修复材料组合物变得过于不透明和不期望的牙齿修复材料之前，仅能向其中添加有限量的氧化锌、吡硫锌和/或氢氧化锌。

氧化锌、吡硫锌和/或氢氧化锌的优选形式是处于极细分散的状态，这样，颗粒尺寸越小组合物变得更有利。例如，已经发现抗菌/抑菌成分的颗粒尺寸越小，那么在任何给定的浓度的组合物中暴露的表面积越大。因此，颗粒尺寸越小，在任何给定的组合物中减少氧化锌、吡硫锌和/或氢氧化锌的量而不会由于稀释而显著丧失抗菌/抑菌属性有效性的能力更高。

另外，当颗粒变得足够小，它们开始散射更少的光并产生更透明的牙齿修复材料。通过减小氧化锌、吡硫锌和/或氢氧化锌化合物的颗粒尺寸，可减少视觉不透明度而抗菌活性增加。因此，本发明的一个目的是使氧化锌、吡硫锌和/或氢氧化锌的抗菌活性最大化的同时，使视觉不透明度最小化，使牙齿修复材料具有有效抗菌属性以及足够的美观属性。

发现抗菌有效性和美观可视透明度之间绝佳的平衡是氧化锌、吡硫锌和/或氢氧化锌颗粒可以低于大约5微米和含有100nm颗粒的更加透明的组合物。尽管如此，当抗菌/抑菌化合物的颗粒范围在大约20微米至100nm或更小的范围时，可制备合适的牙齿修复材料。一般来说，颗粒越小，结果越好。

如上简单所述，一些牙齿修复材料比其他材料更非常适合于抗菌化合物，尤其是那些与牙齿表面物理接触的牙齿修复材料。在聚合过程中收缩的牙齿修复材料产生了导致泄漏的裂缝。正是在这一裂缝和边缘可发生继发性龋蚀。因此，置于邻近牙齿结构的牙齿修复材料是含有长期抗菌化合物的组合物的最好候选物。最初直接施加到牙齿表面上的底涂剂、粘接树脂、粘合剂、粘合剂复合物、流动性复合物、粘贴复合物和其他任何有用的美观材料是本发明的理想抗菌化合物。

本发明与锌聚合粘固剂（zincpolycement）有很大不同。锌聚合粘固剂是过时的酸-碱组合物，其在混合时固化成固体块。它们通常包括氧化锌粉末，其与聚丙烯酸水溶液混合使得酸-碱反应发生，最终结果是固体聚链烯盐。这些早期锌聚合粘固剂是非常脆弱的（即会断或没有粘接得非常好）并已被取代。这种早期锌聚合粘固剂与临时氧化锌/丁香酚粘固剂的相似之处在于，它们均为非常不透明白色并且不美观。这些种类的粘固剂通常用于后牙或下方修复术以使它们不可见和不明显。如果置于前牙，它们将会非常引人注目而不美观。因此，本发明的示例性实施方案与这些早期锌聚合粘固剂相比代表技术向前迈出了一步。

尽管可用所述各种成分和化合物，本发明示例性实施方案包括使用非常小颗粒的抗菌/抑菌化合物，其以使得完成的修复材料牙齿着色和美观悦目的方式以及浓度遍布聚合树脂。在一个实施例中，本发明的牙齿修复材料可用于前牙，其中所述修复可以半透明方式和颜色与患者牙齿的其余结构密切匹配。

本发明的示例性实施方案还包括应用聚合树脂系统使用美观抗菌修复材料粘合、填充并粘固来永久修复。本申请定义的聚合树脂不包括任何通过以盐作为固化材料的酸-碱反应硬化的修复材料。为了本申请的目的，聚合树脂系统包括树脂单体或带有合适的催化剂和引发剂的单体，使得聚合可控（例如，光固化系统或化学固化系统）。

在实践中，小颗粒抗菌/抑菌化合物简单与上述一种或更多的成分混合直到形成精细分散的悬液。下列实施例是对本发明的牙齿修复材料的各种示例性实施方案的说明；然而，本发明并不局限于下列这些实施例。列出的各种成分按组合物总重量的%数计。

实施例1：釉质粘接树脂

1.30%-双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯单体

2.40%-二尿烷二甲基丙烯酸酯单体

3.1%-樟脑醌

4.1%-4-二甲胺基苯甲酸乙酯

5.0.3%-氧化锌<100nm粉末

6.27.7%-三甘醇二甲基丙烯酸酯

混合这些材料直到充分分散，光固化成薄层时形成半透明组合物。

实施例2：釉质粘接树脂

1.30%-双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯单体

2.40%-二尿烷二甲基丙烯酸酯单体

3.1%-樟脑醌

4.1%-4-二甲胺基苯甲酸乙酯

5.0.1%-氧化锌<5微米粉末

6.27.9%-三甘醇二甲基丙烯酸酯

混合这些材料直到充分分散，光固化成薄层时形成半透明组合物。

实施例3：釉质粘接树脂

1.30%-双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯单体

2.40%-二尿烷二甲基丙烯酸酯单体

3.1%-樟脑醌

4.1%-4-二甲胺基苯甲酸乙酯

5.1.0%-氧化锌<100nm粉末

6.27%-三甘醇二甲基丙烯酸酯

混合这些材料直到充分分散，形成比此前的组合物更不透明的组合物。

实施例4：釉质粘接树脂

1.30%-双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯单体

2.38.3%-二尿烷二甲基丙烯酸酯单体

3.1%-樟脑醌

4.1%-4-二甲胺基苯甲酸乙酯

5.2.0%-吡硫锌<100nm粉末

6.27.7%-三甘醇二甲基丙烯酸酯

混合这些材料直到充分分散，光固化成薄层时形成半透明组合物。

实施例5：釉质粘接树脂

1.30%-双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯单体

2.36.1%-二尿烷二甲基丙烯酸酯单体

3.1%-樟脑醌

4.1%-4-二甲胺基苯甲酸乙酯

5.4%-吡硫锌粉末

6.27.9%-三甘醇二甲基丙烯酸酯

混合这些材料直到充分分散，光固化成薄层时形成半透明组合物。

实施例6：釉质粘接树脂

1.30%-双酚A二缩水甘油甲基丙烯酸酯单体

2.40%-二尿烷二甲基丙烯酸酯单体

3.1%-樟脑醌

4.1%-4-二甲胺基苯甲酸乙酯

5.1%-吡硫锌粉末

6.27%-三甘醇二甲基丙烯酸酯

混合这些材料直到充分分散，形成比此前的组合物更不透明的组合物。

除了上述实施例，实验令人惊讶地显示吡硫锌是与丙烯酸基粘合剂系统最相容的抗菌/抑菌化合物。吡硫锌与丙烯酸牙齿粘合剂出奇地稳定并于37°C在9个多月存储期内没有固化。

以下是牙齿粘合剂牙齿修复材料的示例性实施方案，说明了以总组合物重量的%计各种成分。

实施例7：牙齿粘合剂

1.30%-乙醇

2.5%-羟乙基甲基丙烯酸酯

3.50.9%-羧酸，丙烯酸共聚物

4.0.1%-甲氧基乙基羟基醌

5.10%-硅微粉

6.2%-Irgacure2022

7.2%-吡硫锌

实施例8：牙齿粘合剂

1.30%-乙醇

2.5%-羟乙基甲基丙烯酸酯

3.48.9%-羧酸，丙烯酸共聚物

4.0.1%-甲氧基乙基羟基醌

5.10%-硅微粉

6.2%-Irgacure2022

7.4%-吡硫锌

将这些成分混合到一起直到均匀，并且允许保存在密封的容器中在37°C烘箱放置9个月。到9个月，组合物仍然是液体浆料并能光固化聚合。使用所述牙齿粘合剂与一组牛的混合样品的粘接测试结果为平均剪切力28.8Mpa。这些结果对于牙本质/釉质粘接剂使用的牙科修复材料是可以接受的。

本发明还可以其他特定的形式体现，而不脱离其精神或基本特征。所描述的实施将被认为在所有方面仅是示例性的，而不是限制性的。因此，本发明要求保护的范围由所附权利要求而不是由上述说明书指示。在权利要求书的等效物含义和范围内的所有变化都包含在本发明要求保护的范围内。

Claims (4)

1.牙齿修复材料组合物，包括：

可固化的聚合树脂系统，其中所述聚合树脂系统包括甲基丙烯酸羟乙酯、羧酸丙烯酸共聚物以及光引发剂Irgacure2022；

抗菌/抑菌化合物，其中所述抗菌/抑菌化合物是吡硫锌；

溶剂，所述溶剂是乙醇，

助悬剂，所述助悬剂是硅微粉，以及

抗氧化剂，所述抗氧化剂是甲氧基乙基羟基奎宁，

其中所固化的组合物成为牙齿着色材料，且其中所述抗菌/抑菌化合物遍布在整个牙齿修复材料中，

其中，所述吡硫锌的重量构成所述组合物的2％；

所述甲基丙烯酸羟乙酯的重量构成所述组合物的5％；

所述羧酸丙烯酸共聚物的重量构成所述组合物的50.9％；

所述Irgacure2022的重量构成所述组合物的2％；

所述乙醇的重量构成所述组合物的30％；以及

所述硅微粉的重量构成所述组合物的10％。

2.权利要求1所述的牙齿修复材料，其中所述吡硫锌是平均粒径小于5微米的颗粒形式。

3.权利要求1所述的牙齿修复材料，其中所述吡硫锌是平均粒径小于200纳米的颗粒形式。

4.权利要求1所述的牙齿修复材料，其中所述吡硫锌是平均粒径小于100纳米的颗粒形式。