JP2002500159A - 抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用 - Google Patents
抗原刺激顆粒球媒介炎症を予防または軽減するための免疫刺激オリゴヌクレオチドの使用Info
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Abstract
Description
づいて政府の支援を得て行われた。政府は、本発明に関して一定の権利を有する
。
宿主の免疫応答性の調節に使用するための方法およびオリゴヌクレオチド組成物
に関する。
よる内皮細胞接着が起こると、続いて、ロイコトリエン、主要塩基性タンパク質
、ヒスタミンなどの炎症メディエイタが放出される。感受性の強い個体では、生
じた炎症により、罹患した宿主組織が障害を受ける可能性がある。
症誘発性組織障害が起こるとを特徴とする喘息である。罹患組織中への顆粒球の
浸潤に伴う他の病的炎症状態としては、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、アレ
ルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、好酸球性筋膜炎、特発性過好酸球増加症候
群、および皮膚好塩基球過敏症、ならびにインターロイキン(IL)‐5や特定の
インターフェロン(IFN)のような顆粒球刺激性サイトカインの産生増加の結果 として生じる炎症および線維症が挙げられる。
後で放出される炎症メディエイタの活性を抑制するような形で行われる(例えば
、コルチコイド組成物を罹患組織へ送達することにより)。炎症誘発抗原が何で
あるかが分かっている場合、更なる抗原チャレンジに対する免疫保護を、免疫化
により行うことが可能である。しかしながら、標準的な免疫化は、中和抗体の産
生を刺激することには有効であるが、より長期間にわたる細胞性免疫を刺激する
ことには効果がない。更に、抗原免疫化は、IL‐4およびIL‐5の宿主産生を刺
激する。IL‐5は、内皮への顆粒球接着を増大させ、一方、IL‐4は、IgEアイ ソタイプへの免疫グロブリン変換を誘発し、アナフィラキシーを起こす危険性を
有する。
中における抗原刺激炎症を迅速に抑制するための手段を提供する。本発明はまた
、アナフィラキシーの危険を伴うことなく、後続の抗原チャレンジから抗原感作
哺乳類宿主を守るための非免疫化手段を提供する。これらの目的は、免疫抗原の
同時送達を行うことなく、宿主への免疫刺激オリゴヌクレオチド(ISS-ODN)の 送達を介して、本発明により達成される。
有利なことに、本発明に係るISS-ODNの送達を行うと、ISS-ODNが抗原に対する宿
主の免疫応答に影響を及ぼす前にも、宿主組織中への抗原刺激顆粒球浸潤が抑制
される。従って、本発明は、細胞接着を抑制することにより抗原刺激炎症を軽減
するための抗原非依存的方法を提供する。この方法では、内皮細胞の顆粒球結合
を介して刺激される恐れのある炎症メディエイタの放出が回避される。
合、ISS-ODNは、鼻腔内投与により肺組織に送達されるか、または全身的経路を 介して送達される。喘息の場合、肺組織の好酸球浸潤は、主に、呼吸アレルゲン
に対するアレルギー応答の後期に起こる。標準的な免疫療法により、アレルゲン
に対する宿主の免疫応答を調節することができ、実際に、宿主気道中への好酸球
の移動を止めることができる。しかしながら、本発明を実施した場合には、宿主
免疫系が呼吸アレルゲンに応答するかなり前に、宿主気道の好酸球浸潤が抑制さ
れる。これにより、急性喘息発作の特徴である気道狭窄および呼吸組織障害を予
防する1手段が提供される。
Th2表現型からTh1表現型へ変化させるための手段を提供する。この目的では、
ISS-ODNは、抗原感作宿主組織とISS-ODNとの接触を引き起こす任意の経路により
送達される。こうして投与されたISS-ODNは、宿主の体液性(抗体)および細胞 性(Th1表現型)免疫応答の両方を増大させる。標準的な免疫療法とは異なり、
本発明の方法によれば、宿主に追加抗原を導入しない場合でさえも、免疫性が刺
激される。従って、感作抗原による後続のチャレンジに対する宿主の免疫応答性
を、免疫化を行わずに増大させるような方法を用いれば、免疫化により誘発され
るアナフィラキシーの危険が回避され、抗原チャレンジに対するIgE産生が抑制 され、更に、免疫化に使用するための感作抗原を同定する必要性がなくなる。本
発明のこの態様に対する特に有利な用途は、アレルゲンが体内に進入する皮膚や
粘膜などの標的組織中の局所アレルギー応答の治療である。
低減させるための標準的な免疫療法に対する有用な補助手段である。従って、本
発明には、従来型の抗原免疫化(例えば、ワクチン接種またはアレルギー免疫療
法)に関連したTh2表現型を抑制するために宿主にISS-ODNを宿主に送達すること
が含まれる。
インはそれぞれ、ウイルスなどの細胞内病原体に対する宿主の免疫防御を強化す
る。従って、本発明には、病原性感染症を抑えるために宿主にISS-ODNを送達す ることが含まれる。
に)。従って、本発明には、糖尿病性網膜症の場合のように局所血流が顕著な病
因学的役割を果たす症状を治療するために、ISS-ODNを宿主に送達して治療的血 管形成を刺激することが含まれる。
ヌクレオチドが含まれ、具体的には、一次構造5’‐プリン‐プリン‐[C]‐
[G]‐ピリミジン‐ピリミジン‐3’を含む物質が挙げられる。
して投与してもよい。従って、本発明の方法を実施する際に使用される特に有用
な組成物は、抗炎症薬(例えば、グルココルチコイド)または免疫治療薬(例え
ば、抗原、サイトカイン、またはアジュバント)がISS-ODNと混合されているか またはISS-ODNにコンジュゲートされている組成物である。
ること、およびTh1表現型を用いて感作抗原に対する宿主の免疫応答性を増大さ
せることである。これら2つの目標は、抗原感作宿主(すなわち、感作抗原によ るチャレンジに応答するように免疫系に初回抗原刺激を受けた哺乳動物)へのISS
-ODN送達によって達成される。本開示の目的に対して、「感作抗原」とは、外因
性かつ免疫原性のタンパク質、ペプチド、糖タンパク質、脂質、または多糖を意
味する。参照用として、哺乳類抗原免疫性の態様をまとめたチャートを図1とし
て添付する。
およびこうした炎症の軽減に有用である。特に、抗原感作された(初回抗原刺激
を受けた)宿主を後続の抗原チャレンジの前に処置すると、顆粒球(特に、好酸
球および好塩基球)による宿主組織の抗原刺激湿潤が抑制される。同様に、抗原
チャレンジの際またはその後で抗原感作宿主を処置すると、顆粒球による宿主組
織の抗原刺激湿潤が低減する。有利なこととして、本発明によって送達されるIS
S-ODNの抗炎症作用は迅速であり、ISS-ODNが感作抗原に対する宿主の免疫応答性
に影響を及ぼすことが期待される前でさえも、効力を示す。従って、本発明を用
いれば、顆粒球媒介炎症による宿主の組織障害がかなり迅速に防止される。
にISS-ODNで処置したアレルギー性喘息の抗原感作動物モデルは、対照動物およ び不活性ISS-ODN変異体だけで処置した動物と比較して、好酸球の呼吸組織中へ の浸潤が90%程度低減された。顕著な点として、予めチャレンジを受けたマウ
スにおける好酸球浸潤の低減、または初回抗原刺激を受けチャレンジを受けてい
ないマウスにおける好酸球浸潤の抑制は、ISS-ODN送達を行った24時間以内の短 い時間で観測された。従って、好酸球浸潤に対するISS-ODNの作用は、感作抗原 に対する後発性宿主免疫応答には依存しない。抗原に依存しないため、ISS-ODN は、抗原チャレンジの前または抗原チャレンジの危険性が存在する期間中(例え
ば、アレルギーシーズン中)、炎症抑制薬として利用することができる。重要な
点として、実施例IVおよびVIに示されているように、初回抗原刺激を受けた宿主
において炎症または後続の抗原チャレンジによる免疫応答を予防するために、更
に、抗原チャレンジの後において炎症または他の抗原刺激免疫応答を低減するた
めに、ISS-ODNを本発明に従って使用することができる。
組織中での顆粒球蓄積の抑制は、サイトカイン分泌リンパ球の免疫活性化が起こ
ることが期待される時間よりも早い時点で(24時間以内に)達成される。このた
め、本発明に従って投与されたISS-ODNのは、恐らく、VCAM‐1内皮受容体、そ れらの好酸球性リガンド(VLA-4)をブロックすることにより、または顆粒球を溶 解することにより、内皮への顆粒球接着を物理的に妨害するものと考えられる。
その機能はなんであれ、本発明による顆粒球蓄積のISS-ODN抑制は、宿主の免疫 系のISS-ODN刺激に依存しないように見える。
るチャレンジに対してワクチン接種様免疫応答が誘発される。本発明を実施する
ことによって達成される免疫刺激は、感作抗原を用いて宿主のワクチン接種を行
う際に生じる免疫刺激に匹敵する。従って、本発明の方法は、意図的な抗原チャ
レンジを行うことなく感作抗原に対して宿主を免疫化する手段を提供する。
る。すなわち、後者はTh2表現型で進行し、一方、前者はTh1表現型で進行する。
これに関連して、CD4+リンパ球が、一般的には2つの異なるサブセット(すな わち、Th1とTh2細胞)のうちの1つに属することを思い起こすことが有用であ る。Th1細胞は、主に、IL‐2、IFNγ、およびTNFβ(後の2つは、マクロファー
ジ活性化および遅延型過敏症を媒介する)を分泌し、一方、Th2細胞は、主に、I
L‐4(IgE抗体の産生を刺激する)、IL‐5(組織の顆粒球浸潤を刺激する)、IL ‐6、およびIL‐10を分泌する。これらのCD4+サブセットは、互いに負の影響 を及ぼしあう。すなわち、Th1リンホカインの分泌はTh2リンホカインの分泌を
抑制し、その逆もまた成り立つ。
Nγ、IL‐12、およびIL‐18への暴露;ならびに少用量の抗原への暴露が挙げら れる。Th1型免疫応答はまた、自己免疫疾患においても優先的に起こる。Th2活
性化を優先的に誘発すると考えられる因子としては、IL‐4およびIL‐10への暴 露、Bリンパ球の一部分のAPC活性、および高用量の抗原が挙げられる。活性Th1
(IFNγ)細胞は、細胞性免疫を増強するため、細胞内感染症に対して特に価値 があり、一方、活性Th2細胞は、抗体産生を増強するため、細胞外感染症に対し て価値がある(IgE抗体産生のIL‐4刺激誘発に伴うアナフィラキシー事象の危 険を伴う)。従って、宿主の免疫応答をTh1能力からTh2能力へシフトさせる能力
およびその逆方向にシフトさせる能力は、抗原チャレンジに対する宿主の免疫性
を調節するうえで臨床的意義はかなり大きい(例えば、感染症状およびアレルギ
ー症状の場合)。
Th1表現型にシフトさせる(実施例IV)。その結果、抗原刺激/Th2関連IL‐4 、IL‐5、およびIL‐10分泌(実施例VI)、抗原感作組織のIL‐5刺激顆粒球浸潤
(実施例IIおよびIII)、ならびにIgEのIL‐4刺激産生(実施例V)が抑制され、
それにより、宿主が長期に及ぶアレルギー性炎症を患う危険性が減少し、抗原誘
発アナフィラキシーの危険が最小限に抑えられる。
、宿主MHCクラスIプロセシング経路を介する提示に対して、抗原提示細胞によ る外因性抗原の摂取を促進するものと考えられる。その作用機能はなんであれ、
感作抗原に対する宿主の免疫応答性を増大させるために、および免疫応答をTh1
表現型にシフトさせるために、ISS‐ODNを使用すると、免疫化誘発アナフィラキ
シーの危険が回避され、感作抗原に応じたIgE産生が抑制され、更に、免疫化で 使用するための感作抗原を同定する必要性がなくなる。
レンジを受けた宿主中で)、「炎症予防」(抗原チャレンジを受ける前に初回抗
原刺激を受けた宿主中で)、およびISS‐ODN処置の施された宿主中での「Th1表 現型の免疫応答の増大」は、次のイベントのいずれかによって実証される。
、または初回抗原刺激を受けた対照もしくは初回抗原刺激およびチャレンジを受
けた対照と比較して処置の施された宿主中においてより低いIL‐4レベル(また はレベルゼロ)が検出されること。 (2)抗原チャレンジの前および後におけるIL‐12、IL‐18、および/ま
たはIFN(α、β、もしくはγ)のレベルが増加すること、または初回抗原刺激 を受けた対照もしくは初回抗原刺激およびチャレンジを受けた対照と比較してIS
S‐ODN処置の施された宿主中においてIL‐12、IL‐18、および/またはIFN (α、β、もしくはγ)のより高いレベルが検出されること。 (3)処置の施された宿主中でIgG2a抗体が産生されること。 (4)抗原チャレンジの前および後で測定した抗原特異的IgEのレベルが減少 すること、または初回抗原刺激を受けた対照もしくは初回抗原刺激およびチャレ
ンジを受けた対照と比較してISS‐ODN処置の施された宿主中において抗原特異的
IgEのより低いレベル(またはレベルゼロ)が検出されること。 また、特に、炎症の軽減および予防に関して、処置の施された宿主における本
発明の方法の有効性を示す特に意義ある指標は次の通りである。 (5)ISS‐ODN投与の前および後における抗原チャレンジした宿主中で測定し
た場合、罹患宿主組織の炎症性浸潤物中の顆粒球の数(例えば、好酸球もしくは
好塩基球の数、ただし、宿主に影響を及ぼす疾患にどの細胞タイプが最も関与し
ているかによる)が減少すること、または初回抗原刺激を受けた対照もしくは初
回抗原刺激およびチャレンジを受けた対照と比較して処置の施された宿主中にお
いて好酸球もしくは好塩基球の数のより低いレベル(またはレベルゼロ)が検出
されること。
えば、ex vivo法(ISS‐ODNを用いてインキュベートまたはトランスフェクトさ
れた細胞の送達など)および全身的または局所的経路、を用いて宿主に投与され
る。しかしながら、ほとんどの場合、治療効果の即時性およびin vivoでのオリ
ゴヌクレオチドの分解の回避の両方のために、ISS‐ODNを抗原感作組織に誘導す
る方法および局所的経路の方が、全身的投与経路よりも好ましいことは、当業者
には分かるであろう。
(例えば、皮膚または皮下の疾患の場合)または粘膜(例えば、呼吸器、眼、舌
、または生殖器の疾患の場合)を標的とする送達方法および経路は特に有用であ
ろう。臨床分野の当業者は、皮膚および粘膜への薬剤送達のための手段について
は熟知しているかまたは容易に確認することができるであろう。しかしながら、
レビューのために、本発明に有用な薬剤送達の代表的な方法および経路について
以下で簡単に説明する。
る抗原により媒介される炎症を処置するのに特に有用である。このような手段に
は、アエゾル懸濁剤の吸入または本発明のポリヌクレオチド組成物の吹送が含ま
れる。ポリヌクレオチド組成物を鼻粘膜、気管、および気管支へ送達するのに好
適なネブライザデバイスは、当技術分野で周知であり、従って、本明細書中では
詳細な説明は行わない。鼻腔内薬剤送達に関する一般的なレビューのために、当
業者は、Chien,Novel Drug Delivery Systems,Ch.5(Marcel Dekker,199
2)を調べることも可能である。
有用である。皮膚へ薬剤送達するための手段としては、例えば、好適な製剤の局
所適用、経皮浸透、注射、および表皮投与が挙げられる。
のような方法に対するレビューのために、当業者は、Chienの上記文献の第7章 を調べることも可能である。イオン浸透は、市販の「パッチ」を用いて行っても
よい。このパッチは、電気パルスを利用して7日間以上にわたり損傷のない皮膚
を介して連続的にこうした製品を送達する。この方法を用いると、比較的高濃度
で医薬用組成物の制御浸透を行うことができ、薬剤を組合せて注入することがで
き、更に、吸収促進剤の同時使用が可能になる。
サンゼルスにあるGeneral Medical Companyの商標LECTRO PATCHを有する製品
が挙げられる。この製品は、リザバー電極を電子的に中性pHに保持し、様々な投
与濃度での投与、連続的な投与、および/または周期的な投与を行うことが可能
である。パッチの調製および使用は、製品LECTRO PATCHに添付されている製造 業者の取扱説明書に従って行う必要がある。これらの説明書は、参照により本明
細書に組み入れる。
度に表皮の最外層を機械的または化学的に刺激する処理が含まれる。表皮投与に
使用される代表的なデバイスでは、尖叉上にコーティングされたISS‐ODNを掻皮
施用にするために使用可能な直径の非常に小さな短い尖叉を多数使用する。フラ
ンスのリヨン(Lyon)にあるPasteur Merieuxで製造されている旧型ツベルクリン
試験用MONO‐VACCに含まれるデバイスは、ISS‐ODNの表皮投与に使用するのに好
適である。このデバイスは、このデバイス製品に含まれる製造業者の取扱説明書
に従って使用する。使用および投与に関するこれらの説明事項は、デバイスの従
来的使用を示すために、参照により本明細書に組み入れる。このほかに、この実
施形態に使用しうる類似のデバイスとしては、アレルギー試験を行うために現在
使用されているデバイスが挙げられる。
侵襲的または局所的適用が含まれる。点眼剤、局所クリーム剤、および注射液は
いずれも、眼への薬剤送達のための好適に利用できる具体例である。
局所投与ならびに静脈内および筋肉内注射は、薬剤の全身的投与を行うための一
般的な手段の具体例である。
症活性および免疫治療活性をもつことができる点である。使用量は達成しようと
する臨床目的によって変化するであろうが、好適な用量は、1回分として、約1
〜1000μg ISS‐ODN/ml担体までを提供する量である。この開示により提供さ れる教示に鑑みて、臨床分野の当業者は、本発明に係るISS‐ODNの投与に好適な
パラメータについて熟知しているか、または容易に確認することができるであろ
う。
は、本質的に用量依存的であることに注目すべきである。従って、ISS‐ODNの効
力を2倍に増大させるためには、1回の投与をそれぞれ2倍の濃度で行う。臨床
的には、低用量(例えば、約1μg/ml〜約50μg/ml)でISS‐ODNを投与し、そ
の後、所望の治療目的に応じて用量を増大させることが奨励されることもある。
このほか、ISS‐ODNの目標用量は、ISS‐ODN投与後の最初の24〜48時間以内に採
取される宿主の血液のサンプルにおいて約1〜10μMであると考られる。現在の 研究に基づいて、ISS‐ODNは、これらの用量レベルにおいて毒性はほとんでまた
はまったくないと考えられる。
させる。特に、リンパ球増殖ならびに宿主の単球およびナチュラルキラー(NK)
細胞によるサイトカイン(IFNを含む)の放出を増大させる。宿主のリンパ球を 、例えば、ISS‐ODNオリゴヌクレオチド、ISS‐ODNオリゴヌクレオチド‐コンジ
ュゲート、およびISS含有組換え発現ベクターと、接触させると、合成ISS‐ODN による免疫刺激がin vivoで誘発される(ISS‐ODNコンジュゲートおよびISS‐O
DNベクターの活性に関するデータは、同時係属中である同一譲受人の米国特許出
願第60/028,118号および同第08/593,554号に記載されている;これらに記載のデ
ータは、in vivoにおけるISS‐ODN免疫刺激活性を示すために、参照により本明
細書に組み入れる)。この場合、天然微生物ISS‐ODNは、感染症に応答すべく、
宿主の免疫系を刺激するが、これらのISS‐ODNの合成類似体は、微生物抗原だけ
でなく、腫瘍抗原、アレルゲン、および他の物質に対しても、宿主の免疫応答を
調節するため、治療上有用である。
あり、少なくとも1つの非メチル化CpGモチーフを含んでいてもよい。特定の哺乳
類種(例えば、げっ歯類)中で免疫刺激活性を呈するISS‐ODN中の各CpG配列の 相対位置は、5’‐CG−3’である(すなわち、Cは5’位にあり、一方、Gは
3’位にある)。多くの既知のISS‐ODNは、少なくとも2個のプリンヌクレオチ
ド(例えば、GAまたはAA)および少なくとも2個のピリミジンヌクレオチドでC
pGを挟んだ形をとる(5’‐プリン‐プリン‐[C]‐[G]‐ピリミジン‐
ピリミジン‐3’)。CpGモチーフ含有ISS‐ODNは、Bリンパ球増殖を刺激する ものと考えられる(例えば、Krieg,et al.,Nature,374:546‐549,1995を参
照されたい)。
はヌクレオシドにより上流および/または下流で挟まれている。しかしながら、
ISS‐ODNは、少なくとも6量体の長さを有し、標的組織中へのISS‐ODNの取込み
を増大させるために、好ましくは、6〜200量体の長さを有する。当業者は、既に
報告されているISS‐ODNのヌクレオチド配列について熟知しているか、または容
易に確認することができるであろう。この点に関しての参照を容易にするうえで
、次の出典は、特に有用である。 Yamamoto,et al.,Marobiol.Immunol.,36;983(1992) Ballas,et al.,J.Immunol.,157:1840(1996) Klinman,et al., J.Immunol., 158:3635 (1997) Sato, et al., Science,273:252 (1996) これらの論文は、ISS‐ODNのヌクレオチド組成物に関する当技術分野におけるレ
ベルを示す目的で、参照により本明細書に組み入れる。
るものが挙げられる。 1.「CpG」ジヌクレオチドを有するISS‐ODN。 2.RNA ISS‐ODNとして使用するための上記の6量体配列中のヌクレオチド に対するイノシン置換および/またはウラシル置換。
オリゴヌクレオチドであってよい。ISS‐ODNには、パリンドローム領域が含まれ
ていても含まれていなくてもよい。パリンドローム(存在する場合)は、コア6
量体配列中のCpGモチーフ(存在する場合)までのみ伸長しているものであって もよいし、または6量体配列および両端(flanking)ヌクレオチド配列のより多
くの部分を包含するものであってもよい。
成の非天然塩基であってよい(例えば、TCAG、またはRNA中のUACGI)。他の化合
物(例えば、ペプチド)に対する結合ポイントとして使用するために、オリゴヌ
クレオチドを、従来型の方法を用いてISS‐ODNの内部領域および/または末端に
導入してもよい。ISS‐ODNの先に記載の活性のほかに所望の性質を有するISS‐O
DNを構築するために、ISS‐ODNの塩基(1種または複数種)、糖部分、燐酸基、
および末端を、当業者に周知の方法により修飾してもよい。例えば、糖部分を、
任意の立体化学的配置で、ISS‐ODNのヌクレオチド塩基に結合させてもよい。
チオエート、ホスホロアミデート、およびホスホロジチオエートヌクレオチド間
結合)を行って、ISS‐ODNに抗微生物活性を付与し、in vivoでのそれらの安定
性を増大させることにより、治療用途に特に有用なものにすることができる。特
に有用な燐酸基修飾は、ISS‐ODNオリゴヌクレオチドのホスホロチオエートまた
はホスホロジチオエートの形態に変換することである。ホスホロチオエートまた
はホスホロジチオエートは、抗微生物特性をもつ可能性があるほかに、未修飾の
対応するオリゴヌクレオチドよりも、in vivoでの分解に対する耐性が大きく、
その結果、本発明のISS‐ODNは宿主に対する利用可能性がより増大する。
とが可能である。これに関する参照文献として、例えば、Ausubel,et al.,C
urrent Protocols in Molecular Biology, Chs.2 and 4(Wiley Int
erscience, 1989);Maniatis,et al.,Molecular Cloning:A Labor
atory Manual(Cold Spring Harbor Lab., New York,1982);米 国特許第4,458,066号、および米国特許第4,650,675号を参照
されたい。これらの参考文献は、単に合成オリゴヌクレオチドの生産に関する当
技術分野の知識を示す目的で、参照により本明細書に組み入れる。ISS‐ODNは非
コード部分であるため、合成中、オープンリーディングフレームを保持すること
にはまったく関与しない。
送達ベクター中に導入してもよい。これにより、ベクターは、治療上有益なポリ
ペプチド、例えば、サイトカイン、ホルモン、および抗原をコードするようにな
り得る。このようなベクター中にISS‐ODNを導入しても、それらの活性が悪影響
を受けるとはない。
て、微生物種(特に、ミコバクテリア)からISS‐ODNを単離してもよい。好まし
くは、実質的に純粋な状態にするために、すなわち、リポ多糖などの内因性汚染
物質が含まれないようにすために、こうして単離されたISS‐ODNを更に精製する
。より大きなポリヌクレオチドの一部分として単離されたISS‐ODNは、当技術分
野で周知の方法により、例えば、エンドヌクレアーゼ消化により、所望の長さに
減少させることが可能である。本発明に使用可能と思われるISS‐ODNを得るため
のポリヌクレオチドの単離、精製、および消化に適した方法について、当業者は
熟知しているか、または容易に確認することができるであろう。
は、先の第A.1節に記載したように、ISS‐ODNがサイトカイン分泌およびIgG 抗体アイソタイプ産生に影響を及ぼすかを評価することによって行うことができ
る。このような評価を行うのに有用なin vitro法の詳細については、実施例に 記載されている。当業者は、本明細書中に教示されているパラメータに沿ってサ
イトカイン分泌および抗体産生を測定するための他の方法について分かるか、ま
たは容易に確認することができるであろう。
知であり、詳細な説明は必要でない。このような有用な方法の1つをレビューす
るために、標的オリゴヌクレオチド産物に対する中間体燐酸トリエステルを調製
し、ヨウ素水溶液を用いてまたは無水アミンのような他の薬剤を用いて酸化し、
天然に存在する燐酸トリエステルを得た。得られたオリゴヌクレオチドホスホロ
アミデートを硫黄で処理することによりホスホロチオエートを得ることができる
。同じ一般的手法(硫黄処理ステップは除く)を適用することにより、メチルホ
スホネートからメチルホスホロアミダイトを得ることができる。燐酸基修飾法に
関する更に詳細な内容について、当業者は、米国特許第4,425,732号、同第4,458
,066号、同第5,218,103号、および同第5,453,496号、ならびにTetrahedron Let
t.21:4149(1995),7:5575(1986),25:1437(1984)、更に、Journal AM.Chem.So
c.,93:6657(1987)を調べることが可能である。これらの開示内容は、これらの
化合物の調製に関する当技術分野における標準的な知識レベルを単に示すことを
目的として、本明細書に組み入れる。
を使用してもよい。コロイド分散系には、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイ
クロスフェア、ビーズ、および脂質ベース系、例えば、水中油型乳剤、ミセル、
混合ミセル、およびリポソームが含まれる。本発明の好ましいコロイド系はリポ
ソームである。
ヒクルとして有用である。0.2〜4.0μmのサイズの大きな単ラメラ小胞(L
UV)は、大きな巨大分子を含有する水性緩衝液の実質的な部分をカプセル化する
ことができることが判明した。この水性の内部に、RNA、DNA、および損傷
のないビリオンをカプセル化して生物学的に活性な形態で細胞に送達することが
できる(Fraley,et al.,Trends Biochem.Sci.,6:77,1981)。哺乳類細胞 のほかに、植物、酵母、および細菌細胞中においてポリヌクレオチドの送達を行
うために、リポソームが使用されてきた。リポソームが有効な遺伝子輸送ビヒク
ルであるためには、(1)生物学的活性を損なうことなく、高効率でアンチセン
スポリヌクレオチドをコードする遺伝子をカプセル化すること、(2)非標的細
胞と比較して標的細胞に対して優先的に実質的な結合が行われること、(3)標
的細胞の細胞質へ小胞の水性内容物を高効率で送達すること、および(4)遺伝
子情報を正確かつ効果的に発現すること、が必要である(Mannino,et al.,Bi
otechniques,6:682,1988)。
一般的には、ステロイド(特にコレステロール)との組合せである。他のリン脂質
または他の脂質を使用してもよい。リポソームの物理的特性は、pH、イオン強度
、および二価カチオンの存在に依存する。
、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールア
ミン、スフィンゴ脂質、セレブロシド、およびガングリオシドが挙げられる。特
に有用なものは、脂質部分が14〜18個の炭素原子、特に16〜18個の炭素
原子を有しかつ飽和であるジアシルホスファチジルグリセロールである。代表的
なリン脂質には、卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリ
ン、およびジステアロイルホスファチジルコリンが含まれる。
することができる。解剖学的分類は、選択率のレベル、例えば、器官特異性、細
胞特異性、およびオルガネラ特異性のレベルに基づくものである。機械的ターゲ
ッティングは、受動的または能動的であるかに基づくものである。受動的ターゲ
ッティングは、洞様毛細血管を含有する器官中の細網内皮系(RES)の細胞にリポ ソームが分布する自然な傾向を利用するものである。一方、能動的ターゲッティ
ングには、リポソームを、特異的リガンド、例えば、モノクロナール抗体、糖、
糖脂質、もしくはタンパク質と結合させることにより、または天然の局在化部位
以外の器官および細胞型へのターゲッティングを達成するために、リポソームの
組成またはサイズを変化させることにより、リポソームを改変することが含まれ
る。
リポソームターゲッティング送達系の場合、ターゲッティングリガンドとリポソ
ームの二重層との安定な会合を保持するために、リポソームの脂質二重層中に脂
質基を導入することができる。脂質鎖をターゲッティングリガンドに結合させる
ために、種々の周知の連結基を使用することができる(例えば、Yanagawa,et
l.,Nuc.Acids Symp.Ser.,19:189(1988);Grabarek,et al.,Anal.Bioc
hem.,185:131(1990);Staros,et al.,Anal.Biochem.,156:220(1986),およ
びBoujrad,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:5728(1993)を参照され
たい、これらの開示内容は、オリゴヌクレオチドを脂質にコンジュゲートさせる
ことに関する当技術分野の標準的な知識レベルを単に示すために、参照により本
明細書に組み入れる)。ISS‐ODNのターゲッティング送達はまた、ウイルスもし
くは非ウイルス組換え発現ベクターの表面に、抗原もしくは他のリガンドに、モ
ノクロナール抗体に、または所望の結合特異性を有する任意の分子に、ISS‐ODN
をコンジュゲートすることにより、達成することができる。
ルゲン、生きているおよび弱毒化ウイルス粒子、ならびに腫瘍抗原が含まれる)
、ターゲッティングペプチド(受容体リガンド、抗体および抗体断片、ホルモン
、ならびに酵素など)非ペプチド抗原(ペプチド結合により結合されたもの、例
えば、脂質、多糖、糖タンパク質、ガングリオシドなど)、およびサイトカイン
(インターロイキン、インターフェロン、エリスロポエチン、腫瘍壊死因子、お
よびコロニー刺激因子)が挙げられる。このようなコンジュゲートパートナーは
、従来技術(例えばペプチド合成)に従って調製することが可能であり、多くのも
の市販されている。
いて、当業者は熟知しているか、または容易に確認することができるであろう。
コンジュゲート化は、ISS‐ODNの末端でまたは内部の好適な修飾塩基(例えば、
シトシンまたはウラシル)で行うことができる。文献としては、オリゴヌクレオ
チドをタンパク質にコンジュゲートする方法およびIgのオリゴ糖部分にコンジ
ュゲートする方法が知られている(例えば、O‘Shannessy,et al.,J.Appli
ed Biochem.,7:347(1985)、を参照されたい、この開示内容は、オ リゴヌクレオチドのコンジュゲートに関する当技術分野における標準的な知識レ
ベルを単に示すために、参照により本明細書に組み入れる)。もう1つの有用な
文献は、Kessler:“Nonradioactive Labeling Methods for Nucleic Acid
s”,Kricka(ed.),Nonisotopic DNA Probe Techniques(Acad.Press,19
92)。
支持体化学を利用した3’結合によるコンジュゲート化(例えば、Haralambidis
,et al.,Nuc.Acids Res.,18:493(1990)およびHaralambidis,et al.,N
uc.Acids Res.,18:501(1990)[ペプチドパートナーの固相支持体合成];Zuck
ermann,et al.,Nuc.Acids Res.,15:5305(1987),Corey,et al.,Scienc
e,238:1401(1987)およびNelson,et al.,Nuc.Acids Res.,17:1781(1989)[
オリゴヌクレオチドパートナーの固相支持体合成]を参照されたい)。アミノ‐
アミノ基連結は、Benoit,et al.,Neuromethods,6:43(1987)の記載に従って行 うことが可能であり、一方、チオール‐カルボキシル基連結は、Sinah,et al .,Oligonucleotide Analogues:A Practical Approach(IRL Press,1991)
の記載に従って行うことが可能である。これらの後者の方法では、固相支持体上
でオリゴヌクレオチドパートナーを合成し、ホスホロアミダイトの反対側に保護
アミン、チオール、またはカルボキシル基を含有する連結基が、5’‐ヒドロキ
シルに共有結合で連結される(例えば、米国特許第4,849,513号、同第5,015,733 号、同第5,118,800号、および同第5,118,802号を参照されたい)。
ラシル塩基へのリンカーアーム(例えば、アミンまたはカルボキシル基)の導入
により行ってもよい(例えば、Ruth,4th Annual Congress for Recombina
nt DNA Research at 123を参照されたい)。アフィニティー連結(例えば、
ビオチン‐ストレプトアビジン)を使用してもよい(例えば、Roget,et al. ,Nuc.Acids Res.,17:7643(1989)を参照されたい)。
リン脂質コンジュゲートの合成(例えば、Yanagawa,et al.,Nuc.Acids Sy
mp.Ser.,19:189(1988)を参照されたい)、オリゴ‐脂肪酸コンジュゲートの合 成(例えば、Grabarek,et al.,Anal.Biochem.,185:131(1990)を参照された
い)、およびオリゴ‐ステロールコンジュゲートの合成(例えば、Boujrad,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci USA,90:5728(1993)を参照されたい)が含まれ
る。
する当技術分野における知識および技術のレベルを示すことを単に目的として参
照により本明細書に組み入れる。
現ベクターにより送達可能な治療上有益な任意のタンパク質をコードする組換え
発現ベクター(プラスミド、コスミド、ウイルス、またはレトロウイルス)中に
cisまたはtransでISS‐ODNを導入することにより実施可能である。本発明を実施
するために使用すべく発現ベクター中にISS‐ODNを導入することが望まれる場合
、このような導入は、当業者には詳細に説明する必要のない従来の方法を用いて
行うことが可能である。しかしながら、レビューのために、当業者は、先に記載
のAusbel,Current Protocols in Molecular Biologyを調べることも可能で
ある。
ベクターで、ISS‐ODN用の担体として使用されるものを含む)を構築するには、
標準的な連結法を利用する。構築されたベクター中の配列が正しいかを確認する
ための解析を行うには、連結混合物を用いて宿主細胞を形質転換し、利用できる
場合には抗生物質耐性により、うまく形質転換されたものを選択する。例えば、
Messingらの方法(Nucleic Acids Res.,9:309,1981),Maxamらの方法(Metho
ds in Enzymology,65:499,1980)、または当業者には周知の他の好適な方法を
使用して、形質変換体からのベクターの調製、制限解析、および/または配列解
析を行う。切断断片のサイズ分離は、例えば、Maniatisら(Molecular Cloning
,pp,133‐134,1982)により報告されているように、従来のゲル電気泳動を用い て行う。
換体の選択、または遺伝子の増幅に適するように改変された従来型栄養培地中で
培養してもよい。温度、pHなどの培養条件は、発現用として選択された宿主細胞
に使用される従来の条件であり、当業者には自明であろう。
がないという点からプラスミドおよびコスミドが特に好ましい。しかしながら、
プラスミドおよびコスミドは、ウイルスよりもin vivoで分解を受け易く、従っ
て、適切な用量のISS‐ODNを送達することができずに、全身的に投与された遺伝
子療法ベクターの呈するISS‐ODN免疫刺激活性が実質的に抑制される可能性があ
る。ウイルスベクター代替物のうち、アデノ随伴ウイルスは、病原性が低いとい
う利点を有する。外来遺伝子の挿入に対するアデノ随伴ウイルスの能力が比較的
低いということは、この場合には問題にならない。なぜなら、本発明のISS‐ODN
は、比較的小さいサイズで合成することができるからである。
随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、またはRNAウイルス、 例えば、レトロウイルスが挙げられる。レトロウイルスベクターは、好ましくは
、マウス、トリ、またはヒトHIVレトロウイルスの誘導体である。単一の外来遺 伝子を挿入可能なレトロウイルスとしては、例えば、モロニーマウス白血病ウイ
ルス(MoMuLV)、ハーヴェイマウス肉腫ウイルス(HaMuSV)、マウス乳癌ウイル
ス(MuMTV)、およびラウス肉腫ウイルス(RSV)が挙げられるが、これらに限定
されるものではない。多くの他のレトロウイルスは、多数の遺伝子を導入可能で
ある。これらのベクターはすべて、形質導入細胞の同定および生成を行えるよう
に、選択マーカー用の遺伝子を移入または導入可能である。
な補助が必要である。こうした補助は、例えば、LTR内の調節配列の制御下でレ トロウイルスの構造遺伝子のすべてをコードするプラスミドを含んでなるヘルパ
ー細胞系を使用することによって得られる。これらのプラスミドには、パッケー
ジング機構により被包用RNA転写産物の認識を可能にするヌクレオチド配列がな い。パッケージングシグナルの欠損したヘルパー細胞系としては、例えば、ψ2
、PA317、およびPA12が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これ らの細胞系は、ゲノムがパッケージされていないので、エンプティビリオンを産
生する。パッケージングシグナルは完全な形で存在しているが構造遺伝子が他の
対象遺伝子で置換されているようなヘルパー細胞中にレトロウイルスベクターを
導入すると、ベクターをパッケージすることができ、ベクタービリオンを産生す
ることができる。
クターに標的特異性を付与することができる。例えば、糖、糖脂質、またはタン
パク質をコードするポリヌクレオチドを挿入することにより、レトロウイルスベ
クターに標的特異性をもたせることができる。好ましいターゲッティングは、抗
体を用いてレトロウイルスベクターを標的化することにより達成される。ISS‐O
DN含有レトロウイルスの標的特異的送達を可能にするようにレトロウイルスゲノ
ム中に挿入可能な特異的ポリヌクレオチド配列について、当業者は知っているか
、または過度の実験を行うことなく容易に確認することができるであろう。
場合には、ISS-ODNを医薬上許容される組成物に調製する。本発明のISS-ODNとと
もに使用するのに好ましい医薬上許容される担体としては、滅菌水溶液または非
水溶液、懸濁液、及びエマルション等を挙げることができる。非水性溶媒の例と
しては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような
植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル等が挙げられる
。水性担体としては、生理食塩水及び緩衝媒体を含む、水、アルコール性/水性
溶液、エマルション、懸濁液等が挙げられる。非経口投与用担体としては、塩化
ナトリウム溶液、リンゲルブドウ糖液、ブドウ糖及び塩化ナトリウム、乳酸化リ
ンゲル液、または固定油等が挙げられる。静脈内投与用担体としては、補液や栄
養補充液、電解質補充液(例えば、リンゲルブドウ糖液をベースにしたもの)等が
挙げられる。保存剤及び他の添加剤、例えば抗菌剤、酸化防止剤、キレート化剤
、及び不活性ガス等を加えてもよい。ISS-ODNの組成物は、周知の手段を用いて 凍結乾燥し、後に再構成して本発明に従って使用してもよい。
lytic agents))によって、ISS-ODNの標的組織内への透過を促進することができ る。有機物質及びペプチドをベースにした薬剤の経粘膜デリバリーに使用して良
好な結果が得られる吸収促進剤及び界面活性剤についての一般原則に関する参考
文献としては、Chien, Novel Drug Delivery Systems, Ch. 4 (Marcel Dekker,
1992)を参照されたい。
されており、より刺激の弱い薬剤が好ましい。本発明の方法で用いるための経粘
膜/経鼻粘膜デリバリーのために適当な薬剤は、Changら、Nasal Drug Delivery
, "Treatise on Controlled Drug Delivery"のCh. 9及び表3-4B (Marcel Dekker
, 1992)にも記載されている。薬剤の経皮吸収を促進することが知られている適 当な薬剤は、Sloan, Use of Solubility Parameters from Regular Solution Th eory to Describe Partitioning-Driven Processes , Ch. 5, "Prodrugs; Topica
l and Ocular Drug Delivery" (Marcel Dekker, 1992)、及び本明細書の他の部 分に記載されている。上記の全ての文献は、ドラッグデリバリー技術に関する当
分野での知識及び技術的水準を説明することのみを目的として引用により本明細
書の一部とする。
ットには、ISS-ODN(コンジュゲートしたものまたはコンジュゲートしていないも
の)、医薬上許容される担体(予めISS-ODNと混合しておいてもよい)、または凍結
乾燥したISS-ODNを再構成するための懸濁液ベース、追加の薬物、ISS-ODN及び追
加の薬物それぞれのための滅菌バイアル、またはそれらの混合物用の1個のバイ アル、ISS-ODNのホストへのデリバリーに使用するための器具、処置を受けた動 物において求めている抗炎症性及び/または免疫賦活効果があげられていること
の証拠を検出するための検査試薬、及び適当な検査装置の全て、または一部を含
むものとすることができる。
参考として記載したもので、特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲を限
定するものと解釈してはならない。本実施例において使用される全ての略語及び
用語は、特に断りがない限りそれらについて想起される通常の意味を有する。
過敏症のモデルとなる。この疾病のモデル化に使用するために適したマウス系と
しては、Balb/cマウス(Th2表現型に向かって遺伝的に偏らせてあり、CD4+リンパ
球に対する抗原チャレンジに応答して高濃度のIL-4及びIL-5を産生するもの)、C
57BL/6マウス(IL-5を欠損し、喘息におけるIL-5によって誘発される組織損傷の 詳細な研究用のもの)、及びW/Wvマウス(マスト細胞を欠いた、喘息におけるマ スト細胞活性化の詳細な研究用のもの)等が挙げられる。
注射することによりマウスを免疫化し、その後リン酸緩衝食塩水(PBS)中の濃度5
0 mg/mlのOVAをエアロゾル化したものを20分間隔でデリバリーすることにより2 、3週ごとにチャレンジするか、あるいは0.9%食塩水中の10 mg/mlの濃度で約1 週間にわたって(30分間隔で3回を毎日)チャレンジする。エアロゾル化のために
用いる噴霧装置は、Aerotech II, CIS-US, Bedford, MAから入手でき、マウスの
鼻孔の通過に適合したノーズチャンバ(例えばIntox Products, Albuquerque, NM
製のnose-only chamber)とともに用いる。圧縮空気を10リットル/分の流量で送
り込むと、上述の装置は、空気動力学的直径のメジアンが1.4μmのエアロゾル粒
子を生成する。
同腹子が好ましい。この動物モデルに関する詳細については、当業者は、Foster
ら、J. Exp. Med., 195-201, 1995及びCorryら、J. Exp. Med., 109-117, 1996.
を参照することができる。
モデル (OVAの皮下注射の後、PBS1 ml当たり50 mgの濃度のOVAで抗原チャレンジ
を行ったもの) として調製した。この方式に従って各マウスにOVAを吸入させる 前に、それぞれ8匹のマウスからなるマウスの組に対して、以下の表に記載した ように処置を行った。対照マウスは、抗原チャレンジを行ったが処置を行ってい
ないものであり、未処置マウスは、抗原をチャレンジしていないものである。デ
キサメサゾン(喘息の治療のために従来から用いられているステロイド系抗炎症 剤)の投与量はマウスの体重1 kgに対して5 mgとした。抗原の初期投与量は、0.2
mlのリン酸緩衝食塩水(PBS)中の、ミョウバンに吸着させた25μgのOVAとした。
抗原のチャレンジ量は、PBS 1 ml当たり50 mgの 濃度のOVAの10 mlとした。
AGATGA-3' (配列番号19)のヌクレオチド配列を有し、 DY 1019は、ホスホチオエートのバックボーンを有する、5'-TGACTGTGAAGGTTGG
AGATGA-3' (配列番号20)のヌクレオチド配列を有する。
及びEDTAの溶液に入れた。溶液内の赤血球を、dH2O中の150 mMのNH4Cl及び10 mM
のKHCO3で溶解し、次いで染色した(Wright-Giesma染色)。気管の疎通を行い屠殺
した後、800μlのPBSで洗浄し、各マウスから肺の洗浄液を採取し、次にその洗 浄液産物を染色した。摘出した大腿骨骨髄をPBSで洗い流すことによって各マウ スの骨髄サンプルを得た。肺及び気管組織の組織学的標本を肺の右下葉及び気管
から得た。標本を冷凍し、5ミクロン幅の切片に分割し、DABペルオキシダーゼで
染色した。
した)。要約すると、対照マウスは、肺/気管組織サンプルにおいて平均67%の 好酸球を有していた。変異ISS-ODN(M-ISS-ODN; DY1019)を受容したマウスは、IP
及びNPの投与の後、肺組織における好酸球蓄積が、それぞれ平均52%及び88%( ±12%)であった。抗原のチャレンジの後にM-ISS-ODNで処置したマウスについて
より高い値となっているのは、DY1019の免疫抑制特性によるものである可能性が
非常に高い(同時係属中の、出願人を同じくする、1997年6月6日出願の、発明者E
yal Razによる、"Inhibitors of DNA Immunostimulatory Sequence Activity"な
る名称の、米国特許出願(出願番号60/048,793)を参照)。従って、マウスの組7及
び8は、アレルギー性喘息を有する部分的免疫不全状態のホストをモデル化して いる。
、肺及び気管における好酸球蓄積が、抗原チャレンジの後に処置した場合は約10
%未満、抗原チャレンジの前に処置した場合は約19%未満に過ぎなかった。これ
らの数値は、好酸球蓄積量が、対照マウスと比較して最大80%低下し、M-ISS-OD
N(IN)処置したマウスと比較して90%以上低下したことを示している。
前後何れに処置した場合も、肺及び気管における好酸球蓄積は6%であった。こ の数値は、対照マウスと比較して好酸球蓄積量が86%低下し、M-ISS-ODN(IP)処 置したマウスと比較して91%低下したことを示している。
組織での好酸球蓄積が、本発明のISS-ODN治療方法により抑制されることを示し ている。
存しているか否かを評価するため、慣用のTh2刺激性アジュバント(ミョウバン) を用いてOVAに対してマウスを感作し、ISS-ODNまたは対照で処置し、マウスの免
疫系に対するISS-ODNによる刺激が生ずると予想される時より前に好酸球抑制を 測定した。
目、7日目、14日目、及び21日目に皮下注射することにより免疫化した。この免 疫化プロトコルは、マウスにおける抗原のTh2型応答を刺激することが知られて いるものである。27日目に、群の1つに、実施例Iに記載のDY 1018 ISS-ODNを100
μg、腹腔内注射により投与した。対照群には、実施例Iに記載のDY 1019 M-ISS-
ODNを同じ投与経路によって投与した。
って30分間投与した。30日目に、各群の動物の一部に、ISS-ODNまたはM-ISS-ODN
の2回目の注射を行い、27日目に処置しなかった動物をISS-ODNまたはM-ISS-ODN で処置した。31日目にOVAの吸入によるチャレンジを繰り返し、動物を24時間以 内に屠殺して好酸球数をカウントした。
動物は、ISS-ODNによる免疫刺激が処置の直後に最小であったものでも、32日目 の気管支肺胞洗浄液(BALF)中の好酸球は5.8%に過ぎなかった。ISS-ODNで1回だ け処置を受けた(30日目)場合でも、BALF中の好酸球蓄積は、処置を受けた動物で
10.3%に過ぎなかった。これに対して、M-ISS-ODNで2回処置した対照動物は、抽
出したBALF中に42.3%の好酸球が存在した。
抑制できること、及びその抑制は処置の翌日に速やかに生じ得ることが立証され
る。
クトシダーゼタンパク質(アビジンにコンジュゲートしたもの; Sigma, St. Loui
s, MO)で免疫化して、モデルのアレルギー表現型を生成し、以下のように処置し
た。
生成し、その数は12週間にわたって増加し続けた。図3に示すように、抗原自体 による、あるいは変異体ISS-ODNによるマウスの免疫化によって、比較的高い力 価のIgG 1抗体の産生が誘導された。図に示すデータは、マウスの各群から得ら れた平均の数値を含む。
ャレンジの前に行った場合でも(この例では、抗原チャレンジの72時間前)、抗原
をチャレンジすると免疫系をTh1表現型の方に偏らせることを示している。
達成されたIgE抑制を示すために、5〜8週齢のBalb/cマウスを、2種の組換え発現
ベクター、即ちISS-ODNを含むpCMV-Lac-Z (DY 1018 ISS-ODNに類似するヌクレオ
チド配列の2つのコピーを含む)、または対照プラスミドのpCMV-BLの何れか一方 で免疫化した。第3の群のマウスには、抗原(βガラクトシダーゼ)を注射した。 プラスミドDNAを精製し、TRITON X-114(Sigma, St. Louis, MI)で抽出すること により、その内毒素成分をDNA 1 mg当たり0.5-5 ngに低下させた。接種の前に、
pDNAをエタノールで沈殿させ、70%エタノールで洗浄し、発熱物質を含まない生
理食塩水に溶解した。
Swiftwater. PA)の個々の尖叉(tyne)にロードされたプラスミドDNAを皮内注 射することによって行った。簡単に説明すると、タイン装置を、DDW中で十分に 洗浄し、終夜0.5%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)に浸漬した後に準備し、再度DD
W中で洗浄し、終夜0.1N NaOHに浸漬し、再度DDW中で洗浄し、37℃で8時間乾燥し
た。以下に説明する各接種の直前に、生理食塩水に溶解したプラスミドDNAの6μ
lを、タイン装置の尖叉にピペットで移した。装置にロードしたpDNAの総量は、 接種あたりpCNV-Lac-Z及びpCMV-BLのそれぞれについて25μgとした。実際の投与
量の推定においては、尖叉を皮内の組織に注射する際に実際に導入されるのは、
タイン装置にロードしたpDNA溶液の10%未満であると仮定した。
注射する処置を3回行った。別の群のマウスについては、pDNAの代わりに10μgの
βガラクトシダーゼタンパク質(50μlの生理食塩水に溶解したもの)を尾の根元 部に単回皮内注射した。
Calbiochem, San Diego, CA)、及びアジュバントとして3 mgのALUM水酸化アル ミニウム(Pierce Chemical, Rockford, IL)を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)溶液の
0.1 mlを腹腔内注射した。マウスからの血清中の総IgEのアッセイをその後の4週
間にわたって4回行った。
) (Coligan, "Current Protocols In Immunology", Unit 7.12.4, Vol. 1, Wile
y & Sons, 1994に記載のELISA法において放射性同位体に変更した方法)を用いて
検出した。但し、ヒトFabに特異的な抗体の代りに、マウスのε鎖に特異的な精 製されたポリクローナルヤギ抗体を用いた。抗-Lac-Z IgEを検出するためにプレ
ートをβガラクトシダーゼ(10μg/ml)でコーティングした。この使用したアッセ
イで検出可能なIgEの最低濃度は、0.4 ngのIgE/mlであった。
-ODNを含むプラスミドを注射したマウスにおいては、抗-Lac-Z IgE濃度は追加免
疫の前後を通じて低いレベルにとどまっていたが(RASTにおいて平均約250 CPM) 、タンパク質を注射したマウスは、特に第1回目の追加免疫をした後に高レベル の抗-Lac-Zを生成し、このときマウスの抗-Lac-Z濃度は平均約3000 CPMに上昇し
た。免疫寛容の獲得とともに、タンパク質を注射したマウスでは抗-Lac-Z IgE濃
度が経時的に低下したが、βガラクトシダーゼに対する免疫化を受けていない対
照マウスでは上昇し続けた。
生の抑制を伴うプラスミド発現産物に対する抗原特異的Th1型応答を生成したが 、このタンパク質を注射したマウスでは、実質的により高レベルの抗原特異的Ig
E抗体が発生した後に初めて免疫寛容が獲得されたことがわかる。
43)を静脈内注射し、24時間後に屠殺した。各マウスから脾細胞を回収した。
抗体(Pharmingen, La Jolla, CA)でコーティングした。この抗CD3抗体は、T細胞
受容体(TCR)複合体に結合することの効果に類似した化学的シグナルを送ること によってT細胞を刺激する。このプレートを洗浄し、10%胎仔ウシ血清を含むRPM
I 1640培地中の脾細胞を各ウェル(4×105/ウェル)に加えた。1日目、2日目及び3
日目の上清を得た。
のキットを用いて測定するとともに、Th1サイトカイン(IFNγ)レベルを抗IFNγ ネズミ抗体アッセイ(例えば、Coligan, "Current Protocols in Immunology", U
nit 6.9.5., Vol. 1, Wiley & Sons, 1994を参照)によって測定した。Th2表現型
を有するマウスでは、IL-4及びIL-10が比較的高レベルでIFN-γが比較的低レベ ルであることが予想され、Th1表現型を有するマウスでは、IL-4及びIL-10が比較
的低レベルでIFN-γが比較的高レベルであることが予想された。IL-5が比較的高
レベルであることは前炎症状態(pro-inflammatory mileau)を特徴付けるもの であり、IL-5が比較的低レベルであることはその逆である。
たIL-4及びIL-10の分泌のレベルは、対照マウスより実質的に低かった。DY 1019
マウスでは、その中間であった。前炎症性IL-5のレベルは、DY 1018で処置した マウスにおいて同等な程度低下した(図7)。
して著しく低下した。このT細胞増殖の抑制は、IL-2の投与により可逆的であり 、このことはこの抑制がISS-ODNで処置したマウスにおけるTh2アネルギーに起因
するものであったことを示すものである(以下の表を参照)。
で処置したマウスにおいて著しく増加したが、DY 1019で処置したマウスでは実 質的に低下した。これは後者のマウスにおいてTh2型状態が刺激されたことを示 している。これらの結果を裏付ける別のデータを以下の表に示す。表の"b/f"は 「〜の前」を表し、"1st"、"2nd"、及び"each"は、1回目の抗原チャレンジ、2回
目の抗原チャレンジ、及び各回の抗原チャレンジの前に化合物を投与することを
表している。
に処置する場合と比較して、抗原チャレンジ時の免疫応答がより効果的にTh1表 現型にシフトするということである。図9及び図10に示すように、抗原でプライ ムした(但しチャレンジはしていない)動物で、(βガラクトシダーゼによる)抗原
チャレンジの72時間前にISS-ODN DY1019を注射したものにおいては、抗原チャレ
ンジ後に処置した同腹仔や、変異体の不活性なオリゴヌクレオチド(DY 1019)を 前チャレンジした同腹仔と比較して、上昇したIFN-γの分泌(図9)及びCD4+リン パ球の増殖(図10)により測定されるように、抗原に対するTh1型免疫応答がより 強力なものとなった。
ライムしたマウスから回収し、in vitroで100μg/mlのOVAとともに72時間インキ
ュベートした脾細胞)からのTh2サイトカイン放出が抑制される。ISS-ODNを用い た処置は、屠殺する1日前(-1)または3日前(-3)に行った。これらのデータを以下
に示す。
からTh1表現型へのシフト(IgG2A産生として測定)が起こることを実証するデー タのグラフである。
で処置したマウス中でTh2表現型が誘導されること(IgG1A産生として測定)を実 証するデータのグラフである。
グラフである。
ンジの後にISS‐ODNで処置した動物中でTh1表現型へのISS‐ODN媒介シフト(IF
Nγレベルで示されている)が起こることを実証するデータのグラフである。
レンジの後にISS‐ODNで処置した動物中で免疫応答のISS‐ODN媒介増大(CD4+
リンパ球増殖の増加で示されている)が起こることを実証するデータのグラフで
ある。
Claims (37)
- 【請求項1】 抗原感作哺乳類宿主の組織中の抗原刺激顆粒球媒介炎症を予
防または軽減するための方法であって、 免疫刺激オリゴヌクレオチド(ISS-ODN)を該宿主に送達するステップを含み 、 該宿主中で測定されるTh2タイプの免疫応答が低減されるかもしくはそうした
免疫応答がないか、または抗原チャレンジの後で該宿主中の炎症の他の臨床的兆
候が低減されるかもしくはそうした兆候がないことが、顆粒球媒介炎症の所望の
予防または軽減が達成されたことを示す、上記方法。 - 【請求項2】 前記ISS-ODNが、5’‐プリン‐プリン‐[C]‐[G]‐ピリミ ジン‐ピリミジン‐3’からなる6量体ヌクレオチド配列を含む、請求項1に記
載の方法。 - 【請求項3】 前記6量体ヌクレオチド配列がAACGTTからなる、請求項2に
記載の方法。 - 【請求項4】 前記6量体ヌクレオチド配列が、AGCGTC、GACGTT、GGCGTT、
AACGTC、AGCGTC、GACGTC、GGCGTC、AACGCC、AGCGCC、GACGCC、GGCGCC、AGCGCT、
GACGCT、GGCGCT、TTCGAA、GGCGTT、およびAACGCCからなる配列群より選ばれる、
請求項2に記載の方法。 - 【請求項5】 前記ISS-ODNが、非抗原ポリペプチド、抗原ポリペプチド、 多糖、抗体、糖タンパク質、脂質、およびステロイドからなる群より選ばれる免
疫刺激または抗炎症パートナーにコンジュゲートされる、請求項1に記載の方法
。 - 【請求項6】 前記宿主が、喘息、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、アト
ピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性筋膜炎、特発性過好酸球増加症候
群、および皮膚好塩基球過敏症からなる炎症群より選ばれる、感作抗原により誘
発される炎症を患っている、請求項1に記載の方法。 - 【請求項7】 前記炎症組織が皮膚または粘膜である、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項8】 前記炎症組織が呼吸器組織である、請求項7に記載の方法。
- 【請求項9】 前記宿主が喘息を患っている、請求項8に記載の方法。
- 【請求項10】 感作抗原による宿主の免疫化を行うことなく感作抗原に対
する哺乳類宿主の免疫応答性を増大させる方法であって、 免疫刺激オリゴヌクレオチド(ISS-ODN)を宿主に送達するステップを含み、 該感作抗原に対する該宿主の免疫応答の大きさの増大が、宿主の免疫応答性の
所望の増大が達成されたことを示す、上記方法。 - 【請求項11】 前記ISS-ODNが、5’‐プリン‐プリン‐[C]‐[G] ‐ピリミジン‐ピリミジン‐3’からなる6量体ヌクレオチド配列を含む、請求
項10に記載の方法。 - 【請求項12】 前記6量体ヌクレオチド配列がAACGTTからなる、請求項1
1に記載の方法。 - 【請求項13】 前記6量体ヌクレオチド配列が、AGCGTC、GACGTT、GGCGTT
、AACGTC、AGCGTC、GACGTC、GGCGTC、AACGCC、AGCGCC、GACGCC、GGCGCC、AGCGCT
、GACGCT、GGCGCT、TTCGAA、GGCGTT、およびAACGCCからなる配列群より選ばれる
、請求項11に記載の方法。 - 【請求項14】 前記ISS-ODNが、非抗原ポリペプチド、抗原ポリペプチド 、多糖、抗体、糖タンパク質、脂質、およびステロイドからなる群より選ばれる
免疫刺激または抗炎症パートナーにコンジュゲートされる、請求項10に記載の
方法。 - 【請求項15】 前記宿主が、喘息、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、ア
トピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性筋膜炎、特発性過好酸球増加症
候群、および皮膚好塩基球過敏症からなる炎症群より選ばれる、感作抗原により
誘発される炎症を患っている、請求項10に記載の方法。 - 【請求項16】 前記炎症組織が皮膚または粘膜である、請求項10に記載
の方法。 - 【請求項17】 前記炎症組織が呼吸器組織である、請求項16に記載の方
法。 - 【請求項18】 前記宿主が喘息を患っており、呼吸アレルゲンに対する前
記宿主の免疫応答性が増大される、請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 前記抗原が病原体により提示され、該病原体による細胞内
感染に対する前記宿主の免疫応答性が増大される、請求項10に記載の方法。 - 【請求項20】 前記病原体がウイルスである、請求項19に記載の方法。
- 【請求項21】 感作抗原に対する哺乳類宿主の免疫応答をTh1表現型にシ フトさせる方法であって、 免疫刺激オリゴヌクレオチド(ISS-ODN)を該宿主に送達するステップを含み 、 該宿主によるTh1タイプの免疫応答の検出が、Th1表現型への所望のシフトが達
成されたことを示す、上記方法。 - 【請求項22】 前記ISS-ODNが、5’‐プリン‐プリン‐[C]‐[G] ‐ピリミジン‐ピリミジン‐3’からなる6量体ヌクレオチド配列を含む、請求
項21に記載の方法。 - 【請求項23】 前記6量体ヌクレオチド配列がAACGTTからなる、請求項2
2に記載の方法。 - 【請求項24】 前記6量体ヌクレオチド配列が、AACGTT、AGCGTC、GACGTT
、GGCGTT、AACGTC、AGCGTC、GACGTC、GGCGTC、AACGCC、AGCGCC、GACGCC、GGCGCC
、AGCGCT、GACGCT、GGCGCT、TTCGAA、AACGTT、GGCGTT、およびAACGCCからなる配
列群より選ばれる、請求項22に記載の方法。 - 【請求項25】 前記ISS-ODNが、非抗原ポリペプチド、抗原ポリペプチド 、多糖、抗体、糖タンパク質、脂質、およびステロイドからなる群より選ばれる
免疫刺激または抗炎症パートナーにコンジュゲートされる、請求項21に記載の
方法。 - 【請求項26】 前記宿主が、喘息、鼻ポリープ症、アレルギー性鼻炎、ア
トピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性筋膜炎、特発性過好酸球増加症
候群、および皮膚好塩基球過敏症からなる炎症群より選ばれる、感作抗原により
誘発される炎症を患っており、Th1表現型へのシフトにより罹患宿主組織中の顆
粒球媒介炎症が軽減される、請求項21に記載の方法。 - 【請求項27】 前記炎症組織が皮膚または粘膜である、請求項26に記載
の方法。 - 【請求項28】 前記炎症組織が呼吸器組織である、請求項27に記載の方
法。 - 【請求項29】 前記宿主が喘息を患っており、Th1表現型へのシフトによ
り前記宿主の肺組織の好酸球浸潤が低減される、請求項28に記載の方法。 - 【請求項30】 前記宿主が病原体による細胞内感染症を患っており、Th1
表現型へのシフトにより該病原体に対する前記宿主の免疫応答が強化される、請
求項21に記載の方法。 - 【請求項31】 前記病原体がウイルスである、請求項30に記載の方法。
- 【請求項32】 前記宿主が、組織への血流低下の症状を有し、Th1表現型
へのシフトにより処置組織中の血管形成が刺激される、請求項21に記載の方法
。 - 【請求項33】 前記宿主が糖尿病性網膜症を患っている、請求項32に記
載の方法。 - 【請求項34】 前記所望の結果が、ISS-ODN処置の施された前記宿主から 得られたリンパ球を含有するサンプルの次の値: (1)抗原チャレンジの前および後で測定したときのIL‐4、IL‐5、および
/またはIL‐10のレベルの減少、または抗原チャレンジを受けた対照と比較し
たときのISS-ODN処置の施された宿主中のIL‐4、IL‐5、および/またはIL‐ 10のより低いレベルの検出; (2)抗原チャレンジの前および後におけるIL‐12、IL‐18、および/ま
たはIFN(α、β、もしくはγ)のレベルの増加、または抗原チャレンジを受け た対照と比較したときのISS-ODN処置の施された宿主中のIL‐12、IL‐18、 および/またはIFN(α、β、もしくはγ)のより高いレベルの検出; (3)ISS-ODN処置の施された宿主中でのIgG2a抗体の産生; (4)抗原チャレンジの前および後で測定したときの抗原特異的IgEのレベル の減少、または抗原チャレンジを受けた対照と比較したときのISS-ODN処置の施 された宿主中の抗原特異的IgEのより低いレベルの検出; のうちのいずかを決定することにより判定される、請求項1、10、または21
のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項35】 炎症の軽減または抑制が、抗原チャレンジを受けた宿主中
でISS-ODN投与を行う前および行った後に測定したときの罹患宿主組織の炎症浸 潤物中の顆粒球数の減少、または抗原チャレンジを受けた対照と比較したときの
ISS-ODN処置の施された宿主中の顆粒球数のより低いレベルの検出について、宿 主由来の炎症浸潤物のアッセイを行うことにより判定される、請求項1または1
0に記載の方法。 - 【請求項36】 抗原感作宿主組織中の炎症の軽減または防止および感作抗
原に対する宿主の免疫応答性の増大に使用するためのキットであって、 滅菌バイアル中の免疫刺激オリゴヌクレオチド(ISS-ODN)と、該ISS-ODNを宿
主組織中に直接送達するためのデバイスと、炎症の所望の軽減もしくは予防また
は免疫応答性の増大がISS-ODN処置の施された宿主で達成されたことを示す指標 として、次の値: (1)抗原チャレンジの前および後で測定したときのIL‐4、IL‐5、および
/またはIL‐10のレベルの減少、または初回抗原刺激を受けた対照もしくは初
回抗原刺激および抗原チャレンジを受けた対照と比較したときのISS‐ODN処置の
施された宿主中のIL‐4、IL‐5、および/またはIL‐10のより低いレベル( もしくはレベルゼロ)の検出; (2)抗原チャレンジの前および後におけるIL‐12、IL‐18、および/ま
たはIFN(α、β、もしくはγ)のレベルの増加、または初回抗原刺激を受けた 対照もしくは初回抗原刺激および抗原チャレンジを受けた対照と比較したときの
ISS-ODN処置の施された宿主中のIL‐12、IL‐18、および/またはIFN(α、
β、もしくはγ)のより高いレベルの検出; (3)ISS-ODN処置の施された宿主中でのIgG2a抗体の産生; (4)抗原チャレンジの前および後で測定したときの抗原特異的IgEのレベル の減少、または初回抗原刺激を受けた対照もしくは初回抗原刺激および抗原チャ
レンジを受けた対照と比較したときのISS-ODN処置の施された宿主中の抗原特異 的IgEのより低いレベル(もしくはレベルゼロ)の検出; のうちのいずれかの測定に使用するための少なくとも1種のアッセイ試薬と、 を含んでなるキット。 - 【請求項37】 抗原感作宿主組織中の炎症の軽減または防止に使用するた
めのキットであって、 滅菌バイアル中の免疫刺激オリゴヌクレオチド(ISS-ODN)と、該ISS-ODNを宿
主組織中に直接送達するためのデバイスと、リンパ球増殖、IgG2a抗体レベル、 血清サイトカインレベル、および/または罹患宿主組織の炎症浸潤物中の顆粒球
数の測定に使用するための少なくとも1種のアッセイ試薬とを含んでなるキット 。
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