JP2002360286A

JP2002360286A - アダプタータンパク質ファミリーのメンバーであるヒトｐ１０１

Info

Publication number: JP2002360286A
Application number: JP2002076697A
Authority: JP
Inventors: Colin Houston Macphee; ヒューストンマックフィーコリン; Lisa Patel; パテルリサ
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1997-09-01
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2002-12-17
Also published as: US6258580B1; CA2242311A1; US6200777B1; JPH11225775A

Abstract

(57)【要約】【課題】アダプタータンパク質ファミリーのメンバー
であるヒトp101ポリペプチドおよびポリヌクレオチド、
該ポリペプチドの組換え法による生産方法、ならびに疾
病の治療と診断アッセイにおけるそれらの使用を提供す
る。【解決手段】配列番号２のアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでな
るヒトp101ポリペプチド、および配列番号１のヌクレオ
チド配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するヌ
クレオチド配列を含んでなるヒトp101ポリヌクレオチ
ド。

Description

【発明の詳細な説明】

【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリペプチド、該ポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチド、該ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの治療
の際のまたは治療に有効でありうるアゴニスト、アンタ
ゴニストおよび／またはインヒビターである化合物を同
定する際の使用、並びに該ポリペプチドおよびポリヌク
レオチドの生産方法に関する。

【従来の技術】薬物探索プロセスには目下根本的な大変
化が生じている。というのは、それが「機能的ゲノム
学」(functional genomics) 、すなわち高処理量のゲノ
ムまたは遺伝子ベースの生物学に及んでいるからであ
る。このアプローチは「ポジショナルクローニング」に
基づいた比較的初期のアプローチに急速に取って代わり
つつある。表現型、つまり生物学的機能または遺伝病、
が同定され、続いてその遺伝子地図の位置を手がかりと
して病因遺伝子が突き止められるだろう。機能的ゲノム
学は、現在入手できる多くの分子生物学データベースか
ら興味のもてそうな遺伝子配列を同定するための生物情
報科学(bioinformatics)の様々なツールに大きく依存し
ている。

【発明が解決しようとする課題】依然として、まだ未解
明の遺伝子およびその関連ポリペプチド／タンパク質を
薬物探索の標的として同定し特性づける必要性が存在し
ている。本発明は、ヒトp101、特にヒトp101ポリペプチ
ドおよびヒトp101ポリヌクレオチド、組換え物質、並び
にその生産方法に関する。もう一つの態様において、本
発明は、COPD、ARDS、アテローム性動脈硬化症、関節炎
および乾癬等を含む白血球の浸潤および活性化を伴う疾
病状態（以後まとめて「前記疾患」という）の治療をは
じめとする、前記ポリペプチドおよびポリヌクレオチド
の使用方法に関する。他の態様では、本発明は、本発明
により提供される物質を用いてアゴニストおよびアンタ
ゴニスト／インヒビターを同定する方法、並びに同定さ
れた化合物を用いてヒトp101平衡異常と関連した症状を
治療することに関する。さらに他の態様において、本発
明は不適当なヒトp101活性またはヒトp101レベルと関連
した疾病を検出するための診断アッセイに関する。

【課題を解決するための手段】一つの態様において、本
発明はヒトp101ポリペプチドに関する。この種のペプチ
ドには、配列番号２の全長にわたる配列番号２のアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでな
る単離されたポリペプチドが含まれる。こうしたポリペ
プチドとしては配列番号２のアミノ酸配列を含むものが
ある。本発明の他のペプチドには、そのアミノ酸配列が
配列番号２の全長にわたる配列番号２のアミノ酸配列に
対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくと
も９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜９
９％の同一性を有する単離されたポリペプチドが含まれ
る。こうしたポリペプチドとしては配列番号２のアミノ
酸配列からなるポリペプチドがある。本発明の更なるペ
プチドには、配列番号１に含まれるヌクレオチド配列を
含んでなるポリヌクレオチドによりコードされる単離さ
れたポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドは
アダプタータンパク質ファミリーのメンバーであると考
えられる。それゆえ、それらには興味がもてる。なぜな
ら、p101アダプタータンパク質は特異なホスファチジル
イノシトール-3-キナーゼ(PI3K)サブタイプのＧタンパ
ク質依存性活性化に必要であり、このPI3Kはホスホイノ
シチド(イノシトール環のD3位が特異的にリン酸化され
たもの)の産生を制御しているからである。例えばホス
ファチジルイノシトール-3,4,5-トリホスフェート(PIP
3)は重要な第二メッセンジャーとして知られている。こ
のPI3キナーゼはＧタンパク質β-γサブユニットにより
直接活性化され、一方PIP3は接着、移動、および脱顆粒
反応を含む白血球におけるいくつかの重要な事象を調節
すると考えられている。したがって、例えばＧタンパク
質β-γのp101/PI3キナーゼへの結合を阻害することでP
IP3の蓄積を阻害することは、白血球活性化を伴う種々
の疾病状態において有利であろう。これらの特性を以後
「ヒトp101活性」または「ヒトp101ポリペプチド活性」
または「ヒトp101の生物学的活性」という。これらの活
性の中には、前記ヒトp101ポリペプチドの抗原性および
免疫原性、特に配列番号２のポリペプチドの抗原性およ
び免疫原性も含まれる。本発明のポリペプチドはヒトp1
01の少なくとも１つの生物学的活性を示すことが好まし
い。本発明のポリペプチドは「成熟」タンパク質の形で
あっても、融合タンパク質のような、より大きいタンパ
ク質の一部であってもよい。しばしば、追加のアミノ酸
配列を含めることが有利であり、このようなアミノ酸配
列としては、分泌すなわちリーダー配列、プロ配列、多
重ヒスチジン残基のような精製に役立つ配列、または組
換え生産の間の安定性を確保する付加的配列などがあ
る。また、前記ポリペプチドの変異体、すなわち同類ア
ミノ酸置換（ある残基が性質の似ている他の残基により
置換される）により基準ポリペプチドと相違しているポ
リペプチドも本発明に含まれる。典型的なこうした置換
は、Ala, Val, Leuおよび Ileの間；Ser とThr の間；
酸性残基 AspとGlu の間；Asn とGln の間；塩基性残基
LysとArg の間；または芳香族残基 PheとTyr の間で起
こる。特に、数個、５〜１０個、１〜５個、１〜３個、
１〜２個または１個のアミノ酸が任意の組合せで置換、
欠失または付加されている変異体が好適である。本発明
のポリペプチドは任意の適当な方法で製造することがで
きる。このようなポリペプチドには、単離された天然の
ポリペプチド、組換え的に生産されたポリペプチド、合
成的に製造されたポリペプチド、またはこれらの方法の
組合せにより製造されたポリペプチドが含まれる。こう
したポリペプチドを製造するための手段は当業界でよく
理解されている。本発明の更なる態様において、本発明
は、ヒトp101ポリヌクレオチドに関する。このようなポ
リヌクレオチドには、配列番号２の全長にわたる配列番
号２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一
性、好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好まし
くは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するポリペプ
チドをコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離さ
れたポリヌクレオチドが含まれる。かかるポリヌクレオ
チドとして、配列番号２のポリペプチドをコードする配
列番号１に含まれるヌクレオチド配列を含んでなるポリ
ヌクレオチドが挙げられる。本発明の更なるポリヌクレ
オチドには、配列番号２のポリペプチドをコードするヌ
クレオチド配列に対して、その全コード領域にわたっ
て、少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なくとも
９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜９９
％の同一性を有するヌクレオチド配列を含んでなる単離
されたポリヌクレオチドが含まれる。本発明の更なるポ
リヌクレオチドには、配列番号１の全長にわたる配列番
号１のポリヌクレオチドに対して少なくとも９０％の同
一性、好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好ま
しくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有するヌクレ
オチド配列を含んでなる単離されたポリヌクレオチドが
含まれる。かかるポリヌクレオチドとして、配列番号１
のポリヌクレオチドを含んでなるポリヌクレオチドおよ
び配列番号１のポリヌクレオチドが挙げられる。本発明
はまた、上記の全てのポリヌクレオチドに対して相補的
なポリヌクレオチドを提供する。配列番号１のヌクレオ
チド配列はブタp101(Stephensら、Cell 89,p105-114,19
97)との相同性を示す。配列番号１のヌクレオチド配列
はｃＤＮＡ配列であり、880個のアミノ酸からなる配列
番号２のポリペプチドをコードするポリペプチドコード
配列(ヌクレオチド番号1−2643)を含む。配列番号２の
ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番
号１に含まれるポリペプチドコード配列と同一であって
も、遺伝子コードの重複性（縮重）のため、やはり配列
番号２のポリペプチドをコードする、配列番号１に含ま
れる配列以外の配列であってもよい。配列番号２のポリ
ペプチドはアダプタータンパク質ファミリーの他のタン
パク質と構造的に関連しており、ブタp101(Stephens
ら、Cell 89,p105-114,1997)との相同性および／または
構造類似性を有する。本発明の好適なポリペプチドおよ
びポリヌクレオチドは、とりわけ、それと相同なポリペ
プチドおよびポリヌクレオチドと同様の生物学的機能／
性質をもつことが期待される。さらに、本発明の好まし
いポリペプチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１
つのヒトp101活性を有する。また、本発明は、配列番号
１および配列番号２の対応する全長配列の決定に先立っ
て最初に同定された部分的なまたは他のポリヌクレオチ
ドおよびポリペプチドに関する。したがって、更なる態
様において、本発明は、(a) 配列番号３、５、７、また
は９の全長にわたる配列番号３、５、７、または９のヌ
クレオチド配列に対して少なくとも９０％の同一性、好
ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは９
７〜９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含んで
なるポリヌクレオチド、(b) 配列番号３、５、７、また
は９のヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオチ
ド、(c) 配列番号３、５、７、または９のヌクレオチド
配列からなるポリヌクレオチド、または(d) 配列番号
４、６、または８の全長にわたる配列番号４、６、また
は８のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一
性、好ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好まし
くは９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列からな
るポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んで
なるポリヌクレオチド、を提供する。さらに、本発明
は、(a) 配列番号４、６、または８の全長にわたる配列
番号４、６、または８のアミノ酸配列に対して少なくと
も９０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一
性、最も好ましくは９７〜９９％の同一性を有するアミ
ノ酸配列を含んでなるポリペプチド、(b) 配列番号４、
６、または８のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチ
ド、(c) 配列番号４、６、または８のアミノ酸配列から
なるポリペプチド、または(d) 配列番号３、５、７、ま
たは９に含まれるヌクレオチド配列を含んでなるポリヌ
クレオチドによりコードされるポリペプチド、を提供す
る。配列番号１、３、５および７のポリヌクレオチド
は、それぞれ配列番号２、４、６および８の予想された
アミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする。配列
番号９のポリヌクレオチドもまた配列番号４の予想され
たアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする。配
列番号１および３のポリヌクレオチドは実質的に全長ｃ
ＤＮＡである。配列番号９のポリヌクレオチドは配列番
号３のポリヌクレオチドのより短い配列である。配列番
号５のポリヌクレオチドはヒト第17染色体の配列(Genba
nk受託番号AC002091)からのヒトp101ゲノム構造を予想
することで誘導されたものであり、予想されたエキソン
を一緒に連結して推定ｃＤＮＡ配列を作製した。配列番
号７のポリヌクレオチドは、多数のエクスプレスド・シ
ーケンス・タグ（Expressed Sequence Tag：ＥＳＴ）配
列を組み合わせて誘導された。当業者であれば、ＥＳＴ
配列中に若干のヌクレオチド配列読み取り誤差が必然的
に存在することを理解するであろう（Adams, M.D.ら, N
ature 377 (supp)3, 1995を参照のこと）。したがっ
て、配列番号７のヌクレオチド配列およびそれによりコ
ードされる予想されたペプチド配列は配列精度において
同一の固有限界を受ける。配列番号２、４、６、および
８のポリペプチド配列は高度な配列同一性を有する。ア
ミノ酸配列間の違いを以下の表に要約した。

【表１】本発明のポリヌクレオチドは、標準的なクローニングお
よびスクリーニングにより、ヒト胎児の脾臓の細胞中の
ｍＲＮＡから誘導されたｃＤＮＡライブラリーから、Ｅ
ＳＴ分析（Adams, M.D.ら, Science (1991) 252:1651-1
656; Adams, M.D.ら, Nature (1992) 355:632-634; Ada
ms, M.D.ら, Nature (1995) 377 Supp:3-174）を用いて
得ることができる。また、本発明のポリヌクレオチドは
ゲノムＤＮＡライブラリーのような天然源から得ること
ができ、商業的に入手可能な公知の技法を用いて合成す
ることもできる。本発明のポリヌクレオチドを本発明の
ポリペプチドの組換え生産のために用いる場合、そのポ
リヌクレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列単
独、または他のコード配列（例えば、リーダーもしくは
分泌配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ−タンパク
質配列、または他の融合ペプチド部分をコードするも
の）と同じリーディングフレーム内にある成熟ポリペプ
チドのコード配列が含まれる。例えば、融合ポリペプチ
ドの精製を容易にするマーカー配列がコードされ得る。
本発明のこの態様の好ましい具体例として、マーカー配
列は、ｐＱＥベクター(Qiagen, Inc.)により提供されか
つ Gentzら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86:8
21-824に記載されるような、ヘキサ−ヒスチジンペプチ
ド、またはＨＡタグである。また、このポリヌクレオチ
ドは5'および3'非コード配列、例えば、転写されるが翻
訳されない配列、スプライシングおよびポリアデニル化
シグナル、リボソーム結合部位、およびｍＲＮＡ安定化
配列を含んでいてもよい。本発明の更なる具体例として
は、数個、例えば５〜１０個、１〜５個、１〜３個、１
〜２個、または１個のアミノ酸残基が任意の組合せで置
換、欠失または付加されている、配列番号２のアミノ酸
配列を含んでなるポリペプチド変異体をコードするポリ
ヌクレオチドがある。配列番号１に含まれるヌクレオチ
ド配列と同一であるか実質的に同一であるポリヌクレオ
チドは、本発明のポリペプチドをコードする全長ｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離するために、また、配列
番号１に対して高い配列類似性を有する他の遺伝子（ヒ
ト以外の種に由来する相同体およびオーソログ体(ortho
log)をコードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡおよびゲノ
ムクローンを単離するために、ｃＤＮＡおよびゲノムＤ
ＮＡ用のハイブリダイゼーションプローブとして、また
は核酸増幅（ＰＣＲ）反応用のプライマーとして用いる
ことができる。一般的に、これらのヌクレオチド配列は
基準のヌクレオチド配列と好ましくは９０％、より好ま
しくは９５％同一である。プローブまたはプライマーは
たいてい１５個以上のヌクレオチドを含み、好ましくは
３０個以上を含み、５０個以上のヌクレオチドを有して
いてもよい。特に好ましいプローブは３０〜５０個の範
囲のヌクレオチドを有するものである。特に好ましいプ
ライマーは２０〜２５個の範囲のヌクレオチドを有する
ものである。本発明のポリペプチド（ヒト以外の種に由
来する相同体を含む）をコードするポリヌクレオチド
は、配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片を有
する標識プローブを用いて、ストリンジェントなハイブ
リダイゼーション条件下で適当なライブラリーをスクリ
ーニングし、該ポリヌクレオチド配列を含む全長ｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離する各工程を含んでなる
方法により得られる。このようなハイブリダイゼーショ
ン技法は当業者に公知である。好ましいストリンジェン
トなハイブリダイゼーション条件は、50% ホルムアミ
ド、５×SSC (150mMNaCl, 15mM クエン酸三ナトリウム)
、50mMリン酸ナトリウム (pH7.6)、５×Denhardt溶
液、10% デキストラン硫酸および20μg/mlの変性し剪断
したサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中４２℃で一夜イン
キュベートし、次いでフィルターを 0.1×SSC 中約６５
℃で洗浄することを含む。かくして、本発明は、配列番
号１のヌクレオチド配列またはその断片を有する標識プ
ローブを用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼー
ション条件下で適当なライブラリーをスクリーニングす
ることにより得られるポリヌクレオチドをも包含する。
当業者には理解されるように、多くの場合、ポリペプチ
ドをコードする領域がそのｃＤＮＡの5'末端で短く切断
されることから、単離されたｃＤＮＡ配列は不完全であ
るだろう。それは逆転写酵素のためであり、この酵素は
もともと「プロセシビティ」（processivity：重合中に
鋳型に結合した状態でいる該酵素の能力の尺度）が低
く、第一鎖ｃＤＮＡ合成の間にｍＲＮＡ鋳型のＤＮＡコ
ピーを完成させることができない。全長ｃＤＮＡを得る
ための、または短鎖ｃＤＮＡを伸長させるための、当業
者に公知で利用可能な方法がいくつかあり、例えば、ｃ
ＤＮＡ末端高速増幅法（ＲＡＣＥ）に基づいた方法があ
る（例えば、Frohmanら, PNAS USA 85, 8998-9002,1988
を参照のこと）。例えばMarathon^TM技術(Clontech Labo
ratories Inc.)により示されるような、上記技法の最近
の改良により、より長いｃＤＮＡの検索が大いに簡便化
された。Marathon^TM技術では、所定の組織より抽出され
たｍＲＮＡからｃＤＮＡを作製し、各末端に「アダプタ
ー」配列を連結する。続いて、遺伝子特異的およびアダ
プター特異的なオリゴヌクレオチドプライマーの組合せ
を用いて核酸増幅（ＰＣＲ）を行い、ｃＤＮＡの「欠
失」5'末端を増幅する。次に、「nested」プライマー、
すなわち増幅産物の内部にアニールするように設計され
たプライマー（典型的には、アダプター配列のさらに3'
側にアニールするアダプター特異的プライマーおよび既
知遺伝子配列のさらに5'側にアニールする遺伝子特異的
プライマー）を用いてＰＣＲ反応を繰り返す。その後、
この反応の産物をＤＮＡ塩基配列決定により解析し、こ
の産物を既存のｃＤＮＡに直接結合するか、または5'プ
ライマー設計用の新たな配列情報を用いて別の全長ＰＣ
Ｒを行うことにより、全長ｃＤＮＡを構築することがで
きる。本発明の組換え体ポリペプチドは、当業界で公知
の方法を用いて、発現系を含有する遺伝子操作宿主細胞
から生産することができる。したがって、更なる態様に
おいて、本発明は、本発明の１以上のポリヌクレオチド
を含有する発現系、該発現系により遺伝子操作された宿
主細胞、および組換え技法による本発明ポリペプチドの
生産に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導されたＲ
ＮＡを用いてこの種のタンパク質を生産するために、無
細胞翻訳系を使用することもできる。組換え体生産に関
しては、本発明のポリヌクレオチドの発現系またはその
一部を組み込むために宿主細胞を遺伝子操作する。宿主
細胞へのポリヌクレオチドの導入は、Davisら, Basic M
ethods in Molecular Biology (1986) および Sambrook
ら, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd E
d., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spri
ng Harbor, N.Y. (1989) などの多くの標準的な実験室
マニュアルに記載された方法により行うことができる。
好適なこうした方法として、例えば、リン酸カルシウム
トランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介ト
ランスフェクション、トランスベクション(transvectio
n)、マイクロインジェクション、カチオン性脂質媒介ト
ランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導
入、スクレープローディング(scrape loading)、弾丸導
入(ballistic introduction)または感染などがある。適
当な宿主の代表的な例として、細菌細胞（例：ストレプ
トコッカス、スタフィロコッカス、大腸菌、ストレプト
ミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵母、アスペルギル
ス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ２、スポドプテラ
Ｓｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、ＣＯＳ、ＨｅＬａ、
Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 293、Bowes メラノー
マ細胞）および植物細胞が挙げられる。多種多様な発現
系を使用することができる。こうした発現系として、特
に、染色体、エピソームおよびウイルス由来の系、例え
ば、細菌プラスミド由来、バクテリオファージ由来、ト
ランスポゾン由来、酵母エピソーム由来、挿入因子由
来、酵母染色体要素由来、ウイルス（例：バキュロウイ
ルス、ＳＶ４０のようなパポバウイルス、ワクシニアウ
イルス、アデノウイルス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウ
イルス、レトロウイルス）由来のベクター、およびこれ
らの組合せに由来するベクター、例えば、コスミドやフ
ァージミドのようなプラスミドとバクテリオファージの
遺伝的要素に由来するものがある。これらの発現系は発
現を起こさせるだけでなく発現を調節する制御配列を含
んでいてもよい。一般的に、宿主内でのポリペプチドの
産生のためにポリヌクレオチドを維持し、増やし、発現
することができる系またはベクターはどれも使用しう
る。Sambrookら, Molecular Cloning: A Laboratory Ma
nual (前掲) に記載されるような、日常的に用いられる
公知の技法のいずれかにより、適当なヌクレオチド配列
を発現系に挿入することができる。翻訳されたタンパク
質を小胞体の内腔に、細胞周辺腔に、または細胞外の環
境に分泌させるために、適当な分泌シグナルを目的のポ
リペプチドに組み込むことができる。これらのシグナル
は目的のポリペプチドに対して内因性であっても、異種
シグナルであってもよい。スクリーニングアッセイで使
用するため本発明のポリペプチドを発現させようとする
場合、一般にそのポリペプチドを細胞の表面に産生させ
ることが好適である。その場合は、スクリーニングアッ
セイでの使用に先立って細胞を回収する。該ポリペプチ
ドが培地に分泌される場合は、そのポリペプチドを回収
し精製するために培地を回収する。細胞内に産生される
場合は、その細胞をまず溶解し、その後にポリペプチド
を回収する必要がある。組換え細胞培養物から本発明の
ポリペプチドを回収し精製するには、硫酸アンモニウム
またはエタノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオ
ン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマト
グラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイ
トクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィ
ーを含めた公知の方法を用いることができる。最も好ま
しくは、高性能液体クロマトグラフィーが精製に用いら
れる。ポリペプチドが単離および／または精製中に変性
されるときは、タンパク質を再生させるための公知の技
法を用いて、活性のあるコンフォメーションを復元する
ことが可能である。本発明はまた、診断薬としての本発
明のポリヌクレオチドの使用に関する。機能障害と関連
した、配列番号１のポリヌクレオチドにより特徴づけら
れる遺伝子の変異型の検出は、該遺伝子の過少発現、過
剰発現または変化した発現により生ずる疾病またはその
疾病への罹りやすさの診断に追加しうる、またはその診
断を下しうる診断用ツールを提供するだろう。該遺伝子
に突然変異がある個体を、さまざまな技法によりＤＮＡ
レベルで見つけ出すことができる。診断用の核酸は、被
験者の細胞、例えば血液、尿、唾液、組織の生検または
剖検材料由来の細胞から得ることができる。検出のため
にゲノムＤＮＡを直接使用してもよいし、分析前にＰＣ
Ｒまたは他の増幅法を使ってゲノムＤＮＡを酵素的に増
幅してもよい。同様の方法でＲＮＡまたはｃＤＮＡを使
用することもできる。欠失および挿入突然変異は、正常
な遺伝子型と比較したときの増幅産物のサイズの変化に
より検出できる。点突然変異は増幅ＤＮＡを標識ヒトp1
01ヌクレオチド配列とハイブリダイズさせることで同定
できる。完全にマッチした配列とミスマッチの二重鎖と
はＲＮアーゼ消化により、または融解温度の差異により
区別できる。また、ＤＮＡ配列の差異は、変性剤を含む
もしくは含まないゲルでのＤＮＡ断片の電気泳動の移動
度の変化により、または直接ＤＮＡ塩基配列決定によっ
ても検出できる（例えば、Myersら, Science (1985) 23
0:1242 を参照のこと）。特定位置での配列変化はヌク
レアーゼプロテクションアッセイ（例えば、ＲＮアーゼ
およびＳ１プロテクション）または化学的開裂法によっ
ても確認できる（Cottonら, Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA (1985) 85:4397-4401を参照のこと）。別の実施態様
では、例えば、遺伝子変異の効率のよいスクリーニング
を行うため、ヒトp101ヌクレオチド配列またはその断片
を含むオリゴヌクレオチドプローブのアレイ(array)を
構築することができる。アレイ技法は公知で、一般的な
適用可能性を有し、遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝
的変異性を含めた分子遺伝学のさまざまな問題を解きあ
かすために用いられている（例えば、M. Cheeら, Scien
ce, Vol.274, pp.610-613 (1996) を参照のこと）。診
断アッセイは、前記の方法によりヒトp101遺伝子の変異
を検出することで、前記疾患への罹りやすさを診断また
は判定する方法を提供する。さらに、被験者から得られ
たサンプルからポリペプチドまたはｍＲＮＡのレベルの
異常な低下または増加を測定する方法により、前記疾患
の診断を下すことができる。発現の低下または増加は、
当業界で公知のポリヌクレオチドの定量法、例えば核酸
増幅（例：ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＮアーゼプロテ
クション、ノーザンブロッティング、その他のハイブリ
ダイゼーション法のいずれかによりＲＮＡレベルで測定
することができる。宿主から得られたサンプル中の本発
明ポリペプチドのようなタンパク質のレベルを測定する
アッセイ法は当業者によく知られている。こうしたアッ
セイ法として、ラジオイムノアッセイ、競合結合アッセ
イ、ウエスタンブロット分析、ＥＬＩＳＡアッセイなど
がある。かくして、もう一つの態様において、本発明
は、(a) 本発明のポリヌクレオチド（好ましくは、配列
番号１のヌクレオチド配列）もしくはその断片、(b)
(a) のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、
(c) 本発明のポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド）もしくはその断片、または(d) 本発明の
ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）に対する抗体、を含んでなる診断用キットに関す
る。このようなキットにおいて、(a) 、(b) 、(c) また
は (d)が実質的な構成成分であることが理解されよう。
かかるキットは疾患または疾患への罹りやすさ、特にCO
PD、ARDS、アテローム性動脈硬化症、関節炎および乾癬
等を含む白血球の浸潤および活性化を伴う疾病状態を診
断するうえで有用である。また、本発明のヌクレオチド
配列は染色体の同定にも有用である。この配列は個々の
ヒト染色体上の特定の位置をターゲッティングし、その
特定位置とハイブリダイズすることができる。本発明に
従って関連配列の染色体地図を作成することは、これら
の配列と遺伝子関連疾患とを相関させるうえで重要な第
一段階である。ひとたび配列が正確な染色体位置にマッ
プされたら、その染色体上のその配列の物理的位置を遺
伝地図データと相関させることができる。この種のデー
タは、例えば、V. McKusick, Mendelian Inheritance i
n Man (Johns Hopkins University Welch Medical Libr
ary からオンラインで入手可能) 中に見いだせる。その
後、同一の染色体領域にマップされた遺伝子と疾患との
関係を連鎖分析（物理的に隣接した遺伝子の共遺伝）に
より確認する。罹患個体と非罹患個体とのｃＤＮＡまた
はゲノム配列の差異も調べることができる。罹患個体の
一部または全部に突然変異が観察されるが、どの正常個
体にも観察されない場合は、その突然変異が疾患の原因
である可能性がある。本発明の遺伝子はヒト染色体17p1
2−13.1にマップされる。本発明のヌクレオチド配列は
組織局在の確認にも有用である。そうした技術により、
ヒトp101ポリペプチドをコードするｍＲＮＡを検出して
組織におけるヒトｐ101ポリペプチドの発現パターンを
調べることができる。これらの技術には、in situ ハイ
ブリダイゼーションおよびヌクレオチド増幅技術(例え
ばＰＣＲ)が含まれる。そうした技術は当分野で公知で
ある。これらの研究の結果から、生物におけるポリペプ
チドの正常な機能の指標が提供される。さらに、ヒトp1
01ｍＲＮＡの正常な発現パターンとヒトp101遺伝子によ
りコードされるｍＲＮＡの発現パターンとを比較した研
究により、変異ヒトp101ポリペプチドの役割、または疾
病における正常なヒトp101ポリペプチドの不適切な発現
の役割に対する価値ある洞察が得られる。そうした不適
切な発現は、時間的、空間的、または単に定量的な性質
のものでありうる。本発明のポリペプチド、その断片も
しくは類似体、またはそれらを発現する細胞は、本発明
のポリペプチドに免疫特異的な抗体を生産するための免
疫原としても使用することができる。「免疫特異的」と
は、その抗体が従来技術における他の関連ポリペプチド
に対するその親和性よりも本発明のポリペプチドに対し
て実質的に高い親和性を示すことを意味する。本発明の
ポリペプチドに対する抗体は、慣用のプロトコールを用
いて、動物（好ましくはヒト以外の動物）に該ポリペプ
チドまたはエピトープを含む断片、類似体もしくは細胞
を投与することにより得られる。モノクローナル抗体の
調製には、連続細胞系の培養物から抗体を産生させる任
意の技法を用いることができる。例を挙げると、ハイブ
リドーマ技法 (Kohler, G.およびMilstein, C., Nature
(1975) 256:495-497)、トリオーマ技法、ヒトＢ細胞ハ
イブリドーマ技法 (Kozborら, Immunology Today (198
3) 4:72) およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技法 (Coleら,
Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, pp.77-9
6, Alan R. Liss,Inc., 1985) などがある。本発明のポ
リペプチドに対する一本鎖抗体をつくるために、米国特
許第4,946,778 号に記載されるような一本鎖抗体の調製
法を適応させることができる。また、ヒト化抗体を発現
させるために、トランスジェニックマウスまたは他の哺
乳動物を含む他の生物を利用することができる。前記の
抗体を用いて、そのポリペプチドを発現するクローンを
単離・同定したり、アフィニティークロマトグラフィー
でそのポリペプチドを精製することもできる。本発明の
ポリペプチドに対する抗体は、とりわけ、前記疾患の治
療に使用できる可能性がある。本発明の更なる態様にお
いて、本発明は、本発明のポリペプチドまたはその断片
と、各種サブクラス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、Ｉｇ
Ｅ）の免疫グロブリンのＨ鎖またはＬ鎖の定常領域の様
々な部分と、を含んでなる遺伝子工学的に作製された可
溶性融合タンパク質に関する。免疫グロブリンとしては
ヒトＩｇＧ、特にＩｇＧ１のＨ鎖の定常部が好ましく、
その場合は融合がヒンジ領域で起こる。特定例では、血
液凝固因子Ｘａで開裂され得る開裂配列を組み込むこと
で、Ｆｃ部分を簡単に除去できる。さらに、本発明は、
これら融合タンパク質の遺伝子工学的作製方法、並びに
薬物スクリーニング、診断および治療におけるそれらの
使用に関する。また、本発明の更なる態様はこのような
融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドに関す
る。融合タンパク質技術の例は国際特許出願 WO94/2945
8 およびWO94/22914に見いだせる。本発明の更なる態様
は哺乳動物において免疫学的応答を引き出す方法に関
し、この方法は、特に前記疾患から該動物を防御するた
めの抗体および／またはＴ細胞免疫応答を生ずるのに十
分な本発明のポリペプチドを哺乳動物に接種することを
含んでなる。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物を前
記疾患から防御する抗体を産生させるような免疫学的応
答を引き出すために、in vivo で本発明のポリペプチド
をコードするポリヌクレオチドの発現を指令するベクタ
ーを介して該ポリペプチドを供給することを含んでな
る、哺乳動物において免疫学的応答を引き出す方法に関
する。本発明の更なる態様は、哺乳動物宿主に導入した
とき、その哺乳動物において本発明のポリペプチドに対
する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワクチン製剤
（組成物）に関し、この組成物は本発明のポリペプチド
またはポリヌクレオチドを含有する。ワクチン製剤は適
当な担体をさらに含んでいてもよい。ポリペプチドは胃
の中で分解される可能性があるので、非経口的に（例え
ば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内注射により）投与
することが好ましい。非経口投与に適した製剤として
は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤およびこの製剤を受容
者の血液と等張にする溶質を含みうる水性および非水性
の無菌注射液、並びに懸濁化剤または増粘剤を含みうる
水性および非水性の無菌懸濁液がある。こうした製剤は
１回量容器または数回量容器（例えば、密閉アンプルお
よびバイアル）で提供することができ、また、使用直前
に無菌の液状担体を添加するだけでよい凍結乾燥状態で
保管することもできる。ワクチン製剤はこの製剤の免疫
原性を増強するためのアジュバント系、例えば水中油型
のアジュバント系や当業界で公知の他のアジュバント系
を含んでいてもよい。投与量はワクチンの比活性により
変化するが、ルーチンな実験操作により簡単に決定でき
る。本発明のポリペプチドは、多くの病的状態、特に前
記疾患を含めて、さまざまな生物学的機能に関与してい
る。それゆえ、このポリペプチドの機能を刺激または抑
制する化合物を同定するスクリーニング法を開発するこ
とが望ましい。したがって、更なる態様において、本発
明は、このポリペプチドを刺激または抑制する化合物を
同定するための化合物のスクリーニング法を提供する。
一般的には、前記疾患の治療および予防目的のためにア
ゴニストまたはアンタゴニストが使用される。種々の供
給源、例えば、細胞、無細胞調製物、化学物質ライブラ
リーおよび天然産物の混合物から化合物を同定すること
ができる。このように同定されたアゴニスト、アンタゴ
ニストまたはインヒビターは、場合により、該ポリペプ
チドの天然のまたは修飾された基質、リガンド、受容
体、酵素などであってよく、また、その構造的または機
能的なミメティックであってもよい（Coliganら, Curre
nt Protocols in Immunology 1(2): Chapter 5 (1991)
を参照のこと）。スクリーニング法では、本発明のポリ
ペプチド、または該ポリペプチドを担持する細胞もしく
は膜、またはその融合タンパク質への候補化合物の結合
を、候補化合物に直接または間接的に結合された標識を
用いて簡単に測定できる。あるいはまた、スクリーニン
グ法では標識した競合物質との競合を用いることもあ
る。さらに、こうしたスクリーニング法では、候補化合
物がポリペプチドの活性化または抑制により生ずるシグ
ナルを結果的にもたらすか否かを、該ポリペプチドを担
持する細胞に適した検出系を用いて試験することができ
る。一般的には、既知のアゴニストの存在下で活性化の
インヒビターをアッセイして、アゴニストによる活性化
に候補化合物の存在が与える影響を調べる。アゴニスト
またはインヒビターの不在下で、候補化合物がポリペプ
チドの活性化を抑制するか否かを調べることによる逆ア
ゴニストまたはインヒビターのスクリーニング法では、
構成的に活性のあるポリペプチドが用いられる。さら
に、これらのスクリーニング法は、候補化合物と本発明
のポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わせて混合物をつ
くり、この混合物中のヒトp101活性を測定し、そしてこ
の混合物のヒトp101活性をスタンダードと比較する各ス
テップを単に含むだけでよい。本発明のポリペプチドの
アンタゴニストを同定する高処理量スクリーニングアッ
セイでは、上記のようなＦｃ部分とヒトp101ポリペプチ
ドから作製されるような融合タンパク質も使用すること
ができる(D. Bennettら, J. Mol. Recognition, 8:52-5
8 (1995) およびK. Johansonら, J. Biol. Chem., 270
(16):9459-9471 (1995)を参照のこと）。また、本発明
のポリヌクレオチド、ポリペプチドまたは該ポリペプチ
ドに対する抗体を用いて、細胞内でのｍＲＮＡまたはポ
リペプチドの産生に及ぼす添加化合物の作用を検出する
ためのスクリーニング法を組み立てることができる。例
えば、当業界で公知の標準方法によりモノクローナルま
たはポリクローナル抗体を用いて、ポリペプチドの分泌
レベルまたは細胞結合レベルを測定するためのＥＬＩＳ
Ａアッセイを構築することができ、これは適切に操作さ
れた細胞または組織からのポリペプチドの産生を抑制ま
たは増強する物質（それぞれアンタゴニストまたはアゴ
ニストともいう）の探索に用いることができる。膜に結
合した受容体または可溶性の受容体が存在するのであれ
ば、当業界で公知の標準的な受容体結合法によりこの種
の受容体を同定するために本発明のポリペプチドを用い
ることができる。こうした受容体結合法には、限定する
ものではないが、リガンド結合アッセイおよび架橋アッ
セイがあり、これらのアッセイでは、ポリペプチドを放
射性アイソトープ（例：¹²⁵I）で標識するか、化学的に
修飾（例：ビオチン化）するか、または検出や精製に適
したペプチド配列に融合させ、そして推定上の受容体源
（細胞、細胞膜、細胞上清、組織抽出物、体液など）と
インキュベートする。その他の方法としては、表面プラ
ズモン共鳴および分光学のような生物物理的方法があ
る。これらのスクリーニング法は、該ポリペプチドまた
は（存在するのであれば）その受容体への結合と競合す
る該ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを
同定するために用いることもできる。スクリーニングア
ッセイを行うための標準的な方法は当業界でよく理解さ
れている。本発明のポリペプチドの潜在的なアンタゴニ
ストの例としては、抗体、ある場合には、該ポリペプチ
ドのリガンド、基質、受容体、酵素などと密接な関係が
あるオリゴヌクレオチドもしくはタンパク質（例えば、
リガンド、基質、受容体、酵素などの断片）、または本
発明のポリペプチドと結合するが応答を誘導しない（そ
れゆえ該ポリペプチドの活性を妨げる）小分子などがあ
る。かくして、他の態様において、本発明は、本発明の
ポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニスト、リガン
ド、受容体、基質、酵素など、またはこの種のポリペプ
チドの産生を低下または増加させる化合物を同定するた
めのスクリーニングキットに関し、このキットは、(a)
本発明のポリペプチド、(b) 本発明のポリペプチドを発
現している組換え細胞、(c) 本発明のポリペプチドを発
現している細胞膜、または(d) 本発明のポリペプチドに
対する抗体、を含んでなり、前記ポリペプチドは好まし
くは配列番号２のポリペプチドである。このようなキッ
トにおいて、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実質的な構
成成分であることが理解されよう。当業者であれば、本
発明のポリペプチドは、その構造に基づいて該ポリペプ
チドのアゴニスト、アンタゴニストまたはインヒビター
を設計する方法にも使用できることが容易に理解されよ
う。この方法は、(a) 最初に該ポリペプチドの三次元構
造を解析し、(b) アゴニスト、アンタゴニストまたはイ
ンヒビターの確実と思われる反応部位または結合部位の
三次元構造を想定し、(c) 想定された反応部位または結
合部位と結合または反応すると予想される候補化合物を
合成し、そして(d) その候補化合物が実際にアゴニス
ト、アンタゴニストまたはインヒビターであるか否かを
調べる、ことを含んでなる。これは通常相互作用プロセ
スであることがさらに理解されよう。更なる態様におい
て、本発明は、ヒトp101ポリペプチド活性の過剰量と不
足量のいずれかに関係した、例えばCOPD、ARDS、アテロ
ーム性動脈硬化症、関節炎および乾癬等を含む白血球の
浸潤および活性化を伴う疾病状態などの異常な状態の治
療法を提供する。該ポリペプチドの活性が過剰である場
合は、いくつかのアプローチが利用可能である。一つの
アプローチは、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素
などの結合をブロックすることにより、または第２のシ
グナルを抑制することで異常な状態を軽減することによ
り、該ポリペプチドの機能を抑制するのに有効な量で、
上記のインヒビター化合物（アンタゴニスト）を製剤学
上許容される担体とともに患者に投与することを含んで
なる。もう一つのアプローチでは、内因性のポリペプチ
ドとの競合状態でリガンド、基質、酵素、受容体などと
結合する能力がまだある可溶性形態のポリペプチドを投
与することができる。このような競合物質の典型的な例
はヒトp101ポリペプチドの断片である。さらに別のアプ
ローチでは、発現阻止法を使って内因性ヒトp101ポリペ
プチドをコードする遺伝子の発現を抑制することができ
る。こうした公知技術は、体内で産生されるか別個に投
与されるアンチセンス配列の使用を必要とする（例え
ば、Oligodeoxynucleotides as Antisense Inhibitors
of Gene Expression (遺伝子発現のアンチセンスインヒ
ビターとしてのオリゴデオキシヌクレオチド), CRCPres
s, Boca Raton, FL (1988) 中のO'Connor, J. Neuroche
m (1991) 56:560を参照のこと）。あるいはまた、この
遺伝子と共に三重らせんを形成するオリゴヌクレオチド
を供給することもできる（例えば、Leeら, Nucleic Aci
ds Res (1979) 6:3073; Cooneyら, Science (1988) 24
1:456; Dervanら, Science (1991) 251:1360 を参照の
こと）。これらのオリゴマーはそれ自体を投与すること
もできるし、関連オリゴマーをin vivo で発現させるこ
ともできる。合成アンチセンスまたは三重らせんオリゴ
ヌクレオチドは、修飾塩基または修飾された骨格を含ん
でいてもよい。後者の例として、メチルホスホネート、
ホスホロチオエートまたはペプチド核酸骨格が含まれ
る。そうした骨格はヌクレアーゼによる分解から保護す
るためにアンチセンスまたは三重らせんオリゴヌクレオ
チドに組み込まれるもので、当分野で公知である。これ
らのまたは他の修飾された骨格を用いて合成されたアン
チセンスおよび三重らせん分子もまた、本発明の一部を
構成する。さらに、ヒトp101ポリペプチドの発現はヒト
p101ｍＲＮＡ配列に特異的なリボザイムを用いて阻止し
うる。リボザイムは触媒活性のあるＲＮＡであり、天然
または合成ＲＮＡでありうる(例えば、Usman,Nら、Cur
r.Opin.Struct.Biol (1996)6(4),527-33)。合成リボザ
イムは、選択した部位でヒトp101ｍＲＮＡを特異的に切
断し、それによりヒトp101ｍＲＮＡからの機能ポリペプ
チドへの翻訳を阻止するように設計することができる。
リボザイムは、ＲＮＡ分子中に通常みられるような天然
のリボースホスフェート骨格および天然の塩基を用いて
合成することができる。あるいはまた、リボザイムはリ
ボヌクレアーゼ分解からの保護を付与する非天然骨格
(例えば2'-Ｏ−メチルＲＮＡ)を用いて合成してもよい
し、また修飾塩基を含んでいてもよい。ヒトp101および
その活性の過少発現に関係した異常な状態を治療する場
合も、いくつかのアプローチを取ることができる。一つ
のアプローチは、治療に有効な量の本発明ポリペプチド
を活性化する化合物（すなわち、前記アゴニスト）を製
剤学上許容される担体とともに患者に投与して、異常な
状態を緩和することを含んでなる。別法として、患者の
関連細胞においてヒトp101を内因的に産生させるために
遺伝子治療を用いることができる。例えば、上で述べた
ような複製欠損レトロウイルスベクターによる発現のた
めに本発明のポリヌクレオチドを遺伝子操作する。次に
レトロウイルス発現構築物を単離し、本発明のポリペプ
チドをコードするＲＮＡを含有するレトロウイルスプラ
スミドベクターで形質導入されたパッケージング細胞に
導入する。その結果、パッケージング細胞は対象の遺伝
子を含有する感染性のウイルス粒子を産生するようにな
る。in vivo 細胞操作およびin vivo ポリペプチド発現
のために、これらの産生細胞を患者に投与する。遺伝子
治療の概論に関しては、Human Molecular Genetics, T
Strachan and A P Read, BIOS Scientific Publishers
Ltd (1996)中のChapter 20, Gene Therapy andother Mo
lecular Genetic-based Therapeutic Approaches(およ
びその中の引用文献) を参照のこと。もう一つのアプロ
ーチは治療量の本発明のポリペプチドを適当な製剤学上
の担体とともに投与することである。更なる態様におい
て、本発明は、治療に有効な量のポリペプチド（例え
ば、可溶性形態の本発明ポリペプチド）、アゴニストも
しくはアンタゴニストペプチド、または小分子化合物を
製剤学上許容される担体または賦形剤と共に含有する医
薬組成物を提供する。この種の担体としては、食塩水、
生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタ
ノール、およびこれらの組合せがあるが、これらに限ら
ない。本発明はさらに、上記の本発明組成物の１以上の
成分を充填した１以上の容器を含んでなる医薬パックお
よびキットに関する。本発明のポリペプチドおよび他の
化合物は単独で使用しても、他の化合物、例えば治療用
化合物と一緒に使用してもよい。医薬組成物は投与経
路、例えば全身または経口による投与経路に適合させる
ことができる。全身投与に適した形態は、注入（注
射）、典型的には静注である。皮下、筋肉内または腹腔
内のような他の注入経路も使用できる。全身投与の別の
手段には、胆汁酸塩、フシジン酸、その他の界面活性剤
などの浸透剤を用いた経粘膜および経皮投与がある。さ
らに、本発明のポリペプチドまたは他の化合物を腸溶剤
またはカプセル剤として製剤化し得るのであれば、経口
投与も可能である。これらの化合物を軟膏、ペースト、
ゲルなどの剤形で局所に投与しても、かつ／または局在
化させてもよい。必要な投与量範囲は、本発明のペプチ
ドまたは他の化合物の選択、投与経路、製剤の性質、患
者の状態、そして医師の判断に左右される。しかし、適
当な投与量は患者の体重１kgあたり0.1〜100μgの範囲
である。入手可能な化合物が多様であること、投与経路
の効率が異なることを考慮すれば、必要とされる投与量
は広範に変動することが予測される。例えば、経口投与
は静注による投与よりも高い投与量を必要とすると予想
されよう。こうした投与量レベルの変動は、当業界でよ
く理解されているような、標準的経験的な最適化手順を
用いて調整することができる。治療に用いるポリペプチ
ドは、上述したような「遺伝子治療」と称する治療法に
おいて、患者の体内で産生させることもできる。例え
ば、患者由来の細胞を、ポリペプチドをコードするＤＮ
ＡまたはＲＮＡのようなポリヌクレオチドにより、例え
ばレトロウイルスプラスミドベクターを用いて、ex viv
o で遺伝子工学的に操作する。その後、これらの細胞を
患者に導入する。ポリヌクレオチドおよびポリペプチド
の配列は、類似の相同性を有する別の配列を同定する際
の価値ある情報源を提供する。これは、こうした配列を
コンピュータ読み取り可能媒体中に保存し、次に保存し
たデータを用いてＧＣＣのような公知の検索ツールによ
り配列データベースを検索することで最大限促進され
る。したがって、更なる態様において、本発明は、配列
番号１の配列を含んでなるポリヌクレオチドおよび／ま
たはそれによりコードされるポリペプチドを保存したコ
ンピュータ読み取り可能媒体を提供する。以下の定義は
上記の説明中でしばしば用いられた用語を理解しやすく
するためのものである。本明細書中で用いる「抗体」に
は、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体、キメラ
抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗体、さらにＦａｂまたは他
の免疫グロブリン発現ライブラリーの産物を含むＦａｂ
フラグメントが含まれる。「単離された」とは、天然の
状態から「人間の手によって」改変されたことを意味す
る。「単離された」組成物または物質が天然に存在する
のであれば、それはそのもとの環境から変化しているか
分離されており、またはその両方である。例えば、生存
している動物の体内に自然界で存在するポリヌクレオチ
ドまたはポリペプチドは「単離された」ものではない
が、その天然状態の共存物質から分離されたポリヌクレ
オチドまたはポリペプチドは、本明細書中で用いられる
ように、「単離された」ものである。「ポリヌクレオチ
ド」とは、一般に任意のポリリボヌクレオチドまたはポ
リデオキシリボヌクレオチドをさし、これは修飾されて
いないＲＮＡもしくはＤＮＡ、または修飾されたＲＮＡ
もしくはＤＮＡであり得る。「ポリヌクレオチド」に
は、制限するものではないが、一本鎖および二本鎖ＤＮ
Ａ、一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＤＮＡ、一
本鎖および二本鎖ＲＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領域が混
じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡとＲＮＡを含むハイブリッド
分子（一本鎖でも、またはより典型的には二本鎖でもよ
く、一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったものでもよ
い）が含まれる。加えて、「ポリヌクレオチド」はＲＮ
ＡまたはＤＮＡまたはＲＮＡとＤＮＡの両方からなる三
重鎖領域を意味する。「ポリヌクレオチド」という用語
はまた、１個以上の修飾塩基を含有するＤＮＡまたはＲ
ＮＡ、および安定性または他の理由のために修飾された
骨格を有するＤＮＡまたはＲＮＡも含む。「修飾」塩基
としては、例えば、トリチル化された塩基およびイノシ
ンのような特殊な塩基がある。ＤＮＡおよびＲＮＡに対
してさまざまな修飾を行うことができる。こうして、
「ポリヌクレオチド」は、自然界に一般的に存在するポ
リヌクレオチドの化学的、酵素的または代謝的に修飾さ
れた形態、並びにウイルスおよび細胞に特徴的なＤＮＡ
およびＲＮＡの化学的形態を包含する。また、「ポリヌ
クレオチド」は、しばしばオリゴヌクレオチドと称され
る比較的短いポリヌクレオチドも包含する。「ポリペプ
チド」とは、ペプチド結合または修飾されたペプチド結
合（すなわち、ペプチドアイソスター）により連結され
た２個以上のアミノ酸を含むペプチドまたはタンパク質
を意味する。「ポリペプチド」は短鎖（通常はペプチ
ド、オリゴペプチドまたはオリゴマーという）と長鎖
（一般的にはタンパク質という）の両方をさす。ポリペ
プチドは２０種類の遺伝子コード化アミノ酸以外のアミ
ノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、翻訳後プロ
セシングのような天然のプロセスで、または当業界で公
知の化学的修飾法のいずれかで修飾されたアミノ酸配列
を含む。このような修飾は基本的な教科書、より詳細な
学術論文および研究文献に詳述されている。修飾はペプ
チド骨格、アミノ酸側鎖、アミノまたはカルボキシル末
端を含めてポリペプチドのどこでも行うことができる。
同じタイプの修飾が所定のポリペプチドのいくつかの部
位に同程度でまたはさまざまに異なる程度で存在しても
よい。また、所定のポリペプチドが多くのタイプの修飾
を含んでいてもよい。ポリペプチドはユビキチン化のた
めに分枝していても、分枝のある又はない環状であって
もよい。環状の、分枝した、または分枝した環状のポリ
ペプチドは翻訳後の天然プロセスから生じることがあ
り、また、合成法によって製造することもできる。修飾
としては、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル
化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結
合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結
合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジル
イノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結
合の形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチン
の形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、γ−カ
ルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒ
ドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、
酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニ
ル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化
のようなタンパク質へのアミノ酸の転移ＲＮＡ媒介付
加、ユビキチン化などがある（例えば、Proteins - Str
ucture and Molecular Properties 2nd Ed., T.E. Cre
ighton, W.H. Freeman and Company, New York, 1993;
Posttranslational Covalent Modification of Protein
s, B.C. Johnson編, Academic Press, New York,1983中
のWold, F., Post-translational Protein Modificatio
ns: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12; Seifter
ら, “Analysis for protein modifications and nonpr
otein cofactors", Meth Enzymol (1990) 182:626-646;
および Rattanら, “Protein Synthesis: Post-transla
tional Modifications and Aging", Ann NY Acad Sci
(1992) 663:48-62を参照のこと）。本明細書中で用いる
「変異体」とは、基準のポリヌクレオチドまたはポリペ
プチドと異なるが、不可欠な性質を保持しているポリヌ
クレオチドまたはポリペプチドのことである。典型的な
ポリヌクレオチドの変異体は基準ポリヌクレオチドとヌ
クレオチド配列の点で相違する。この変異体のヌクレオ
チド配列の変化は、基準ポリヌクレオチドによってコー
ドされるポリペプチドのアミノ酸配列を変更しても、し
なくてもよい。ヌクレオチドの変化は、以下で述べるよ
うに、基準配列によりコードされるポリペプチドのアミ
ノ酸の置換、欠失、付加、融合および末端切断（トラン
ケーション）をもたらしうる。典型的なポリペプチドの
変異体は基準ポリペプチドとアミノ酸配列の点で相違す
る。一般的には、基準ポリペプチドの配列と変異体の配
列が全般的によく類似しており、多くの領域で同一とな
るような相違に限られる。変異体と基準ポリペプチドは
任意に組み合わせた１以上の置換、欠失、付加によりア
ミノ酸配列が相違していてよい。置換または付加される
アミノ酸残基は遺伝子コードによりコードされるもので
あっても、なくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドの変異体はアレリック変異体のように天然に存
在するものでも、天然に存在することが知られていない
変異体であってもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペ
プチドの天然に存在しない変異体は、突然変異誘発法ま
たは直接合成により作製することができる。当業界で知
られた「同一性」とは、ポリペプチド配列またはポリヌ
クレオチド配列の比較により決定された、２以上のかか
る配列間の関係のことである。当業界ではまた、「同一
性」はポリペプチド配列またはポリヌクレオチド配列の
鎖間のマッチ(match)により決定された、このような配
列間の配列関係の程度を意味する。「同一性」および
「類似性」は公知の方法により難なく算出することがで
き、こうした方法として、例えば Computational Molec
ular Biology, Lesk, A.M.編, Oxford University Pres
s, New York, 1988; Biocomputing: Informaticsand Ge
nome Projects, Smith, D.W. 編, Academic Press, New
York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, P
art I, Griffin, A.M. and Griffin, H.G. 編, Humana
Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Mole
cular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 198
7; Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Deve
reux, J. 編, M Stockton Press, New York, 1991; お
よびCarillo, H. and Lipman, D., SIAM J. Applied Ma
th., 48: 1073 (1988) に記載された方法があるが、こ
れらに限らない。「同一性」を決定する好ましい方法
は、検討する配列間で最大級のマッチが得られるように
設計される。「同一性」および「類似性」を決定する方
法は一般に利用可能なコンピュータプログラムに編集さ
れている。２配列間の「同一性」および「類似性」を決
定する好ましいコンピュータプログラム法としては、Ｇ
ＣＧプログラムパッケージ (Devereux, J.ら, Nucleic
Acids Research 12(1):387 (1984))、ＢＬＡＳＴＰ、Ｂ
ＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ (Atschul, S.F.ら, J. Mo
lec. Biol. 215:403-410 (1990))があるが、これらに限
らない。BLAST XプログラムはNCBIおよび他のソースか
ら一般に入手可能である (BLAST Manual, Altschul, S.
ら, NCBI NLM NIH Bethesda, MD 20894; Altschul, S.
ら, J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990))。公知のSmit
h Watermanアルゴリズムも同一性の決定に使用すること
ができる。ポリペプチド配列を比較するためのパラメー
ターは次のものを含む：１）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：Hentikoff and Hentikoff, Proc. N
atl. Acad. Sci. USA,89: 10915-10919 (1992) からのB
LOSSUM62 ギャップペナルティー：１２ギャップ長ペナルティー：４これらのパラメーターと共に有用なプログラムは Genet
ics Computer Group (Madison WI) から「gap」プログ
ラムとして一般に入手可能である。前記のパラメーター
はペプチド比較のためのデフォルトパラメーター(defau
lt parameter)である（末端ギャップのペナルティーは
無し）。ポリヌクレオチド配列を比較するための好適な
パラメーターは次のものを含む：１）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ギャップペナルティー：５０ギャップ長ペナルティー：３ Genetics Computer Group (Madison WI)から「gap」プ
ログラムとして入手可能である。前記のパラメーターは
ポリヌクレオチド比較のためのデフォルトパラメーター
である。例えば、本発明のポリヌクレオチド配列は、配
列番号１の基準ヌクレオチド配列と同一である、すなわ
ち基準ヌクレオチド配列に対して１００％の同一性を有
するか、または該基準配列に対してある整数個までのヌ
クレオチド変異を含むことができる。このような変異は
少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、置換（トランジ
ションおよびトランスバージョンを含む）および付加よ
りなる群から選択され、これらの変異は基準ヌクレオチ
ド配列の5'もしくは3'末端位置、またはこれらの末端位
置の間のどこに存在してもよく、基準配列中のヌクレオ
チドの間に個々に、または基準配列内に１以上の連続し
たグループとして点在することができる。ヌクレオチド
変異の数は、配列番号１中のヌクレオチドの総数に、そ
れぞれの（１００で割った）同一性％の数値を掛け、そ
の積を配列番号１中のヌクレオチドの総数から差し引く
ことにより、すなわち次式により求められる。ｎ_n ≦ｘ_n −（ｘ_n×ｙ）式中、ｎ_nはヌクレオチド変異の数であり、ｘ_nは配列番
号１中のヌクレオチドの総数であり、ｙは、例えば70％
については0.70、80％については0.80、85％については
0.85、90％については0.90、95％については0.95等であ
り、ここでｘnとｙの非整数の積は、その積をｘ_nから引
く前に、最も近似する整数に切り下げる。配列番号２の
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列の改変
により、そのコード配列にナンセンス、ミスセンスまた
はフレームシフト突然変異を起こさせ、こうした変異後
に該ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド
を改変させることができる。同様に、本発明のポリペプ
チド配列は、配列番号２の基準配列と同一である、すな
わち基準配列に対して１００％の同一性を有するか、ま
たは同一性％が１００％未満となるように基準配列に対
してある整数個までのアミノ酸変異を含むことができ
る。このような変異は少なくとも１個のアミノ酸の欠
失、置換（同類および非同類アミノ酸置換を含む）およ
び付加よりなる群から選択され、これらの変異は基準ポ
リペプチド配列のアミノもしくはカルボキシ末端位置、
またはこれらの末端位置の間のどこに存在してもよく、
基準配列中のアミノ酸の間に個々に、または基準配列内
に１以上の連続したグループとして点在することができ
る。所定の同一性％に関するアミノ酸変異の数は、配列
番号２中のアミノ酸の総数にそれぞれの（１００で割っ
た）同一性％の数値を掛け、その積を配列番号２中のア
ミノ酸の総数から引くことにより、すなわち次式により
求められる。ｎ_a ≦ｘ_a −（ｘ_a×ｙ）式中、ｎ_aはアミノ酸変異の数であり、ｘ_aは配列番号２
中のアミノ酸の総数であり、ｙは例えば70％については
0.70、80％については0.80、85％については0.85などで
あり、ｘ_aとｙの非整数の積は、その積をｘ_aから引く前
に、最も近似する整数に切り下げる。「相同体」とは当
分野で使用される一般的用語であり、対象配列に対して
高度な配列関連性を有するポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドを指す。比較すべき配列間の同一性および／ま
たは類似性の程度を前述したようにして測定することに
より、そうした関連性を定量化できる。この一般的用語
の範疇に入るものとして、用語「オーソログ体(ortholo
g)」(これは他種のポリヌクレオチドまたはポリペプチ
ドの機能的等価物であるポリヌクレオチドまたはポリペ
プチドを意味する)、および「パラログ体(paralog)」
(これは同種内で考慮したときの機能的に類似した配列
を意味する)がある。したがって、例えばラットでは、
セロトニン受容体ファミリーの１つのメンバーは該ラッ
トセロトニン受容体ファミリーの別のメンバーのパラロ
グ体である。「融合タンパク質」とは、２つの、しばし
ば無関係の、融合された遺伝子またはその断片によりコ
ードされるタンパク質のことである。一例として、EP-A
-0 464には、免疫グロブリン分子の定常領域の様々な部
分と他のヒトタンパク質またはその一部とを含んでなる
融合タンパク質が記載されている。多くの場合、治療お
よび診断における使用には、融合タンパク質の一部とし
て免疫グロブリンＦｃ領域を使用することが有利であ
り、これにより例えば薬物速度論的性質が向上する（例
えば、EP-A- 0232 262を参照のこと）。一方、いくつか
の使用にとっては、その融合タンパク質を発現させ、検
出し、精製した後でＦｃ部分を除去することが望ましい
だろう。本明細書中に引用された、特許および特許出願
明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物が明
確にかつ個々に示されているかのように、その全体を参
考としてここに組み入れるものとする。

【配列表】 SEQENCE LISTING <110> SmithKline Beecham plc <120> Human p101, A Member of Adaptor Protein Family <130> PA02-130 <150> EP 97306807.5 <151> 1997-09-1 <150> EP 98300687.5 <151> 1998-01-30 <150> GB 9807720.9 <151> 1998-04-08 <150> GB 9808047.6 <151> 1998-04-15 <160> 9 <170> FastSEQ for Windows（登録商標） Version 3.0 <210> 1 <211> 3630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgcagccag gggccacgac atgcacggag gaccgcatcc agcatgccct ggaacgctgc 60 ctgcatggac tcagcctcag ccgccgctcc acctcctggt cagctgggct gtgtctgaac 120 tgctggagcc tgcaggagct ggtcagcagg gacccgggcc acttccttat cctccttgag 180 cagatcctgc agaagacccg agaggtccag gagaagggca cctacgacct gctcaccccg 240 ctggccctgc tcttctattc cactgttctt tgtacaccac acttcccacc agactcggat 300 ctccttctga aggcagccag cacctaccac cggttcctga cctggcctgt tccttactgc 360 agcatctgcc aggagctgct caccttcatt gatgctgaac tcaaggcccc agggatctcc 420 taccagagac tggtgagggc tgagcagggc ctgcccatca ggagtcaccg cagctccacc 480 gtcaccgtgc tgctgctgaa cccagtggaa gtgcaggccg agttccttgc tgtagccaat 540 aagctgagta cgcccggaca ctcgcctcac agtgcctaca ccaccctgct cctgcacgcc 600 ttccaggcca cctttggggc ccactgtgac gtcccgggcc tgcactgcag gctacaggcc 660 aagaccctgg cagagcttga ggacatcttc acggagaccg cagaggcaca ggagctggca 720 tctggcatcg gggatgctgc agaggcccgg cggtggctca ggaccaagct gcaggcggtg 780 ggagaaaaag ctggcttccc tggggtgtta gacactgcaa aaccagggaa gcttcatacc 840 atccccatcc ctgtcgccag gtgctacacc tacagctgga gccaggacag ctttgacatc 900 ctgcaggaaa tcctgctcaa ggaacaggag ctactccagc cagggatcct gggagatgat 960 gaagaggagg aagaggagga ggaggaggtg gaggaggact tggaaactga cgggcactgt 1020 gccgagagag attccctgct ctccaccagc tctttggcgt cccatgactc caccttgtcc 1080 cttgcatcct cccaggcctc ggggccggcc ctctcgcgcc atctgctgac ttcctttgtc 1140 tcaggcctct ctgatggcat ggacagcggc tacgtggagg acagcgagga gagctcctcc 1200 gagtggcctt ggaggcgtgg cagccaggaa cgccgaggcc accgcaggcc tgggcagaag 1260 ttcatcagga tctataaact cttcaagagc accagccagc tggtactgcg gagggactct 1320 cggagcctgg agggcagctc ggacacggcc ctgcccctga ggcgggcagg gagcctctgc 1380 agccccctgg acgaaccagt atcaccccct tcccgggccc agcgctcccg ctccctgccc 1440 cagcccaaac tcggtaccca gctgcccagc tggcttctgg cccctgcttc acgcccccag 1500 cgccgccgcc ccttcctgag tggagatgag gatcccaagg cttccacgct acgtgttgtg 1560 gtctttggct ccgatcggat ttcagggaag gtggctcggg cgtacagcaa ccttcggcgg 1620 ctggagaaca atcgcccact cctcacacgg ttcttcaaac ttcagttctt ctacgtgcct 1680 gtgaagcgaa gtcgtgggac cagccctggt gcctgtccac cccctcggag ccagacgccc 1740 tcacccccga cagactcccc taggcacgcc agccctggag agctgggcac caccccatgg 1800 gaggagagca ccaatggcat ctcccactac ctcggcatgc tggacccctg gtatgagcgc 1860 aatgtactgg gcctcatgca cctgccccct gaagtcctgt gccagcagtc cctgaaggct 1920 gaagcccagg ccctggaggg ctccccaacc cagctgccca tcctggctga catgctactc 1980 tactactgcc gctttgccgc cagaccggtg ctgctgcaag tctatcagac cgagctgacc 2040 ttcatcactg gggagaagac gacagagatc ttcatccact ccttggagct gggtcactcc 2100 gctgccacac gtgccatcaa ggcgtcaggt cctggcagca agcggctggg catcgatggc 2160 gaccgggagg ctgttcctct aacactacag attatttaca gccagggggc catcagtgga 2220 cgaagtcgct ggagcaacct ggagaaggtc tgtacctccg tgaacctcaa caaggcctgc 2280 cggaagcagg aggagctgga ttccagcatg gaggccctga cgctaaacct gacagaagtg 2340 gtgaaaaggc agaactccaa atccaagaag ggctttaacc agattagcac atcgcagatc 2400 aaagtggaca aggtgcagat catcggctcc aacagctgcc cctttgctgt gtgcctggac 2460 caggatgaga gaaagatcct gcagagtgta gtcagatgtg aggtctcacc gtgctacaag 2520 ccagagaaga gcgacctctc ctcaccaccc cagacgcctc ctgacctgcc ggcccaggcc 2580 gcacctgatc tctgctccct cctctgcctg cccatcatga ctttcagtgg agctctgccc 2640 tagtgtgggc ccagcgccag actggacaga agccctgggg tcatttctcc agcactaaaa 2700 tggagtggag agttggggtg gaaataagac atccttaaaa ggttaaattg tctgcaaagc 2760 acctagccca gtgccgagct cccagtaggt gttcagtaaa gcttagtgcc tgactttctg 2820 aacactgatt cctcctgttt ggagtcactg ggatactctc attgccgttg ggatgttcct 2880 cactccttcc cagttcgtgg ctgaggcaga acccagactg aagagggaag agacattcca 2940 gaggaggatt gccttcgtca gggtaagggg tgggctgctc aggggcccta cccttcaccc 3000 ccttctgtat cagattggcc ctcccactcc catctcactc tgcgtgtaca atcttccata 3060 tccgcaagtt cactggcact cttctggcac ctgggcaaga tcccagaaca gaggatggag 3120 tgactggcct cacagagctt agtgcccgac actggtgcat gggaaatggt cagcctagga 3180 taggacacga gagtctgaaa ttcaaagcaa ccagcttgaa gtggtttgag aagctggaag 3240 caaacatggg ctagagagat agggcagaag tcaagacgag gatctggact gatgtggaga 3300 aagtagccac ggaagcatga actgtatcct gcacaaagtc cctcttcccc gcctcctaat 3360 tcattatgcc caaaaggcct tacgtgaaat tccagcccag agtactcatg acttgagaga 3420 cgtggacaga gccagcttct accttgcctg gccgtctctc ccctgtctta atgtctgctc 3480 ttgctctaag ctccagaaga gtggcgggcc atgtatcttc aatatgtttt tgctgtatgg 3540 gcaggttgtc ttattatgtg atcaacagat gtccaggaac taatgagtgg aatttaatat 3600 tattgtcaaa taaaacttga tttgtcctat 3630 <210> 2 <211> 880 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gln Pro Gly Ala Thr Thr Cys Thr Glu Asp Arg Ile Gln His Ala 1 5 10 15 Leu Glu Arg Cys Leu His Gly Leu Ser Leu Ser Arg Arg Ser Thr Ser 20 25 30 Trp Ser Ala Gly Leu Cys Leu Asn Cys Trp Ser Leu Gln Glu Leu Val 35 40 45 Ser Arg Asp Pro Gly His Phe Leu Ile Leu Leu Glu Gln Ile Leu Gln 50 55 60 Lys Thr Arg Glu Val Gln Glu Lys Gly Thr Tyr Asp Leu Leu Thr Pro 65 70 75 80 Leu Ala Leu Leu Phe Tyr Ser Thr Val Leu Cys Thr Pro His Phe Pro 85 90 95 Pro Asp Ser Asp Leu Leu Leu Lys Ala Ala Ser Thr Tyr His Arg Phe 100 105 110 Leu Thr Trp Pro Val Pro Tyr Cys Ser Ile Cys Gln Glu Leu Leu Thr 115 120 125 Phe Ile Asp Ala Glu Leu Lys Ala Pro Gly Ile Ser Tyr Gln Arg Leu 130 135 140 Val Arg Ala Glu Gln Gly Leu Pro Ile Arg Ser His Arg Ser Ser Thr 145 150 155 160 Val Thr Val Leu Leu Leu Asn Pro Val Glu Val Gln Ala Glu Phe Leu 165 170 175 Ala Val Ala Asn Lys Leu Ser Thr Pro Gly His Ser Pro His Ser Ala 180 185 190 Tyr Thr Thr Leu Leu Leu His Ala Phe Gln Ala Thr Phe Gly Ala His 195 200 205 Cys Asp Val Pro Gly Leu His Cys Arg Leu Gln Ala Lys Thr Leu Ala 210 215 220 Glu Leu Glu Asp Ile Phe Thr Glu Thr Ala Glu Ala Gln Glu Leu Ala 225 230 235 240 Ser Gly Ile Gly Asp Ala Ala Glu Ala Arg Arg Trp Leu Arg Thr Lys 245 250 255 Leu Gln Ala Val Gly Glu Lys Ala Gly Phe Pro Gly Val Leu Asp Thr 260 265 270 Ala Lys Pro Gly Lys Leu His Thr Ile Pro Ile Pro Val Ala Arg Cys 275 280 285 Tyr Thr Tyr Ser Trp Ser Gln Asp Ser Phe Asp Ile Leu Gln Glu Ile 290 295 300 Leu Leu Lys Glu Gln Glu Leu Leu Gln Pro Gly Ile Leu Gly Asp Asp 305 310 315 320 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Glu Asp Leu Glu Thr 325 330 335 Asp Gly His Cys Ala Glu Arg Asp Ser Leu Leu Ser Thr Ser Ser Leu 340 345 350 Ala Ser His Asp Ser Thr Leu Ser Leu Ala Ser Ser Gln Ala Ser Gly 355 360 365 Pro Ala Leu Ser Arg His Leu Leu Thr Ser Phe Val Ser Gly Leu Ser 370 375 380 Asp Gly Met Asp Ser Gly Tyr Val Glu Asp Ser Glu Glu Ser Ser Ser 385 390 395 400 Glu Trp Pro Trp Arg Arg Gly Ser Gln Glu Arg Arg Gly His Arg Arg 405 410 415 Pro Gly Gln Lys Phe Ile Arg Ile Tyr Lys Leu Phe Lys Ser Thr Ser 420 425 430 Gln Leu Val Leu Arg Arg Asp Ser Arg Ser Leu Glu Gly Ser Ser Asp 435 440 445 Thr Ala Leu Pro Leu Arg Arg Ala Gly Ser Leu Cys Ser Pro Leu Asp 450 455 460 Glu Pro Val Ser Pro Pro Ser Arg Ala Gln Arg Ser Arg Ser Leu Pro 465 470 475 480 Gln Pro Lys Leu Gly Thr Gln Leu Pro Ser Trp Leu Leu Ala Pro Ala 485 490 495 Ser Arg Pro Gln Arg Arg Arg Pro Phe Leu Ser Gly Asp Glu Asp Pro 500 505 510 Lys Ala Ser Thr Leu Arg Val Val Val Phe Gly Ser Asp Arg Ile Ser 515 520 525 Gly Lys Val Ala Arg Ala Tyr Ser Asn Leu Arg Arg Leu Glu Asn Asn 530 535 540 Arg Pro Leu Leu Thr Arg Phe Phe Lys Leu Gln Phe Phe Tyr Val Pro 545 550 555 560 Val Lys Arg Ser Arg Gly Thr Ser Pro Gly Ala Cys Pro Pro Pro Arg 565 570 575 Ser Gln Thr Pro Ser Pro Pro Thr Asp Ser Pro Arg His Ala Ser Pro 580 585 590 Gly Glu Leu Gly Thr Thr Pro Trp Glu Glu Ser Thr Asn Gly Ile Ser 595 600 605 His Tyr Leu Gly Met Leu Asp Pro Trp Tyr Glu Arg Asn Val Leu Gly 610 615 620 Leu Met His Leu Pro Pro Glu Val Leu Cys Gln Gln Ser Leu Lys Ala 625 630 635 640 Glu Ala Gln Ala Leu Glu Gly Ser Pro Thr Gln Leu Pro Ile Leu Ala 645 650 655 Asp Met Leu Leu Tyr Tyr Cys Arg Phe Ala Ala Arg Pro Val Leu Leu 660 665 670 Gln Val Tyr Gln Thr Glu Leu Thr Phe Ile Thr Gly Glu Lys Thr Thr 675 680 685 Glu Ile Phe Ile His Ser Leu Glu Leu Gly His Ser Ala Ala Thr Arg 690 695 700 Ala Ile Lys Ala Ser Gly Pro Gly Ser Lys Arg Leu Gly Ile Asp Gly 705 710 715 720 Asp Arg Glu Ala Val Pro Leu Thr Leu Gln Ile Ile Tyr Ser Gln Gly 725 730 735 Ala Ile Ser Gly Arg Ser Arg Trp Ser Asn Leu Glu Lys Val Cys Thr 740 745 750 Ser Val Asn Leu Asn Lys Ala Cys Arg Lys Gln Glu Glu Leu Asp Ser 755 760 765 Ser Met Glu Ala Leu Thr Leu Asn Leu Thr Glu Val Val Lys Arg Gln 770 775 780 Asn Ser Lys Ser Lys Lys Gly Phe Asn Gln Ile Ser Thr Ser Gln Ile 785 790 795 800 Lys Val Asp Lys Val Gln Ile Ile Gly Ser Asn Ser Cys Pro Phe Ala 805 810 815 Val Cys Leu Asp Gln Asp Glu Arg Lys Ile Leu Gln Ser Val Val Arg 820 825 830 Cys Glu Val Ser Pro Cys Tyr Lys Pro Glu Lys Ser Asp Leu Ser Ser 835 840 845 Pro Pro Gln Thr Pro Pro Asp Leu Pro Ala Gln Ala Ala Pro Asp Leu 850 855 860 Cys Ser Leu Leu Cys Leu Pro Ile Met Thr Phe Ser Gly Ala Leu Pro 865 870 875 880 <210> 3 <211> 3630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgcagccag gggccacgac atgcacggag gaccgcatcc agcatgccct ggaacgctgc 60 ctgcatggac tcagcctcag ccgccgctcc acctcctggt cagctgggct gtgtctgaac 120 tgctggagcc tgcaggagct ggtcagcagg gacccgggcc acttccttat cctccttgag 180 cagatcctgc agaagacccg agaggtccag gagaagggca cctacgacct gctcaccccg 240 ctggccctgc tcttctattc cactgctctt tgtacaccac acttcccacc agactcggat 300 ctccttctga aggcagccag cacctaccac cggttcctga cctggcctgt tccttactgc 360 agcatctgcc aggagctgct caccttcatt gatgctgaac tcaaggcccc agggatctcc 420 taccagagac tggtgagggc tgagcagggc ctgcccatca ggagtcaccg cagctccacc 480 gtcaccgtgc tgctgctgaa cccagtggaa gtgcaggccg agttccttgc tgtagccaat 540 aagctgagta cgcccggaca ctcgcctcac agtgcctaca ccaccctgct cctgcacgcc 600 ttccaggcca cctttggggc ccactgtgac gtcccgggcc tgcactgcag gctacaggcc 660 aagaccctgg cagagcttga ggacatcttc acggagaccg cagaggcaca ggagctggca 720 tctggcatcg gggatgctgc agaggcccgg cggtggctca ggaccaagct gcaggcggtg 780 ggagaaaaag ctggcttccc tggggtgtta gacactgcaa aaccagggaa gcttcatacc 840 atccccatcc ctgtcgccag gtgctacacc tacagctgga gccaggacag ctttgacatc 900 ctgcaggaaa tcctgctcaa ggaacaggag ctactccagc cagggatcct gggagatgat 960 gaagaggagg aagaggagga ggaggaggtg gaggaggact tggaaactga cgggcactgt 1020 gccgagagag attccctgct ctccaccagc tctttggcgt cccatgactc caccttgtcc 1080 cttgcatcct cccaggcctc ggggccggcc ctctcgcgcc atctgctgac ttcctttgtc 1140 tcaggcctct ctgatggcat ggacagcggc tacgtggagg acagcgagga gagctcctcc 1200 gagtggcctt ggaggcgtgg cagccaggaa cgccgaggcc accgcaggcc tgggcagaag 1260 ttcatcagga tctataaact cttcaagagc accagccagc tggtactgcg gagggactct 1320 cggagcctgg agggcagctc ggacacggcc ctgcccctga ggcgggcagg gagcctctgc 1380 agccccctgg acgaaccagt atcaccccct tcccgggccc agcgctcccg ctccctgccc 1440 cagcccaaac tcggtaccca gctgcccagc tggcttctgg cccctgcttc acgcccccag 1500 cgccgccgcc ccttcctgag tggagatgag gatcccaagg cttccacgct acgtgttgtg 1560 gtctttggct ccgatcggat ttcagggaag gtggctcggg cgtacagcaa ccttcggcgg 1620 ctggagaaca atcgcccact cctcacacgg ttcttcaaac ttcagttctt ctacgtgcct 1680 gtgaagcgaa gtcgtgggac cagccctggt 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1620 aaacttcagt tcttctacgt gcctgtgaag cgaagtcatg ggaccagccc tggtgcctgt 1680 ccaccccctc ggagccagac gccctcaccc ccgacagact cccctaggca cgccagccct 1740 gctgagctgg gcaccacccc atgggaggag agcaccaatg acatctccca ctacctcggc 1800 atgctggacc cctggtatga gcgcaatgta ctgggcctca tgcacctgcc ccctgaagtc 1860 ctgtgccagt ccctgaaggc tgaagcccag gccctggagg gctccccaac ccagctgccc 1920 atcctggctg acatgctact ctactactgc cgctttgccg ccagaccggt gctgctgcaa 1980 gtctatcaga ccgaactcca gctgaccttc atcactgggg agaagacgac agagatcttc 2040 atccactcct tggagctggg tcactccgct gccacacgtg ccatcaaggc gtcaggtcct 2100 ggcagcaagc ggctgggcat cgatggcgac cgggaggctg ttcctctaac actacagatt 2160 atttacagcc agggggccat cagtggacga agtcgctgga gcaacctgga gaaggtctgt 2220 acctccgtga acctcaacaa ggcctgccgg aagcaggagg agctggattc cagcatggag 2280 gccctgacgc taaacctgac agaagtggtg aaaaggcaga actccaaatc caagaagggc 2340 tttaaccaga ttagcacatc gcagatcaaa gtggacaagg tgcagatcat cggctccaac 2400 agctgcccct ttgctgtgtg cctggaccag gatgagagaa agatcctgcg aagtgtagtc 2460 agatgtgagg tctcaccgtg ctacaagcca gagaagagcg acctctcctc accaccccag 2520 acgcctcctg acctgccggc ccaggccgca ccgatctctg ctcccttctc tgcctgccca 2580 tcatgacttt cagtggagct ctgccctag <210> 8 <211> 878 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Gln Pro Gly Ala Thr Thr Cys Thr Glu Asp Arg Ile Gln His Ala 1 5 10 15 Leu Glu Arg Cys Leu His Gly Leu Ser Leu Ser Arg Arg Ser Thr Ser 20 25 30 Trp Ser Ala Gly Leu Cys Leu Asn Cys Trp Ser Leu Gln Glu Leu Val 35 40 45 Ser Arg Asp Pro Gly His Phe Leu Ile Leu Leu Glu Gln Ile Leu Gln 50 55 60 Lys Thr Arg Glu Val Gln Glu Lys Gly Thr Tyr Asp Leu Leu Thr Pro 65 70 75 80 Leu Ala Leu Leu Phe Tyr Ser Thr Val Leu Cys Thr Pro His Phe Pro 85 90 95 Pro Asp Ser Asp Leu Leu Leu Lys Ala Ala Ser Thr Tyr His Arg Phe 100 105 110 Leu Thr Trp Pro Val Pro Tyr Cys Ser Ile Cys Gln Glu Leu Leu Thr 115 120 125 Phe Ile Asp Ala Glu Leu Lys Ala Pro Gly Ile Ser Tyr Gln Arg Leu 130 135 140 Val Arg Ala Glu Gln Gly Leu Pro Ile Arg Ser His Arg Ser Ser Thr 145 150 155 160 Ser Thr Val Leu Leu Leu Asn Pro Val Glu Val Gln Ala Glu Phe Leu 165 170 175 Ala Val Ala Asn Lys Leu Ser Thr Pro Gly His Ser Pro His Ser Ala 180 185 190 Tyr Thr Thr Leu Leu Leu His Ala Phe Gln Ala Thr Phe Gly Ala His 195 200 205 Cys Asp Val Pro Gly Leu His Cys Arg Phe Gln Ala Lys Thr Leu Ala 210 215 220 Glu Leu Glu Asp Ile Phe Thr Glu Thr Ala Glu Ala Gln Glu Leu Ala 225 230 235 240 Ser Gly Ile Gly Asp Ala Ala Glu Ala Arg Arg Trp Leu Arg Thr Lys 245 250 255 Leu Gln Ala Val Gly Glu Lys Ala Gly Phe Pro Gly Val Leu Asp Thr 260 265 270 Ala Lys Pro Gly Lys Leu His Thr Ile Pro Ile Pro Val Ala Arg Cys 275 280 285 Tyr Thr Tyr Ser Trp Ser Gln Asp Ser Phe Asp Ile Leu Gln Glu Ile 290 295 300 Leu Leu Lys Glu Gln Glu Leu Leu Gln Pro Gly Ile Leu Gly Asp Asp 305 310 315 320 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Glu Asp Leu Glu Thr 325 330 335 Asp Gly His Cys Ala Glu Arg Asp Ser Leu Leu Ser Thr Ser Ser Leu 340 345 350 Ala Ser His Asp Ser Thr Leu Ser Leu Ala Ser Ser Gln Ala Ser Gly 355 360 365 Pro Ala Leu Ser Arg His Leu Leu Thr Ser Phe Val Ser Gly Leu Ser 370 375 380 Asp Gly Met Asp Ser Gly Tyr Val Glu Asp Ser Glu Glu Ser Ser Ser 385 390 395 400 Glu Trp Pro Trp Arg Arg Gly Ser Gln Glu Arg Arg Gly His Arg Arg 405 410 415 Pro Gly Gln Lys Phe Ile Arg Ile Tyr Lys Leu Phe Lys Ser Thr Ser 420 425 430 Gln Leu Val Leu Arg Arg Asp Ser Arg Ser Leu Glu Gly Ser Ser Asp 435 440 445 Thr Ala Leu Pro Leu Arg Arg Ala Gly Ser Leu Cys Ser Pro Leu Asp 450 455 460 Glu Pro Val Ser Pro Pro Ser Arg Ala Gln Arg Ser Arg Ser Leu Pro 465 470 475 480 Gln Pro Lys Leu Gly Thr Gln Leu Pro Ser Trp Leu Leu Ala Pro Ala 485 490 495 Ser Arg Pro Gln Arg Arg Arg Pro Phe Leu Ser Gly Asp Glu Asp Pro 500 505 510 Lys Ala Ser Thr Leu Arg Val Val Val Phe Gly Ser Asp Arg Ile Ser 515 520 525 Gly Lys Val Ala Arg Ala Tyr Ser Asn Leu Arg Arg Leu Glu Asn Asn 530 535 540 Arg Pro Leu Leu Thr Arg Phe Phe Lys Leu Gln Phe Phe Tyr Val Pro 545 550 555 560 Val Lys Arg Ser His Gly Thr Ser Pro Gly Ala Cys Pro Pro Pro Arg 565 570 575 Ser Gln Thr Pro Ser Pro Pro Thr Asp Ser Pro Arg His Ala Ser Pro 580 585 590 Ala Glu Leu Gly Thr Thr Pro Trp Glu Glu Ser Thr Asn Asp Ile Ser 595 600 605 His Tyr Leu Gly Met Leu Asp Pro Trp Tyr Glu Arg Asn Val Leu Gly 610 615 620 Leu Met His Leu Pro Pro Glu Val Leu Cys Gln Ser Leu Lys Ala Glu 625 630 635 640 Ala Gln Ala Leu Glu Gly Ser Pro Thr Gln Leu Pro Ile Leu Ala Asp 645 650 655 Met Leu Leu Tyr Tyr Cys Arg Phe Ala Ala Arg Pro Val Leu Leu Gln 660 665 670 Val Tyr Gln Thr Glu Leu Thr Phe Ile Thr Gly Glu Lys Thr Thr Glu 675 680 685 Ile Phe Ile His Ser Leu Glu Leu Gly His Ser Ala Ala Thr Arg Ala 690 695 700 Ile Lys Ala Ser Gly Pro Gly Ser Lys Arg Leu Gly Ile Asp Gly Asp 705 710 715 720 Arg Glu Ala Val Pro Leu Thr Leu Gln Ile Ile Tyr Ser Gln Gly Ala 725 730 735 Ile Ser Gly Arg Ser Arg Trp Ser Asn Leu Glu Lys Val Cys Thr Ser 740 745 750 Val Asn Leu Asn Lys Ala Cys Arg Lys Gln Glu Glu Leu Asp Ser Ser 755 760 765 Met Glu Ala Leu Thr Leu Asn Leu Thr Glu Val Val Lys Arg Gln Asn 770 775 780 Ser Lys Ser Lys Lys Gly Phe Asn Gln Ile Ser Thr Ser Gln Ile Lys 785 790 795 800 Val Asp Lys Val Gln Ile Ile Gly Ser Asn Ser Cys Pro Phe Ala Val 805 810 815 Cys Leu Asp Gln Asp Glu Arg Lys Ile Leu Arg Ser Val Val Arg Cys 820 825 830 Glu Val Ser Pro Cys Tyr Lys Pro Glu Lys Ser Asp Leu Ser Ser Pro 835 840 845 Pro Gln Thr Pro Pro Asp Leu Pro Ala Gln Ala Ala Pro Asp Leu Cys 850 855 860 Ser Leu Leu Cys Leu Pro Ile Thr Phe Ser Gly Ala Leu Pro 865 870 875 <210> 9 <211> 2669 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 atgcagccag gggccacgac atgcacggag gaccgcatcc agcatgccct ggaacgctgc 60 ctgcatggac tcagcctcag ccgccgctcc acctcctggt cagctgggct gtgtctgaac 120 tgctggagcc tgcaggagct ggtcagcagg gacccgggcc acttccttat cctccttgag 180 cagatcctgc agaagacccg agaggtccag gagaagggca cctacgacct gctcaccccg 240 ctggccctgc tcttctattc cactgctctt tgtacaccac acttcccacc agactcggat 300 ctccttctga aggcagccag cacctaccac cggttcctga cctggcctgt tccttactgc 360 agcatctgcc aggagctgct caccttcatt gatgctgaac tcaaggcccc agggatctcc 420 taccagagac tggtgagggc tgagcagggc ctgcccatca ggagtcaccg cagctccacc 480 gtcaccgtgc tgctgctgaa cccagtggaa gtgcaggccg agttccttgc tgtagccaat 540 aagctgagta cgcccggaca ctcgcctcac agtgcctaca ccaccctgct cctgcacgcc 600 ttccaggcca cctttggggc ccactgtgac gtcccgggcc tgcactgcag gctacaggcc 660 aagaccctgg cagagcttga ggacatcttc acggagaccg cagaggcaca ggagctggca 720 tctggcatcg gggatgctgc agaggcccgg cggtggctca ggaccaagct gcaggcggtg 780 ggagaaaaag ctggcttccc tggggtgtta gacactgcaa aaccagggaa gcttcatacc 840 atccccatcc ctgtcgccag gtgctacacc tacagctgga gccaggacag ctttgacatc 900 ctgcaggaaa tcctgctcaa ggaacaggag ctactccagc cagggatcct gggagatgat 960 gaagaggagg aagaggagga ggaggaggtg gaggaggact tggaaactga cgggcactgt 1020 gccgagagag attccctgct ctccaccagc tctttggcgt cccatgactc caccttgtcc 1080 cttgcatcct cccaggcctc ggggccggcc ctctcgcgcc atctgctgac ttcctttgtc 1140 tcaggcctct ctgatggcat ggacagcggc tacgtggagg acagcgagga gagctcctcc 1200 gagtggcctt ggaggcgtgg cagccaggaa cgccgaggcc accgcaggcc tgggcagaag 1260 ttcatcagga tctataaact cttcaagagc accagccagc tggtactgcg gagggactct 1320 cggagcctgg agggcagctc ggacacggcc ctgcccctga ggcgggcagg gagcctctgc 1380 agccccctgg acgaaccagt atcaccccct tcccgggccc agcgctcccg ctccctgccc 1440 cagcccaaac tcggtaccca gctgcccagc tggcttctgg cccctgcttc acgcccccag 1500 cgccgccgcc ccttcctgag tggagatgag gatcccaagg cttccacgct acgtgttgtg 1560 gtctttggct ccgatcggat ttcagggaag gtggctcggg cgtacagcaa ccttcggcgg 1620 ctggagaaca atcgcccact cctcacacgg ttcttcaaac ttcagttctt ctacgtgcct 1680 gtgaagcgaa gtcgtgggac cagccctggt gcctgtccac cccctcggag ccagacgccc 1740 tcacccccga cagactcccc taggcacgcc agccctggag agctgggcac caccccatgg 1800 gaggagagca ccaatggcat ctcccactac ctcggcatgc tggacccctg gtatgagcgc 1860 aatgtactgg gcctcatgca cctgccccct gaagtcctgt gccagcagtc cctgaaggct 1920 gaagcccagg ccctggaggg ctccccaacc cagctgccca tcctggctga catgctactc 1980 tactactgcc gctttgccgc cagaccggtg ctgctgcaag tctatcagac cgagctgacc 2040 ttcatcactg gggagaagac gacagagatc ttcatccact ccttggagct gggtcactcc 2100 gctgccacac gtgccatcaa ggcgtcaggt cctggcagca agcggctggg catcgatggc 2160 gaccgggagg ctgttcctct aacactacag attatttaca gccagggggc catcagtgga 2220 cgaagtcgct ggagcaacct ggagaaggtc tgtacctccg tgaacctcaa caaggcctgc 2280 cggaagcagg aggagctgga ttccagcatg gaggccctga cgctaaacct gacagaagtg 2340 gtgaaaaggc agaactccaa atccaagaag ggctttaacc agattagcac atcgcagatc 2400 aaagtggaca aggtgcagat catcggctcc aacagctgcc cctttgctgt gtgcctggac 2460 caggatgaga gaaagatcct gcagagtgta gtcagatgtg aggtctcacc gtgctacaag 2520 ccagagaaga gcgacctctc ctcaccaccc cagacgcctc ctgacctgcc ggcccaggcc 2580 gcacctgatc tctgctccct cctctgcctg cccatcatga ctttcagtgg agctctgccc 2640 tagttgcatg tcgtggcccc tggctgcat 2669

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 19/02 17/06 27/16 19/02 43/00 １０５ 27/16 １１１ 43/00 １０５Ｃ０７Ｋ 14/47 １１１ 16/18 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ１２Ｎ 1/15 16/18 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｃ１２Ｑ 1/02 1/21 1/68 Ａ 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/15 ＺＣ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｚ 1/68 33/53 ＤＧ０１Ｎ 33/15 Ｍ 33/50 33/566 33/53 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 5/00 Ａ 33/566 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号９８０８０４７：６ (32)優先日平成10年４月15日(1998．4．15) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (72)発明者コリンヒューストンマックフィーイギリス国シーエム19 ５エーダブルエセックス，ハーロー，サードアベニュー，ニューフロンティアズサイエンスパークサウス（番地なし) (72)発明者リサパテルイギリス国シーエム19 ５エーダブルエセックス，ハーロー，サードアベニュー，ニューフロンティアズサイエンスパークサウス（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】配列番号２の全長にわたる配列番号２の
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有す
るアミノ酸配列を含んでなる、単離されたポリペプチ
ド。
【請求項２】アミノ酸配列が少なくとも９５％の同一
性を有する、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項３】配列番号２のアミノ酸配列を含んでな
る、請求項１に記載のポリペプチド。
【請求項４】配列番号２のアミノ酸配列からなる、単
離されたポリペプチド。
【請求項５】配列番号２の全長にわたる配列番号２の
アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有す
るポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んで
なる単離されたポリヌクレオチド、または該ポリヌクレ
オチドに相補的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
オチド。
【請求項６】配列番号２のアミノ酸配列からなるポリ
ペプチドをコードするヌクレオチド配列に対して少なく
とも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列を含んで
なる単離されたポリヌクレオチド、または該ポリヌクレ
オチドに相補的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
オチド。
【請求項７】配列番号１の全長にわたる配列番号１の
ヌクレオチド配列に対して少なくとも９０％の同一性を
有するヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリヌ
クレオチド、または該ポリヌクレオチドに相補的なヌク
レオチド配列からなるポリヌクレオチド。
【請求項８】前記の同一性が少なくとも９５％であ
る、請求項５〜７のいずれか１項に記載のポリヌクレオ
チド。
【請求項９】以下の(a)〜(c)から選択される単離され
たポリヌクレオチド、または該ポリヌクレオチドに相補
的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチド： (a) 配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチドを
コードするヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオ
チド、 (b) 配列番号１のヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
オチド、および (c) 適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイブ
リダイゼーション条件下で、配列番号１のヌクレオチド
配列またはその断片を有する標識プローブを用いてスク
リーニングすることにより得られるポリヌクレオチド。
【請求項１０】下記発現系が適合性の宿主細胞内に存
在するとき請求項１に記載のポリペプチドを産生し得る
ポリヌクレオチドを含有する発現系。
【請求項１１】請求項１０に記載の発現系を含有する
宿主細胞、または請求項１に記載のポリペプチドを発現
しているその膜。
【請求項１２】請求項１に記載のポリペプチドを産生
させるのに十分な条件下で請求項１１に記載の宿主細胞
を培養し、この培養培地から該ポリペプチドを回収する
ことを含んでなる、請求項１に記載のポリペプチドの生
産方法。
【請求項１３】請求項１に記載のポリペプチドに対し
て免疫特異的な抗体。
【請求項１４】請求項１に記載のポリペプチドの機能
を刺激または抑制する化合物を同定するためのスクリー
ニング法であって、 (a) 候補化合物と、該ポリペプチド（または該ポリペプ
チドを担持している細胞もしくはその膜）またはその融
合タンパク質と、の結合を、該候補化合物に直接または
間接的に結合させた標識により測定すること、 (b) 候補化合物と、該ポリペプチド（または該ポリペプ
チドを担持している細胞もしくはその膜）またはその融
合タンパク質と、の結合を、標識競合物質の存在下で測
定すること、 (c) 候補化合物が該ポリペプチドの活性化または抑制に
より生ずるシグナルをもたらすか否かを、該ポリペプチ
ドを担持している細胞または細胞膜に適した検出系を用
いて調べること、 (d) 候補化合物と、請求項１に記載のポリペプチドを含
有する溶液と、を一緒にして混合物を調製し、該混合物
中の該ポリペプチドの活性を測定し、該混合物の活性を
スタンダードと比較すること、および (e) 候補化合物が細胞における該ポリペプチドをコード
するｍＲＮＡおよび該ポリペプチドの産生に及ぼす効果
を、例えばＥＬＩＳＡアッセイを使用して検出するこ
と、よりなる群から選択される方法を含んでなるスクリ
ーニング法。
【請求項１５】請求項１〜４のいずれか１項に記載の
ポリペプチドに対するアンタゴニスト。
【請求項１６】治療に用いるための以下の(a)〜(c)か
ら選択される化合物： (a) 請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド
に対するアゴニストまたはアンタゴニスト、 (b) 請求項５〜９のいずれか１項に記載のポリヌクレオ
チド、および (c) 請求項１に記載のポリペプチドをコードするヌクレ
オチド配列の発現をモジュレートする核酸分子。
【請求項１７】被験者における請求項１に記載のポリ
ペプチドの発現または活性に関連した疾病または該疾病
への罹りやすさを検査する方法であって、 (a) 該被験者のゲノム内の該ポリペプチドをコードする
ヌクレオチド配列に突然変異があるか否かを調べるこ
と、および／または (b) 該被験者から得られたサンプルにおける該ポリペプ
チド発現の存在または量を分析すること、を含んでなる
方法。
【請求項１８】以下の(a)〜(d)から選択される単離さ
れたポリヌクレオチド： (a) 配列番号３、５、７、または９の全長にわたる配列
番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列に対して
少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列を
含んでなるポリヌクレオチド、 (b) 配列番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列
を含んでなるポリヌクレオチド、 (c) 配列番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列
からなるポリヌクレオチド、および (d) 配列番号４、６、または８の全長にわたる配列番号
４、６、または８のアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列を含んでなるポリヌク
レオチド。
【請求項１９】以下の(a)〜(d)から選択される単離さ
れたポリペプチド： (a) 配列番号４、６、または８の全長にわたる配列番号
４、６、または８のアミノ酸配列に対して少なくとも９
０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるポリペ
プチド、 (b) 配列番号４、６、または８のアミノ酸配列を含んで
なるポリペプチド、 (c) 配列番号４、６、または８のアミノ酸配列からなる
ポリペプチド、および(d) 配列番号３、５、７、または
９に含まれるヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレ
オチドによりコードされるポリペプチド。
【請求項２０】以下の(a)または(b)の単離されたポリ
ペプチド： (a) 配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチド、
または (b) 配列番号２のアミノ酸配列において、少なくとも１
個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたアミノ酸
配列からなり、かつヒトp101活性を有するポリペプチ
ド。
【請求項２１】請求項２０に記載のポリペプチドをコ
ードするポリヌクレオチド。
【請求項２２】以下の(a)または(b)の単離されたポリ
ヌクレオチド： (a) 配列番号１のヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
オチド、または (b) (a) のポリヌクレオチドとストリンジェントな条件
下でハイブリダイズしかつヒトp101活性を有するポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチド。