JPH11225775A - アダプタータンパク質ファミリーのメンバーであるヒトｐ１０１ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アダプタータンパク質ファミリーのメンバー
であるヒトp101ポリペプチドおよびポリヌクレオチドを
提供する。 【解決手段】 配列番号２のアミノ酸配列に対して少な
くとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでな
るヒトp101ポリペプチド、および配列番号１のヌクレオ
チド配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するヌ
クレオチド配列を含んでなるヒトp101ポリヌクレオチ
ド。 【効果】 ヒトp101ポリペプチドおよびポリヌクレオチ
ドはCOPD、ARDS、アテローム性動脈硬化症、関節炎およ
び乾癬等を含む白血球の浸潤および活性化を伴う疾病状
態を含む機能障害または疾病の治療と、このような疾病
の診断アッセイに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新たに同定された
ポリペプチド、該ポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチド、該ポリペプチドおよびポリヌクレオチドの治療
の際のまたは治療に有効でありうるアゴニスト、アンタ
ゴニストおよび／またはインヒビターである化合物を同
定する際の使用、並びに該ポリペプチドおよびポリヌク
レオチドの生産方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物探索プロセスには目下根本的な大変
化が生じている。というのは、それが「機能的ゲノム
学」(functional genomics) 、すなわち高処理量のゲノ
ムまたは遺伝子ベースの生物学に及んでいるからであ
る。このアプローチは「ポジショナルクローニング」に
基づいた比較的初期のアプローチに急速に取って代わり
つつある。表現型、つまり生物学的機能または遺伝病、
が同定され、続いてその遺伝子地図の位置を手がかりと
して病因遺伝子が突き止められるだろう。機能的ゲノム
学は、現在入手できる多くの分子生物学データベースか
ら興味のもてそうな遺伝子配列を同定するための生物情
報科学(bioinformatics)の様々なツールに大きく依存し
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】依然として、まだ未解
明の遺伝子およびその関連ポリペプチド／タンパク質を
薬物探索の標的として同定し特性づける必要性が存在し
ている。本発明は、ヒトp101、特にヒトp101ポリペプチ
ドおよびヒトp101ポリヌクレオチド、組換え物質、並び
にその生産方法に関する。もう一つの態様において、本
発明は、COPD、ARDS、アテローム性動脈硬化症、関節炎
および乾癬等を含む白血球の浸潤および活性化を伴う疾
病状態（以後まとめて「前記疾患」という）の治療をは
じめとする、前記ポリペプチドおよびポリヌクレオチド
の使用方法に関する。他の態様では、本発明は、本発明
により提供される物質を用いてアゴニストおよびアンタ
ゴニスト／インヒビターを同定する方法、並びに同定さ
れた化合物を用いてヒトp101平衡異常と関連した症状を
治療することに関する。さらに他の態様において、本発
明は不適当なヒトp101活性またはヒトp101レベルと関連
した疾病を検出するための診断アッセイに関する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】一つの態様において、本
発明はヒトp101ポリペプチドに関する。この種のペプチ
ドには、配列番号２の全長にわたる配列番号２のアミノ
酸配列に対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは
少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも
９７〜９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでな
る単離されたポリペプチドが含まれる。こうしたポリペ
プチドとしては配列番号２のアミノ酸配列を含むものが
ある。

【０００５】本発明の他のペプチドには、そのアミノ酸
配列が配列番号２の全長にわたる配列番号２のアミノ酸
配列に対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは少
なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９
７〜９９％の同一性を有する単離されたポリペプチドが
含まれる。こうしたポリペプチドとしては配列番号２の
アミノ酸配列からなるポリペプチドがある。本発明の更
なるペプチドには、配列番号１に含まれるヌクレオチド
配列を含んでなるポリヌクレオチドによりコードされる
単離されたポリペプチドが含まれる。

【０００６】本発明のポリペプチドはアダプタータンパ
ク質ファミリーのメンバーであると考えられる。それゆ
え、それらには興味がもてる。なぜなら、p101アダプタ
ータンパク質は特異なホスファチジルイノシトール-3-
キナーゼ(PI3K)サブタイプのＧタンパク質依存性活性化
に必要であり、このPI3Kはホスホイノシチド(イノシト
ール環のD3位が特異的にリン酸化されたもの)の産生を
制御しているからである。例えばホスファチジルイノシ
トール-3,4,5-トリホスフェート(PIP3)は重要な第二メ
ッセンジャーとして知られている。このPI3キナーゼは
Ｇタンパク質β-γサブユニットにより直接活性化さ
れ、一方PIP3は接着、移動、および脱顆粒反応を含む白
血球におけるいくつかの重要な事象を調節すると考えら
れている。したがって、例えばＧタンパク質β-γのp10
1/PI3キナーゼへの結合を阻害することでPIP3の蓄積を
阻害することは、白血球活性化を伴う種々の疾病状態に
おいて有利であろう。これらの特性を以後「ヒトp101活
性」または「ヒトp101ポリペプチド活性」または「ヒト
p101の生物学的活性」という。これらの活性の中には、
前記ヒトp101ポリペプチドの抗原性および免疫原性、特
に配列番号２のポリペプチドの抗原性および免疫原性も
含まれる。本発明のポリペプチドはヒトp101の少なくと
も１つの生物学的活性を示すことが好ましい。

【０００７】本発明のポリペプチドは「成熟」タンパク
質の形であっても、融合タンパク質のような、より大き
いタンパク質の一部であってもよい。しばしば、追加の
アミノ酸配列を含めることが有利であり、このようなア
ミノ酸配列としては、分泌すなわちリーダー配列、プロ
配列、多重ヒスチジン残基のような精製に役立つ配列、
または組換え生産の間の安定性を確保する付加的配列な
どがある。

【０００８】また、前記ポリペプチドの変異体、すなわ
ち同類アミノ酸置換（ある残基が性質の似ている他の残
基により置換される）により基準ポリペプチドと相違し
ているポリペプチドも本発明に含まれる。典型的なこう
した置換は、Ala, Val, Leuおよび Ileの間；Ser とThr
の間；酸性残基 AspとGlu の間；Asn とGln の間；塩
基性残基 LysとArg の間；または芳香族残基 PheとTyr
の間で起こる。特に、数個、５〜１０個、１〜５個、１
〜３個、１〜２個または１個のアミノ酸が任意の組合せ
で置換、欠失または付加されている変異体が好適であ
る。

【０００９】本発明のポリペプチドは任意の適当な方法
で製造することができる。このようなポリペプチドに
は、単離された天然のポリペプチド、組換え的に生産さ
れたポリペプチド、合成的に製造されたポリペプチド、
またはこれらの方法の組合せにより製造されたポリペプ
チドが含まれる。こうしたポリペプチドを製造するため
の手段は当業界でよく理解されている。

【００１０】本発明の更なる態様において、本発明は、
ヒトp101ポリヌクレオチドに関する。このようなポリヌ
クレオチドには、配列番号２の全長にわたる配列番号２
のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性、好
ましくは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは少
なくとも９７〜９９％の同一性を有するポリペプチドを
コードするヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポ
リヌクレオチドが含まれる。かかるポリヌクレオチドと
して、配列番号２のポリペプチドをコードする配列番号
１に含まれるヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレ
オチドが挙げられる。

【００１１】本発明の更なるポリヌクレオチドには、配
列番号２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
に対して、その全コード領域にわたって、少なくとも９
０％の同一性、好ましくは少なくとも９５％の同一性、
最も好ましくは少なくとも９７〜９９％の同一性を有す
るヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリヌクレ
オチドが含まれる。

【００１２】本発明の更なるポリヌクレオチドには、配
列番号１の全長にわたる配列番号１のポリヌクレオチド
に対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは少なくとも９７〜
９９％の同一性を有するヌクレオチド配列を含んでなる
単離されたポリヌクレオチドが含まれる。かかるポリヌ
クレオチドとして、配列番号１のポリヌクレオチドを含
んでなるポリヌクレオチドおよび配列番号１のポリヌク
レオチドが挙げられる。本発明はまた、上記の全てのポ
リヌクレオチドに対して相補的なポリヌクレオチドを提
供する。

【００１３】配列番号１のヌクレオチド配列はブタp101
(Stephensら、Cell 89,p105-114,1997)との相同性を示
す。配列番号１のヌクレオチド配列はｃＤＮＡ配列であ
り、880個のアミノ酸からなる配列番号２のポリペプチ
ドをコードするポリペプチドコード配列(ヌクレオチド
番号1−2643)を含む。配列番号２のポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列は、配列番号１に含まれるポリ
ペプチドコード配列と同一であっても、遺伝子コードの
重複性（縮重）のため、やはり配列番号２のポリペプチ
ドをコードする、配列番号１に含まれる配列以外の配列
であってもよい。配列番号２のポリペプチドはアダプタ
ータンパク質ファミリーの他のタンパク質と構造的に関
連しており、ブタp101(Stephensら、Cell 89,p105-114,
1997)との相同性および／または構造類似性を有する。

【００１４】本発明の好適なポリペプチドおよびポリヌ
クレオチドは、とりわけ、それと相同なポリペプチドお
よびポリヌクレオチドと同様の生物学的機能／性質をも
つことが期待される。さらに、本発明の好ましいポリペ
プチドおよびポリヌクレオチドは少なくとも１つのヒト
p101活性を有する。

【００１５】また、本発明は、配列番号１および配列番
号２の対応する全長配列の決定に先立って最初に同定さ
れた部分的なまたは他のポリヌクレオチドおよびポリペ
プチドに関する。したがって、更なる態様において、本
発明は、(a) 配列番号３、５、７、または９の全長にわ
たる配列番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列
に対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは９７〜９９％の同
一性を有するヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレ
オチド、(b) 配列番号３、５、７、または９のヌクレオ
チド配列を含んでなるポリヌクレオチド、(c) 配列番号
３、５、７、または９のヌクレオチド配列からなるポリ
ヌクレオチド、または(d) 配列番号４、６、または８の
全長にわたる配列番号４、６、または８のアミノ酸配列
に対して少なくとも９０％の同一性、好ましくは少なく
とも９５％の同一性、最も好ましくは９７〜９９％の同
一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドをコー
ドするヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオチ
ド、を提供する。

【００１６】さらに、本発明は、(a) 配列番号４、６、
または８の全長にわたる配列番号４、６、または８のア
ミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性、好まし
くは少なくとも９５％の同一性、最も好ましくは９７〜
９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるポリ
ペプチド、(b) 配列番号４、６、または８のアミノ酸配
列を含んでなるポリペプチド、(c) 配列番号４、６、ま
たは８のアミノ酸配列からなるポリペプチド、または
(d) 配列番号３、５、７、または９に含まれるヌクレオ
チド配列を含んでなるポリヌクレオチドによりコードさ
れるポリペプチド、を提供する。

【００１７】配列番号１、３、５および７のポリヌクレ
オチドは、それぞれ配列番号２、４、６および８の予想
されたアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードす
る。配列番号９のポリヌクレオチドもまた配列番号４の
予想されたアミノ酸配列を有するポリペプチドをコード
する。配列番号１および３のポリヌクレオチドは実質的
に全長ｃＤＮＡである。配列番号９のポリヌクレオチド
は配列番号３のポリヌクレオチドのより短い配列であ
る。配列番号５のポリヌクレオチドはヒト第17染色体の
配列(Genbank受託番号AC002091)からのヒトp101ゲノム
構造を予想することで誘導されたものであり、予想され
たエキソンを一緒に連結して推定ｃＤＮＡ配列を作製し
た。

【００１８】配列番号７のポリヌクレオチドは、多数の
エクスプレスド・シーケンス・タグ（Expressed Sequen
ce Tag：ＥＳＴ）配列を組み合わせて誘導された。当業
者であれば、ＥＳＴ配列中に若干のヌクレオチド配列読
み取り誤差が必然的に存在することを理解するであろう
（Adams, M.D.ら, Nature 377 (supp)3, 1995を参照の
こと）。したがって、配列番号７のヌクレオチド配列お
よびそれによりコードされる予想されたペプチド配列は
配列精度において同一の固有限界を受ける。

【００１９】配列番号２、４、６、および８のポリペプ
チド配列は高度な配列同一性を有する。アミノ酸配列間
の違いを以下の表に要約した。

【００２０】

【表１】 位置^* 配列番号２ 配列番号４ 配列番号６ 配列番号８ ８９ バリン アラニン バリン バリン １６１ バリン バリン セリン セリン ２１８ ロイシン ロイシン フェニルアラニン フェニルアラニン ５６５ アルギニン アルギニン ヒスチジン ヒスチジン ５９３ グリシン グリシン アラニン アラニン ６０６ グリシン グリシン アスパラギン酸 アスパラギン酸 ６３６ グルタミン グルタミン − − ８２８ グルタミン グルタミン アルギニン アルギニン ８７３ メチオニン メチオニン メチオニン − ^* アミノ酸の番号付けは配列番号２に従う。

【００２１】本発明のポリヌクレオチドは、標準的なク
ローニングおよびスクリーニングにより、ヒト胎児の脾
臓の細胞中のｍＲＮＡから誘導されたｃＤＮＡライブラ
リーから、ＥＳＴ分析（Adams, M.D.ら, Science (199
1) 252:1651-1656; Adams, M.D.ら, Nature (1992) 35
5:632-634; Adams, M.D.ら, Nature (1995) 377 Supp:3
-174）を用いて得ることができる。また、本発明のポリ
ヌクレオチドはゲノムＤＮＡライブラリーのような天然
源から得ることができ、商業的に入手可能な公知の技法
を用いて合成することもできる。

【００２２】本発明のポリヌクレオチドを本発明のポリ
ペプチドの組換え生産のために用いる場合、そのポリヌ
クレオチドには、成熟ポリペプチドのコード配列単独、
または他のコード配列（例えば、リーダーもしくは分泌
配列、プレ−、プロ−もしくはプレプロ−タンパク質配
列、または他の融合ペプチド部分をコードするもの）と
同じリーディングフレーム内にある成熟ポリペプチドの
コード配列が含まれる。例えば、融合ポリペプチドの精
製を容易にするマーカー配列がコードされ得る。本発明
のこの態様の好ましい具体例として、マーカー配列は、
ｐＱＥベクター(Qiagen, Inc.)により提供されかつ Gen
tzら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1989) 86:821-824
に記載されるような、ヘキサ−ヒスチジンペプチド、ま
たはＨＡタグである。また、このポリヌクレオチドは5'
および3'非コード配列、例えば、転写されるが翻訳され
ない配列、スプライシングおよびポリアデニル化シグナ
ル、リボソーム結合部位、およびｍＲＮＡ安定化配列を
含んでいてもよい。

【００２３】本発明の更なる具体例としては、数個、例
えば５〜１０個、１〜５個、１〜３個、１〜２個、また
は１個のアミノ酸残基が任意の組合せで置換、欠失また
は付加されている、配列番号２のアミノ酸配列を含んで
なるポリペプチド変異体をコードするポリヌクレオチド
がある。

【００２４】配列番号１に含まれるヌクレオチド配列と
同一であるか実質的に同一であるポリヌクレオチドは、
本発明のポリペプチドをコードする全長ｃＤＮＡおよび
ゲノムクローンを単離するために、また、配列番号１に
対して高い配列類似性を有する他の遺伝子（ヒト以外の
種に由来する相同体およびオーソログ体(ortholog)をコ
ードする遺伝子を含む）のｃＤＮＡおよびゲノムクロー
ンを単離するために、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ用の
ハイブリダイゼーションプローブとして、または核酸増
幅（ＰＣＲ）反応用のプライマーとして用いることがで
きる。一般的に、これらのヌクレオチド配列は基準のヌ
クレオチド配列と好ましくは９０％、より好ましくは９
５％同一である。プローブまたはプライマーはたいてい
１５個以上のヌクレオチドを含み、好ましくは３０個以
上を含み、５０個以上のヌクレオチドを有していてもよ
い。特に好ましいプローブは３０〜５０個の範囲のヌク
レオチドを有するものである。特に好ましいプライマー
は２０〜２５個の範囲のヌクレオチドを有するものであ
る。

【００２５】本発明のポリペプチド（ヒト以外の種に由
来する相同体を含む）をコードするポリヌクレオチド
は、配列番号１のヌクレオチド配列またはその断片を有
する標識プローブを用いて、ストリンジェントなハイブ
リダイゼーション条件下で適当なライブラリーをスクリ
ーニングし、該ポリヌクレオチド配列を含む全長ｃＤＮ
Ａおよびゲノムクローンを単離する各工程を含んでなる
方法により得られる。このようなハイブリダイゼーショ
ン技法は当業者に公知である。好ましいストリンジェン
トなハイブリダイゼーション条件は、50% ホルムアミ
ド、５×SSC (150mMNaCl, 15mM クエン酸三ナトリウム)
、50mMリン酸ナトリウム (pH7.6)、５×Denhardt溶
液、10% デキストラン硫酸および20μg/mlの変性し剪断
したサケ精子ＤＮＡを含有する溶液中４２℃で一夜イン
キュベートし、次いでフィルターを 0.1×SSC 中約６５
℃で洗浄することを含む。かくして、本発明は、配列番
号１のヌクレオチド配列またはその断片を有する標識プ
ローブを用いて、ストリンジェントなハイブリダイゼー
ション条件下で適当なライブラリーをスクリーニングす
ることにより得られるポリヌクレオチドをも包含する。

【００２６】当業者には理解されるように、多くの場
合、ポリペプチドをコードする領域がそのｃＤＮＡの5'
末端で短く切断されることから、単離されたｃＤＮＡ配
列は不完全であるだろう。それは逆転写酵素のためであ
り、この酵素はもともと「プロセシビティ」（processi
vity：重合中に鋳型に結合した状態でいる該酵素の能力
の尺度）が低く、第一鎖ｃＤＮＡ合成の間にｍＲＮＡ鋳
型のＤＮＡコピーを完成させることができない。

【００２７】全長ｃＤＮＡを得るための、または短鎖ｃ
ＤＮＡを伸長させるための、当業者に公知で利用可能な
方法がいくつかあり、例えば、ｃＤＮＡ末端高速増幅法
（ＲＡＣＥ）に基づいた方法がある（例えば、Frohman
ら, PNAS USA 85, 8998-9002,1988を参照のこと）。例
えばMarathon^TM技術(Clontech Laboratories Inc.)によ
り示されるような、上記技法の最近の改良により、より
長いｃＤＮＡの検索が大いに簡便化された。Marathon^TM
技術では、所定の組織より抽出されたｍＲＮＡからｃＤ
ＮＡを作製し、各末端に「アダプター」配列を連結す
る。続いて、遺伝子特異的およびアダプター特異的なオ
リゴヌクレオチドプライマーの組合せを用いて核酸増幅
（ＰＣＲ）を行い、ｃＤＮＡの「欠失」5'末端を増幅す
る。次に、「nested」プライマー、すなわち増幅産物の
内部にアニールするように設計されたプライマー（典型
的には、アダプター配列のさらに3'側にアニールするア
ダプター特異的プライマーおよび既知遺伝子配列のさら
に5'側にアニールする遺伝子特異的プライマー）を用い
てＰＣＲ反応を繰り返す。その後、この反応の産物をＤ
ＮＡ塩基配列決定により解析し、この産物を既存のｃＤ
ＮＡに直接結合するか、または5'プライマー設計用の新
たな配列情報を用いて別の全長ＰＣＲを行うことによ
り、全長ｃＤＮＡを構築することができる。

【００２８】本発明の組換え体ポリペプチドは、当業界
で公知の方法を用いて、発現系を含有する遺伝子操作宿
主細胞から生産することができる。したがって、更なる
態様において、本発明は、本発明の１以上のポリヌクレ
オチドを含有する発現系、該発現系により遺伝子操作さ
れた宿主細胞、および組換え技法による本発明ポリペプ
チドの生産に関する。本発明のＤＮＡ構築物から誘導さ
れたＲＮＡを用いてこの種のタンパク質を生産するため
に、無細胞翻訳系を使用することもできる。

【００２９】組換え体生産に関しては、本発明のポリヌ
クレオチドの発現系またはその一部を組み込むために宿
主細胞を遺伝子操作する。宿主細胞へのポリヌクレオチ
ドの導入は、Davisら, Basic Methods in Molecular Bi
ology (1986) および Sambrookら, Molecular Cloning:
A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor
Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)
などの多くの標準的な実験室マニュアルに記載された方
法により行うことができる。好適なこうした方法とし
て、例えば、リン酸カルシウムトランスフェクション、
ＤＥＡＥ−デキストラン媒介トランスフェクション、ト
ランスベクション(transvection)、マイクロインジェク
ション、カチオン性脂質媒介トランスフェクション、エ
レクトロポレーション、形質導入、スクレープローディ
ング(scrape loading)、弾丸導入(ballistic introduct
ion)または感染などがある。

【００３０】適当な宿主の代表的な例として、細菌細胞
（例：ストレプトコッカス、スタフィロコッカス、大腸
菌、ストレプトミセス、枯草菌）、真菌細胞（例：酵
母、アスペルギルス）、昆虫細胞（例：ドロソフィラＳ
２、スポドプテラＳｆ９）、動物細胞（例：ＣＨＯ、Ｃ
ＯＳ、ＨｅＬａ、Ｃ 127、３Ｔ３、ＢＨＫ、ＨＥＫ 29
3、Bowes メラノーマ細胞）および植物細胞が挙げられ
る。

【００３１】多種多様な発現系を使用することができ
る。こうした発現系として、特に、染色体、エピソーム
およびウイルス由来の系、例えば、細菌プラスミド由
来、バクテリオファージ由来、トランスポゾン由来、酵
母エピソーム由来、挿入因子由来、酵母染色体要素由
来、ウイルス（例：バキュロウイルス、ＳＶ４０のよう
なパポバウイルス、ワクシニアウイルス、アデノウイル
ス、鶏痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、レトロウイル
ス）由来のベクター、およびこれらの組合せに由来する
ベクター、例えば、コスミドやファージミドのようなプ
ラスミドとバクテリオファージの遺伝的要素に由来する
ものがある。これらの発現系は発現を起こさせるだけで
なく発現を調節する制御配列を含んでいてもよい。一般
的に、宿主内でのポリペプチドの産生のためにポリヌク
レオチドを維持し、増やし、発現することができる系ま
たはベクターはどれも使用しうる。Sambrookら, Molecu
lar Cloning: A Laboratory Manual (前掲) に記載され
るような、日常的に用いられる公知の技法のいずれかに
より、適当なヌクレオチド配列を発現系に挿入すること
ができる。翻訳されたタンパク質を小胞体の内腔に、細
胞周辺腔に、または細胞外の環境に分泌させるために、
適当な分泌シグナルを目的のポリペプチドに組み込むこ
とができる。これらのシグナルは目的のポリペプチドに
対して内因性であっても、異種シグナルであってもよ
い。

【００３２】スクリーニングアッセイで使用するため本
発明のポリペプチドを発現させようとする場合、一般に
そのポリペプチドを細胞の表面に産生させることが好適
である。その場合は、スクリーニングアッセイでの使用
に先立って細胞を回収する。該ポリペプチドが培地に分
泌される場合は、そのポリペプチドを回収し精製するた
めに培地を回収する。細胞内に産生される場合は、その
細胞をまず溶解し、その後にポリペプチドを回収する必
要がある。

【００３３】組換え細胞培養物から本発明のポリペプチ
ドを回収し精製するには、硫酸アンモニウムまたはエタ
ノール沈殿、酸抽出、アニオンまたはカチオン交換クロ
マトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィ
ー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティ
ークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマ
トグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを含め
た公知の方法を用いることができる。最も好ましくは、
高性能液体クロマトグラフィーが精製に用いられる。ポ
リペプチドが単離および／または精製中に変性されると
きは、タンパク質を再生させるための公知の技法を用い
て、活性のあるコンフォメーションを復元することが可
能である。

【００３４】本発明はまた、診断薬としての本発明のポ
リヌクレオチドの使用に関する。機能障害と関連した、
配列番号１のポリヌクレオチドにより特徴づけられる遺
伝子の変異型の検出は、該遺伝子の過少発現、過剰発現
または変化した発現により生ずる疾病またはその疾病へ
の罹りやすさの診断に追加しうる、またはその診断を下
しうる診断用ツールを提供するだろう。該遺伝子に突然
変異がある個体を、さまざまな技法によりＤＮＡレベル
で見つけ出すことができる。

【００３５】診断用の核酸は、被験者の細胞、例えば血
液、尿、唾液、組織の生検または剖検材料由来の細胞か
ら得ることができる。検出のためにゲノムＤＮＡを直接
使用してもよいし、分析前にＰＣＲまたは他の増幅法を
使ってゲノムＤＮＡを酵素的に増幅してもよい。同様の
方法でＲＮＡまたはｃＤＮＡを使用することもできる。
欠失および挿入突然変異は、正常な遺伝子型と比較した
ときの増幅産物のサイズの変化により検出できる。点突
然変異は増幅ＤＮＡを標識ヒトp101ヌクレオチド配列と
ハイブリダイズさせることで同定できる。完全にマッチ
した配列とミスマッチの二重鎖とはＲＮアーゼ消化によ
り、または融解温度の差異により区別できる。また、Ｄ
ＮＡ配列の差異は、変性剤を含むもしくは含まないゲル
でのＤＮＡ断片の電気泳動の移動度の変化により、また
は直接ＤＮＡ塩基配列決定によっても検出できる（例え
ば、Myersら, Science (1985) 230:1242 を参照のこ
と）。特定位置での配列変化はヌクレアーゼプロテクシ
ョンアッセイ（例えば、ＲＮアーゼおよびＳ１プロテク
ション）または化学的開裂法によっても確認できる（Co
ttonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 85:4397-
4401を参照のこと）。別の実施態様では、例えば、遺伝
子変異の効率のよいスクリーニングを行うため、ヒトp1
01ヌクレオチド配列またはその断片を含むオリゴヌクレ
オチドプローブのアレイ(array)を構築することができ
る。アレイ技法は公知で、一般的な適用可能性を有し、
遺伝子発現、遺伝的連鎖および遺伝的変異性を含めた分
子遺伝学のさまざまな問題を解きあかすために用いられ
ている（例えば、M. Cheeら, Science, Vol.274, pp.61
0-613 (1996) を参照のこと）。

【００３６】診断アッセイは、前記の方法によりヒトp1
01遺伝子の変異を検出することで、前記疾患への罹りや
すさを診断または判定する方法を提供する。さらに、被
験者から得られたサンプルからポリペプチドまたはｍＲ
ＮＡのレベルの異常な低下または増加を測定する方法に
より、前記疾患の診断を下すことができる。発現の低下
または増加は、当業界で公知のポリヌクレオチドの定量
法、例えば核酸増幅（例：ＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ）、Ｒ
Ｎアーゼプロテクション、ノーザンブロッティング、そ
の他のハイブリダイゼーション法のいずれかによりＲＮ
Ａレベルで測定することができる。宿主から得られたサ
ンプル中の本発明ポリペプチドのようなタンパク質のレ
ベルを測定するアッセイ法は当業者によく知られてい
る。こうしたアッセイ法として、ラジオイムノアッセ
イ、競合結合アッセイ、ウエスタンブロット分析、ＥＬ
ＩＳＡアッセイなどがある。

【００３７】かくして、もう一つの態様において、本発
明は、(a) 本発明のポリヌクレオチド（好ましくは、配
列番号１のヌクレオチド配列）もしくはその断片、(b)
(a) のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列、
(c) 本発明のポリペプチド（好ましくは、配列番号２の
ポリペプチド）もしくはその断片、または(d) 本発明の
ポリペプチド（好ましくは、配列番号２のポリペプチ
ド）に対する抗体、を含んでなる診断用キットに関す
る。このようなキットにおいて、(a) 、(b) 、(c) また
は (d)が実質的な構成成分であることが理解されよう。
かかるキットは疾患または疾患への罹りやすさ、特にCO
PD、ARDS、アテローム性動脈硬化症、関節炎および乾癬
等を含む白血球の浸潤および活性化を伴う疾病状態を診
断するうえで有用である。

【００３８】また、本発明のヌクレオチド配列は染色体
の同定にも有用である。この配列は個々のヒト染色体上
の特定の位置をターゲッティングし、その特定位置とハ
イブリダイズすることができる。本発明に従って関連配
列の染色体地図を作成することは、これらの配列と遺伝
子関連疾患とを相関させるうえで重要な第一段階であ
る。ひとたび配列が正確な染色体位置にマップされた
ら、その染色体上のその配列の物理的位置を遺伝地図デ
ータと相関させることができる。この種のデータは、例
えば、V. McKusick, Mendelian Inheritance in Man (J
ohns Hopkins University Welch Medical Library から
オンラインで入手可能) 中に見いだせる。その後、同一
の染色体領域にマップされた遺伝子と疾患との関係を連
鎖分析（物理的に隣接した遺伝子の共遺伝）により確認
する。

【００３９】罹患個体と非罹患個体とのｃＤＮＡまたは
ゲノム配列の差異も調べることができる。罹患個体の一
部または全部に突然変異が観察されるが、どの正常個体
にも観察されない場合は、その突然変異が疾患の原因で
ある可能性がある。本発明の遺伝子はヒト染色体17p12
−13.1にマップされる。

【００４０】本発明のヌクレオチド配列は組織局在の確
認にも有用である。そうした技術により、ヒトp101ポリ
ペプチドをコードするｍＲＮＡを検出して組織における
ヒトｐ101ポリペプチドの発現パターンを調べることが
できる。これらの技術には、in situ ハイブリダイゼー
ションおよびヌクレオチド増幅技術(例えばＰＣＲ)が含
まれる。そうした技術は当分野で公知である。これらの
研究の結果から、生物におけるポリペプチドの正常な機
能の指標が提供される。さらに、ヒトp101ｍＲＮＡの正
常な発現パターンとヒトp101遺伝子によりコードされる
ｍＲＮＡの発現パターンとを比較した研究により、変異
ヒトp101ポリペプチドの役割、または疾病における正常
なヒトp101ポリペプチドの不適切な発現の役割に対する
価値ある洞察が得られる。そうした不適切な発現は、時
間的、空間的、または単に定量的な性質のものでありう
る。

【００４１】本発明のポリペプチド、その断片もしくは
類似体、またはそれらを発現する細胞は、本発明のポリ
ペプチドに免疫特異的な抗体を生産するための免疫原と
しても使用することができる。「免疫特異的」とは、そ
の抗体が従来技術における他の関連ポリペプチドに対す
るその親和性よりも本発明のポリペプチドに対して実質
的に高い親和性を示すことを意味する。

【００４２】本発明のポリペプチドに対する抗体は、慣
用のプロトコールを用いて、動物（好ましくはヒト以外
の動物）に該ポリペプチドまたはエピトープを含む断
片、類似体もしくは細胞を投与することにより得られ
る。モノクローナル抗体の調製には、連続細胞系の培養
物から抗体を産生させる任意の技法を用いることができ
る。例を挙げると、ハイブリドーマ技法 (Kohler, G.お
よびMilstein, C., Nature(1975) 256:495-497)、トリ
オーマ技法、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技法 (Kozbor
ら, Immunology Today (1983) 4:72) およびＥＢＶ−ハ
イブリドーマ技法 (Coleら, Monoclonal Antibodies an
d Cancer Therapy, pp.77-96, Alan R. Liss,Inc., 198
5) などがある。

【００４３】本発明のポリペプチドに対する一本鎖抗体
をつくるために、米国特許第4,946,778 号に記載される
ような一本鎖抗体の調製法を適応させることができる。
また、ヒト化抗体を発現させるために、トランスジェニ
ックマウスまたは他の哺乳動物を含む他の生物を利用す
ることができる。前記の抗体を用いて、そのポリペプチ
ドを発現するクローンを単離・同定したり、アフィニテ
ィークロマトグラフィーでそのポリペプチドを精製する
こともできる。本発明のポリペプチドに対する抗体は、
とりわけ、前記疾患の治療に使用できる可能性がある。

【００４４】本発明の更なる態様において、本発明は、
本発明のポリペプチドまたはその断片と、各種サブクラ
ス（ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）の免疫グロブリ
ンのＨ鎖またはＬ鎖の定常領域の様々な部分と、を含ん
でなる遺伝子工学的に作製された可溶性融合タンパク質
に関する。免疫グロブリンとしてはヒトＩｇＧ、特にＩ
ｇＧ１のＨ鎖の定常部が好ましく、その場合は融合がヒ
ンジ領域で起こる。特定例では、血液凝固因子Ｘａで開
裂され得る開裂配列を組み込むことで、Ｆｃ部分を簡単
に除去できる。さらに、本発明は、これら融合タンパク
質の遺伝子工学的作製方法、並びに薬物スクリーニン
グ、診断および治療におけるそれらの使用に関する。ま
た、本発明の更なる態様はこのような融合タンパク質を
コードするポリヌクレオチドに関する。融合タンパク質
技術の例は国際特許出願 WO94/29458 およびWO94/22914
に見いだせる。

【００４５】本発明の更なる態様は哺乳動物において免
疫学的応答を引き出す方法に関し、この方法は、特に前
記疾患から該動物を防御するための抗体および／または
Ｔ細胞免疫応答を生ずるのに十分な本発明のポリペプチ
ドを哺乳動物に接種することを含んでなる。本発明のさ
らに別の態様は、哺乳動物を前記疾患から防御する抗体
を産生させるような免疫学的応答を引き出すために、in
vivo で本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレ
オチドの発現を指令するベクターを介して該ポリペプチ
ドを供給することを含んでなる、哺乳動物において免疫
学的応答を引き出す方法に関する。

【００４６】本発明の更なる態様は、哺乳動物宿主に導
入したとき、その哺乳動物において本発明のポリペプチ
ドに対する免疫学的応答を引き出す免疫学的／ワクチン
製剤（組成物）に関し、この組成物は本発明のポリペプ
チドまたはポリヌクレオチドを含有する。ワクチン製剤
は適当な担体をさらに含んでいてもよい。ポリペプチド
は胃の中で分解される可能性があるので、非経口的に
（例えば、皮下、筋肉内、静脈内または皮内注射によ
り）投与することが好ましい。非経口投与に適した製剤
としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤およびこの製剤
を受容者の血液と等張にする溶質を含みうる水性および
非水性の無菌注射液、並びに懸濁化剤または増粘剤を含
みうる水性および非水性の無菌懸濁液がある。こうした
製剤は１回量容器または数回量容器（例えば、密閉アン
プルおよびバイアル）で提供することができ、また、使
用直前に無菌の液状担体を添加するだけでよい凍結乾燥
状態で保管することもできる。ワクチン製剤はこの製剤
の免疫原性を増強するためのアジュバント系、例えば水
中油型のアジュバント系や当業界で公知の他のアジュバ
ント系を含んでいてもよい。投与量はワクチンの比活性
により変化するが、ルーチンな実験操作により簡単に決
定できる。

【００４７】本発明のポリペプチドは、多くの病的状
態、特に前記疾患を含めて、さまざまな生物学的機能に
関与している。それゆえ、このポリペプチドの機能を刺
激または抑制する化合物を同定するスクリーニング法を
開発することが望ましい。したがって、更なる態様にお
いて、本発明は、このポリペプチドを刺激または抑制す
る化合物を同定するための化合物のスクリーニング法を
提供する。一般的には、前記疾患の治療および予防目的
のためにアゴニストまたはアンタゴニストが使用され
る。種々の供給源、例えば、細胞、無細胞調製物、化学
物質ライブラリーおよび天然産物の混合物から化合物を
同定することができる。このように同定されたアゴニス
ト、アンタゴニストまたはインヒビターは、場合によ
り、該ポリペプチドの天然のまたは修飾された基質、リ
ガンド、受容体、酵素などであってよく、また、その構
造的または機能的なミメティックであってもよい（Coli
ganら, Current Protocols in Immunology 1(2): Chapt
er 5 (1991)を参照のこと）。

【００４８】スクリーニング法では、本発明のポリペプ
チド、または該ポリペプチドを担持する細胞もしくは
膜、またはその融合タンパク質への候補化合物の結合
を、候補化合物に直接または間接的に結合された標識を
用いて簡単に測定できる。あるいはまた、スクリーニン
グ法では標識した競合物質との競合を用いることもあ
る。さらに、こうしたスクリーニング法では、候補化合
物がポリペプチドの活性化または抑制により生ずるシグ
ナルを結果的にもたらすか否かを、該ポリペプチドを担
持する細胞に適した検出系を用いて試験することができ
る。一般的には、既知のアゴニストの存在下で活性化の
インヒビターをアッセイして、アゴニストによる活性化
に候補化合物の存在が与える影響を調べる。アゴニスト
またはインヒビターの不在下で、候補化合物がポリペプ
チドの活性化を抑制するか否かを調べることによる逆ア
ゴニストまたはインヒビターのスクリーニング法では、
構成的に活性のあるポリペプチドが用いられる。さら
に、これらのスクリーニング法は、候補化合物と本発明
のポリペプチドを含む溶液とを混ぜ合わせて混合物をつ
くり、この混合物中のヒトp101活性を測定し、そしてこ
の混合物のヒトp101活性をスタンダードと比較する各ス
テップを単に含むだけでよい。本発明のポリペプチドの
アンタゴニストを同定する高処理量スクリーニングアッ
セイでは、上記のようなＦｃ部分とヒトp101ポリペプチ
ドから作製されるような融合タンパク質も使用すること
ができる(D. Bennettら, J. Mol. Recognition, 8:52-5
8 (1995) およびK. Johansonら, J. Biol. Chem., 270
(16):9459-9471 (1995)を参照のこと）。

【００４９】また、本発明のポリヌクレオチド、ポリペ
プチドまたは該ポリペプチドに対する抗体を用いて、細
胞内でのｍＲＮＡまたはポリペプチドの産生に及ぼす添
加化合物の作用を検出するためのスクリーニング法を組
み立てることができる。例えば、当業界で公知の標準方
法によりモノクローナルまたはポリクローナル抗体を用
いて、ポリペプチドの分泌レベルまたは細胞結合レベル
を測定するためのＥＬＩＳＡアッセイを構築することが
でき、これは適切に操作された細胞または組織からのポ
リペプチドの産生を抑制または増強する物質（それぞれ
アンタゴニストまたはアゴニストともいう）の探索に用
いることができる。

【００５０】膜に結合した受容体または可溶性の受容体
が存在するのであれば、当業界で公知の標準的な受容体
結合法によりこの種の受容体を同定するために本発明の
ポリペプチドを用いることができる。こうした受容体結
合法には、限定するものではないが、リガンド結合アッ
セイおよび架橋アッセイがあり、これらのアッセイで
は、ポリペプチドを放射性アイソトープ（例：¹²⁵I）で
標識するか、化学的に修飾（例：ビオチン化）するか、
または検出や精製に適したペプチド配列に融合させ、そ
して推定上の受容体源（細胞、細胞膜、細胞上清、組織
抽出物、体液など）とインキュベートする。その他の方
法としては、表面プラズモン共鳴および分光学のような
生物物理的方法がある。これらのスクリーニング法は、
該ポリペプチドまたは（存在するのであれば）その受容
体への結合と競合する該ポリペプチドのアゴニストまた
はアンタゴニストを同定するために用いることもでき
る。スクリーニングアッセイを行うための標準的な方法
は当業界でよく理解されている。

【００５１】本発明のポリペプチドの潜在的なアンタゴ
ニストの例としては、抗体、ある場合には、該ポリペプ
チドのリガンド、基質、受容体、酵素などと密接な関係
があるオリゴヌクレオチドもしくはタンパク質（例え
ば、リガンド、基質、受容体、酵素などの断片）、また
は本発明のポリペプチドと結合するが応答を誘導しない
（それゆえ該ポリペプチドの活性を妨げる）小分子など
がある。

【００５２】かくして、他の態様において、本発明は、
本発明のポリペプチドのアゴニスト、アンタゴニスト、
リガンド、受容体、基質、酵素など、またはこの種のポ
リペプチドの産生を低下または増加させる化合物を同定
するためのスクリーニングキットに関し、このキット
は、(a) 本発明のポリペプチド、(b) 本発明のポリペプ
チドを発現している組換え細胞、(c) 本発明のポリペプ
チドを発現している細胞膜、または(d) 本発明のポリペ
プチドに対する抗体、を含んでなり、前記ポリペプチド
は好ましくは配列番号２のポリペプチドである。このよ
うなキットにおいて、(a) 、(b) 、(c) または (d)が実
質的な構成成分であることが理解されよう。

【００５３】当業者であれば、本発明のポリペプチド
は、その構造に基づいて該ポリペプチドのアゴニスト、
アンタゴニストまたはインヒビターを設計する方法にも
使用できることが容易に理解されよう。この方法は、
(a) 最初に該ポリペプチドの三次元構造を解析し、(b)
アゴニスト、アンタゴニストまたはインヒビターの確実
と思われる反応部位または結合部位の三次元構造を想定
し、(c) 想定された反応部位または結合部位と結合また
は反応すると予想される候補化合物を合成し、そして
(d) その候補化合物が実際にアゴニスト、アンタゴニス
トまたはインヒビターであるか否かを調べる、ことを含
んでなる。これは通常相互作用プロセスであることがさ
らに理解されよう。

【００５４】更なる態様において、本発明は、ヒトp101
ポリペプチド活性の過剰量と不足量のいずれかに関係し
た、例えばCOPD、ARDS、アテローム性動脈硬化症、関節
炎および乾癬等を含む白血球の浸潤および活性化を伴う
疾病状態などの異常な状態の治療法を提供する。

【００５５】該ポリペプチドの活性が過剰である場合
は、いくつかのアプローチが利用可能である。一つのア
プローチは、例えば、リガンド、基質、受容体、酵素な
どの結合をブロックすることにより、または第２のシグ
ナルを抑制することで異常な状態を軽減することによ
り、該ポリペプチドの機能を抑制するのに有効な量で、
上記のインヒビター化合物（アンタゴニスト）を製剤学
上許容される担体とともに患者に投与することを含んで
なる。もう一つのアプローチでは、内因性のポリペプチ
ドとの競合状態でリガンド、基質、酵素、受容体などと
結合する能力がまだある可溶性形態のポリペプチドを投
与することができる。このような競合物質の典型的な例
はヒトp101ポリペプチドの断片である。

【００５６】さらに別のアプローチでは、発現阻止法を
使って内因性ヒトp101ポリペプチドをコードする遺伝子
の発現を抑制することができる。こうした公知技術は、
体内で産生されるか別個に投与されるアンチセンス配列
の使用を必要とする（例えば、Oligodeoxynucleotides
as Antisense Inhibitors of Gene Expression (遺伝子
発現のアンチセンスインヒビターとしてのオリゴデオキ
シヌクレオチド), CRCPress, Boca Raton, FL (1988)
中のO'Connor, J. Neurochem (1991) 56:560を参照のこ
と）。あるいはまた、この遺伝子と共に三重らせんを形
成するオリゴヌクレオチドを供給することもできる（例
えば、Leeら, Nucleic Acids Res (1979) 6:3073; Coon
eyら, Science (1988) 241:456; Dervanら, Science (1
991) 251:1360 を参照のこと）。これらのオリゴマーは
それ自体を投与することもできるし、関連オリゴマーを
in vivo で発現させることもできる。合成アンチセンス
または三重らせんオリゴヌクレオチドは、修飾塩基また
は修飾された骨格を含んでいてもよい。後者の例とし
て、メチルホスホネート、ホスホロチオエートまたはペ
プチド核酸骨格が含まれる。そうした骨格はヌクレアー
ゼによる分解から保護するためにアンチセンスまたは三
重らせんオリゴヌクレオチドに組み込まれるもので、当
分野で公知である。これらのまたは他の修飾された骨格
を用いて合成されたアンチセンスおよび三重らせん分子
もまた、本発明の一部を構成する。

【００５７】さらに、ヒトp101ポリペプチドの発現はヒ
トp101ｍＲＮＡ配列に特異的なリボザイムを用いて阻止
しうる。リボザイムは触媒活性のあるＲＮＡであり、天
然または合成ＲＮＡでありうる(例えば、Usman,Nら、Cu
rr.Opin.Struct.Biol (1996)6(4),527-33)。合成リボザ
イムは、選択した部位でヒトp101ｍＲＮＡを特異的に切
断し、それによりヒトp101ｍＲＮＡからの機能ポリペプ
チドへの翻訳を阻止するように設計することができる。
リボザイムは、ＲＮＡ分子中に通常みられるような天然
のリボースホスフェート骨格および天然の塩基を用いて
合成することができる。あるいはまた、リボザイムはリ
ボヌクレアーゼ分解からの保護を付与する非天然骨格
(例えば2'-Ｏ−メチルＲＮＡ)を用いて合成してもよい
し、また修飾塩基を含んでいてもよい。

【００５８】ヒトp101およびその活性の過少発現に関係
した異常な状態を治療する場合も、いくつかのアプロー
チを取ることができる。一つのアプローチは、治療に有
効な量の本発明ポリペプチドを活性化する化合物（すな
わち、前記アゴニスト）を製剤学上許容される担体とと
もに患者に投与して、異常な状態を緩和することを含ん
でなる。別法として、患者の関連細胞においてヒトp101
を内因的に産生させるために遺伝子治療を用いることが
できる。例えば、上で述べたような複製欠損レトロウイ
ルスベクターによる発現のために本発明のポリヌクレオ
チドを遺伝子操作する。次にレトロウイルス発現構築物
を単離し、本発明のポリペプチドをコードするＲＮＡを
含有するレトロウイルスプラスミドベクターで形質導入
されたパッケージング細胞に導入する。その結果、パッ
ケージング細胞は対象の遺伝子を含有する感染性のウイ
ルス粒子を産生するようになる。in vivo 細胞操作およ
びin vivo ポリペプチド発現のために、これらの産生細
胞を患者に投与する。遺伝子治療の概論に関しては、Hu
man Molecular Genetics, T Strachan and A P Read, B
IOS Scientific Publishers Ltd (1996)中のChapter 2
0, Gene Therapy andother Molecular Genetic-based T
herapeutic Approaches(およびその中の引用文献) を参
照のこと。もう一つのアプローチは治療量の本発明のポ
リペプチドを適当な製剤学上の担体とともに投与するこ
とである。

【００５９】更なる態様において、本発明は、治療に有
効な量のポリペプチド（例えば、可溶性形態の本発明ポ
リペプチド）、アゴニストもしくはアンタゴニストペプ
チド、または小分子化合物を製剤学上許容される担体ま
たは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。この
種の担体としては、食塩水、生理食塩水、デキストロー
ス、水、グリセロール、エタノール、およびこれらの組
合せがあるが、これらに限らない。本発明はさらに、上
記の本発明組成物の１以上の成分を充填した１以上の容
器を含んでなる医薬パックおよびキットに関する。本発
明のポリペプチドおよび他の化合物は単独で使用して
も、他の化合物、例えば治療用化合物と一緒に使用して
もよい。

【００６０】医薬組成物は投与経路、例えば全身または
経口による投与経路に適合させることができる。全身投
与に適した形態は、注入（注射）、典型的には静注であ
る。皮下、筋肉内または腹腔内のような他の注入経路も
使用できる。全身投与の別の手段には、胆汁酸塩、フシ
ジン酸、その他の界面活性剤などの浸透剤を用いた経粘
膜および経皮投与がある。さらに、本発明のポリペプチ
ドまたは他の化合物を腸溶剤またはカプセル剤として製
剤化し得るのであれば、経口投与も可能である。これら
の化合物を軟膏、ペースト、ゲルなどの剤形で局所に投
与しても、かつ／または局在化させてもよい。

【００６１】必要な投与量範囲は、本発明のペプチドま
たは他の化合物の選択、投与経路、製剤の性質、患者の
状態、そして医師の判断に左右される。しかし、適当な
投与量は患者の体重１kgあたり0.1〜100μgの範囲であ
る。入手可能な化合物が多様であること、投与経路の効
率が異なることを考慮すれば、必要とされる投与量は広
範に変動することが予測される。例えば、経口投与は静
注による投与よりも高い投与量を必要とすると予想され
よう。こうした投与量レベルの変動は、当業界でよく理
解されているような、標準的経験的な最適化手順を用い
て調整することができる。

【００６２】治療に用いるポリペプチドは、上述したよ
うな「遺伝子治療」と称する治療法において、患者の体
内で産生させることもできる。例えば、患者由来の細胞
を、ポリペプチドをコードするＤＮＡまたはＲＮＡのよ
うなポリヌクレオチドにより、例えばレトロウイルスプ
ラスミドベクターを用いて、ex vivo で遺伝子工学的に
操作する。その後、これらの細胞を患者に導入する。

【００６３】ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの配
列は、類似の相同性を有する別の配列を同定する際の価
値ある情報源を提供する。これは、こうした配列をコン
ピュータ読み取り可能媒体中に保存し、次に保存したデ
ータを用いてＧＣＣのような公知の検索ツールにより配
列データベースを検索することで最大限促進される。し
たがって、更なる態様において、本発明は、配列番号１
の配列を含んでなるポリヌクレオチドおよび／またはそ
れによりコードされるポリペプチドを保存したコンピュ
ータ読み取り可能媒体を提供する。

【００６４】以下の定義は上記の説明中でしばしば用い
られた用語を理解しやすくするためのものである。本明
細書中で用いる「抗体」には、ポリクローナルおよびモ
ノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、ヒト化抗
体、さらにＦａｂまたは他の免疫グロブリン発現ライブ
ラリーの産物を含むＦａｂフラグメントが含まれる。
「単離された」とは、天然の状態から「人間の手によっ
て」改変されたことを意味する。「単離された」組成物
または物質が天然に存在するのであれば、それはそのも
との環境から変化しているか分離されており、またはそ
の両方である。例えば、生存している動物の体内に自然
界で存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは
「単離された」ものではないが、その天然状態の共存物
質から分離されたポリヌクレオチドまたはポリペプチド
は、本明細書中で用いられるように、「単離された」も
のである。

【００６５】「ポリヌクレオチド」とは、一般に任意の
ポリリボヌクレオチドまたはポリデオキシリボヌクレオ
チドをさし、これは修飾されていないＲＮＡもしくはＤ
ＮＡ、または修飾されたＲＮＡもしくはＤＮＡであり得
る。「ポリヌクレオチド」には、制限するものではない
が、一本鎖および二本鎖ＤＮＡ、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ＲＮＡ、
一本鎖領域と二本鎖領域が混じり合ったＲＮＡ、ＤＮＡ
とＲＮＡを含むハイブリッド分子（一本鎖でも、または
より典型的には二本鎖でもよく、一本鎖領域と二本鎖領
域が混じり合ったものでもよい）が含まれる。加えて、
「ポリヌクレオチド」はＲＮＡまたはＤＮＡまたはＲＮ
ＡとＤＮＡの両方からなる三重鎖領域を意味する。「ポ
リヌクレオチド」という用語はまた、１個以上の修飾塩
基を含有するＤＮＡまたはＲＮＡ、および安定性または
他の理由のために修飾された骨格を有するＤＮＡまたは
ＲＮＡも含む。「修飾」塩基としては、例えば、トリチ
ル化された塩基およびイノシンのような特殊な塩基があ
る。ＤＮＡおよびＲＮＡに対してさまざまな修飾を行う
ことができる。こうして、「ポリヌクレオチド」は、自
然界に一般的に存在するポリヌクレオチドの化学的、酵
素的または代謝的に修飾された形態、並びにウイルスお
よび細胞に特徴的なＤＮＡおよびＲＮＡの化学的形態を
包含する。また、「ポリヌクレオチド」は、しばしばオ
リゴヌクレオチドと称される比較的短いポリヌクレオチ
ドも包含する。

【００６６】「ポリペプチド」とは、ペプチド結合また
は修飾されたペプチド結合（すなわち、ペプチドアイソ
スター）により連結された２個以上のアミノ酸を含むペ
プチドまたはタンパク質を意味する。「ポリペプチド」
は短鎖（通常はペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴ
マーという）と長鎖（一般的にはタンパク質という）の
両方をさす。ポリペプチドは２０種類の遺伝子コード化
アミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチ
ド」は、翻訳後プロセシングのような天然のプロセス
で、または当業界で公知の化学的修飾法のいずれかで修
飾されたアミノ酸配列を含む。このような修飾は基本的
な教科書、より詳細な学術論文および研究文献に詳述さ
れている。修飾はペプチド骨格、アミノ酸側鎖、アミノ
またはカルボキシル末端を含めてポリペプチドのどこで
も行うことができる。同じタイプの修飾が所定のポリペ
プチドのいくつかの部位に同程度でまたはさまざまに異
なる程度で存在してもよい。また、所定のポリペプチド
が多くのタイプの修飾を含んでいてもよい。ポリペプチ
ドはユビキチン化のために分枝していても、分枝のある
又はない環状であってもよい。環状の、分枝した、また
は分枝した環状のポリペプチドは翻訳後の天然プロセス
から生じることがあり、また、合成法によって製造する
こともできる。修飾としては、アセチル化、アシル化、
ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、
ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド
誘導体の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、
ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、
ジスルフィド結合の形成、脱メチル化、共有結合架橋の
形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホル
ミル化、γ−カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩア
ンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミ
リストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リ
ン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸
化、アルギニル化のようなタンパク質へのアミノ酸の転
移ＲＮＡ媒介付加、ユビキチン化などがある（例えば、
Proteins - Structure and Molecular Properties 2nd
Ed., T.E. Creighton, W.H. Freeman and Company, Ne
w York, 1993; Posttranslational Covalent Modificat
ion of Proteins, B.C. Johnson編, Academic Press, N
ew York,1983中のWold, F., Post-translational Prote
in Modifications: Perspectives and Prospects, pgs.
1-12; Seifterら, “Analysis for protein modificat
ions and nonprotein cofactors", Meth Enzymol (199
0) 182:626-646;および Rattanら, “Protein Synthesi
s: Post-translational Modifications and Aging", An
n NY Acad Sci (1992) 663:48-62を参照のこと）。

【００６７】本明細書中で用いる「変異体」とは、基準
のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、不
可欠な性質を保持しているポリヌクレオチドまたはポリ
ペプチドのことである。典型的なポリヌクレオチドの変
異体は基準ポリヌクレオチドとヌクレオチド配列の点で
相違する。この変異体のヌクレオチド配列の変化は、基
準ポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド
のアミノ酸配列を変更しても、しなくてもよい。ヌクレ
オチドの変化は、以下で述べるように、基準配列により
コードされるポリペプチドのアミノ酸の置換、欠失、付
加、融合および末端切断（トランケーション）をもたら
しうる。典型的なポリペプチドの変異体は基準ポリペプ
チドとアミノ酸配列の点で相違する。一般的には、基準
ポリペプチドの配列と変異体の配列が全般的によく類似
しており、多くの領域で同一となるような相違に限られ
る。変異体と基準ポリペプチドは任意に組み合わせた１
以上の置換、欠失、付加によりアミノ酸配列が相違して
いてよい。置換または付加されるアミノ酸残基は遺伝子
コードによりコードされるものであっても、なくてもよ
い。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体はア
レリック変異体のように天然に存在するものでも、天然
に存在することが知られていない変異体であってもよ
い。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの天然に存在
しない変異体は、突然変異誘発法または直接合成により
作製することができる。

【００６８】当業界で知られた「同一性」とは、ポリペ
プチド配列またはポリヌクレオチド配列の比較により決
定された、２以上のかかる配列間の関係のことである。
当業界ではまた、「同一性」はポリペプチド配列または
ポリヌクレオチド配列の鎖間のマッチ(match)により決
定された、このような配列間の配列関係の程度を意味す
る。「同一性」および「類似性」は公知の方法により難
なく算出することができ、こうした方法として、例えば
Computational Molecular Biology, Lesk, A.M.編, Ox
ford University Press, New York, 1988; Biocomputin
g: Informaticsand Genome Projects, Smith, D.W. 編,
Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis
of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M. and Griff
in, H.G. 編, Humana Press, New Jersey, 1994; Seque
nce Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G.,
Academic Press, 1987; Sequence Analysis Primer, G
ribskov, M. and Devereux, J. 編, M Stockton Press,
New York, 1991; およびCarillo, H. and Lipman, D.,
SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988) に記載され
た方法があるが、これらに限らない。「同一性」を決定
する好ましい方法は、検討する配列間で最大級のマッチ
が得られるように設計される。「同一性」および「類似
性」を決定する方法は一般に利用可能なコンピュータプ
ログラムに編集されている。２配列間の「同一性」およ
び「類似性」を決定する好ましいコンピュータプログラ
ム法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ (Devereu
x, J.ら, Nucleic Acids Research 12(1):387 (198
4))、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮおよびＦＡＳＴＡ (A
tschul, S.F.ら, J. Molec. Biol. 215:403-410 (199
0))があるが、これらに限らない。BLAST Xプログラムは
NCBIおよび他のソースから一般に入手可能である (BLAS
T Manual, Altschul, S.ら, NCBI NLM NIH Bethesda, M
D 20894; Altschul, S.ら, J. Mol. Biol. 215: 403-41
0 (1990))。公知のSmith Watermanアルゴリズムも同一
性の決定に使用することができる。

【００６９】ポリペプチド配列を比較するためのパラメ
ーターは次のものを含む： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48: 443-453 (1970)比較マトリックス：Hentikoff
and Hentikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,89: 1091
5-10919 (1992) からのBLOSSUM62 ギャップペナルティー：１２ ギャップ長ペナルティー：４ これらのパラメーターと共に有用なプログラムは Genet
ics Computer Group (Madison WI) から「gap」プログ
ラムとして一般に入手可能である。前記のパラメーター
はペプチド比較のためのデフォルトパラメーター(defau
lt parameter)である（末端ギャップのペナルティーは
無し）。

【００７０】ポリヌクレオチド配列を比較するための好
適なパラメーターは次のものを含む： １）アルゴリズム：Needleman and Wunsch, J. Mol. Bi
ol. 48: 443-453 (1970) 比較マトリックス：マッチ＝＋１０、ミスマッチ＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップ長ペナルティー：３ Genetics Computer Group (Madison WI)から「gap」プ
ログラムとして入手可能である。前記のパラメーターは
ポリヌクレオチド比較のためのデフォルトパラメーター
である。

【００７１】例えば、本発明のポリヌクレオチド配列
は、配列番号１の基準ヌクレオチド配列と同一である、
すなわち基準ヌクレオチド配列に対して１００％の同一
性を有するか、または該基準配列に対してある整数個ま
でのヌクレオチド変異を含むことができる。このような
変異は少なくとも１個のヌクレオチドの欠失、置換（ト
ランジションおよびトランスバージョンを含む）および
付加よりなる群から選択され、これらの変異は基準ヌク
レオチド配列の5'もしくは3'末端位置、またはこれらの
末端位置の間のどこに存在してもよく、基準配列中のヌ
クレオチドの間に個々に、または基準配列内に１以上の
連続したグループとして点在することができる。ヌクレ
オチド変異の数は、配列番号１中のヌクレオチドの総数
に、それぞれの（１００で割った）同一性％の数値を掛
け、その積を配列番号１中のヌクレオチドの総数から差
し引くことにより、すなわち次式により求められる。 ｎ_n ≦ｘ_n −（ｘ_n×ｙ） 式中、ｎ_nはヌクレオチド変異の数であり、ｘ_nは配列番
号１中のヌクレオチドの総数であり、ｙは、例えば70％
については0.70、80％については0.80、85％については
0.85、90％については0.90、95％については0.95等であ
り、ここでｘ_nとｙの非整数の積は、その積をｘ_nから引
く前に、最も近似する整数に切り下げる。配列番号２の
ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列の改変
により、そのコード配列にナンセンス、ミスセンスまた
はフレームシフト突然変異を起こさせ、こうした変異後
に該ポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチド
を改変させることができる。

【００７２】同様に、本発明のポリペプチド配列は、配
列番号２の基準配列と同一である、すなわち基準配列に
対して１００％の同一性を有するか、または同一性％が
１００％未満となるように基準配列に対してある整数個
までのアミノ酸変異を含むことができる。このような変
異は少なくとも１個のアミノ酸の欠失、置換（同類およ
び非同類アミノ酸置換を含む）および付加よりなる群か
ら選択され、これらの変異は基準ポリペプチド配列のア
ミノもしくはカルボキシ末端位置、またはこれらの末端
位置の間のどこに存在してもよく、基準配列中のアミノ
酸の間に個々に、または基準配列内に１以上の連続した
グループとして点在することができる。所定の同一性％
に関するアミノ酸変異の数は、配列番号２中のアミノ酸
の総数にそれぞれの（１００で割った）同一性％の数値
を掛け、その積を配列番号２中のアミノ酸の総数から引
くことにより、すなわち次式により求められる。 ｎ_a ≦ｘ_a −（ｘ_a×ｙ） 式中、ｎ_aはアミノ酸変異の数であり、ｘ_aは配列番号２
中のアミノ酸の総数であり、ｙは例えば70％については
0.70、80％については0.80、85％については0.85などで
あり、ｘ_aとｙの非整数の積は、その積をｘ_aから引く前
に、最も近似する整数に切り下げる。

【００７３】「相同体」とは当分野で使用される一般的
用語であり、対象配列に対して高度な配列関連性を有す
るポリヌクレオチドまたはポリペプチドを指す。比較す
べき配列間の同一性および／または類似性の程度を前述
したようにして測定することにより、そうした関連性を
定量化できる。この一般的用語の範疇に入るものとし
て、用語「オーソログ体(ortholog)」(これは他種のポ
リヌクレオチドまたはポリペプチドの機能的等価物であ
るポリヌクレオチドまたはポリペプチドを意味する)、
および「パラログ体(paralog)」(これは同種内で考慮し
たときの機能的に類似した配列を意味する)がある。し
たがって、例えばラットでは、セロトニン受容体ファミ
リーの１つのメンバーは該ラットセロトニン受容体ファ
ミリーの別のメンバーのパラログ体である。

【００７４】「融合タンパク質」とは、２つの、しばし
ば無関係の、融合された遺伝子またはその断片によりコ
ードされるタンパク質のことである。一例として、EP-A
-0 464には、免疫グロブリン分子の定常領域の様々な部
分と他のヒトタンパク質またはその一部とを含んでなる
融合タンパク質が記載されている。多くの場合、治療お
よび診断における使用には、融合タンパク質の一部とし
て免疫グロブリンＦｃ領域を使用することが有利であ
り、これにより例えば薬物速度論的性質が向上する（例
えば、EP-A- 0232 262を参照のこと）。一方、いくつか
の使用にとっては、その融合タンパク質を発現させ、検
出し、精製した後でＦｃ部分を除去することが望ましい
だろう。

【００７５】本明細書中に引用された、特許および特許
出願明細書を含めた全ての刊行物は、あたかも各刊行物
が明確にかつ個々に示されているかのように、その全体
を参考としてここに組み入れるものとする。

【００７６】

【配列表】

SEQENCE LISTING <110> SmithKline Beecham plc <120> Human p101, A Member of Adaptor Protein Fami
ly <130> PA98-304 <150> EP 97306807.5 <151> 1997-9-1 <150> EP 98300687.5 <151> 1998-1-30 <150> GB 9807720.9 <151> 1998-4-8 <150> GB 9808047.6 <151> 1998-4-15 <160> 9 <170> FastSEQ for Windows Version 3.0 <210> 1 <211> 3630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgcagccag gggccacgac atgcacggag gaccgcatcc agcatgccct ggaacgctgc 60 ctgcatggac tcagcctcag ccgccgctcc acctcctggt cagctgggct gtgtctgaac 120 tgctggagcc tgcaggagct ggtcagcagg gacccgggcc acttccttat cctccttgag 180 cagatcctgc agaagacccg agaggtccag gagaagggca cctacgacct gctcaccccg 240 ctggccctgc tcttctattc cactgttctt tgtacaccac acttcccacc agactcggat 300 ctccttctga aggcagccag cacctaccac cggttcctga cctggcctgt tccttactgc 360 agcatctgcc aggagctgct caccttcatt gatgctgaac tcaaggcccc agggatctcc 420 taccagagac tggtgagggc tgagcagggc ctgcccatca ggagtcaccg cagctccacc 480 gtcaccgtgc tgctgctgaa cccagtggaa gtgcaggccg agttccttgc tgtagccaat 540 aagctgagta cgcccggaca ctcgcctcac agtgcctaca ccaccctgct cctgcacgcc 600 ttccaggcca cctttggggc ccactgtgac gtcccgggcc tgcactgcag gctacaggcc 660 aagaccctgg cagagcttga ggacatcttc acggagaccg cagaggcaca ggagctggca 720 tctggcatcg gggatgctgc agaggcccgg cggtggctca ggaccaagct gcaggcggtg 780 ggagaaaaag ctggcttccc tggggtgtta gacactgcaa aaccagggaa gcttcatacc 840 atccccatcc ctgtcgccag gtgctacacc tacagctgga gccaggacag ctttgacatc 900 ctgcaggaaa tcctgctcaa ggaacaggag ctactccagc cagggatcct gggagatgat 960 gaagaggagg aagaggagga ggaggaggtg gaggaggact tggaaactga cgggcactgt 1020 gccgagagag attccctgct ctccaccagc tctttggcgt cccatgactc caccttgtcc 1080 cttgcatcct cccaggcctc ggggccggcc ctctcgcgcc atctgctgac ttcctttgtc 1140 tcaggcctct ctgatggcat ggacagcggc tacgtggagg acagcgagga gagctcctcc 1200 gagtggcctt ggaggcgtgg cagccaggaa cgccgaggcc accgcaggcc tgggcagaag 1260 ttcatcagga tctataaact cttcaagagc accagccagc tggtactgcg gagggactct 1320 cggagcctgg agggcagctc ggacacggcc ctgcccctga ggcgggcagg gagcctctgc 1380 agccccctgg acgaaccagt atcaccccct tcccgggccc agcgctcccg ctccctgccc 1440 cagcccaaac tcggtaccca gctgcccagc tggcttctgg cccctgcttc acgcccccag 1500 cgccgccgcc ccttcctgag tggagatgag gatcccaagg cttccacgct acgtgttgtg 1560 gtctttggct ccgatcggat ttcagggaag gtggctcggg cgtacagcaa ccttcggcgg 1620 ctggagaaca atcgcccact cctcacacgg ttcttcaaac ttcagttctt ctacgtgcct 1680 gtgaagcgaa gtcgtgggac cagccctggt gcctgtccac cccctcggag ccagacgccc 1740 tcacccccga cagactcccc taggcacgcc agccctggag agctgggcac caccccatgg 1800 gaggagagca ccaatggcat ctcccactac ctcggcatgc tggacccctg gtatgagcgc 1860 aatgtactgg gcctcatgca cctgccccct gaagtcctgt gccagcagtc cctgaaggct 1920 gaagcccagg ccctggaggg ctccccaacc cagctgccca tcctggctga catgctactc 1980 tactactgcc gctttgccgc cagaccggtg ctgctgcaag tctatcagac cgagctgacc 2040 ttcatcactg gggagaagac gacagagatc ttcatccact ccttggagct gggtcactcc 2100 gctgccacac gtgccatcaa ggcgtcaggt cctggcagca agcggctggg catcgatggc 2160 gaccgggagg ctgttcctct aacactacag attatttaca gccagggggc catcagtgga 2220 cgaagtcgct ggagcaacct ggagaaggtc tgtacctccg tgaacctcaa caaggcctgc 2280 cggaagcagg aggagctgga ttccagcatg gaggccctga cgctaaacct gacagaagtg 2340 gtgaaaaggc agaactccaa atccaagaag ggctttaacc agattagcac atcgcagatc 2400 aaagtggaca aggtgcagat catcggctcc aacagctgcc cctttgctgt gtgcctggac 2460 caggatgaga gaaagatcct gcagagtgta gtcagatgtg aggtctcacc gtgctacaag 2520 ccagagaaga gcgacctctc ctcaccaccc cagacgcctc ctgacctgcc ggcccaggcc 2580 gcacctgatc tctgctccct cctctgcctg cccatcatga ctttcagtgg agctctgccc 2640 tagtgtgggc ccagcgccag actggacaga agccctgggg tcatttctcc agcactaaaa 2700 tggagtggag agttggggtg gaaataagac atccttaaaa ggttaaattg tctgcaaagc 2760 acctagccca gtgccgagct cccagtaggt gttcagtaaa gcttagtgcc tgactttctg 2820 aacactgatt cctcctgttt ggagtcactg ggatactctc attgccgttg ggatgttcct 2880 cactccttcc cagttcgtgg ctgaggcaga acccagactg aagagggaag agacattcca 2940 gaggaggatt gccttcgtca gggtaagggg tgggctgctc aggggcccta cccttcaccc 3000 ccttctgtat cagattggcc ctcccactcc catctcactc tgcgtgtaca atcttccata 3060 tccgcaagtt cactggcact cttctggcac ctgggcaaga tcccagaaca gaggatggag 3120 tgactggcct cacagagctt agtgcccgac actggtgcat gggaaatggt cagcctagga 3180 taggacacga gagtctgaaa ttcaaagcaa ccagcttgaa gtggtttgag aagctggaag 3240 caaacatggg ctagagagat agggcagaag tcaagacgag gatctggact gatgtggaga 3300 aagtagccac ggaagcatga actgtatcct gcacaaagtc cctcttcccc gcctcctaat 3360 tcattatgcc caaaaggcct tacgtgaaat tccagcccag agtactcatg acttgagaga 3420 cgtggacaga gccagcttct accttgcctg gccgtctctc ccctgtctta atgtctgctc 3480 ttgctctaag ctccagaaga gtggcgggcc atgtatcttc aatatgtttt tgctgtatgg 3540 gcaggttgtc ttattatgtg atcaacagat gtccaggaac taatgagtgg aatttaatat 3600 tattgtcaaa taaaacttga tttgtcctat 3630 <210> 2 <211> 880 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Gln Pro Gly Ala Thr Thr Cys Thr Glu Asp Arg Ile Gln His Ala 1 5 10 15 Leu Glu Arg Cys Leu His Gly Leu Ser Leu Ser Arg Arg Ser Thr Ser 20 25 30 Trp Ser Ala Gly Leu Cys Leu Asn Cys Trp Ser Leu Gln Glu Leu Val 35 40 45 Ser Arg Asp Pro Gly His Phe Leu Ile Leu Leu Glu Gln Ile Leu Gln 50 55 60 Lys Thr Arg Glu Val Gln Glu Lys Gly Thr Tyr Asp Leu Leu Thr Pro 65 70 75 80 Leu Ala Leu Leu Phe Tyr Ser Thr Val Leu Cys Thr Pro His Phe Pro 85 90 95 Pro Asp Ser Asp Leu Leu Leu Lys Ala Ala Ser Thr Tyr His Arg Phe 100 105 110 Leu Thr Trp Pro Val Pro Tyr Cys Ser Ile Cys Gln Glu Leu Leu Thr 115 120 125 Phe Ile Asp Ala Glu Leu Lys Ala Pro Gly Ile Ser Tyr Gln Arg Leu 130 135 140 Val Arg Ala Glu Gln Gly Leu Pro Ile Arg Ser His Arg Ser Ser Thr 145 150 155 160 Val Thr Val Leu Leu Leu Asn Pro Val Glu Val Gln Ala Glu Phe Leu 165 170 175 Ala Val Ala Asn Lys Leu Ser Thr Pro Gly His Ser Pro His Ser Ala 180 185 190 Tyr Thr Thr Leu Leu Leu His Ala Phe Gln Ala Thr Phe Gly Ala His 195 200 205 Cys Asp Val Pro Gly Leu His Cys Arg Leu Gln Ala Lys Thr Leu Ala 210 215 220 Glu Leu Glu Asp Ile Phe Thr Glu Thr Ala Glu Ala Gln Glu Leu Ala 225 230 235 240 Ser Gly Ile Gly Asp Ala Ala Glu Ala Arg Arg Trp Leu Arg Thr Lys 245 250 255 Leu Gln Ala Val Gly Glu Lys Ala Gly Phe Pro Gly Val Leu Asp Thr 260 265 270 Ala Lys Pro Gly Lys Leu His Thr Ile Pro Ile Pro Val Ala Arg Cys 275 280 285 Tyr Thr Tyr Ser Trp Ser Gln Asp Ser Phe Asp Ile Leu Gln Glu Ile 290 295 300 Leu Leu Lys Glu Gln Glu Leu Leu Gln Pro Gly Ile Leu Gly Asp Asp 305 310 315 320 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Glu Asp Leu Glu Thr 325 330 335 Asp Gly His Cys Ala Glu Arg Asp Ser Leu Leu Ser Thr Ser Ser Leu 340 345 350 Ala Ser His Asp Ser Thr Leu Ser Leu Ala Ser Ser Gln Ala Ser Gly 355 360 365 Pro Ala Leu Ser Arg His Leu Leu Thr Ser Phe Val Ser Gly Leu Ser 370 375 380 Asp Gly Met Asp Ser Gly Tyr Val Glu Asp Ser Glu Glu Ser Ser Ser 385 390 395 400 Glu Trp Pro Trp Arg Arg Gly Ser Gln Glu Arg Arg Gly His Arg Arg 405 410 415 Pro Gly Gln Lys Phe Ile Arg Ile Tyr Lys Leu Phe Lys Ser Thr Ser 420 425 430 Gln Leu Val Leu Arg Arg Asp Ser Arg Ser Leu Glu Gly Ser Ser Asp 435 440 445 Thr Ala Leu Pro Leu Arg Arg Ala Gly Ser Leu Cys Ser Pro Leu Asp 450 455 460 Glu Pro Val Ser Pro Pro Ser Arg Ala Gln Arg Ser Arg Ser Leu Pro 465 470 475 480 Gln Pro Lys Leu Gly Thr Gln Leu Pro Ser Trp Leu Leu Ala Pro Ala 485 490 495 Ser Arg Pro Gln Arg Arg Arg Pro Phe Leu Ser Gly Asp Glu Asp Pro 500 505 510 Lys Ala Ser Thr Leu Arg Val Val Val Phe Gly Ser Asp Arg Ile Ser 515 520 525 Gly Lys Val Ala Arg Ala Tyr Ser Asn Leu Arg Arg Leu Glu Asn Asn 530 535 540 Arg Pro Leu Leu Thr Arg Phe Phe Lys Leu Gln Phe Phe Tyr Val Pro 545 550 555 560 Val Lys Arg Ser Arg Gly Thr Ser Pro Gly Ala Cys Pro Pro Pro Arg 565 570 575 Ser Gln Thr Pro Ser Pro Pro Thr Asp Ser Pro Arg His Ala Ser Pro 580 585 590 Gly Glu Leu Gly Thr Thr Pro Trp Glu Glu Ser Thr Asn Gly Ile Ser 595 600 605 His Tyr Leu Gly Met Leu Asp Pro Trp Tyr Glu Arg Asn Val Leu Gly 610 615 620 Leu Met His Leu Pro Pro Glu Val Leu Cys Gln Gln Ser Leu Lys Ala 625 630 635 640 Glu Ala Gln Ala Leu Glu Gly Ser Pro Thr Gln Leu Pro Ile Leu Ala 645 650 655 Asp Met Leu Leu Tyr Tyr Cys Arg Phe Ala Ala Arg Pro Val Leu Leu 660 665 670 Gln Val Tyr Gln Thr Glu Leu Thr Phe Ile Thr Gly Glu Lys Thr Thr 675 680 685 Glu Ile Phe Ile His Ser Leu Glu Leu Gly His Ser Ala Ala Thr Arg 690 695 700 Ala Ile Lys Ala Ser Gly Pro Gly Ser Lys Arg Leu Gly Ile Asp Gly 705 710 715 720 Asp Arg Glu Ala Val Pro Leu Thr Leu Gln Ile Ile Tyr Ser Gln Gly 725 730 735 Ala Ile Ser Gly Arg Ser Arg Trp Ser Asn Leu Glu Lys Val Cys Thr 740 745 750 Ser Val Asn Leu Asn Lys Ala Cys Arg Lys Gln Glu Glu Leu Asp Ser 755 760 765 Ser Met Glu Ala Leu Thr Leu Asn Leu Thr Glu Val Val Lys Arg Gln 770 775 780 Asn Ser Lys Ser Lys Lys Gly Phe Asn Gln Ile Ser Thr Ser Gln Ile 785 790 795 800 Lys Val Asp Lys Val Gln Ile Ile Gly Ser Asn Ser Cys Pro Phe Ala 805 810 815 Val Cys Leu Asp Gln Asp Glu Arg Lys Ile Leu Gln Ser Val Val Arg 820 825 830 Cys Glu Val Ser Pro Cys Tyr Lys Pro Glu Lys Ser Asp Leu Ser Ser 835 840 845 Pro Pro Gln Thr Pro Pro Asp Leu Pro Ala Gln Ala Ala Pro Asp Leu 850 855 860 Cys Ser Leu Leu Cys Leu Pro Ile Met Thr Phe Ser Gly Ala Leu Pro 865 870 875 880 <210> 3 <211> 3630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgcagccag gggccacgac atgcacggag gaccgcatcc agcatgccct ggaacgctgc 60 ctgcatggac tcagcctcag ccgccgctcc acctcctggt cagctgggct gtgtctgaac 120 tgctggagcc tgcaggagct ggtcagcagg gacccgggcc acttccttat cctccttgag 180 cagatcctgc agaagacccg agaggtccag gagaagggca cctacgacct gctcaccccg 240 ctggccctgc tcttctattc cactgctctt tgtacaccac acttcccacc agactcggat 300 ctccttctga aggcagccag cacctaccac cggttcctga cctggcctgt tccttactgc 360 agcatctgcc aggagctgct caccttcatt gatgctgaac tcaaggcccc agggatctcc 420 taccagagac tggtgagggc tgagcagggc ctgcccatca ggagtcaccg cagctccacc 480 gtcaccgtgc tgctgctgaa cccagtggaa gtgcaggccg agttccttgc tgtagccaat 540 aagctgagta cgcccggaca ctcgcctcac agtgcctaca ccaccctgct cctgcacgcc 600 ttccaggcca cctttggggc ccactgtgac gtcccgggcc tgcactgcag gctacaggcc 660 aagaccctgg cagagcttga ggacatcttc acggagaccg cagaggcaca ggagctggca 720 tctggcatcg gggatgctgc agaggcccgg cggtggctca ggaccaagct gcaggcggtg 780 ggagaaaaag ctggcttccc tggggtgtta gacactgcaa aaccagggaa gcttcatacc 840 atccccatcc ctgtcgccag gtgctacacc tacagctgga gccaggacag ctttgacatc 900 ctgcaggaaa tcctgctcaa ggaacaggag ctactccagc cagggatcct 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<400> 7 atgcagccag gggccacgac atgcacggag gaccgcatcc agcatgccct ggaacgctgc 60 ctgcatggac tcagcctcag ccgccgctcc acctcctggt cagtcgagct ggtcagcagg 120 gacccgggcc acttccttat cctccttgag cagatcctgc agaagacccg agaggtccag 180 gagaagggca cctacgacct gctcaccccg ctggccctgc tcttctattc cactgtgaca 240 ccacacttcc caccagactc ggatctcctt ctgaaggcag ccagcaccta ccaccggttc 300 ctgacctggc ctgttcctta ctgcagcatc tgccaggagc tgctcacctt cattgatgct 360 gaactcaagg ccccaggtat ctcctaccag agactggtga gggctgagca gggcctgccc 420 atcaggagtc accgcagctc caccagcacc gtgctgctgc tgaacccagt ggaagtgcag 480 gccgagttcc ttgctgtagc caataagctg agtacgcccg gacactcgcc tcacagtgcc 540 tacaccaccc tgctcctgca cgccttccag gccacctttg gggcccactg tgacgtcccg 600 ggcctgcact gcaggtttca ggccaagacc ctggcagagc ttgaggacat cttcacggag 660 accgcagagg cacaggagct ggcatctggc atcggggatg ctgcagaggc ccggcggtgg 720 ctcaggacca agctgcaggc ggtgggagaa aaagctggct tccctggggt gttagacact 780 gcaaaaccag ggaagctcca taccatcccc atccctgtcg ccaggtgcta cacctacagc 840 tggagccagg acagctttga catcctgcag gaaatcctgc tcaaggaaca ggagctactc 900 cagccaggga tcctgggaga tgatgaagag gaggaagagg aggaggagga ggtggaggag 960 gacttggaaa ctgacgggca ctgtgccgag agagattccc tgctctccac cagctctttg 1020 gcgtcccatg actccaccct gtcccttgca tcctcccagg cctcggggcc ggccctctcg 1080 cgccatctgc tgacttcctt tgtctcaggc ctctctgatg gcatggacag cggctacgtg 1140 gaggacagcg aggagagctc ctccgagtgg ccttggaggc gtggcagcca ggaacgccga 1200 ggccaccgca ggcctgggca gaagttcatc aggatctata aactcttcaa gagcaccagc 1260 cagctggtac tgcggaggga ctctcggagc ctggagggca gctcggacac ggccctgccc 1320 ctgaggcggg cagggagcct ctgcagcccc ctggacgaac cagtatcacc cccttcccgg 1380 gcccagcgct cccgctccct gccccagccc aaactcggta cccagctgcc cagctggctt 1440 ctggcccctg cttcacgccc ccagcgccgc cgccccttcc tgagtggaga tgaggatccc 1500 aaggcttcca cgctacgtgt tgtggtcttt ggctccgatc ggatttcagg gaaggtggct 1560 cgggcgtaca gcaaccttcg gcggctggag aacaatcgcc cactcctcac acggttcttc 1620 aaacttcagt tcttctacgt gcctgtgaag cgaagtcatg ggaccagccc tggtgcctgt 1680 ccaccccctc ggagccagac gccctcaccc ccgacagact cccctaggca cgccagccct 1740 gctgagctgg gcaccacccc atgggaggag agcaccaatg acatctccca ctacctcggc 1800 atgctggacc cctggtatga gcgcaatgta ctgggcctca tgcacctgcc ccctgaagtc 1860 ctgtgccagt ccctgaaggc tgaagcccag gccctggagg gctccccaac ccagctgccc 1920 atcctggctg acatgctact ctactactgc cgctttgccg ccagaccggt gctgctgcaa 1980 gtctatcaga ccgaactcca gctgaccttc atcactgggg agaagacgac agagatcttc 2040 atccactcct tggagctggg tcactccgct gccacacgtg ccatcaaggc gtcaggtcct 2100 ggcagcaagc ggctgggcat cgatggcgac cgggaggctg ttcctctaac actacagatt 2160 atttacagcc agggggccat cagtggacga agtcgctgga gcaacctgga gaaggtctgt 2220 acctccgtga acctcaacaa ggcctgccgg aagcaggagg agctggattc cagcatggag 2280 gccctgacgc taaacctgac agaagtggtg aaaaggcaga actccaaatc caagaagggc 2340 tttaaccaga ttagcacatc gcagatcaaa gtggacaagg tgcagatcat cggctccaac 2400 agctgcccct ttgctgtgtg cctggaccag gatgagagaa agatcctgcg aagtgtagtc 2460 agatgtgagg tctcaccgtg ctacaagcca gagaagagcg acctctcctc accaccccag 2520 acgcctcctg acctgccggc ccaggccgca ccgatctctg ctcccttctc tgcctgccca 2580 tcatgacttt cagtggagct ctgccctag <210> 8 <211> 878 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Gln Pro Gly Ala Thr Thr Cys Thr Glu Asp Arg Ile Gln His Ala 1 5 10 15 Leu Glu Arg Cys Leu His Gly Leu Ser Leu Ser Arg Arg Ser Thr Ser 20 25 30 Trp Ser Ala Gly Leu Cys Leu Asn Cys Trp Ser Leu Gln Glu Leu Val 35 40 45 Ser Arg Asp Pro Gly His Phe Leu Ile Leu Leu Glu Gln Ile Leu Gln 50 55 60 Lys Thr Arg Glu Val Gln Glu Lys Gly Thr Tyr Asp Leu Leu Thr Pro 65 70 75 80 Leu Ala Leu Leu Phe Tyr Ser Thr Val Leu Cys Thr Pro His Phe Pro 85 90 95 Pro Asp Ser Asp Leu Leu Leu Lys Ala Ala Ser Thr Tyr His Arg Phe 100 105 110 Leu Thr Trp Pro Val Pro Tyr Cys Ser Ile Cys Gln Glu Leu Leu Thr 115 120 125 Phe Ile Asp Ala Glu Leu Lys Ala Pro Gly Ile Ser Tyr Gln Arg Leu 130 135 140 Val Arg Ala Glu Gln Gly Leu Pro Ile Arg Ser His Arg Ser Ser Thr 145 150 155 160 Ser Thr Val Leu Leu Leu Asn Pro Val Glu Val Gln Ala Glu Phe Leu 165 170 175 Ala Val Ala Asn Lys Leu Ser Thr Pro Gly His Ser Pro His Ser Ala 180 185 190 Tyr Thr Thr Leu Leu Leu His Ala Phe Gln Ala Thr Phe Gly Ala His 195 200 205 Cys Asp Val Pro Gly Leu His Cys Arg Phe Gln Ala Lys Thr Leu Ala 210 215 220 Glu Leu Glu Asp Ile Phe Thr Glu Thr Ala Glu Ala Gln Glu Leu Ala 225 230 235 240 Ser Gly Ile Gly Asp Ala Ala Glu Ala Arg Arg Trp Leu Arg Thr Lys 245 250 255 Leu Gln Ala Val Gly Glu Lys Ala Gly Phe Pro Gly Val Leu Asp Thr 260 265 270 Ala Lys Pro Gly Lys Leu His Thr Ile Pro Ile Pro Val Ala Arg Cys 275 280 285 Tyr Thr Tyr Ser Trp Ser Gln Asp Ser Phe Asp Ile Leu Gln Glu Ile 290 295 300 Leu Leu Lys Glu Gln Glu Leu Leu Gln Pro Gly Ile Leu Gly Asp Asp 305 310 315 320 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Glu Asp Leu Glu Thr 325 330 335 Asp Gly His Cys Ala Glu Arg Asp Ser Leu Leu Ser Thr Ser Ser Leu 340 345 350 Ala Ser His Asp Ser Thr Leu Ser Leu Ala Ser Ser Gln Ala Ser Gly 355 360 365 Pro Ala Leu Ser Arg His Leu Leu Thr Ser Phe Val Ser Gly Leu Ser 370 375 380 Asp Gly Met Asp Ser Gly Tyr Val Glu Asp Ser Glu Glu Ser Ser Ser 385 390 395 400 Glu Trp Pro Trp Arg Arg Gly Ser Gln Glu Arg Arg Gly His Arg Arg 405 410 415 Pro Gly Gln Lys Phe Ile Arg Ile Tyr Lys Leu Phe Lys Ser Thr Ser 420 425 430 Gln Leu Val Leu Arg Arg Asp Ser Arg Ser Leu Glu Gly Ser Ser Asp 435 440 445 Thr Ala Leu Pro Leu Arg Arg Ala Gly Ser Leu Cys Ser Pro Leu Asp 450 455 460 Glu Pro Val Ser Pro Pro Ser Arg Ala Gln Arg Ser Arg Ser Leu Pro 465 470 475 480 Gln Pro Lys Leu Gly Thr Gln Leu Pro Ser Trp Leu Leu Ala Pro Ala 485 490 495 Ser Arg Pro Gln Arg Arg Arg Pro Phe Leu Ser Gly Asp Glu Asp Pro 500 505 510 Lys Ala Ser Thr Leu Arg Val Val Val Phe Gly Ser Asp Arg Ile Ser 515 520 525 Gly Lys Val Ala Arg Ala Tyr Ser Asn Leu Arg Arg Leu Glu Asn Asn 530 535 540 Arg Pro Leu Leu Thr Arg Phe Phe Lys Leu Gln Phe Phe Tyr Val Pro 545 550 555 560 Val Lys Arg Ser His Gly Thr Ser Pro Gly Ala Cys Pro Pro Pro Arg 565 570 575 Ser Gln Thr Pro Ser Pro Pro Thr Asp Ser Pro Arg His Ala Ser Pro 580 585 590 Ala Glu Leu Gly Thr Thr Pro Trp Glu Glu Ser Thr Asn Asp Ile Ser 595 600 605 His Tyr Leu Gly Met Leu Asp Pro Trp Tyr Glu Arg Asn Val Leu Gly 610 615 620 Leu Met His Leu Pro Pro Glu Val Leu Cys Gln Ser Leu Lys Ala Glu 625 630 635 640 Ala Gln Ala Leu Glu Gly Ser Pro Thr Gln Leu Pro Ile Leu Ala Asp 645 650 655 Met Leu Leu Tyr Tyr Cys Arg Phe Ala Ala Arg Pro Val Leu Leu Gln 660 665 670 Val Tyr Gln Thr Glu Leu Thr Phe Ile Thr Gly Glu Lys Thr Thr Glu 675 680 685 Ile Phe Ile His Ser Leu Glu Leu Gly His Ser Ala Ala Thr Arg Ala 690 695 700 Ile Lys Ala Ser Gly Pro Gly Ser Lys Arg Leu Gly Ile Asp Gly Asp 705 710 715 720 Arg Glu Ala Val Pro Leu Thr Leu Gln Ile Ile Tyr Ser Gln Gly Ala 725 730 735 Ile Ser Gly Arg Ser Arg Trp Ser Asn Leu Glu Lys Val Cys Thr Ser 740 745 750 Val Asn Leu Asn Lys Ala Cys Arg Lys Gln Glu Glu Leu Asp Ser Ser 755 760 765 Met Glu Ala Leu Thr Leu Asn Leu Thr Glu Val Val Lys Arg Gln Asn 770 775 780 Ser Lys Ser Lys Lys Gly Phe Asn Gln Ile Ser Thr Ser Gln Ile Lys 785 790 795 800 Val Asp Lys Val Gln Ile Ile Gly Ser Asn Ser Cys Pro Phe Ala Val 805 810 815 Cys Leu Asp Gln Asp Glu Arg Lys Ile Leu Arg Ser Val Val Arg Cys 820 825 830 Glu Val Ser Pro Cys Tyr Lys Pro Glu Lys Ser Asp Leu Ser Ser Pro 835 840 845 Pro Gln Thr Pro Pro Asp Leu Pro Ala Gln Ala Ala Pro Asp Leu Cys 850 855 860 Ser Leu Leu Cys Leu Pro Ile Thr Phe Ser Gly Ala Leu Pro 865 870 875 <210> 9 <211> 2669 <212> DNA <213> Homo sapiens ＜４００＞ ９ ａｔｇｃａｇｃｃａｇ ｇｇｇｃｃａｃｇａｃ ａｔｇｃａｃｇｇａｇ ｇａｃ
ｃｇｃａｔｃｃ ａｇｃａｔｇｃｃｃｔ ｇｇａａｃｇｃｔｇｃ ６０ ｃｔｇｃａｔｇｇａｃ ｔｃａｇｃｃｔｃａｇ ｃｃｇｃｃｇｃｔｃｃ ａｃｃ
ｔｃｃｔｇｇｔ ｃａｇｃｔｇｇｇｃｔ ｇｔｇｔｃｔｇａａｃ １２０ ｔｇｃｔｇｇａｇｃｃ ｔｇｃａｇｇａｇｃｔ ｇｇｔｃａｇｃａｇｇ ｇａｃ
ｃｃｇｇｇｃｃ ａｃｔｔｃｃｔｔａｔ ｃｃｔｃｃｔｔｇａｇ １８０ ｃａｇａｔｃｃｔｇｃ ａｇａａｇａｃｃｃｇ ａｇａｇｇｔｃｃａｇ ｇａｇ
ａａｇｇｇｃａ ｃｃｔａｃｇａｃｃｔ ｇｃｔｃａｃｃｃｃｇ ２４０ ｃｔｇｇｃｃｃｔｇｃ ｔｃｔｔｃｔａｔｔｃ ｃａｃｔｇｃｔｃｔｔ ｔｇｔ
ａｃａｃｃａｃ ａｃｔｔｃｃｃａｃｃ ａｇａｃｔｃｇｇａｔ ３００ ｃｔｃｃｔｔｃｔｇａ ａｇｇｃａｇｃｃａｇ ｃａｃｃｔａｃｃａｃ ｃｇｇ
ｔｔｃｃｔｇａ ｃｃｔｇｇｃｃｔｇｔ ｔｃｃｔｔａｃｔｇｃ ３６０ ａｇｃａｔｃｔｇｃｃ ａｇｇａｇｃｔｇｃｔ ｃａｃｃｔｔｃａｔｔ ｇａｔ
ｇｃｔｇａａｃ ｔｃａａｇｇｃｃｃｃ ａｇｇｇａｔｃｔｃｃ ４２０ ｔａｃｃａｇａｇａｃ ｔｇｇｔｇａｇｇｇｃ ｔｇａｇｃａｇｇｇｃ ｃｔｇ
ｃｃｃａｔｃａ ｇｇａｇｔｃａｃｃｇ ｃａｇｃｔｃｃａｃｃ ４８０ ｇｔｃａｃｃｇｔｇｃ ｔｇｃｔｇｃｔｇａａ ｃｃｃａｇｔｇｇａａ ｇｔｇ
ｃａｇｇｃｃｇ ａｇｔｔｃｃｔｔｇｃ ｔｇｔａｇｃｃａａｔ ５４０ ａａｇｃｔｇａｇｔａ ｃｇｃｃｃｇｇａｃａ ｃｔｃｇｃｃｔｃａｃ ａｇｔ
ｇｃｃｔａｃａ ｃｃａｃｃｃｔｇｃｔ ｃｃｔｇｃａｃｇｃｃ ６００ ｔｔｃｃａｇｇｃｃａ ｃｃｔｔｔｇｇｇｇｃ ｃｃａｃｔｇｔｇａｃ ｇｔｃ
ｃｃｇｇｇｃｃ ｔｇｃａｃｔｇｃａｇ ｇｃｔａｃａｇｇｃｃ ６６０ ａａｇａｃｃｃｔｇｇ ｃａｇａｇｃｔｔｇａ ｇｇａｃａｔｃｔｔｃ ａｃｇ
ｇａｇａｃｃｇ ｃａｇａｇｇｃａｃａ ｇｇａｇｃｔｇｇｃａ ７２０ ｔｃｔｇｇｃａｔｃｇ ｇｇｇａｔｇｃｔｇｃ ａｇａｇｇｃｃｃｇｇ ｃｇｇ
ｔｇｇｃｔｃａ ｇｇａｃｃａａｇｃｔ ｇｃａｇｇｃｇｇｔｇ ７８０ ｇｇａｇａａａａａｇ ｃｔｇｇｃｔｔｃｃｃ ｔｇｇｇｇｔｇｔｔａ ｇａｃ
ａｃｔｇｃａａ ａａｃｃａｇｇｇａａ ｇｃｔｔｃａｔａｃｃ ８４０ ａｔｃｃｃｃａｔｃｃ ｃｔｇｔｃｇｃｃａｇ ｇｔｇｃｔａｃａｃｃ ｔａｃ
ａｇｃｔｇｇａ ｇｃｃａｇｇａｃａｇ ｃｔｔｔｇａｃａｔｃ ９００ ｃｔｇｃａｇｇａａａ ｔｃｃｔｇｃｔｃａａ ｇｇａａｃａｇｇａｇ ｃｔａ
ｃｔｃｃａｇｃ ｃａｇｇｇａｔｃｃｔ ｇｇｇａｇａｔｇａｔ ９６０ ｇａａｇａｇｇａｇｇ ａａｇａｇｇａｇｇａ ｇｇａｇｇａｇｇｔｇ ｇａｇ
ｇａｇｇａｃｔ ｔｇｇａａａｃｔｇａ ｃｇｇｇｃａｃｔｇｔ １０２０ ｇｃｃｇａｇａｇａｇ ａｔｔｃｃｃｔｇｃｔ ｃｔｃｃａｃｃａｇｃ ｔｃｔ
ｔｔｇｇｃｇｔ ｃｃｃａｔｇａｃｔｃ ｃａｃｃｔｔｇｔｃｃ １０８０ ｃｔｔｇｃａｔｃｃｔ ｃｃｃａｇｇｃｃｔｃ ｇｇｇｇｃｃｇｇｃｃ ｃｔｃ
ｔｃｇｃｇｃｃ ａｔｃｔｇｃｔｇａｃ ｔｔｃｃｔｔｔｇｔｃ １１４０ ｔｃａｇｇｃｃｔｃｔ ｃｔｇａｔｇｇｃａｔ ｇｇａｃａｇｃｇｇｃ ｔａｃ
ｇｔｇｇａｇｇ ａｃａｇｃｇａｇｇａ ｇａｇｃｔｃｃｔｃｃ １２００ ｇａｇｔｇｇｃｃｔｔ ｇｇａｇｇｃｇｔｇｇ ｃａｇｃｃａｇｇａａ ｃｇｃ
ｃｇａｇｇｃｃ ａｃｃｇｃａｇｇｃｃ ｔｇｇｇｃａｇａａｇ １２６０ ｔｔｃａｔｃａｇｇａ ｔｃｔａｔａａａｃｔ ｃｔｔｃａａｇａｇｃ ａｃｃ
ａｇｃｃａｇｃ ｔｇｇｔａｃｔｇｃｇ ｇａｇｇｇａｃｔｃｔ １３２０ ｃｇｇａｇｃｃｔｇｇ ａｇｇｇｃａｇｃｔｃ ｇｇａｃａｃｇｇｃｃ ｃｔｇ
ｃｃｃｃｔｇａ ｇｇｃｇｇｇｃａｇｇ ｇａｇｃｃｔｃｔｇｃ １３８０ ａｇｃｃｃｃｃｔｇｇ ａｃｇａａｃｃａｇｔ ａｔｃａｃｃｃｃｃｔ ｔｃｃ
ｃｇｇｇｃｃｃ ａｇｃｇｃｔｃｃｃｇ ｃｔｃｃｃｔｇｃｃｃ １４４０ ｃａｇｃｃｃａａａｃ ｔｃｇｇｔａｃｃｃａ ｇｃｔｇｃｃｃａｇｃ ｔｇｇ
ｃｔｔｃｔｇｇ ｃｃｃｃｔｇｃｔｔｃ ａｃｇｃｃｃｃｃａｇ １５００ ｃｇｃｃｇｃｃｇｃｃ ｃｃｔｔｃｃｔｇａｇ ｔｇｇａｇａｔｇａｇ ｇａｔ
ｃｃｃａａｇｇ ｃｔｔｃｃａｃｇｃｔ ａｃｇｔｇｔｔｇｔｇ １５６０ ｇｔｃｔｔｔｇｇｃｔ ｃｃｇａｔｃｇｇａｔ ｔｔｃａｇｇｇａａｇ ｇｔｇ
ｇｃｔｃｇｇｇ ｃｇｔａｃａｇｃａａ ｃｃｔｔｃｇｇｃｇｇ １６２０ ｃｔｇｇａｇａａｃａ ａｔｃｇｃｃｃａｃｔ ｃｃｔｃａｃａｃｇｇ ｔｔｃ
ｔｔｃａａａｃ ｔｔｃａｇｔｔｃｔｔ ｃｔａｃｇｔｇｃｃｔ １６８０ ｇｔｇａａｇｃｇａａ ｇｔｃｇｔｇｇｇａｃ ｃａｇｃｃｃｔｇｇｔ ｇｃｃ
ｔｇｔｃｃａｃ ｃｃｃｃｔｃｇｇａｇ ｃｃａｇａｃｇｃｃｃ １７４０ ｔｃａｃｃｃｃｃｇａ ｃａｇａｃｔｃｃｃｃ ｔａｇｇｃａｃｇｃｃ ａｇｃ
ｃｃｔｇｇａｇ ａｇｃｔｇｇｇｃａｃ ｃａｃｃｃｃａｔｇｇ １８００ ｇａｇｇａｇａｇｃａ ｃｃａａｔｇｇｃａｔ ｃｔｃｃｃａｃｔａｃ ｃｔｃ
ｇｇｃａｔｇｃ ｔｇｇａｃｃｃｃｔｇ ｇｔａｔｇａｇｃｇｃ １８６０ ａａｔｇｔａｃｔｇｇ ｇｃｃｔｃａｔｇｃａ ｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔ ｇａａ
ｇｔｃｃｔｇｔ ｇｃｃａｇｃａｇｔｃ ｃｃｔｇａａｇｇｃｔ １９２０ ｇａａｇｃｃｃａｇｇ ｃｃｃｔｇｇａｇｇｇ ｃｔｃｃｃｃａａｃｃ ｃａｇ
ｃｔｇｃｃｃａ ｔｃｃｔｇｇｃｔｇａ ｃａｔｇｃｔａｃｔｃ １９８０ ｔａｃｔａｃｔｇｃｃ ｇｃｔｔｔｇｃｃｇｃ ｃａｇａｃｃｇｇｔｇ ｃｔｇ
ｃｔｇｃａａｇ ｔｃｔａｔｃａｇａｃ ｃｇａｇｃｔｇａｃｃ ２０４０ ｔｔｃａｔｃａｃｔｇ ｇｇｇａｇａａｇａｃ ｇａｃａｇａｇａｔｃ ｔｔｃ
ａｔｃｃａｃｔ ｃｃｔｔｇｇａｇｃｔ ｇｇｇｔｃａｃｔｃｃ ２１００ ｇｃｔｇｃｃａｃａｃ ｇｔｇｃｃａｔｃａａ ｇｇｃｇｔｃａｇｇｔ ｃｃｔ
ｇｇｃａｇｃａ ａｇｃｇｇｃｔｇｇｇ ｃａｔｃｇａｔｇｇｃ ２１６０ ｇａｃｃｇｇｇａｇｇ ｃｔｇｔｔｃｃｔｃｔ ａａｃａｃｔａｃａｇ ａｔｔ
ａｔｔｔａｃａ ｇｃｃａｇｇｇｇｇｃ ｃａｔｃａｇｔｇｇａ ２２２０ ｃｇａａｇｔｃｇｃｔ ｇｇａｇｃａａｃｃｔ ｇｇａｇａａｇｇｔｃ ｔｇｔ
ａｃｃｔｃｃｇ ｔｇａａｃｃｔｃａａ ｃａａｇｇｃｃｔｇｃ ２２８０ ｃｇｇａａｇｃａｇｇ ａｇｇａｇｃｔｇｇａ ｔｔｃｃａｇｃａｔｇ ｇａｇ
ｇｃｃｃｔｇａ ｃｇｃｔａａａｃｃｔ ｇａｃａｇａａｇｔｇ ２３４０ ｇｔｇａａａａｇｇｃ ａｇａａｃｔｃｃａａ ａｔｃｃａａｇａａｇ ｇｇｃ
ｔｔｔａａｃｃ ａｇａｔｔａｇｃａｃ ａｔｃｇｃａｇａｔｃ ２４００ ａａａｇｔｇｇａｃａ ａｇｇｔｇｃａｇａｔ ｃａｔｃｇｇｃｔｃｃ ａａｃ
ａｇｃｔｇｃｃ ｃｃｔｔｔｇｃｔｇｔ ｇｔｇｃｃｔｇｇａｃ ２４６０ ｃａｇｇａｔｇａｇａ ｇａａａｇａｔｃｃｔ ｇｃａｇａｇｔｇｔａ ｇｔｃ
ａｇａｔｇｔｇ ａｇｇｔｃｔｃａｃｃ ｇｔｇｃｔａｃａａｇ ２５２０ ｃｃａｇａｇａａｇａ ｇｃｇａｃｃｔｃｔｃ ｃｔｃａｃｃａｃｃｃ ｃａｇ
ａｃｇｃｃｔｃ ｃｔｇａｃｃｔｇｃｃ ｇｇｃｃｃａｇｇｃｃ ２５８０ ｇｃａｃｃｔｇａｔｃ ｔｃｔｇｃｔｃｃｃｔ ｃｃｔｃｔｇｃｃｔｇ ｃｃｃ
ａｔｃａｔｇａ ｃｔｔｔｃａｇｔｇｇ ａｇｃｔｃｔｇｃｃｃ ２６４０ ｔａｇｔｔｇｃａｔｇ ｔｃｇｔｇｇｃｃｃｃ ｔｇｇｃｔｇｃａｔ
２６６９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 48/00 48/00 Ｃ０７Ｋ 14/47 Ｃ０７Ｋ 14/47 16/18 16/18 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ｚ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:91） (31)優先権主張番号 ９８０８０４７：６ (32)優先日 1998年４月15日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (72)発明者 リサ パテル イギリス国 シー エム19 ５エー ダブ ルエセックス，ハーロー，サード アベニ ュー，ニュー フロンティアズサイエンス パーク サウス（番地なし)

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 配列番号２の全長にわたる配列番号２の
   アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有す
   るアミノ酸配列を含んでなる、単離されたポリペプチ
   ド。
2. 【請求項２】 アミノ酸配列が少なくとも９５％の同一
   性を有する、請求項１に記載のポリペプチド。
3. 【請求項３】 配列番号２のアミノ酸配列を含んでな
   る、請求項１に記載のポリペプチド。
4. 【請求項４】 配列番号２のアミノ酸配列からなる、単
   離されたポリペプチド。
5. 【請求項５】 配列番号２の全長にわたる配列番号２の
   アミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有す
   るポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んで
   なる単離されたポリヌクレオチド、または該ポリヌクレ
   オチドに相補的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
   オチド。
6. 【請求項６】 配列番号２のアミノ酸配列からなるポリ
   ペプチドをコードするヌクレオチド配列に対して少なく
   とも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列を含んで
   なる単離されたポリヌクレオチド、または該ポリヌクレ
   オチドに相補的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
   オチド。
7. 【請求項７】 配列番号１の全長にわたる配列番号１の
   ヌクレオチド配列に対して少なくとも９０％の同一性を
   有するヌクレオチド配列を含んでなる単離されたポリヌ
   クレオチド、または該ポリヌクレオチドに相補的なヌク
   レオチド配列からなるポリヌクレオチド。
8. 【請求項８】 前記の同一性が少なくとも９５％であ
   る、請求項５〜７のいずれか１項に記載のポリヌクレオ
   チド。
9. 【請求項９】 以下の(a)〜(c)から選択される単離され
   たポリヌクレオチド、または該ポリヌクレオチドに相補
   的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチド： (a) 配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチドを
   コードするヌクレオチド配列を含んでなるポリヌクレオ
   チド、 (b) 配列番号１のヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
   オチド、および (c) 適当なライブラリーを、ストリンジェントなハイブ
   リダイゼーション条件下で、配列番号１のヌクレオチド
   配列またはその断片を有する標識プローブを用いてスク
   リーニングすることにより得られるポリヌクレオチド。
10. 【請求項１０】 下記発現系が適合性の宿主細胞内に存
    在するとき請求項１に記載のポリペプチドを産生し得る
    ポリヌクレオチドを含有する発現系。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の発現系を含有する
    宿主細胞、または請求項１に記載のポリペプチドを発現
    しているその膜。
12. 【請求項１２】 請求項１に記載のポリペプチドを産生
    させるのに十分な条件下で請求項１１に記載の宿主細胞
    を培養し、この培養培地から該ポリペプチドを回収する
    ことを含んでなる、請求項１に記載のポリペプチドの生
    産方法。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載のポリペプチドに対し
    て免疫特異的な抗体。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載のポリペプチドの機能
    を刺激または抑制する化合物を同定するためのスクリー
    ニング法であって、 (a) 候補化合物と、該ポリペプチド（または該ポリペプ
    チドを担持している細胞もしくはその膜）またはその融
    合タンパク質と、の結合を、該候補化合物に直接または
    間接的に結合させた標識により測定すること、 (b) 候補化合物と、該ポリペプチド（または該ポリペプ
    チドを担持している細胞もしくはその膜）またはその融
    合タンパク質と、の結合を、標識競合物質の存在下で測
    定すること、 (c) 候補化合物が該ポリペプチドの活性化または抑制に
    より生ずるシグナルをもたらすか否かを、該ポリペプチ
    ドを担持している細胞または細胞膜に適した検出系を用
    いて調べること、 (d) 候補化合物と、請求項１に記載のポリペプチドを含
    有する溶液と、を一緒にして混合物を調製し、該混合物
    中の該ポリペプチドの活性を測定し、該混合物の活性を
    スタンダードと比較すること、および (e) 候補化合物が細胞における該ポリペプチドをコード
    するｍＲＮＡおよび該ポリペプチドの産生に及ぼす効果
    を、例えばＥＬＩＳＡアッセイを使用して検出するこ
    と、 よりなる群から選択される方法を含んでなるスクリーニ
    ング法。
15. 【請求項１５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の
    ポリペプチドに対するアゴニストまたはアンタゴニス
    ト。
16. 【請求項１６】 治療に用いるための以下の(a)〜(c)か
    ら選択される化合物： (a) 請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリペプチド
    に対するアゴニストまたはアンタゴニスト、 (b) 請求項５〜９のいずれか１項に記載のポリヌクレオ
    チド、および (c) 請求項１に記載のポリペプチドをコードするヌクレ
    オチド配列の発現をモジュレートする核酸分子。
17. 【請求項１７】 被験者における請求項１に記載のポリ
    ペプチドの発現または活性に関連した疾病または該疾病
    への罹りやすさを検査する方法であって、 (a) 該被験者のゲノム内の該ポリペプチドをコードする
    ヌクレオチド配列に突然変異があるか否かを調べるこ
    と、および／または (b) 該被験者から得られたサンプルにおける該ポリペプ
    チド発現の存在または量を分析すること、 を含んでなる方法。
18. 【請求項１８】 以下の(a)〜(d)から選択される単離さ
    れたポリヌクレオチド： (a) 配列番号３、５、７、または９の全長にわたる配列
    番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列に対して
    少なくとも９０％の同一性を有するヌクレオチド配列を
    含んでなるポリヌクレオチド、 (b) 配列番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列
    を含んでなるポリヌクレオチド、 (c) 配列番号３、５、７、または９のヌクレオチド配列
    からなるポリヌクレオチド、および (d) 配列番号４、６、または８の全長にわたる配列番号
    ４、６、または８のアミノ酸配列に対して少なくとも９
    ０％の同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチ
    ドをコードするヌクレオチド配列を含んでなるポリヌク
    レオチド。
19. 【請求項１９】 以下の(a)〜(d)から選択される単離さ
    れたポリペプチド： (a) 配列番号４、６、または８の全長にわたる配列番号
    ４、６、または８のアミノ酸配列に対して少なくとも９
    ０％の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるポリペ
    プチド、 (b) 配列番号４、６、または８のアミノ酸配列を含んで
    なるポリペプチド、 (c) 配列番号４、６、または８のアミノ酸配列からなる
    ポリペプチド、および (d) 配列番号３、５、７、または９に含まれるヌクレオ
    チド配列を含んでなるポリヌクレオチドによりコードさ
    れるポリペプチド。
20. 【請求項２０】 以下の(a)または(b)の単離されたポリ
    ペプチド： (a) 配列番号２のアミノ酸配列からなるポリペプチド、
    または(b) 配列番号２のアミノ酸配列において、少なく
    とも１個のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加されたア
    ミノ酸配列からなり、かつヒトp101活性を有するポリペ
    プチド。
21. 【請求項２１】 請求項２０に記載のポリペプチドをコ
    ードするポリヌクレオチド。
22. 【請求項２２】 以下の(a)または(b)の単離されたポリ
    ヌクレオチド： (a) 配列番号１のヌクレオチド配列からなるポリヌクレ
    オチド、または(b) (a) のポリヌクレオチドとストリン
    ジェントな条件下でハイブリダイズしかつヒトp101活性
    を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。