JP2002356485A - Ｈｓｐ誘導剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れたＨＳＰ誘導剤を提供する。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基などを、Ｒ²は無置換、水素原子または置換基
を有していてもよい炭化水素基を、Ｒ³は置換基を有し
ていてもよい複素環基を、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、水
素、ハロゲン、ニトリル、置換基を有していてもよい炭
化水素基など、あるいはＸとＹとが一緒になってＡ環
を、またはＹとＺとが一緒になってＢ環を形成してもよ
い、実線と破線とで示す結合部分は単結合または二重結
合のいずれか、破線で示す結合部分は単結合または無置
換のいずれか、Ａ環は置換基を有していてもよい５ない
し７員の同素または複素環を、Ｂ環は置換基を有してい
てもよい５ないし７員の同素または複素環を、ｎは０ま
たは１の整数を示す］で表わされる化合物またはその塩
を含有するＨＳＰ誘導剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＳＰ誘導剤；Ｈ
ＳＰ誘導作用を有する化合物と組織障害を惹起しうる作
用を有する化合物とを組み合わせてなる医薬組成物；Ｈ
ＳＰ誘導作用を有する化合物とＣＯＸ阻害作用を有する
化合物とを組み合わせてなる医薬組成物；ＨＳＰ誘導作
用と組織障害を惹起しうる作用とを有する化合物を含有
する、組織障害が抑制された医薬組成物；炎症性疾患、
関節炎、リウマチ、慢性関節リウマチ、変形関節症等の
予防・治療の際に有用な、ＣＯＸ阻害作用を有する化合
物に由来する組織障害の抑制された医薬組成物；などに
関する。

【０００２】

【従来の技術】昨今の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID
s: Non-Steroidal Anti-InflammatoryDrugs）に関連す
る各種研究によって、その作用点や作用メカニズムとそ
の副作用（例えば消化管・腎臓などの組織障害）との関
係が解明されつつある。例えば、アスピリンの薬理作用
の解明がVaneおよびその共同研究者らによって1971年に
報告され（Nature (New Biol.), 231, 232 (1971)）、
アスピリンおよびその他の非ステロイド性抗炎症薬の解
熱、鎮痛、抗炎症作用が、プロスタグランジン産生の抑
制であることが明らかとなった。一方、プロスタグラン
ジン（PG）は1930年代に発見され、1960年代に化学構造
が報告された。プロスタグランジンが、アラキドン酸か
らヒツジ精嚢腺ホモジネートに含まれる酵素（シクロオ
キシゲナーゼなどの酸素添加酵素）とのインキュベーシ
ョンによって産生されることが報告されたのは1972年で
あった（Adv. Prostagl. and Thromb. Res., vol.4, p
p.1-25 (1978)）。その後、シクロオキシゲナーゼ（CO
X）の酵素としての性質の解明に多くの研究がなされ、1
991年にアイソザイムのCOX-2が見い出された（J. Biol.
Chem., 266, 12866-12872 (1991)）。いわゆる非ステ
ロイド性抗炎症薬の作用が、プロスタグランジン産生抑
制で、おおよそ説明されるようになったが、これらの薬
物には胃腸管の消化性潰瘍や腎障害などの強い副作用が
あることが問題であった。現在は、この副作用が、恒常
的な生理機能に働くCOX-1を抑制してしまうためであろ
うと考えられているが、そのメカニズムは未だ明らかに
なっていない。以上の考えに基づいて、COX-2選択性が
高いcelecoxib、rofecoxibなどが開発され、胃腸障害が
少ない医薬品として上市されている。しかしながら、腎
ではCOX-1とともにCOX-2が構成的に発現されており、一
般に、COX-1は主として生理機能を維持するためのプロ
スタグランジン類の産生に働き、COX-2は炎症や細胞増
殖など生体防御のために働いていると考えられている。
一方で、COX-2欠損マウスでの実験からCOX-2阻害薬の投
与により腎障害などが生じる危険性も指摘され、さらに
は、COX-2阻害薬を用いて、胃腸障害がむしろ悪化した
例があることも報告されている（Cell, 83, 345-348,
(1995)）。一方、COX-2によって産生されるプロスタグ
ランジンが組織修復、血管新生に働くことも見い出され
ている（Trend Pharmacol. Sci., 20, 4-6 (1999)）。
また、COX-2は緻密斑や腎髄質の間質細胞に発現が認め
られ、ナトリウム制限や腎血流低下により発現が誘導さ
れることから、ナトリウムやレニン分泌の調整に重要な
役割を果たしていると考えられている（J. Clin. Inves
t., 94, 2504-2510 (1994)）。この様に、COX-2選択的
阻害薬も慎重に投与すべきであると考えられている。ま
た、COX阻害薬としては、これまでに、例えば、 （１）クラシカルNSAIDs（Classical NSAIDs） Diclofenac, Indomethacin, Aspirin, Ibuprofen, Keto
prophen, Piroxicam, 等； （２）COX-2選択的阻害薬（COX-2 selective inhibitor
s） Celecoxib, Rofecoxib, MK-663, Valdecoxib, SC-5766
6, JTE-522, S-2474, SC-57666, 等； （３）デュアル・インヒビター（dual inhibitors） ML-3000, p54 (COX inhibitor & 5-lipoxygenase inhib
itor), 等； （４）NO（Nitric oxide）遊離型NSAIDsなどが報告され
ている。

【０００３】一方、熱ショック蛋白質（ＨＳＰ：Ｈｅａ
ｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ）は細胞が熱刺激などの
ストレスに曝されたときに、細胞が誘導するタンパク質
で、高温下での細胞の生存を可能にするための物質と考
えられている。ＨＳＰは熱刺激以外にもさまざまな非特
異的なストレス（アルコール、酸化的ストレスなど）に
よっても誘導され、このＨＳＰ誘導によって細胞はさま
ざまなストレスに対し、非特異的に抵抗性を獲得すると
考えられている（炎症、ＶＯＬ．２０，ＮＯ．３，１８
９−２０１，（２０００））。また、様々なストレスに
曝される胃粘膜細胞を用いて、すべての胃粘膜ストレス
（アルコール、酸、活性酸素、抗炎症薬など）がアポト
ーシスを誘導すること、及びそのアポトーシスがＨＳＰ
誘導によって抑制されることが報告されている（炎症、
ＶＯＬ．２０，ＮＯ．３，１８９−２０１，（２００
０））。この結果は、ＨＳＰ誘導剤が、全てのストレス
から胃粘膜を保護する胃粘膜保護薬として理想的である
ことを示唆している。さらには、ＨＳＰの一種であるＨ
ＳＰ２７が細胞死を抑制することが報告されている（Ｎ
ａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２，６４５−６
５２（２０００）， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅ
ｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０，７６０２−７６
１２（２０００））。この様に、ＨＳＰはストレス蛋白
質の一種であって、細胞がストレス環境下で生き残るた
めに誘導する蛋白質であり、これまでに、ＨＳＰにはＨ
ＳＰ１００，ＨＳＰ９０，ＨＳＰ７０，ＨＳＰ６０，Ｈ
ＳＰ５６，ＨＳＰ４７，ＨＳＰ２７など様々な分子が知
られている（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６，ｐｐ．
１−７（１９９８））。

【０００４】このようなＨＳＰを誘導する剤としては、
胃粘膜保護薬であるゲラニルゲラニルアセトン（ＧＧ
Ａ）（商品名セルベックス）が知られている。このＧＧ
Ａは、ＨＳＰ遺伝子の転写因子を活性化することによ
り、in vitroおよびin vivoで胃粘膜細胞にＨＳＰを誘
導することが報告されている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ，１１１，３４５−３５７ （１９９
６））。また、in vitro胃粘膜細胞を予めゲラニルゲラ
ニルアセトンで処理しておくことにより、インドメタシ
ンによる細胞障害が抑制されることが報告されている
（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ＆ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，４５，１６７４−１６７９ （２０００））。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、炎症性疾
患、関節炎、リウマチ、慢性関節リウマチ、変形関節症
やその他の疾患などの予防・治療において、予防・治療
に有効なＣＯＸ阻害作用を有する化合物などの組織障害
を惹起しうる作用を有する化合物の投与を行っても、患
者の消化管・腎臓など組織障害が発現しないような薬剤
の開発を目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＯＸ阻
害作用物質の投与中に、組織障害を発現し得ないだけの
ＨＳＰ誘導作用物質を作用させることによって、炎症性
疾患、関節炎、リウマチ、慢性関節リウマチ、変形関節
症患者の消化管・腎臓など組織障害が抑制されることを
初めて見出し、これらの知見に基づいて更に研究を進
め、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、 （１）式（Ｉ）：

【化３】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい硫黄原子またはエステル化もしくは
アミド化されていてもよいカルボキシル基、Ｒ²は無置
換、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基、Ｒ³は置換基を有していてもよい複素環基、Ｘ、Ｙ
およびＺは、各々、水素、ハロゲン、ニトリル、置換基
を有していてもよい炭化水素基、エステル化もしくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有し
ていてもよいアシル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、酸素原子、−ＯＲ
⁴、硫黄原子または−ＳＲ⁴（Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよい複素環基または両方が一緒になって
それらが結合する窒素原子と共に環状アミノ基を形成し
てもよい）あるいはＸとＹとが一緒になってＡ環を、ま
たはＹとＺとが一緒になってＢ環を形成してもよい、実
線と破線とで示す結合部分は単結合または二重結合のい
ずれか、破線で示す結合部分は単結合または無置換のい
ずれか、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員
の同素または複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよい
５ないし７員の同素または複素環、ｎは０または１の整
数を示す］で表わされる化合物またはその塩を含有する
ＨＳＰ誘導剤； （２）３−メチル−１−（２−ピリジニル）−６−トリ
フルオロメチル−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩を含有
するＨＳＰ誘導剤； （３）６，７−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−ピ
リジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩を含有するＨ
ＳＰ誘導剤； （４）６−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−１−
（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩を含
有するＨＳＰ誘導剤； （５）６−クロロ−１−（２−ピリジニル）−１，９−
ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４
−オンまたはその塩を含有するＨＳＰ誘導剤；（６）組
織障害の改善剤または進展抑制剤である前記（１）ない
し（５）のいずれかに記載の剤； （７）組織障害が消化管障害または腎障害である前記
（６）記載の剤； （８）前記（１）ないし（５）のいずれかに記載の化合
物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特
徴とする、ＨＳＰの誘導方法； （９）ＨＳＰ誘導剤の製造のための、前記（１）ないし
（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用； （１０）ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹起しうる作用と
を有する化合物を含有する、該組織障害が抑制された医
薬組成物； （１１）組織障害を惹起しうる作用がＣＯＸ阻害作用で
ある前記（１０）記載の組成物； （１２）ＣＯＸ阻害用である前記（１１）記載の組成
物； （１３）組織障害の改善剤または進展抑制剤である前記
（１０）ないし（１２）のいずれかに記載の組成物； （１４）組織障害が消化管障害または腎障害である前記
（１３）記載の組成物； （１５）ＨＳＰ誘導作用と消化管障害または腎障害を惹
起しうる作用とを有する化合物を含有する、消化管障害
または腎障害の改善剤または進展抑制剤； （１６）炎症性疾患、関節炎、リウマチ、慢性関節リウ
マチまたは変形関節症の予防・治療剤である前記（１
１）または（１２）記載の組成物； （１７）ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化
合物を含有する、消化管障害または腎障害が抑制された
炎症性疾患、関節炎、リウマチ、慢性関節リウマチまた
は変形関節症の予防・治療剤； （１８）組織障害を惹起しうる作用に由来する組織障害
を約６０％以上抑制する前記（１０）記載の組成物； （１９）ＣＯＸ阻害作用に由来する組織障害を約６０％
以上抑制する前記（１１）記載の組成物； （２０）化合物が式（Ｉ）：

【化４】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい硫黄原子またはエステル化もしくは
アミド化されていてもよいカルボキシル基、Ｒ²は無置
換、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
基、Ｒ³は置換基を有していてもよい複素環基、Ｘ、Ｙ
およびＺは、各々、水素、ハロゲン、ニトリル、置換基
を有していてもよい炭化水素基、エステル化もしくはア
ミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有し
ていてもよいアシル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、酸素原子、−ＯＲ
⁴、硫黄原子または−ＳＲ⁴（Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよい複素環基または両方が一緒になって
それらが結合する窒素原子と共に環状アミノ基を形成し
てもよい）あるいはＸとＹとが一緒になってＡ環を、ま
たはＹとＺとが一緒になってＢ環を形成してもよい、実
線と破線とで示す結合部分は単結合または二重結合のい
ずれか、破線で示す結合部分は単結合または無置換のい
ずれか、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員
の同素または複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよい
５ないし７員の同素または複素環、ｎは０または１の整
数を示す］で表わされる化合物またはその塩である前記
（１０）記載の組成物； （２１）化合物が３−メチル−１−（２−ピリジニル）
−６−トリフルオロメチル−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその
塩である前記（２０）記載の組成物； （２２）化合物が６，７−ジフルオロ−３−メチル−１
−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩で
ある前記（２０）記載の組成物； （２３）化合物が６−クロロ−７−フルオロ−３−メチ
ル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはそ
の塩である前記（２０）記載の組成物； （２４）化合物が６−クロロ−１−（２−ピリジニル）
−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キ
ノリン−４−オンまたはその塩である前記（２０）記載
の組成物； （２５）ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹起しうる作用と
を有する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特
徴とする、該組織障害の抑制方法； （２６）組織障害が抑制された医薬組成物の製造のため
の、ＨＳＰ誘導作用と該組織障害を惹起しうる作用とを
有する化合物の使用； （２７）ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化
合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、
ＣＯＸ阻害作用に起因する組織障害の抑制方法； （２８）ＣＯＸ阻害作用に起因する組織障害を惹起しう
る作用が抑制されている医薬組成物の製造のための、Ｈ
ＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化合物の使
用； （２９）ＨＳＰ誘導作用を有する化合物（好ましくは、
ＧＧＡを除く）と組織障害を惹起しうる作用を有する化
合物（好ましくは、インドメタシンを除く）とを組み合
わせてなる医薬組成物； （３０）ＨＳＰ誘導作用を有する化合物とＣＯＸ阻害作
用を有する化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。 （３１）組織障害の改善剤または進展抑制剤である前記
（２９）または（３０）記載の組成物； （３２）組織障害が消化管障害または腎障害である前記
（３１）記載の組成物； （３３）ＨＳＰ誘導作用を有する化合物の有効量と組織
障害を惹起しうる作用を有する化合物の有効量とを哺乳
動物に投与することを特徴とする、該組織障害の抑制方
法； （３４）組織障害が抑制された医薬組成物の製造のため
の、ＨＳＰ誘導作用を有する化合物と該組織障害を惹起
しうる作用を有する化合物との使用； （３５）ＨＳＰ誘導作用を有する化合物の有効量とＣＯ
Ｘ阻害作用を有する化合物の有効量とを哺乳動物に投与
することを特徴とする、ＣＯＸ阻害作用に起因する組織
障害の抑制方法； （３６）ＣＯＸ阻害作用に起因する組織障害を惹起しう
る作用が抑制されている医薬組成物の製造のための、Ｈ
ＳＰ誘導作用を有する化合物とＣＯＸ阻害作用を有する
化合物との使用；などに関する。

【０００７】本発明に用いられる「ＨＳＰ誘導作用を有
する化合物」は、ＨＳＰを誘導する作用を有する化合物
であれば如何なる化合物であってもよい。ここで、ＨＳ
Ｐ誘導作用とは、例えばイン・ビボ（in vivo）で100m
g/kg以下の用量で明確なＨＳＰ誘導作用（好ましくは、
ＨＳＰ２７誘導作用）を示すことを意味し、具体的に
は、後述の試験例４において、用量が100mg/kg以下でＨ
ＳＰ２７誘導作用を示すことが好ましい。すなわち、対
照群に対し、１．５倍以上のＨＳＰ２７誘導作用を示す
ことが好ましい。さらには、対照群に対し、２．０倍以
上のＨＳＰ２７誘導作用を示すことがより好ましい。ま
た、ＨＳＰ誘導作用（好ましくは、ＨＳＰ２７誘導作
用）を発現する結果として、組織障害を惹起しうる作用
を有する化合物（例、ＣＯＸ阻害作用を有する化合物な
ど）に由来する消化管障害、腎障害などの組織障害を約
６０％以上抑制する活性を有していることが望ましい。

【０００８】本発明に用いられる「組織障害を惹起しう
る作用を有する化合物」は、副作用としての組織障害を
惹起しうる作用を有する化合物であれば如何なる化合物
であってもよい。「組織障害を惹起しうる作用を有する
化合物」としては、例えば、抗炎症薬（例、ＣＯＸ−１
阻害薬、ＣＯＸ−２阻害薬など）；ステロイド抗炎症
薬；抗リウマチ作用薬（例、エンブレル、レミケイド、
メトトレキセート、タクロリムス、ｐ３８ＭＡＰキナー
ゼ阻害薬、細胞分化誘導促進剤など）；抗不安薬；抗鬱
薬；精神分裂治療薬；コリンエステラーゼ阻害薬（例、
アリセプトなど）；アルツハイマー治療薬（例、β−ア
ミロイド蛋白産生・分泌阻害薬など）；各種サイトカイ
ン製剤；抗パーキンソン病治療薬；全身または局所麻酔
薬；各種点眼薬；抗アレルギー薬；各種抗喘息薬（例、
トロンボキサン拮抗・合成阻害剤、ロイコトリエン拮抗
・合成阻害剤など）；COPD治療薬（例、PDEIV阻害薬な
ど）；鎮咳薬；強心薬；抗不整脈薬；降圧薬（例、ACE
阻害薬、AII拮抗薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、Kチャネル開
口薬、α遮断薬など）；エンドセリン拮抗薬；血管拡張
薬；脳血管障害治療薬；急性期脳梗塞治療薬；抗血栓薬
（例、血栓溶解薬、抗血小板薬など）；高脂血症治療薬
（例、スタチン系薬剤（アトロバスタチンなど）、フィ
ブレート系薬剤（フェノフィブラートなど）など；各種
接着蛋白阻害薬；呼吸促進薬；抗潰瘍薬（例、PPI阻害
薬（ランソプラゾール、オメプラゾールなど）、H２拮
抗薬など）；制吐薬；消化管機能改善薬；過敏性腸症候
群治療薬；各種ホルモン製剤；前立腺肥大治療薬；抗菌
薬；人工血液；抗凝固薬（例、低分子ヘパリン、アルガ
トロバン、ヒルジンなど）；抗血小板薬（例、クロピド
グレル、チクロピジン、アスピリン、シロスタゾール、
オザグレル、GPIIb/IIIa拮抗薬、vWF拮抗薬など）；血
栓溶解薬（例、tPA、tPAムテイン、プロウロキナーゼ、
ウロキナーゼなど）；造血剤（例、エリスロポエチンと
そのムテインなど）；臓器再生促進物質（例、肝再生促
進薬（HGFなど）など）；肝臓疾患治療薬（例、インタ
ーフェロンファミリー、肝炎ワクチンなど）；痛風治療
薬（例、キサンチンオキシダーゼ阻害薬など）；糖尿病
治療薬（例、核内受容体活性化薬（アクトスなど）、糖
吸収阻害薬（ボグリボースなど）、インスリン製剤な
ど）；糖尿病性合併症治療薬（例、Y-128、カプトプリ
ル、アルドース還元酵素阻害薬など）；抗肥満薬（例、
シブトラミンなど）；膵炎治療薬；免疫抑制薬（例、タ
クロリムスなど）；骨粗鬆症治療薬（例、リセドロネー
ト、PTH、カルシトニン、エストロージェン製剤な
ど）；抗腫瘍剤（例、５FU、アドリアマイシン、タキソ
ール、アルキル化剤、白金錯体、代謝拮抗剤、トポイソ
メラーゼ類、微小管蛋白作用薬、抗ホルモン、抗生物
質、分子標的抗癌薬（ZD1839）、サイトカイン、モノク
ローナル抗体（ハーセプチン）など）；放射性医薬品；
抗生物質；抗エイズ薬；ワクチン類；麻薬（例、モルヒ
ネなど）などが挙げられ、消化管障害、腎障害、肝臓障
害、膵臓障害、肺臓障害、精巣障害、血球系障害、心筋
障害、横紋筋障害、神経障害、網膜障害、皮膚障害、感
覚器障害（目・耳などの障害）、脳血管障害（好ましく
は、消化管、腎障害など）などの組織障害を惹起しうる
化合物が挙げられるが、なかでも、アルツハイマー治療
作用を有する化合物（例、β−アミロイド蛋白産生・分
泌阻害作用を有する化合物など）；COPD治療作用を有す
る化合物（例、PDEIV阻害作用を有する化合物など）；
強心作用を有する化合物；降圧作用を有する化合物
（例、ACE阻害作用を有する化合物、AII拮抗作用を有す
る化合物、Ca拮抗作用を有する化合物、β遮断作用を有
する化合物、Kチャネル開口作用を有する化合物、α遮
断作用を有する化合物など）；急性期脳梗塞治療作用を
有する化合物；抗潰瘍作用を有する化合物（例、PPI阻
害作用を有する化合物、H２拮抗作用を有する化合物な
ど）；血栓溶解作用を有する化合物；糖尿病性合併症治
療作用を有する化合物（例、アルドース還元酵素阻害作
用を有する化合物など）；免疫抑制作用を有する化合
物；抗腫瘍作用を有する化合物；放射性医薬品；などが
好ましく用いられ、とりわけ、急性期脳梗塞治療作用を
有する化合物；血栓溶解作用を有する化合物；抗腫瘍作
用を有する化合物；放射性医薬品；などが好ましく用い
られる。ここで、例えばＣＯＸ阻害作用とは、ＣＯＸ活
性を抑制する作用を意味し、例えば、ＣＯＸ活性を阻害
する作用でも、ＣＯＸの発現を抑制する作用であっても
よい。ここで、ＣＯＸ阻害作用とは、例えばイン・ビト
ロ（in vitro）で10μＭ以下の濃度で明確なＣＯＸ阻
害作用を示すことを意味し、具体的には、後述の試験例
１において、ＩＣ₅₀値が１０μＭ以下でＣＯＸ阻害作用
を示すことが好ましい。

【０００９】本発明において、「ＨＳＰ誘導作用を有す
る化合物」は「組織障害を惹起しうる作用を有する化合
物（例えば、ＣＯＸ阻害作用を有する化合物など）」に
由来する組織障害を抑制するのに有用である。ここで、
「ＨＳＰ誘導作用を有する化合物」と「組織障害を惹起
しうる作用を有する化合物」とは同一の化合物（両作用
を併有する化合物）であっても、互いに異なる化合物
（２つの化合物の併用）であっても良いが、投与される
患者の負担や調剤等の手間を考えれば、同一の化合物で
あることが好ましい。また、「ＨＳＰ誘導作用を有する
化合物」に由来するＨＳＰ誘導作用に基づいて、「組織
障害を惹起しうる作用を有する化合物」に由来する組織
障害などの副作用の軽減のみならず、薬効の明確化によ
り、「組織障害を惹起しうる作用を有する化合物」の主
作用（例、ＣＯＸ阻害作用など）の増強も期待できる。
本発明において、「ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹起し
うる作用とを有する化合物」は「組織障害を惹起しうる
作用を有する化合物」に由来する組織障害を抑制するの
に有用である。ここで、「ＨＳＰ誘導作用と組織障害を
惹起しうる作用とを有する化合物」と「組織障害を惹起
しうる作用を有する化合物」とは同一の化合物であって
も、異なる化合物であっても良いが、同一の化合物であ
ることが好ましい。また、本発明において、「ＨＳＰ誘
導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化合物」は「ＣＯＸ
阻害作用を有する化合物」に由来する組織障害を抑制す
るのに有用である。ここで、「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ
阻害作用とを有する化合物」と「ＣＯＸ阻害作用を有す
る化合物」とは同一の化合物であっても、異なる化合物
であっても良いが、同一の化合物であることが好まし
い。「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化合
物」と「ＣＯＸ阻害作用を有する化合物」とが異なる化
合物である場合、「ＣＯＸ阻害作用を有する化合物」と
して用いられる化合物の好適な例としては、Diclofena
c, Indomethacin, Aspirin, Ibuprofen, Ketoprophen,
Piroxicam, Celecoxib, Rofecoxib, MK-663,Valdecoxi
b, SC-57666, JTE-522, S-2474, SC-57666, ML-3000な
どのＮＳＡＩＤｓが挙げられる。また、「ＨＳＰ誘導作
用と組織障害を惹起しうる作用とを有する化合物」と
「組織障害を惹起しうる作用を有する化合物」とが異な
る場合、特に、「組織障害を惹起しうる作用を有する化
合物」により組織障害が生じた後に、「ＨＳＰ誘導作用
と組織障害を惹起しうる作用とを有する化合物」の投与
に切り替えた場合、「組織障害を惹起しうる作用を有す
る化合物」により生じた組織障害が進展し、病状が悪化
するのを抑制することにも有用である。

【００１０】前記した「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作
用とを有する化合物」としては、例えば、ＷＯ０１／７
２７４９号公報に記載の式（Ｉ）：

【化５】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
を有していてもよい硫黄原子〔−ＳＲ⁴（Ｒ⁴は、水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基
を有していてもよい複素環基を示す）など〕またはエス
テル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
基、Ｒ²は無置換、水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基、Ｒ³は置換基を有していてもよい複
素環基、Ｘ、ＹおよびＺは、各々、水素、ハロゲン、ニ
トリル、置換基を有していてもよい炭化水素基、エステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
基、置換基を有していてもよいアシル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、
酸素原子、−ＯＲ⁴、硫黄原子または−ＳＲ⁴（Ｒ⁴およ
びＲ⁵は、各々、水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基または
両方が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に環
状アミノ基を形成してもよい）あるいはＸとＹとが一緒
になってＡ環を、またはＹとＺとが一緒になってＢ環を
形成してもよい、実線と破線とで示す結合部分は単結合
または二重結合のいずれか、破線で示す結合部分は単結
合または無置換のいずれか、Ａ環は置換基を有していて
もよい５ないし７員の同素または複素環、Ｂ環は置換基
を有していてもよい５ないし７員の同素または複素環、
ｎは０または１の整数を示す］で表わされる化合物また
はその塩などが挙げられるが、式（Ｉａ）：

【化６】 ［式中、Ｒ^1aは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基またはエステル化もしくはアミド化されていて
もよいカルボキシル基、Ｒ^2aは無置換、水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ^3aは置換基を
有していてもよい複素環基、Ｘ^aは水素、ハロゲン、ニ
トリル、置換基を有していてもよい炭化水素基、エステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル
基、置換基を有していてもよいアシル基、−ＮＲ
^4aＲ^5a、酸素原子、−ＯＲ^4a、硫黄原子または−ＳＲ^4a
（Ｒ^4aおよびＲ^5aは、各々、水素原子、置換基を有して
いてもよい炭化水素基または両方が一緒になってそれら
が結合する窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよ
い）、実線と破線とで示す結合部分は単結合または二重
結合のいずれか、破線で示す結合部分は単結合または無
置換のいずれか、Ｂ^a環は置換基を有していてもよい５
ないし７員の同素または複素環、ｍは０または１の整数
を示す］で表わされる化合物またはその塩などが好まし
く、なかでも、式（Ｉａ’）：

【化７】 ［式中、Ｒ^1aは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基またはエステル化もしくはアミド化されていて
もよいカルボキシル基、Ｒ^2aは無置換、水素原子または
置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ^3abは置換基
を有していてもよい、ヘテロ原子として２個以下の窒素
原子を含む不飽和複素環基またはヘテロ原子として１個
の窒素原子と１個の硫黄原子とを含む不飽和単環式複素
環基、Ｘ^aは水素、ハロゲン、ニトリル、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、エステル化もしくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基、置換基を有していて
もよいアシル基、−ＮＲ^4aＲ^5a、酸素原子、−ＯＲ^4a、
硫黄原子または−ＳＲ^4a（Ｒ ^4aおよびＲ^5aは、各々、水
素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または両
方が一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に環状
アミノ基を形成してもよい）、実線と破線とで示す結合
部分は単結合または二重結合のいずれか、破線で示す結
合部分は単結合または無置換のいずれか、Ｂ^a環は置換
基を有していてもよい５ないし７員の同素または複素
環、ｍは０または１の整数を示す］で表わされる化合物
またはその塩などが好ましく、とりわけ、３−メチル−
１−（２−ピリジニル）−６−トリフルオロメチル−
１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノ
リン−４−オン〔以下、化合物Ａと称することがあ
る〕、６，７−ジフルオロ−３−メチル−１−（２−ピ
リジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］キノリン−４−オン〔以下、化合物Ｂと称する
ことがある〕、６−クロロ−７−フルオロ−３−メチル
−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン〔以下、化
合物Ｃと称することがある〕、６−クロロ−１−（２−
ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｂ］キノリン−４−オン〔以下、化合物Ｄと
称することがある〕またはそれらの塩などが好ましく用
いられる。これらの化合物は、それぞれＨＳＰ誘導剤と
して用いることもできる。

【００１１】以下に、一般式（Ｉ）について詳述する。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂
肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭
化水素基などがあげられ、炭素数１ないし１６個のもの
が好ましい。具体的には、例えば、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基
などが用いられる。「アルキル基」は、例えば、低級ア
ルキル基などが好ましく、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6
アルキル基などが汎用される。「アルケニル基」は、例
えば、低級アルケニル基などが好ましく、例えば、ビニ
ル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基などが汎用
される。「アルキニル基」は、例えば、低級アルキニル
基などが好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、
１−プロピニルなどのＣ_2-6アルキニル基などが汎用さ
れる。「シクロアルキル基」は、例えば、低級シクロア
ルキル基などが好ましく、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ
_3-6シクロアルキル基などが汎用される。「アリール
基」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルな
どのＣ_6-14アリール基などが好ましく、例えば、フェニ
ル基などが汎用される。

【００１２】「置換基を有していてもよい炭化水素基」
の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、
例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、
ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロ
メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエ
チル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロ
ペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシル
などのハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオ
キシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、アミ
ノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルア
ミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニ
ル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6ア
ルキルカルボニル基など）、低級アルコキシカルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどの
Ｃ_1-6アルコキシカルボニル基など）、カルバモイル
基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチ
ルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ
_1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキル
カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエ
チルカルバモイルなどのジ−Ｃ _1-6アルキルカルバモイ
ル基など）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニ
ルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ_6-10ア
リールカルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニ
ル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基）、アリールオキ
シ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどの
Ｃ_6-10アリールオキシ基）、ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチル
アミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基
など）などが用いられる。該「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、
炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましく
は１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上
の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。

【００１３】本明細書中で用いる用語「置換基を有して
いてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれた１種または２種１ないし４個（好ましくは
１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好
ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好
ましくは単環式または２環式）複素環基などがあげられ
る。例えば、２−または３−チエニル、３−フリル、１
−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピ
ロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３
−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−また
は５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリ
ル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−また
は４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾ
リル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどの炭素原子以
外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘ
テロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば、２−、
３−または４−ピリジニル、Ｎ−オキシド−２−、３−
または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジ
ニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニ
ル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２
−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４
−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニ
ル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリ
ダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−
ピリダジニルなどの炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子
および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個
含む６員環基、例えば、インドリル、ベンゾフリル、ベ
ンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、
イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナ
フチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アク
リジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチ
アジニル、フェノキサジニルなどの炭素原子以外に酸素
原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子
を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ま
しくは、前記の５または６員環が炭素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を
１ないし４個含んでいてもよい５または６員環基１また
は２個と縮合して形成される基）などが用いられる。な
かでも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素
原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ない
し７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好まし
い。

【００１４】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの
Ｃ_1-6アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル基など）、低級ア
ルキニル基（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパ
ルギル等のＣ_2-6アルキニル基など）、低級アルケニル
基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニ
ル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、ア
ラルキル基（例えば、ベンジル、α-メチルベンジル、
フェネチル等のＣ_7-11アラルキル基など）、アリール基
（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基
など、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブ
トキシ等のＣ_1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ
基（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ基な
ど）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6
アルカノイル基など）、アリールカルボニル（例えば、
ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_6-10アリールカルボニル
基など）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミ
ルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルカノイ
ルオキシ基など）、アリールカルボニルオキシ基（例え
ば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10ア
リールカルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低
級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6
アルコキシ−カルボニル基など）、アラルキルオキシカ
ルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ
_7-11アラルキルオキシカルボニル基など）、カルバモイ
ル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキ
ル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフ
ルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチルなどのモ
ノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基な
ど）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モ
ノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ等のモノ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基など）、
ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基
など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫
黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ない
し３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基
（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジ
ヒドロピリジニル、ピリジニル、Ｎ-メチルピペラジニ
ル、Ｎ-エチルピペラジニルなどの３ないし６員の環状
アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチ
レンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-3アルキレ
ンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シア
ノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホ
ノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル
基（例えば、Ｎ-メチルスルファモイル、Ｎ-エチルスル
ファモイル、Ｎ-プロピルスルファモイル、Ｎ-イソプロ
ピルスルファモイル、Ｎ-ブチルスルファモイル等のモ
ノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、ジアルキ
ルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ -ジメチルスルフ
ァモイル、Ｎ,Ｎ-ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジプ
ロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ-ジブチルスルファモイル
等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチ
オ、tert-ブチルチオなどのＣ_1-6アルキルチオ基な
ど）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチ
ルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基など）、低級アルキル
スルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチル
スルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルス
ルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルス
ルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例え
ば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等の
Ｃ_6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルス
ルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、
ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル基な
ど）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホ
ニル、ナフチルスルホニルなどのＣ_6-10アリールスルホ
ニル基など）などが用いられる。該「置換基を有してい
てもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基
を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以
上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよ
い。

【００１５】本明細書中で用いる用語「置換基を有して
いてもよいアミノ基」は、置換基として、例えば、前記
「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１また
は２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。こ
の「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいも
のとしては、例えば、置換基を有していてもよいＣ_{1- 6}
アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
基などである。該「Ｃ_{1 -6}アルキル基」、「Ｃ_6-10アリ
ール基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭
化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用
いられる。本明細書中で用いる用語「置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシお
よびtert−ブトキシなどのＣ_{1 -6}アルコキシ基などを示
し、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有し
ていてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよ
い。本明細書中で用いる用語「置換基を有していてもよ
いベンゼン環」としては、例えば、ハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいア
ミノ基、アミド基（例えば、アセトアミドなどのＣ_1-6
アシルアミノ基、好ましくはＣ_1-6アルカノイルアミノ
基など）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオ
キシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-6アルキレンジオキ
シ基など）、および前記の「置換基を有していてもよい
複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基と
同様な基などから選ばれる同一または異なった１ないし
３個（好ましくは１または２個）の置換基を置換可能な
位置に有していてもよいベンゼン環を示す。これらの
「置換基を有していてもよい炭化水素基」、「置換基を
有していてもよいアミノ基」および「置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基」としては、例えば、前記で
詳細に説明したものと同様のものが用いられる。これら
の「炭化水素基」、「アミノ基」および「低級アルコキ
シ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基
は同一または異なっていてもよい。該「置換基を有して
いてもよいベンゼン環」は、例えば、ハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチルなど）、およびモノ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換さ
れていてもよいベンゼン環などが好ましい。

【００１６】本発明で用いる用語「置換基を有していて
もよい硫黄原子」は、−ＳＲ⁴で表される基を示す。こ
こで、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示
す。本明細書中で用いる用語「エステル化されていても
よいカルボキシル基」は−ＣＯＯＲ⁶で表わされる基を
示す。ここで、Ｒ⁶は水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を示す。また、本明細書中で用いる
用語「アミド化されていてもよいカルボキシル基」は−
ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸で表わされる基を示す。ここで、Ｒ⁷およ
びＲ⁸は、各々、水素原子、置換基を有していてもよい
炭化水素基または両方が一緒になって、それらが結合す
る窒素原子と共に環状アミノ基を形成してもよい。本明
細書中で用いる用語「置換基を有していてもよいアシル
基」は−ＣＯＲ⁹、−ＳＯＲ⁹および−ＳＯ₂Ｒ⁹で表わさ
れる基を示す。ここで、Ｒ⁹は、前記した「置換基を有
していてもよい炭化水素基」、「置換基を有していても
よい複素環基」を示す。本明細書中で、−ＮＲ⁴Ｒ⁵にお
いて、「Ｒ⁴とＲ⁵の両方が一緒になってそれらが結合す
る窒素原子と共に形成する環状アミノ基」および−ＣＯ
ＮＲ⁷Ｒ⁸において、「Ｒ⁷とＲ⁸の両方が一緒になってそ
れらが結合する窒素原子と共に形成する環状アミノ基」
としては、例えば、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸
素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原
子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状
アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロ
リジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニ
ル、ジヒドロピリジニル、ピリジニル、Ｎ-メチルピペ
ラジニル、Ｎ-エチルピペラジニルなどの３ないし６員
の環状アミノ基など）などを示す。好ましくは、Ｒ³の
複素環基は含窒素芳香複素環基、特に、６員の含窒素芳
香複素環基、例えば、ピリジン環である。その置換基と
しては、前記の「置換基を有していてもよい複素環基」
についての置換基でよく、また、Ｒ³として、その含窒
素複素環基とベンゼン環とが縮合してキノリン環を形成
してもよい。また、Ｘは水素原子、酸素原子、−ＯＲ⁴
（Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基）または置換基を有していてもよい炭化水素基が
好ましい。Ｙは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基、−ＣＯＲ⁹または−ＣＯＯＲ⁶が好ましく、−
ＣＯＲ⁹または−ＣＯＯＲ⁶がより好ましい。Ｚは水素原
子、酸素原子、−ＯＲ⁴または置換基を有していてもよ
い炭化水素基（ここで、Ｒ⁴は水素原子または置換基を
有していてもよい炭化水素基）が好ましい。Ａ環または
Ｂ環で表される「置換基を有していてもよい５ないし７
員の同素または複素環」の同素環としては、例えば、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シク
ロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、シ
クロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプテン、シクロ
ヘプタンジエン等があげられ、なかでもベンゼン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが好まし
く、とりわけベンゼンが好ましい。Ａ環またはＢ環で表
される「置換基を有していてもよい５ないし７員の同素
または複素環」の複素環としては、例えば、フラン、チ
オフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾー
ル、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラ
ゾール、オキサジアゾール、フラザン、チアジアゾー
ル、トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ピラジン、トリアジン等の芳香族複素環、アゼチジ
ン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒド
ロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等
の非芳香族複素環、あるいは芳香族複素環の一部または
全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環等があげられ
る。Ａ環またはＢ環で表される「置換基を有していても
よい５ないし７員の同素または複素環」の置換基として
は、前記の「置換基を有していてもよい複素環基」の置
換基と同様の数、同様のものがあげられる。ｎは０が好
ましい。

【００１７】好ましくは、Ｒ^3aの複素環基はヘテロ原子
として２個以下の窒素原子を含む不飽和複素環基または
ヘテロ原子として１個の窒素原子と１個の硫黄原子とを
含む不飽和単環式複素環基、さらに好ましくは含窒素芳
香複素環基、特に、６員の含窒素芳香複素環基、例え
ば、ピリジン環である。その置換基としては、前記の
「置換基を有していてもよい複素環基」についての置換
基でよく、また、Ｒ^3aとして、その含窒素複素環基とベ
ンゼン環とが縮合してキノリン環を形成してもよい。Ｒ
^3abのヘテロ原子として２個以下の窒素原子を含む不飽
和複素環基またはヘテロ原子として１個の窒素原子と１
個の硫黄原子とを含む不飽和単環式複素環基として、好
ましくは含窒素芳香複素環基、特に、６員の含窒素芳香
複素環基、例えば、ピリジン環が挙げられる。その置換
基としては、前記の「置換基を有していてもよい複素環
基」についての置換基でよく、また、Ｒ^3abとして、そ
の含窒素複素環基とベンゼン環とが縮合してキノリン環
を形成してもよい。また、Ｘ^aは酸素原子または−ＯＲ
^4a（Ｒ^4aは水素原子または置換基を有していてもよい炭
化水素基）が好ましく、Ｂ環およびＢ^a環としては置換
基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、特に、Ｒ
^3aまたはＲ^3abが置換基を有していてもよい含窒素芳香
複素環基でＢ^a環が置換基を有していてもよいベンゼン
環の化合物（Ｉａ）または（Ｉａ'）が好ましい。ｍは
０が好ましい。

【００１８】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉａ'）
の好ましい実施態様を以下に示す。 ・Ｒ²が無置換または水素原子で、ＸとＹとが一緒にな
ってＡ環を形成していてもよい化合物（Ｉ） ・Ｒ³が置換基を有していてもよい、ヘテロ原子として
１個の窒素原子のみを含む不飽和複素環基で、ｎが０で
ある化合物（Ｉ） ・ＹおよびＺがＢ環を形成し、Ｂ環が置換基を有してい
てもよい５ないし７員の同素または複素環である化合物
（Ｉ） ・Ｒ¹およびＲ²の炭化水素基が、各々、脂肪族炭化水素
基、単環式飽和炭化水素基または芳香族炭化水素基であ
る化合物（Ｉ） ・Ｒ¹およびＲ²の炭化水素基が、各々、炭素数１ないし
１６の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基またはアリール基である化合物（Ｉ） ・Ａ環またはＢ環の同素または複素環基が、単環式飽和
炭化水素、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環
である化合物（Ｉ） ・Ｘが水素原子、酸素原子、−ＯＲ⁴（Ｒ⁴は前記と同意
義を示す。）または置換基を有していてもよい炭化水素
基である化合物（Ｉ） ・Ｙが−ＣＯＲ⁹または−ＣＯＯＲ⁶（Ｒ⁶およびＲ⁹は前
記と同意義を示す。）である化合物（Ｉ） ・Ｚが水素原子、酸素原子、−ＯＲ⁴（Ｒ⁴は前記と同意
義を示す。）または置換されていてもよい炭化水素基で
ある化合物（Ｉ） ・Ｒ^1aおよびＲ^2aの炭化水素基が、各々、脂肪族炭化水
素基、単環式飽和炭化水素基または芳香族炭化水素基で
ある化合物（Ｉａ） ・Ｒ^1aおよびＲ^2aの炭化水素基が、各々、炭素数１ない
し１６の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基またはアリール基である化合物（Ｉ
ａ） ・Ｂ^a環の同素または複素環基が、単環式飽和炭化水
素、ベンゼン環、ピリジン環またはチオフェン環である
化合物（Ｉａ） ・Ｘ^aが水素原子、酸素原子、−ＯＲ^4a（Ｒ^4aは前記と
同意義を示す。）または置換基を有していてもよい炭化
水素基である化合物（Ｉａ） ・Ｒ^1aおよびＲ^2aが、各々、炭素数１ないし１６の、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基またはアリール基である化合物（Ｉａ'） ・Ｒ^3abが（１）ハロゲン原子、（２）低級アルキル
基、（３）シクロアルキル基、（４）低級アルキニル
基、（５）低級アルケニル基、（６）アラルキル基、
（７）アリール基、（８）低級アルコキシ基、（９）ア
リールオキシ基、（１０）低級アルカノイル基、（１
１）アリールカルボニル基、（１２）低級アルカノイル
オキシ基、（１３）アリールカルボニルオキシ基、（１
４）カルボキシル基、（１５）低級アルコキシカルボニ
ル基、（１６）アラルキルオキシカルボニル基、（１
７）カルバモイル基、（１８）モノ−、ジ−またはトリ
−ハロゲノ−低級アルキル基、（１９）アミジノ基、
（２０）アミノ基、（２１）モノ−低級アルキルアミノ
基、（２２）ジ−低級アルキルアミノ基、（２３）炭素
原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および
窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んで
いてもよい３ないし６員の環状アミノ基、（２４）アル
キレンジオキシ基、（２５）ヒドロキシル基、（２６）
ニトロ基、（２７）シアノ基、（２８）メルカプト基、
（２９）スルホ基、（３０）スルフィノ基、（３１）ホ
スホノ基、（３２）スルファモイル基、（３３）モノア
ルキルスルファモイル基、（３４）ジアルキルスルファ
モイル基、（３５）アルキルチオ基、（３６）アリール
チオ基、（３７）低級アルキルスルフィニル基、（３
８）アリールスルフィニル基、（３９）低級アルキルス
ルホニル基または（４０）アリールスルホニル基で置換
されていてもよいピリジニルである化合物（Ｉａ'） ・Ｘ^aが酸素原子または−ＯＲ^4a（Ｒ^4aは水素原子また
は（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ基、（３）シアノ
基、（４）ヒドロキシル基、（５）ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキル基、（６）低級アルコキシ基、
（７）アミノ基、（８）モノ−低級アルキルアミノ基、
（９）ジ−低級アルキルアミノ基、（１０）カルボキシ
ル基、（１１）低級アルキル−カルボニル基、（１２）
低級アルコキシ−カルボニル基、（１３）カルバモイル
基、（１４）モノ−低級アルキルカルバモイル基、（１
５）ジ−低級アルキルカルバモイル基、（１６）アリー
ルカルバモイル基、（１７）アリール基、（１８）アリ
ールオキシ基または（１９）ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキルカルボニルアミノ基で置換されていても
よい炭化水素基）である化合物（Ｉａ'） ・Ｒ^3abが含窒素芳香複素環基で、Ｂ^a環が（１）ハロゲ
ン原子、（２）置換基を有していてもよい炭化水素基、
（３）置換基を有していてもよいアミノ基、（４）置換
基を有していてもよい低級アルコキシ基、（５）低級ア
ルキレンジオキシ基（６）アリールオキシ基、（７）低
級アルカノイル基、（８）アリールカルボニル基、
（９）低級アルカノイルオキシ基、（１０）アリールカ
ルボニルオキシ基、（１１）カルボキシル基、（１２）
低級アルコキシカルボニル基、（１３）アラルキルオキ
シカルボニル、（１４）カルバモイル基、（１５）モノ
−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基、（１
６）アミジノ基、（１７）アミノ基、（１８）モノ−低
級アルキルアミノ基、（１９）ジ−低級アルキルアミノ
基、（２０）炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミ
ノ基、（２１）アルキレンジオキシ基、（２２）ヒドロ
キシル基、（２３）ニトロ基、（２４）シアノ基、（２
５）メルカプト基、（２６）スルホ基、（２７）スルフ
ィノ基、（２８）ホスホノ基、（２９）スルファモイル
基、（３０）モノアルキルスルファモイル基、（３１）
ジアルキルスルファモイル基、（３２）アルキルスルフ
ァニル基、（３３）アリールスルファニル基、（３４）
低級アルキルスルフィニル基、（３５）アリールスルフ
ィニル基、（３６）低級アルキルスルホニル基または
（３７）アリールスルホニル基で置換されていてもよい
ベンゼン環である化合物（Ｉａ'） 特に好ましい化合物（Ｉａ）または（Ｉａ'）として
は、例えば、６，７−ジフルオロ−３−メチル−１−
（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン、３−メチル−１
−（２−ピリジニル）−６−トリフルオロメチル−１，
９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン
−４−オン、６−フルオロ−３−メチル−１−（２−ピ
リジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｂ］キノリン−４−オン、７−フルオロ−３−メチ
ル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン、３−エ
チル−６，７−ジフルオロ−１−（２−ピリジニル）−
１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノ
リン−４−オン、６，７−ジフルオロ−３−メチル−１
−（３−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン、６，７−ジフ
ルオロ−３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニ
ル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］キノリン−４−オン、６，７−ジフルオロ−３−メ
チル−１−（６−フェニル−２−ピリジニル）−１，９
−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−
４−オン、５−フルオロ−３−メチル−１−（２−ピリ
ジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］キノリン−４−オン、１−（２−ピリジニル）−
１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノ
リン−４−オン、６−クロロ−７−フルオロ−３−メチ
ル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンおよび６
−クロロ−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ
−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンな
どが挙げられる。

【００１９】本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および
（Ｉａ'）の塩としては、例えば、薬理学的に許容され
る塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などと
の塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、
例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマ
ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、ア
ルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アス
パラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。と
りわけ、薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例とし
ては、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉａ'）内に塩
基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、例えば酢
酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有す
る場合には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などの
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが挙げられ
る。また、本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉ
ａ'）は水和物であってもよく、非水和物であってもよ
い。該水和物としては、例えば１水和物、１．５水和物
および２水和物などが挙げられる。本発明で用いられる
「ＨＳＰ誘導作用を有する化合物」、「組織障害を惹起
しうる作用を有する化合物」、「ＨＳＰ誘導作用と組織
障害を惹起しうる作用とを有する化合物」、「ＣＯＸ阻
害作用を有する化合物」および「ＨＳＰ誘導作用とＣＯ
Ｘ阻害作用とを有する化合物」は、塩を形成していても
良く、かかる塩としては、前記した化合物（Ｉ）、（Ｉ
ａ）および（Ｉａ'）の塩と同様なものなどが挙げられ
る。

【００２０】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉａ'）
は、例えばＷＯ０１／７２７４９号公報に記載の方法に
従って製造することができる。

【００２１】本発明において、「ＣＯＸ阻害作用を有す
る化合物」および「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用と
を有する化合物」は、上記の例示に限られるものではな
く、このような作用を有する限り、いかなる化合物も用
いることができる。また、ＣＯＸ阻害作用は更にＣＯＸ
-２選択的阻害作用であってもよい。

【００２２】本発明の医薬組成物の投与量は、「ＨＳＰ
誘導作用を有する化合物」、「組織障害を惹起しうる作
用を有する化合物」、「ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹
起しうる作用とを有する化合物」、「ＣＯＸ阻害作用を
有する化合物」および「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作
用とを有する化合物」の有効量の範囲内であればよい。
本発明の医薬組成物を、例えば成人の慢性関節リウマチ
または変形関節症患者（体重６０ｋｇ）に経口投与する
場合の投与量は、例えば「ＨＳＰ誘導作用を有する化合
物」、「組織障害を惹起しうる作用を有する化合物」、
「ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹起しうる作用とを有す
る化合物」、「ＣＯＸ阻害作用を有する化合物」または
「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化合物」
（好ましくは、「ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを
有する化合物」）として、約０．１〜約６００mg/日程
度、好ましくは約１〜約３００mg/日程度である。これ
らの量は、一日１回投与されてもよいし、２または３回
に分割して投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、
毒性が低く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウ
サギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し
て、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いること
ができる。

【００２３】本発明の医薬組成物は、薬理学的に許容さ
れる担体を含有していてもよい。このような担体として
は、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物
質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。また、
「ＨＳＰ誘導作用を有する化合物」および「組織障害を
惹起しうる作用を有する化合物（例、ＣＯＸ阻害作用を
有する化合物など）」が別物質である場合、本発明の医
薬組成物は、両化合物を含有する単一の製剤（合剤）で
あってもよいし、いずれか一方の化合物のみを含有する
２種の異なる製剤であってもよい。その場合、製剤の剤
形が同一である必要性はない。これらの製剤としては通
常医療において用いられる剤形が有効成分毎に適宜選択
される。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白
糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、
α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プ
ルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑
沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリ
カなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例え
ばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白
糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、
プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど
が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳
糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ
ースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースなどが挙げられる。

【００２４】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールア
ミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピ
オン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などが挙げられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。

【００２５】防腐剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられ
る。着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用ター
ル色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号お
よび５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水
不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のア
ルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、ク
ロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤
の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グ
リチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアな
どが挙げられる。

【００２６】本発明の医薬組成物の剤形としては、例え
ば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセ
ルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤
などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内
注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤
（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤
（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐
放性製剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経
口的あるいは非経口的に安全に投与できる。本発明の剤
は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局
方に記載の方法等により製造することができる。以下
に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

【００２７】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦
形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。

【００２８】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際
に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を
用いてもよい。

【００２９】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。前記した各種剤形のな
かでも、特に錠剤やカプセル剤などの経口剤が服用の便
宜の点から好ましい。

【００３０】本発明の医薬組成物は、ＣＯＸ阻害作用を
有する化合物（例、鎮痛・抗炎症剤など）などの組織障
害を惹起しうる作用を有する化合物を服用中の各種疾患
（例、慢性関節リウマチ、変形関節症など）の患者にお
いて観察される消化管・腎臓など組織障害の抑制に有効
である。本発明の医薬組成物は、ＣＯＸ阻害作用を有す
る化合物などの組織障害を惹起しうる作用を有する化合
物を服用中の患者（例、慢性関節リウマチ、変形関節症
など）において観察されるＣＯＸ阻害作用を有する化合
物などに由来する消化管・腎臓など臓器障害を、例えば
約６０％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましく
は約８０％以上、とりわけ好ましくは約９０％以上抑制
することができる。

【００３１】本発明の医薬組成物、とりわけ、ＨＳＰ誘
導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化合物を含有する医
薬組成物は、例えば、以下の例示する疾患などの予防・
治療などに適応できる。関節炎（例、慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、痛風性関節炎、
滑膜炎）、喘息、アレルギー疾患、動脈硬化症、炎症性
腸疾患など消化器疾患（例、クローン病、潰瘍（特に潰
瘍性大腸炎））、糖尿病性合併症（糖尿病性神経障害、
糖尿病性血管障害）、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺
疾患、全身性エリスマトーデス、内臓炎症性疾患（腎
炎、肝炎）、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、神経変性疾
患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性
側索硬化症、エイズ脳症）、中枢神経障害（例、脳出血
及び脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮
腫、多発性硬化症など）、髄膜炎、狭心症、心筋梗塞、
うっ血性心不全、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例、慢
性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核）、子宮内
膜症、毒血症（例、敗血症、敗血症性ショック、内毒素
性ショック、グラム陰性敗血症、トキシックショック症
候群）、悪液質（例、感染による悪液質、癌性悪液質、
後天性免疫不全症候群による悪液質）、癌、癌性疼痛、
アジソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ウイルス感
染（例、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイル
ス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染）、移植、汎発
性血管内凝固症候群、炎症による急性痛、慢性炎症に伴
う痛み、術後痛（切開創の痛み、深部痛、内臓痛、術後
慢性痛など）、筋肉痛（慢性痛疾患に伴う筋肉痛、肩こ
りなど）、関節痛、歯痛、顎関節痛、頭痛（偏頭痛、緊
張型頭痛、発熱に伴う頭痛、高血圧に伴う頭痛）、内臓
痛（心臓痛、狭心痛、腹痛、腎臓の痛み、尿管の痛み、
膀胱の痛み、産婦人科領域の痛み（中間痛、月経困難、
陣痛））、神経痛（椎間板ヘルニア、神経根痛、帯状疱
疹後神経痛、三叉神経痛）、反射性交感神経性萎縮症、
複雑局所痛症候群など。

【００３２】更に、本発明の医薬組成物は、糖尿病治療
剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、利
尿剤、化学療法剤、免疫療法剤などの薬剤（以下、併用
薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
また、本発明の剤自体がこれら併用薬剤を含有すること
もできる。本明細書においては、特に断りがない限り、
単に「併用」と表現する場合には、別々の薬剤で投与す
る形態および一つの薬剤として合剤にする形態のいずれ
であってもよい。別々の薬剤として組み合わて使用する
際、本発明の剤および併用薬剤の投与時期は限定され
ず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよい
し、時間差をおいて投与してもよい。さらに、併用薬剤
は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよ
い。併用薬剤の投与量は、各薬剤の臨床上用いられてい
る用量を基準として適宜選択することができる。また、
本発明の剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルー
ト、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択す
ることができる。

【００３３】

【発明の実施の形態】以下、製造例、実験例、試験例、
および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらは単なる例であって、本発明を限定するもの
ではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化さ
せてもよい。以下の製造例中の「室温」は、通常、約１
０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセ
ントを示す。シリカゲルは特記しない限りＫｉｅｓｅｌ
ｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃ
ｋ）を示し、塩基性シリカゲルと記載されている場合は
Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ−ＤＭ１０２０、０．１
００〜０．２００ｍｍ、（富士シリシア化学）を示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示
す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Hertz） ＣＤＣｌ₃ ： 重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ₆ ： 重ジメチルスルホキシド ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴

【００３４】

【実施例】製造例１ ２−ヒドラジノピリジン ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. M
ed. Chem.）、２８巻、１３９４頁（１９８５年）に記
載の方法に準じて製造した。２−クロロピリジン（２０
０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（４
００ｍＬ、８．２ｍｏｌ）を２０時間加熱還流した。反
応液を室温まで冷却後、過剰の抱水ヒドラジンを減圧下
で濃縮留去して、残渣を水に注いだ。水酸化ナトリウム
溶液を加えて塩基性にした後、有機物をクロロホルムで
抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
て、表題化合物（収量１５７ｇ、収率６８％）を得た。
本品はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。

【００３５】製造例２ ３−メチル−１−（２−ピリジ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン アミノクロトニトリル（８２ｇ、１．０ｍｏｌ ）、２
−ヒドラジノピリジン（１２０ｇ、１．１ｍｏｌ ）の
エタノール（３００ｍＬ）氷冷溶液に、酢酸（１３２
ｇ、２．２ｍｏｌ ）を加えて３．５時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を減圧下で濃縮
留去し、残渣に水を加えた。さらに水酸化ナトリウム水
溶液を加えて塩基性にした後、有機物を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物
（収量１５６．３ｇ、収率９０％）を得た。 融点１０３−１０４℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.25（3H,s），5.37（1H,
s），5.92（2H,br s）,7.07（1H,m），7.76（1H,m），
7.94（1H,d,J=7.0Hz），8.32（1H,d,J=6.0Hz）。

【００３６】製造例３ ２−クロロ−５−（トリフルオ
ロメチル）安息香酸 テトラへドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）、３
７巻、２７６７頁（１９９６年）に記載の方法に準じて
製造した。アルゴン雰囲気下、１−クロロ−４−（トリ
フルオロメチル）ベンゼン（２５．８ｇ、１４３ｍｍｏ
ｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（１６．６
ｇ、１４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍ
Ｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、そこに１．６モルブチ
ルリチウムヘキサン（８９．４ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）
溶液を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応液を砕い
たドライアイスに注意深く注ぎ、室温まで昇温した。溶
媒を減圧下で濃縮した後、残渣を水に注いだ。これをジ
エチルエーテルで洗浄した後、濃塩酸を加えて酸性に
し、有機物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を濃縮留去した。得られた残渣をヘキサン
から結晶化して、表題化合物（収率２０．６ｇ、６４
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.65（1H,d,J=8.4Hz），7.75
（1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz），8.31（1H,d,J=2.2Hz），hid
den（1H）。

【００３７】製造例４ ２−〔［３−メチル−１−（２
−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミ
ノ〕−５−（トリフルオロメチル）安息香酸 アルゴン雰囲気下、３−メチル−１−（２−ピリジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（８．７１
ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフル
オロメチル）安息香酸（１２．４ｇ、５５．０ｍｍｏ
ｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．００ｇ、５．５０ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム（７．６０ｇ、５５．０ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液
を１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、
反応混合物を水に注いだ。酢酸溶液で弱酸性にした後、
析出した粗結晶を濾取した。これを水で洗浄後風乾し
て、表題化合物（収量１７．７ｇ、収率８９％）を得
た。 融点２２８−２２９℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.37（3H,s），6.19（1H,
s），7.13（1H,ddd,J=1.0Hz,4.8Hz,7.4Hz），7.70-7.85
（3H,m），7.93（1H,d,J=8.4Hz），8.39（1H,d,J=1.8H
z），8.45（1H,ddd,J=0.8Hz,1.8Hz,4.8Hz），12.46（1
H,br s），hidden（1H）。 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂として 計算値：Ｃ，56.36；Ｈ，3.62；Ｎ，15.46。 実測値：Ｃ，56.56；Ｈ，3.52；Ｎ，15.63。

【００３８】製造例５ ４−クロロ−３−メチル−１−
（２−ピリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−１
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン ２−〔［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］アミノ〕−５−（トリフルオロ
メチル）安息香酸（１４．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の
オキシ塩化リン（２７．４ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）溶液
を１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応
溶媒を減圧下で濃縮留去して、残渣を氷水に注いだ。水
酸化ナトリウム溶液を加えて中和した後、有機物をクロ
ロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１：１〜クロ
ロホルム）で精製して、表題化合物（収量７．０７ｇ、
収率５０％）を得た。 融点２０６℃（酢酸エチル／メタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：3.01（3H,s），7.28（1H,ddd,
J=1.0Hz,4.8Hz,7.4Hz） ，7.91-7.99（2H,m），8.27（1H,d,J=9.2Hz），8.68-8.
77（3H,m）。 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｎ₄として 計算値：Ｃ，56.29；Ｈ，2.78；Ｎ，15.45；Ｃｌ，9.7
7；Ｆ，15.71。 実測値：Ｃ，56.23；Ｈ，3.00；Ｎ，15.23；Ｃｌ，9.6
2；Ｆ，15.70。

【００３９】製造例６ ３−メチル−１−（２−ピリジ
ニル）−６−（トリフルオロメチル）−１，９−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン
（化合物Ａ） ４−クロロ−３−メチル−１−（２−ピリジニル）−６
−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｂ］キノリン（６．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（３００ｍＬ）溶液に、６規定塩酸（１０ｍＬ、
６０ｍｍｏｌ）を加えて５時間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、析出した結晶を濾取した。これをエタ
ノールで洗浄後風乾し、得られた結晶をエタノールから
再結晶して、表題化合物（収量４．６９ｇ、収率７６
％）を得た。 融点２５０−２５１℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.74（3H,s），7.26（1H,ddd,
J=1.2Hz,5.0Hz,7.2Hz） ，7.53（1H,d,J=8.8Hz），7.84（1H,dd,J=2.0Hz,8.8H
z），7.92（1H,ddd,J=1.8Hz,7.2Hz,8.4Hz），8.03（1H,
ddd,J=1.0Hz,1.2Hz,8.4Hz），8.49（1H,ddd,J=1.0Hz,1.
8Hz,5.0Hz），8.75（1H,d,J=2.0Hz），11.65（1H,br
s）。 元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₁₁Ｆ₃Ｎ₄Ｏとして 計算値：Ｃ，59.31；Ｈ，3.22；Ｎ，16.27；Ｆ，16.5
5。 実測値：Ｃ，59.23；Ｈ，3.40；Ｎ，16.00；Ｆ，16.5
9。

【００４０】製造例７ ４，５−ジフルオロ−２−
〔［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イル］アミノ〕安息香酸 アルゴン雰囲気下、３−メチル−１−（２−ピリジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン（６．０１
ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４，５−ジフル
オロ安息香酸（６．６４ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、酢酸
銅（ＩＩ）（０．７１８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム（４．７７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を２時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応混合物を水
に注いだ。酢酸溶液で弱酸性にした後、析出した粗結晶
を濾取した。これを水で洗浄後風乾して、表題化合物
（収量９．２１ｇ、収率８１％）を得た。 融点２４７−２４８℃（メタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.25（3H,s），6.33（1H,
s），7.28-7.34（1H,m），7.46-7.56（1H,m），7.80-8.
02（3H,m），8.30-8.44（1H,m），12.30（1H,brs），hi
dden（1H）。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₂として 計算値：Ｃ，58.18；Ｈ，3.66；Ｎ，16.96。 実測値：Ｃ，58.09；Ｈ，3.48；Ｎ，16.88。

【００４１】製造例８ ４−クロロ−６，７−ジフルオ
ロ−３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］キノリン ４，５−ジフルオロ−２−〔［３−メチル−１−（２−
ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ〕
安息香酸（８．１４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩
化リン（１３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）溶液を１．５時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応溶媒を減
圧下で濃縮留去して、残渣を氷水に注いだ。水酸化ナト
リウム溶液を加えて中和した後、有機物をクロロホルム
で抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（収量
４．４２ｇ、収率５４％）を得た。 融点１７５−１７６℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.98（3H,s），7.23-7.30（1
H,m），7.87-7.98（2H,m），8.13（1H,dd,J=8.6Hz,10.8
Hz），8.67-8.72（2H,m）。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₉ＣｌＦ₂Ｎ₄として 計算値：Ｃ，58.11；Ｈ，2.74；Ｎ，16.94；Ｃｌ，10.7
2；Ｆ，11.49。 実測値：Ｃ，57.71；Ｈ，2.77；Ｎ，16.90；Ｃｌ，10.5
0；Ｆ，11.17。

【００４２】製造例９ ６，７−ジフルオロ−３−メチ
ル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン（化合物
Ｂ） ４−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−メチル−１−
（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キ
ノリン（２．２１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のエタノール
（１２０ｍＬ）溶液に、６規定塩酸（６ｍＬ、３６．０
ｍｍｏｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液を室温
まで冷却後、析出した結晶を濾取した。これをエタノー
ルで洗浄後風乾して、表題化合物（収量２．０８ｇ、収
率９９％）を得た。 融点２７４−２７７℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.57（3H,s），7.40（1H,
ddd,J=1.0Hz,5.2Hz,7.4Hz），7.84-8.11（3H,m），8.17
（1H,dd,J=7.0Hz,12.4Hz），8.57-8.60（1H,m），12.04
（1H,s）。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₀Ｆ₂Ｎ₄Ｏとして 計算値：Ｃ，61.54；Ｈ，3.23；Ｎ，17.94；Ｆ，12.1
7。 実測値：Ｃ，61.45；Ｈ，3.00；Ｎ，17.77；Ｆ，12.2
0。

【００４３】製造例１０ ５−クロロ−４−フルオロ−
２−〔［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル］アミノ〕安息香酸 製造例７と同様の方法により、２，５−ジクロロ−４−
フルオロ安息香酸および３−メチル−１−（２−ピリジ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミンから表題化
合物（収率９５％）を得た。 融点２５０−２５２℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.26（3H,s），6.38（1H,
s），7.32（1H,ddd,J=1.2Hz,4.8Hz,7.4Hz），7.49（1H,
d,J=12.4Hz），7.83（1H,ddd,J=0.8Hz,1.2Hz,8.4Hz），
7.99（1H,ddd,J=1.8Hz,7.4Hz,8.4Hz），8.03（1H,d,J=
8.8Hz），8.42（1H,ddd,J=0.8Hz,1.8Hz,4.8Hz），12.41
（1H,br s），hidden（1H）。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₂ＣｌＦＮ₄Ｏ₂として 計算値：Ｃ，55.42；Ｈ，3.49；Ｎ，16.16。 実測値：Ｃ，55.37；Ｈ，3.44；Ｎ，16.20。

【００４４】製造例１１ ４，６−ジクロロ−７−フル
オロ−３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｂ］キノリン 製造例８と同様の方法により、５−クロロ−４−フルオ
ロ−２−〔［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ〕安息香酸から表題
化合物を得た（収率５８％）。 融点２１１℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：2.98（3H,s），7.23-7.30（1
H,m），7.88（1H,d,J=10.2Hz），7.94（1H,ddd,J=1.8H
z,7.4Hz,8.4Hz），8.46（1H,d,J=7.6Hz）， 8.67-8.72
（2H,m）。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₉Ｃｌ₂ＦＮ₄として 計算値：Ｃ，55.35；Ｈ，2.61；Ｎ，16.14；Ｃｌ，20.4
2；Ｆ，5.47。 実測値：Ｃ，55.33；Ｈ，2.35；Ｎ，16.15；Ｃｌ，20.3
1；Ｆ，5.35。

【００４５】製造例１２ ６−クロロ−７−フルオロ−
３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン
（化合物Ｃ） 製造例９と同様の方法により、４，６−ジクロロ−７−
フルオロ−３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリンから表題化合物を得
た（収率７９％）。 融点２８４℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：2.54（3H,s），7.40（1H,
ddd,J=1.0Hz,4.8Hz,7.4Hz），7.84（1H,d,J=8.4Hz），
8.05（1H,ddd,J=1.8Hz,7.4Hz,8.4Hz），8.09（1H,d,J=
9.0Hz），8.14（1H,d,6.6Hz），8.56（1H,ddd,J=0.8Hz,
1.8Hz,4.8Hz），12.02（1H,br s）。 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₀ＣｌＦＮ₄Ｏとして 計算値：Ｃ，58.46；Ｈ，3.07；Ｎ，17.04；Ｃｌ，10.7
8；Ｆ，5.78。 実測値：Ｃ，58.38；Ｈ，2.97；Ｎ，17.14；Ｃｌ，10.7
6；Ｆ，5.76。

【００４６】製造例１３ エチル ５−アミノ−１−
（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
シレート ２−（エトキシメチレン）−２−シアノ酢酸 エチル
（３３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノ
ピリジン（２１．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）のエタノール
（１００ｍＬ）溶液を２０分間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、析出した結晶を濾取した。これをエタ
ノールで洗浄後風乾して、表題化合物（収量３３．８
ｇ、収率７３％）を得た。 融点１０３−１０４℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：1.37（3H,t,J=7.0Hz），4.31
（2H,q,J=7.0Hz），7.12-7.18（1H,m），7.48（2H,br
s），7.76（1H,s），7.77-7.87（1H,m），7.95（1H,d,J
=8.4Hz），8.35-8.38（1H,m）。

【００４７】製造例１４ １−（２−ピリジニル）−１
Ｈ−ピラゾール−５−イルアミン エチル ５−アミノ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボキシレート（２７．９ｇ、１２
０ｍｍｏｌ）を４規定水酸化ナトリウム水（３００ｍ
Ｌ）溶液に懸濁させ、１時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却後、濃塩酸で中和し、さらに酢酸で酸性にし
た。ここで析出した結晶を濾取し、エタノールで洗浄後
風乾した。得られた結晶を２００℃で加熱することによ
り得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化
合物（収量６．０２ｇ、収率３１％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：5.51（1H,d,J=1.8Hz），5.95
（2H,br s），7.07-7.13（1H,m），7.42（1H,d,J=1.8H
z），7.75-7.84（1H,m），7.98（1H,d,J=8.4Hz），8.33
（1H,dd,J=1.6Hz,4.6Hz）。

【００４８】製造例１５ ５−クロロ−２−〔［１−
（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ア
ミノ〕安息香酸 製造例７と同様の方法により、５−クロロ−２−ヨード
安息香酸および１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イルアミンから表題化合物を得た（収率８８
％）。 融点２３３−２３４℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：6.42（1H,d,J=2.0Hz），
7.38（1H,ddd,J=1.2Hz,4.8Hz,7.4Hz），7.54（1H,dd,J=
2.6Hz,8.8Hz），7.63（1H,d,J=8.8Hz），7.71（1H,d,J=
2.0Hz），7.88-7.92（2H,m），7.99-8.08（1H,m），8.4
7（1H,dd,J=0.8Hz,1.8Hz,4.8Hz），12.24（1H,br s），
hidden（1H）。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＣｌＮ₄Ｏ₂として 計算値：Ｃ，57.24；Ｈ，3.52；Ｎ，17.80。 実測値：Ｃ，57.13；Ｈ，3.46；Ｎ，17.72。

【００４９】製造例１６ ４，６−ジクロロ−１−（２
−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリ
ン 製造例８と同様の方法により、５−クロロ−２−〔［１
−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］
アミノ〕安息香酸から表題化合物を得た（収率２５
％）。 融点１７５−１７６℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：7.28-7.34（1H,m），7.77（1
H,dd,J=2.4Hz,9.0Hz），7.93-8.01（1H,m），8.18（1H,
d,J=9.0Hz），8.37（1H,d,J=2.4Hz），8.59（1H,s），
8.66-8.71（2H,m）。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₈Ｃｌ₂Ｎ₄・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，55.58；Ｈ，2.80；Ｎ，17.28；Ｃｌ，21.8
7。 実測値：Ｃ，55.42；Ｈ，2.74；Ｎ，17.25；Ｃｌ，21.8
0。

【００５０】製造例１７ ６−クロロ−１−（２−ピリ
ジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｂ］キノリン−４−オン（化合物Ｄ） 製造例９と同様の方法により、４，６−ジクロロ−１−
（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キ
ノリンから表題化合物を得た（収率７６％）。融点２９
７−２９８℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：7.46（1H,ddd,J=1.0Hz,5.
0Hz,7.4Hz），7.79（1H,dd,J=2.6Hz,8.8Hz），7.97（1
H,d,J=8.0Hz），8.07-8.20（3H,m），8.40（1H,s），8.
63-8.66（1H,m），11.89（1H,br s）。 元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₉ＣｌＮ₄Ｏとして 計算値：Ｃ，60.72；Ｈ，3.06；Ｎ，18.88；Ｃｌ，11.9
5。 実測値：Ｃ，60.52；Ｈ，3.04；Ｎ，18.79；Ｃｌ，11.8
9。

【００５１】実験例 以下の実験例に記載の遺伝子操作法は、マニアティス
（Maniatis）ら、モレキュラー・クローニング（Cold S
pring Harbor Laboratory、1989年）に記載されている
方法もしくは試薬の添付プロトコールに記載されている
方法に従った。 ミクロソーム画分の調製 ヒトＣＯＸ−１ ｃＤＮＡ組換えバキュロウイルスの調
製 ＰＣＲ法で取得したヒトＣＯＸ−１ ｃＤＮＡ（FASEB
J., 5 (9), 2304-2312(1991)）を含む１．８ｋｂのＤＮ
Ａ断片をプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１ （ＣＩＢＣＯ
ＢＲＬ）に挿入し、プラスミドｐＦＢＣＯＸ１を作製し
た。プラスミドｐＦＢＣＯＸ１とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ
ＢａｃｕｌｏｖｉｒｕｓＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓ
ｔｅｍ （ＧＩＢＣＯＢＲＬ）を用いて組換えバキュロ
ウイルスのウイルスストックＢＡＣ−ＣＯＸ１を調製し
た。

【００５２】ＣＯＸ−１発現昆虫細胞からのミクロソー
ム画分の調製 Ｓｆ−２１細胞を１×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるよ
うに１２５ｍＬ Ｓｆ−９００ IIＳＦＭ培地（ＧＩＢ
ＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養し
た。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ
−ＣＯＸ１を０．７５ｍＬ添加した後、さらに７２時間
培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０
分間）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回
洗浄した。細胞を１０ｍＬ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ
（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）、 ５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬ
ＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、２０秒間処理を３回
行うことで細胞を破砕した。遠心分離（２０００ｒｐ
ｍ、１０分間）して得られた上清を遠心分離（４０００
０ｒｐｍ、４５分間）して得た沈殿をＬｙｓｉｓ ｂｕ
ｆｆｅｒ（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．
４）、 ５ｍＭ ＥＤＴＡ）に再懸濁して、−８０℃で保
存した。

【００５３】ヒトＣＯＸ−２ ｃＤＮＡ組換えバキュロ
ウイルスの調製 ＰＣＲ法で取得したヒトＣＯＸ−２ ｃＤＮＡ（Proc. N
atl. Acad. Sci. U. S. A.,８９（１６）,７３８４−７
３８８（１９９２））を含む１．８ｋｂのＤＮＡ断片を
プラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（ＣＩＢＣＯＢＲＡＬ）
に挿入し、プラスミドｐＦＢＣＯＸ２を作製した。プラ
スミドｐＦＢＣＯＸ２とＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ Ｂａｃ
ｕｌｏｖｉｒｕｓＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ
（ＧＩＢＣＯＢＲＡＬ）を用いて組換えバキュロウイル
スのウイルスストックＢＡＣ−ＣＯＸ２を調製した。

【００５４】ＣＯＸ−２発現昆虫細胞からのミクロソー
ム画分の調製 Ｓｆ−２１細胞を１×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるよ
うに１２５ｍＬＳｆ−９００ ＩＩ ＳＦＭ培地（ＧＩＢ
ＣＯＢＲＬ）に播種した後、２７℃で２４時間培養し
た。組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ
−ＣＯＸ２を０．７５ｍＬ添加した後、さらに７２時間
培養した。培養液から遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０
分間）により、細胞を分離した後、ＰＢＳで細胞を２回
洗浄した。細胞を１０ｍＬ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ
（０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．４）、５ｍ
Ｍ ＥＤＴＡ）に懸濁した後、ホモジナイザー（ＰＯＬ
ＹＴＲＯＮ）で２００００ｒｐｍ、２０秒間処理を３回
行うことで細胞を破砕した。遠心分離（２０００ｒｐ
ｍ、１０分間）して得られた上清を遠心分離（４０００
０ｒｐｍ、４５分間）して得た沈殿をＬｙｓｉｓ ｂｕ
ｆｆｅｒ（０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （ｐＨ ７．
４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ ）に再懸濁して、−８０℃で保
存した。

【００５５】試験例１ ＣＯＸ阻害活性 １０倍濃度の反応バッファー（１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
（ｐＨ ８．０）、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、１．０％ Ｔ
ｗｅｅｎ２０、５０ｍＭ ルミノール、１００ｍＭ ｈ
ｅｍａｔｉｎ）２０ｍＬとミクロソーム画分（ＣＯＸ−
１：４０ｍｇ，ＣＯＸ−２：２０ｍｇ）２０ｍＬと 蒸
留水５５ｍＬを混合後、ＤＭＦに溶解した供試化合物を
５ｍＬ添加し、３７℃で ２５分間 静置した。アラキド
ン酸（２０ｍＭ）を１００ｍＬ添加することにより反応
を開始させ、アラキドン酸添加直後から１０秒間の化学
発光量をルミスター（Ｌｕｍｉｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａ
ｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ））を用いて計
測した。阻害率はＤＭＦ５ｍＬ添加時の酵素活性を１０
０％、ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ（４ｍＭ）５ｍＬ添加
時の酵素活性を０％として計算した。その結果を表１に
示す。

【表１】 表１の結果から、化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、優れた
ＣＯＸ阻害活性を有することがわかる。

【００５６】試験例２ 酢酸ライジング法 ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢、日本クレア）を１群１０
匹とし、検体を経口投与（０．２ｍＬ／１０ｇ、ｂ．
ｗ．）した。その３０分後、０．６％酢酸溶液を腹腔内
注射（０．１ｍＬ／１０ｇ、ｂ．ｗ．）し、直ちに透明
アクリル樹脂製観察ケージに個別に入れ、その後２０分
間に誘発されるライジングならびにストレッチングの回
数を計測し、対照群と検体投与群の平均回数から抑制率
（％）を算出し、ＩＤ₅₀値を求めた。その結果を表２に
示す。

【表２】 表２の結果から、化合物Ａは、優れた鎮痛活性を有する
ことがわかる。

【００５７】試験例３ カラゲニン浮腫法 ＳＤ系雄性ラット（６週令、日本クレア）を１群６匹と
して用いた。カラゲニン浮腫法はＷｉｎｔｅｒ ｅｔ．
ａｌ．（Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547,
1962）の方法に準じて行った。右後肢足蹠部の容積を測
定した後、検体を経口投与（１．０ｍＬ／体重１００
ｇ）し、その直後に水を５ｍＬ／ｒａｔになるように経
口投与した。なお、対照群には、溶媒のみを経口投与し
た。１時間後に１％カラゲニン生理食塩水溶液０．０５
ｍＬを右後肢足蹠部に皮下注射して浮腫を惹起した。こ
れより２時間後および３時間後に右後肢足蹠部の容積を
測定した。検体の効果は、カラゲニン注射前と注射２時
間後および３時間後の足容積の差を求め、それにより対
照群に対する抑制率（％）を算出し、ＩＤ₃₀値を求め
た。その結果を表３に示す。

【表３】 表３の結果から、化合物Ａは、優れた抗炎症活性を有す
ることがわかる。

【００５８】試験例４ ＨＳＰ２７誘導活性 ラットに化合物Ａ（３０ｍｇ／ｍｌ）およびｖｅｈｉｃ
ｌｅを経口投与し、２時間後に胃を摘出し、切開後、氷
冷した生理食塩水で洗浄した。滅菌カバーガラスを用い
て胃粘膜を採取し、直ちにＩＳＯＧＥＮ（和光純薬製）
に懸濁し、説明書に従ってトータルＲＮＡを調製し、さ
らに、ＲＮＡｅａｓｙ Ｍｉｄｉキット（ＱＩＡＧＥＮ
社製）により精製した。次に、ＴａｑＭａｎ Ｇｏｌｄ
ＲＴ−ＰＣＲキット（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ社製）を用いてトータルＲＮＡよりｃＤＮＡを
合成し、ＡＢＩ７７００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓ社製）によりＴａｑＭａｎ ＰＣＲを行いＨ
ＳＰ２７遺伝子の発現量を測定した。Ｆｏｒｗａｒｄプ
ライマーとして5'-taagaccaaggaaggcgtggt-3'（配列番
号：１）を、Ｒｅｖｅｒｓｅプライマーとして5'-ccgag
agatgtagccatgttca-3' （配列番号：２）を、ＴａｑＭ
ａｎプローブとしてＦＡＭ（６−ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕ
ｏｒｅｓｃｅｉｎ）標識した5'-tcactggcaagcacgaagaaa
ggcag-3' （配列番号：３）を用いた。また、ＴａｑＭ
ａｎ Ｒｏｄｅｎｔ ＧＡＰＤＨ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒ
ｅａｇｅｎｔｓ ＶＩＣプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂ
ｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）とＧ３ＰＤＨ ｃＤＮＡ Ｃ
ｏｎｔｒｏｌプローブ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ社製）を用い
てＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量を測定し内部標準とした。
ＨＳＰ２７遺伝子の発現量は内部標準であるＧＡＰＤＨ
遺伝子の発現量で補正した数値で表した（表４）。化合
物Ａ投与群においてｖｅｈｉｃｌｅ投与群に比較してＨ
ＳＰ２７遺伝子の発現上昇が認められた。

【表４】

【００５９】試験例５ 胃粘膜障害試験 ＳＤ系雄性ラット（６匹、７週齢、日本クレア）を用い
た。絶食２４時間後または非絶食下に検体を経口投与
（５ｍＬ／ｋｇ、ｂ．ｗ．）した。２３．５時間後に無
麻酔下でＥｖａｎ’ｓ Ｂｌｕｅ（０．５％Ｅｖａｎ’
ｓ Ｂｌｕｅ／ｓａｌｉｎｅ）を静脈内注射（１ｍＬ／
匹）した。その３０分後に開腹して胃を摘出し、食道を
クリップで止め１％ホルマリン液を８ｍＬ注入し、十二
指腸をクリップで止めた。胃を１％ホルマリン液に１０
分以上浸漬し、十二指腸から胃の大湾に沿って切開し
た。胃を洗浄後、実体顕微鏡下にＥｖａｎ’ｓ Ｂｌｕ
ｅが着色した部位（出血部位：粘膜剥離〜潰瘍）の長さ
の合計（ｍｍ²）をカウンターで計測し記録した。その
結果を表５に示す。

【表５】

【００６０】実施例１ （１）化合物Ａ １０．０g （２）乳糖 ６０．０g （３）コーンスターチ ３５．０g （４）ゼラチン ３．０g （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０g 化合物Ａ １０.０gと乳糖６０.０gおよびコーンスター
チ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml
（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mmメッシュの篩を
通して顆粒化し、４０℃で乾燥し、再び篩過する。得ら
れる顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０gと混合し、
圧縮する。得られうる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、
タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコー
ティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウ
で艶出して１０００錠のコート錠を得る。

【００６１】実施例２ （１）化合物Ａ １０．０g （２）乳糖 ７０．０g （３）コーンスターチ ５０．０g （４）可溶性デンプン ７．０g （５）ステアリン酸マグネシウム ３．０g 化合物Ａ １０.０gとステアリン酸マグネシウム３.０g
を可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとし
て７.０g）で顆粒化し、乾燥し、乳糖７０.０gおよびコ
ーンスターチ５０.０gと混合する。混合物を圧縮して１
０００錠の錠剤を得る。

【００６２】

【発明の効果】慢性関節リウマチ、変形関節症やその他
の疾患の治療において、治療に有効なＣＯＸ阻害作用を
有する化合物等の投与を行うと、対象疾患の治癒は進む
が患者の消化管や腎臓などが障害を受ける傾向にあった
が、本発明の医薬組成物は、このような患者の消化管や
腎臓などの臓器障害を抑制することができる。また、Ｈ
ＳＰ誘導作用およびＣＯＸ阻害作用の両者を併せ持つ薬
剤は、慢性関節リウマチや変形関節症の治療を進めなが
らも、患者の消化管や腎臓などの臓器障害を有意に抑制
することができる。同様に、「ＨＳＰ誘導作用を有する
化合物」と「組織障害を惹起しうる作用を有する化合
物」とを併用する場合、各種疾患の治療において、治療
に有効な組織障害を惹起しうる作用を有する化合物の投
与を行うと、対象疾患の治癒は進むが患者の消化管や腎
臓などの組織が障害を受ける傾向にあったが、本発明の
医薬組成物は、このような患者の消化管や腎臓などの臓
器障害を抑制することができる。さらに、「ＨＳＰ誘導
作用と組織障害を惹起しうる作用とを有する化合物」と
を投与する場合においても、各種疾患の治療を進めなが
らも、患者の消化管（例、胃、十二指腸、小腸など）や
腎臓などの臓器障害を有意に抑制することができる。

【００６３】

【配列表フリーテキスト】配列番号１：ＨＳＰ２７遺伝
子を増幅するためのＰＣＲプライマー配列番号２：ＨＳ
Ｐ２７遺伝子を増幅するためのＰＣＲプライマー配列番
号３：ＴａｑＭａｎプローブ

【００６４】

【配列表】[Sequence Listing] <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> HSP inducing agent <130> A5401 <150> JP 2001-92704 <151> 2001-03-28 <160> 3 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for amplifying HSP27 gene <400> 1 taagaccaag gaaggcgtgg t 21 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for amplifying HSP27 gene <400> 2 ccgagagatg tagccatgtt ca 22 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TaqMan probe <400> 3 tcactggcaa gcacgaagaa aggcag 26

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 7/02 7/02 7/06 7/06 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/00 17/00 19/02 19/02 19/06 19/06 25/00 25/00 25/02 25/02 １０３ １０３ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 29/02 29/02 31/04 31/04 31/12 31/12 35/00 35/00 37/02 37/02 37/04 37/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 成尾 憲一 兵庫県三田市南が丘１丁目１番２号 (72)発明者 内川 治 兵庫県神戸市垂水区小束山２丁目15番地の 16 (72)発明者 中西 淳 茨城県つくば市春日１丁目７番地９ 武田 春日ハイツ1002号 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA18 BB05 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ04 KK09 LL01 LL02 PP12 QQ05 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 GA07 GA08 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA56 MA59 MA60 MA63 MA66 NA06 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA51 ZA54 ZA55 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB33 ZB35 ZC35 ZC41

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
   化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
   を有していてもよい硫黄原子またはエステル化もしくは
   アミド化されていてもよいカルボキシル基、Ｒ²は無置
   換、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
   基、Ｒ³は置換基を有していてもよい複素環基、Ｘ、Ｙ
   およびＺは、各々、水素、ハロゲン、ニトリル、置換基
   を有していてもよい炭化水素基、エステル化もしくはア
   ミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有し
   ていてもよいアシル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、酸素原子、−ＯＲ
   ⁴、硫黄原子または−ＳＲ⁴（Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、水
   素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
   を有していてもよい複素環基または両方が一緒になって
   それらが結合する窒素原子と共に環状アミノ基を形成し
   てもよい）あるいはＸとＹとが一緒になってＡ環を、ま
   たはＹとＺとが一緒になってＢ環を形成してもよい、実
   線と破線とで示す結合部分は単結合または二重結合のい
   ずれか、破線で示す結合部分は単結合または無置換のい
   ずれか、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員
   の同素または複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよい
   ５ないし７員の同素または複素環、ｎは０または１の整
   数を示す］で表わされる化合物またはその塩を含有する
   ＨＳＰ誘導剤。
2. 【請求項２】 ３−メチル−１−（２−ピリジニル）−
   ６−トリフルオロメチル−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
   ラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩
   を含有するＨＳＰ誘導剤。
3. 【請求項３】 ６，７−ジフルオロ−３−メチル−１−
   （２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾ
   ロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩を含
   有するＨＳＰ誘導剤。
4. 【請求項４】 ６−クロロ−７−フルオロ−３−メチル
   −１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−
   ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたはその
   塩を含有するＨＳＰ誘導剤。
5. 【請求項５】 ６−クロロ−１−（２−ピリジニル）−
   １，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノ
   リン−４−オンまたはその塩を含有するＨＳＰ誘導剤。
6. 【請求項６】 組織障害の改善剤または進展抑制剤であ
   る請求項１ないし５のいずれかに記載の剤。
7. 【請求項７】 組織障害が消化管障害または腎障害であ
   る請求項６記載の剤。
8. 【請求項８】 請求項１ないし５のいずれかに記載の化
   合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを
   特徴とする、ＨＳＰの誘導方法。
9. 【請求項９】 ＨＳＰ誘導剤の製造のための、請求項１
   ないし５のいずれかに記載の化合物またはその塩の使
   用。
10. 【請求項１０】 ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹起しう
    る作用とを有する化合物を含有する、該組織障害が抑制
    された医薬組成物。
11. 【請求項１１】 組織障害を惹起しうる作用がＣＯＸ阻
    害作用である請求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】 ＣＯＸ阻害用である請求項１１記載の
    組成物。
13. 【請求項１３】 組織障害の改善剤または進展抑制剤で
    ある請求項１０ないし１２のいずれかに記載の組成物。
14. 【請求項１４】 組織障害が消化管障害または腎障害で
    ある請求項１３記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ＨＳＰ誘導作用と消化管障害または腎
    障害を惹起しうる作用とを有する化合物を含有する、消
    化管障害または腎障害の改善剤または進展抑制剤。
16. 【請求項１６】 炎症性疾患、関節炎、リウマチ、慢性
    関節リウマチまたは変形関節症の予防・治療剤である請
    求項１１または１２記載の組成物。
17. 【請求項１７】 ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを
    有する化合物を含有する、消化管障害または腎障害が抑
    制された炎症性疾患、関節炎、リウマチ、慢性関節リウ
    マチまたは変形関節症の予防・治療剤。
18. 【請求項１８】 組織障害を惹起しうる作用に由来する
    組織障害を約６０％以上抑制する請求項１０記載の組成
    物。
19. 【請求項１９】 ＣＯＸ阻害作用に由来する組織障害を
    約６０％以上抑制する請求項１１記載の組成物。
20. 【請求項２０】 化合物が式（Ｉ）： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、置換基を有していてもよい炭
    化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基
    を有していてもよい硫黄原子またはエステル化もしくは
    アミド化されていてもよいカルボキシル基、Ｒ²は無置
    換、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素
    基、Ｒ³は置換基を有していてもよい複素環基、Ｘ、Ｙ
    およびＺは、各々、水素、ハロゲン、ニトリル、置換基
    を有していてもよい炭化水素基、エステル化もしくはア
    ミド化されていてもよいカルボキシル基、置換基を有し
    ていてもよいアシル基、−ＮＲ⁴Ｒ⁵、酸素原子、−ＯＲ
    ⁴、硫黄原子または−ＳＲ⁴（Ｒ⁴およびＲ⁵は、各々、水
    素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
    を有していてもよい複素環基または両方が一緒になって
    それらが結合する窒素原子と共に環状アミノ基を形成し
    てもよい）あるいはＸとＹとが一緒になってＡ環を、ま
    たはＹとＺとが一緒になってＢ環を形成してもよい、実
    線と破線とで示す結合部分は単結合または二重結合のい
    ずれか、破線で示す結合部分は単結合または無置換のい
    ずれか、Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員
    の同素または複素環、Ｂ環は置換基を有していてもよい
    ５ないし７員の同素または複素環、ｎは０または１の整
    数を示す］で表わされる化合物またはその塩である請求
    項１０記載の組成物。
21. 【請求項２１】 化合物が３−メチル−１−（２−ピリ
    ジニル）−６−トリフルオロメチル−１，９−ジヒドロ
    −４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンま
    たはその塩である請求項２０記載の組成物。
22. 【請求項２２】 化合物が６，７−ジフルオロ−３−メ
    チル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒドロ−４
    Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オンまたは
    その塩である請求項２０記載の組成物。
23. 【請求項２３】 化合物が６−クロロ−７−フルオロ−
    ３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１，９−ジヒド
    ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］キノリン−４−オン
    またはその塩である請求項２０記載の組成物。
24. 【請求項２４】 化合物が６−クロロ−１−（２−ピリ
    ジニル）−１，９−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４
    −ｂ］キノリン−４−オンまたはその塩である請求項２
    ０記載の組成物。
25. 【請求項２５】 ＨＳＰ誘導作用と組織障害を惹起しう
    る作用とを有する化合物の有効量を哺乳動物に投与する
    ことを特徴とする、該組織障害の抑制方法。
26. 【請求項２６】 組織障害が抑制された医薬組成物の製
    造のための、ＨＳＰ誘導作用と該組織障害を惹起しうる
    作用とを有する化合物の使用。
27. 【請求項２７】 ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを
    有する化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴
    とする、ＣＯＸ阻害作用に起因する組織障害の抑制方
    法。
28. 【請求項２８】 ＣＯＸ阻害作用に起因する組織障害を
    惹起しうる作用が抑制されている医薬組成物の製造のた
    めの、ＨＳＰ誘導作用とＣＯＸ阻害作用とを有する化合
    物の使用。
29. 【請求項２９】 ＨＳＰ誘導作用を有する化合物と組織
    障害を惹起しうる作用を有する化合物とを組み合わせて
    なる医薬組成物。
30. 【請求項３０】 ＨＳＰ誘導作用を有する化合物とＣＯ
    Ｘ阻害作用を有する化合物とを組み合わせてなる医薬組
    成物。
31. 【請求項３１】 組織障害の改善剤または進展抑制剤で
    ある請求項２９または３０記載の組成物。
32. 【請求項３２】 組織障害が消化管障害または腎障害で
    ある請求項３１記載の組成物。
33. 【請求項３３】 ＨＳＰ誘導作用を有する化合物の有効
    量と組織障害を惹起しうる作用を有する化合物の有効量
    とを哺乳動物に投与することを特徴とする、該組織障害
    の抑制方法。
34. 【請求項３４】 組織障害が抑制された医薬組成物の製
    造のための、ＨＳＰ誘導作用を有する化合物と該組織障
    害を惹起しうる作用を有する化合物との使用。
35. 【請求項３５】 ＨＳＰ誘導作用を有する化合物の有効
    量とＣＯＸ阻害作用を有する化合物の有効量とを哺乳動
    物に投与することを特徴とする、ＣＯＸ阻害作用に起因
    する組織障害の抑制方法。
36. 【請求項３６】 ＣＯＸ阻害作用に起因する組織障害を
    惹起しうる作用が抑制されている医薬組成物の製造のた
    めの、ＨＳＰ誘導作用を有する化合物とＣＯＸ阻害作用
    を有する化合物との使用。