JP2002275058A - 血糖値降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 特にＩ型糖尿病及びII型糖尿病の両者に対し
て有効な血糖値降下剤であって、安全性が高く、経口投
与が可能なものを提供すること。 【解決手段】 下記の式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす。）で表
わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成
分として含有する血糖値降下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血糖値降下剤に関
するものであり、詳細には、フェルラ酸、その薬学的に
許容される塩およびフェルラ酸エステルからなる群から
選択されるフェルラ酸又はその誘導体を有効成分として
含有する血糖値降下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の食生活により、糖尿病患者は増加
し続けている。わが国では、約７００万人の糖尿病患者
がいるといわれている。

【０００３】糖尿病はインスリン依存型（Ｉ型）と非イ
ンスリン依存型（II型）に分類される。Ｉ型糖尿病患者
に対してはインスリン投与が行われている。しかしなが
ら、インスリン投与は、注射のような非経口投与しかで
きないことが患者や看護者の負担になっている。また、
II型糖尿病患者に対しては運動療法や食事制限が行われ
ているのが現状である。これらに対して、スルホニウム
ウレア等の薬剤が用いられているが、未だに根本的な薬
物療法は確立されていない。

【０００４】高血糖値が持続すると視力障害、血管等の
障害、腎不全等各種の疾病を引き起こすことから、有効
な薬物が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の点に
鑑みてなされたものであり、血糖値降下剤、特にＩ型糖
尿病及びII型糖尿病の両者に対して有効な血糖値降下剤
を提供することを課題とする。また、本発明は、安全性
が高い血糖値降下剤を提供することも課題とする。さら
に、本発明は、経口投与が可能な血糖値降下剤を提供す
ることも課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、フェルラ酸及びそ
の誘導体が血糖値降下作用を有し、しかもこれらがＩ型
糖尿病及びII型糖尿病の両者に対して有効であること、
さらに、経口投与し得ることを見出し、本発明を完成し
た。即ち、本発明は、次の血糖値降下剤を提供する。

【０００７】（ｉ） 下記の式（１）：

【化２】 （式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす。）で表
わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成
分として含有する血糖値降下剤。

【０００８】（ii） 前記アルキル基が炭素原子数１〜
６のアルキル基である上記（ｉ）の血糖値降下剤。

【０００９】（iii） 前記薬学的に許容される塩がア
ルカリ金属塩又はアンモニウム塩である上記（ｉ）の血
糖値降下剤。

【００１０】（iv） 前記アルカリ金属塩がナトリウム
塩又はカリウム塩である上記（iii）の血糖値降下剤。

【００１１】（ｖ） 前記血糖値降下剤が、Ｉ型糖尿病
及びII型糖尿病の治療及び／又は予防に対して有効であ
る上記（ｉ）ないし（iv）のいずれか１の血糖値降下
剤。

【００１２】（vi） 経口投与用の上記（ｉ）ないし
（ｖ）のいずれか１の血糖値降下剤。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下、本発明の血糖値降下剤につ
いて詳細に説明する。本発明の血糖値降下剤の有効成分
である上記式（１）において、Ｒは、水素原子又はアル
キル基を表わす。Ｒが水素原子であるものは、フェルラ
酸ともよばれる。

【００１４】Ｒがアルキル基の場合のアルキル基には、
直鎖、分岐および環状のアルキル基が含まれる。アルキ
ル基の炭素原子数は本発明の血糖値降下剤を患者に投与
した際に血糖値降下作用を奏すれば特に制限はない。本
発明の血糖値降下剤を経口投与したときの胃酸等による
エステル結合の加水分解や毒性等を考慮すると、アルキ
ル基の炭素原子数は、１〜６が好ましい。これらのアル
キル基の具体例には、メチル、エチル、炭素数３のアル
キル基（ｎ−プロピル、iso−プロピル及びシクロプロ
ピル）、炭素数４のアルキル基（ｎ−ブチル、iso−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル及びシクロブチ
ル）、炭素数５のアルキル基（ｎ−アミル、iso−アミ
ル、sec−アミル、活性アミル（２−メチルブチル）、t
ert−アミル及びシクロペンチル）、炭素数６のアルキ
ル基（例えば、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、シクロヘキシル基等）等が含まれ
る。

【００１５】式（１）において、−ＣＯＯＲ基が結合す
る炭素原子から伸びる二重結合における立体配置は、tr
ans体でもcis体でもよいが、米糠等に含まれる天然物由
来のフェルラ酸は、trans体である。

【００１６】本発明の血糖値降下剤の有効成分には、上
記式（１）により表わされる化合物の薬学的に許容され
る塩も含まれる。そのような塩の一例には、式（１）の
Ｒがアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウ
ム）、アンモニウム塩であるものが含まれるがこれらに
限定されない。

【００１７】本発明の式（１）の化合物それ自体は既知
の化合物であり、文献等に記載の方法に従い製造するこ
とができる。例えば、フェルラ酸は、本出願の共願人で
ある築野食品工業（株）の出願に係る特公平７−７８０
３２号（特許第２０９５０８８号）に記載の方法に従い
製造することができる。即ち、米糠からサラダ油を製造
する際に排出される黒色で粘性の高い米糠ピッチから容
易にかつ安価に製造することができる。式（１）のＲが
アルキル基であるものは、例えば、本出願の共願人であ
る築野食品工業（株）により出願された特開平９−４０
６１３号公報に記載の方法に準じてエステル化すること
により、容易に製造することができる。

【００１８】本発明の血糖値降下剤は、経口投与及び非
経口投与することができる。

【００１９】本発明の血糖値降下剤は、式（１）の化合
物をそのまま投与することもできるが、各投与経路に応
じて、適切な薬学的に許容される賦形剤又は希釈剤等と
組み合わせることにより薬学的製剤にすることもでき
る。

【００２０】経口投与に適した剤型としては、固体、半
固体、液体又は気体等の状態のものが含まれ、具体的に
は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤等を挙げることができる
が、これらに限定されるものではない。

【００２１】本発明の血糖値降下剤を錠剤、カプセル
剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤等に製剤化するた
めには、それ自体は既知の方法を用いて、本発明の式
（１）の化合物をバインダー、錠剤崩壊剤、潤滑剤等と
混合し、さらに、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、浸潤
剤、保存剤、フレーバー剤等と混合することにより行う
ことができる。一例を挙げると、上記バインダーには、
結晶セルロース、セルロース誘導体、コーンスターチ、
ゼラチン等が、錠剤崩壊剤には、コーンスターチ、馬鈴
薯デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム等
が、潤滑剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム等
が含まれ、さらには、ラクトース、マンニトール等のよ
うな従来用いられている添加剤等を用いることができ
る。

【００２２】また、本発明の血糖値降下剤は、液体、微
細粉末の形態のものを、気体又は液体の噴霧剤と共に、
又は必要に応じて浸潤性付与剤のような既知の助剤と共
に、エアロゾル容器、ネブライザーのような非加圧容器
に充填し、エアロゾル剤又は吸入剤の形態で投与するこ
ともできる。噴霧剤としては、ジクロロフルオロメタ
ン、プロパン、窒素等の加圧ガスを用いることができ
る。

【００２３】本発明の血糖値降下剤を非経口投与する場
合、例えば、直腸投与および注射等により投与すること
ができる。

【００２４】直腸投与の場合には、例えば、坐薬として
投与することができる。坐薬は、それ自体は既知の方法
により、本発明の式（１）の化合物を、体温で融解する
が室温では固化しているカカオバター、カーボンワック
ス、ポリエチレングリコールのような賦形剤と混合し、
成形することにより製剤化することができる。

【００２５】注射による投与としては、皮下、皮内、静
脈内、筋肉内等に投与することができる。これらの注射
用製剤は、それ自体は既知の方法により、本発明の式
（１）の化合物を、植物性油、合成樹脂酸グリセリド、
高級脂肪酸のエステル、プロピレングリコールのような
水性又は非水性の溶媒中に溶解、懸濁又は乳化し、さら
に、所望により、可溶化剤、浸透圧調節剤、乳化剤、安
定剤および保存料のような従来用いられている添加剤と
共に製剤化することができる。

【００２６】本発明の血糖値降下剤を溶液、懸濁液、シ
ロップ、エリキシル等の形態にするためには、注射用滅
菌水や規定生理食塩水、エタノール等のアルコールのよ
うな薬学的に許容される溶媒を用いることができる。

【００２７】本発明の血糖値降下剤は、単一の式（１）
の化合物を用いることも、複数種併用することもでき
る。また、本発明の血糖値降下剤は、本発明の血糖値降
下剤の薬効に悪影響を及ぼさない範囲で薬学的に許容さ
れる他の活性を有する化合物と併用して薬学的製剤とす
ることもできる。本発明の血糖値降下剤と併用し得る化
合物の一例には、イノシトール、フィチン、γ−オリザ
ノールなど米糠由来の化合物が含まれる。

【００２８】本発明の血糖値降下剤は、投与形態、投与
経路、対象とする疾病の程度や段階等に応じて適宜設
定、調節することができる。一例を挙げると、経口投与
する場合は、有効成分として、１００〜６００ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日、注射剤として投与する場合は、有効成分と
して、５０〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、直腸投与する
場合は、有効成分として、５０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重
／日に設定することができるが、これらに限定されるも
のではない。

【００２９】本発明の血糖値降下剤は、血糖値上昇を伴
ういずれもの疾病に有効である。最も代表的な疾病に
は、糖尿病（Ｉ型及びII型）が含まれるが、これらに限
定されるものではない。本発明の血糖値降下剤は、血糖
値の上昇を防ぐ作用及び上昇してしまった血糖値を降下
させる作用を有する。また、本発明の式（１）の化合物
は、体重増加抑制作用も有する。

【００３０】

【実施例】以下、本発明の実施例を説明するが、本発明
は、これらの例に限定されるものではない。

【００３１】＜実施例１＞ストレプトゾシン（ＳＴＺ）
誘発糖尿病マウスに対するフェルラ酸投与、投与後の影
響 ５週齢ＩＣＲ雄性マウスにストレプトゾシン（ＳＴＺ）
を腹腔内に注射によって投与し、糖尿病を誘発させた。
具体的には、５週齢ＩＣＲマウスにストレプトゾシン
（ＳＴＺ）を１５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内に注射によって投
与した。

【００３２】フェルラ酸（ＦＡ）の投与量はマウスに対
して６００ｍｇ／ｋｇとし、ＳＴＺ投与の１時間前のマ
ウス（４匹）に投与する方法（前投与）と、ＳＴＺ投与
により血糖値が上昇し、その値が５００ｍｇ／ｄｌに達
したマウス（３匹）に対して、ＳＴＺ投与後１６日目及
び２３日目に投与（後投与）する方法の二種類の投与方
法について検討した。フェルラ酸は、エチルアルコール
に溶解した溶液の状態で、腹腔内に注射により投与し
た。対照群のマウス（４匹）には、ＳＴＺ、フェルラ酸
投与の代わりにフェルラ酸溶液と同量の生理食塩水を投
与した。

【００３３】血糖値の測定は、松下寿電子工業株式会社
製の小型血糖値測定機、グルテストＥ（以下の実施例に
おいて同じ）を使用して行った。得られた結果を図１の
グラフに示す。

【００３４】図１のグラフ結果から明らかなように、Ｓ
ＴＺ投与により約２週間で血糖値は５００ｍｇ／ｄｌに
急上昇し、２週間以降も実験終了の５週間まで除々に上
昇を続けた。

【００３５】フェルラ酸前投与群では、ＳＴＺ投与群と
同様に血糖値の上昇が見られたが、２９日以降から血糖
値の低下が認められた。フェルラ酸後投与群では、フェ
ルラ酸を投与すると直ちに血糖値の低下が認められた。

【００３６】＜実施例２＞ストレプトゾシン（ＳＴＺ）
誘発糖尿病マウスに対するフェルラ酸エステル及び塩投
与の影響 使用動物 ＩＣＲ系マウス ５週齢 雄性 １群 ５匹（日本クレ
アより購入した） 実験方法 ３日間の予備飼育を終えたマウスに、ＳＴＺ（１５０ｍ
ｇ／ｋｇ（０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ ４．５）溶
液として））を投与した。

【００３７】２週間後、血糖値５００ｍｇ／ｄｌ以上に
なったマウスに、精製水（対照群）、試験化合物（４５
０ｍｇ／ｋｇ（９５％エタノール水溶液として））、フ
ェルラ酸ナトリウム（４５０ｍｇ／ｋｇ（蒸留水溶液と
して））を腹腔内投与し、次の日より血糖値の測定を行
った。

【００３８】投与した試験化合物は、フェルラ酸エチ
ル、フェルラ酸ヘキシルおよびフェルラ酸ナトリウムで
ある。

【００３９】得られた結果を以下の表１に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】上記表１の結果から明らかなように、フェ
ルラ酸エチル、フェルラ酸ヘキシル及びフェルラ酸ナト
リウムの何れを用いた場合でも、血糖降下が確認され
た。

【００４２】＜実施例３＞ＳＴＺ誘発糖尿病マウスに対
するフェルラ酸、ビタミンＥ初期連続投与の影響 実験条件は、次の通りである。 実験動物：５週齢ＩＣＲ雄性マウス （１）ＳＴＺ投与群：１５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内に１回
注射（エタノール溶液） （２）フェルラ酸投与群：６００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍ
ｇ／ｋｇ、エタノール溶液、腹腔内に１回注射 フェルラ酸の投与方法：ＳＴＺ投与の１時間前、５日
目、７日目 （３）ビタミンＥ投与群：２０ｍｇ／ｋｇ、エタノール
溶液、腹腔内に１回注射 ビタミンＥの投与方法：ＳＴＺ投与の１時間前、５日
目、７日目 （４）対照群：フェルラ酸又はビタミンＥの代わりに等
量の生理食塩水をＳＴＺ投与の１時間前、５日目、７日
目に投与 血糖値測定：グルテストＥを使用 結果を図２のグラフに示す。図２のグラフから明らかな
ように、フェルラ酸３００ｍｇ投与群、６００ｍｇ投与
群とも血糖値の上昇は認められなかった。ビタミンＥ投
与群では、５日目で２００ｍｇ／ｄｌに上昇し、さらに
９日目以降は急激に上昇し、実験終了の２７日目には、
４００ｍｇ／ｄｌを超える高血糖状態に至った。

【００４３】（実施例４）肥満型糖尿病マウスの血糖値
に対するフェルラ酸投与の影響 遺伝的に肥満になりやすいマウスでは、体重増加に伴っ
て血糖値の上昇がみられ、いわゆるII型の糖尿病の発症
が報告されている。

【００４４】そこで、ｋｋＡｙ／Ｔａｊｃ、５週齢の雄
性マウスにゾンデを用いてフェルラ酸（３００ｍｇ／ｋ
ｇ）を胃中に投与した。フェルラ酸の投与は、飼育開始
時の１回のみとした。飼育中の体重増加、血糖値の変
化、飼育終了時に尿糖の検出、飼育終了後、摘出した肝
臓と腎臓の過酸化脂質量を測定した。

【００４５】実験条件 実験動物：ｋｋＡｙ／ＴａＪｃ雄性マウス ５週齢 （１）フェルラ酸投与群（ｎ＝４、４匹中２匹は飼育途
中に死亡） ３００ｍｇ／ｋｇ（エタノール溶液）をゾンデを胃に挿
入し１回投与 （２）ビタミンＥ投与群（ｎ＝４、４匹中２匹は飼育中
に死亡） （３）対照群（ｎ＝５）、フェルラ酸溶液と等量の生理
食塩水を投与 血糖値測定：グルテストエースを使用 過酸化脂質量測定：ＴＢＡＲＳを大川らの方法（ANALYT
ICAL BIOCHEMISTRY 95,351-358(1978)）に準じて測定 得られた結果を以下の表２〜４並びに図３及び４に示
す。

【表２】

【００４６】上記表２及び図３の結果から明らかなよう
に、対照群に比べフェルラ酸投与群の体重増加量は、少
ない。トコフェロール投与群よりもフェルラ酸投与群の
方が、肥満抑制的である。餌は自由摂取であるから、摂
取量が少なかったのか、食欲を抑える何らかの因子があ
ったのか不明であるが、II型糖尿病においては、体重の
増加を抑えることが最も重要であることから、この結果
には興味が持たれる。

【００４７】

【表３】

【００４８】上記表３及び図４の結果から、フェルラ酸
投与後直ちに血糖値の低下が認められ、さらに血糖値上
昇抑制作用も明らかである。ビタミンＥ投与群において
も血糖値の上昇は、抑制されているが、フェルラ酸投与
群ほどではない。対照群においては、体重増加に伴って
血糖値の上昇が認められた。

【００４９】フェルラ酸の血中グルコース制御に関与す
る作用機序は明確には判明していない。しかしながら、
飼育開始前日に１回、胃中に投与したが、胃から小腸に
送られ腸内細菌による代謝を受け、あるいは、直ちに吸
収され肝臓において糖の代謝に関与したことが推測され
る。

【００５０】詳細には、肝臓において貯蔵されていたグ
リコーゲンが代謝され、グルコースが血中に分泌される
際、グルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）が最終生成
物となる。肝臓において、Ｇ−６−Ｐからグルコースが
排出される工程は、グルコース−６−ホスファターゼが
触媒する。グルコース−６−ホスファターゼは、グルコ
ース−６−ホスファターゼトランスロカーゼ（Ｇ−６−
Ｐ−Ｔ１）、グルコース−６−ホスファターゼ及びホス
フェートトランスロカーゼから構成される酵素複合体で
ある。これらの酵素のうち、Ｇ−６−Ｐ−Ｔ１は高い選
択性を有するため、肝臓のグルコース分泌を制御するた
めの適切な標的である。

【００５１】クロロゲン酸は、Ｇ−６−Ｐ−Ｔ１の弱い
阻害剤であることが報告されている（Journal of Medic
inal Chemistry 40, 137-145(1997)）。合成クロロゲン
酸誘導体は、グルコース−６−リン酸トランスロカーゼ
をｍＭ又はμＭの濃度範囲で阻害することが報告されて
いる（Journal of Medicinal Chemistry 40, 137-145(1
997)、ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICA, 37
3, 418-428(2000)）。

【００５２】クロロゲン酸の代謝には、２つの重要な画
分が存在する。第１は、吸収されたクロロゲン酸及びそ
の吸収された結腸代謝物に生体内トランスホーメーショ
ン酵素が作用する肝臓のような組織である。第２は、微
生物が未吸収のクロロゲン酸を分解する結腸である。ク
ロロゲン酸の摂取後のヒト尿を検査すると、最も重要な
代謝物は、カフェ酸、ｍ−ヒドロキシ馬尿酸、ｍ−クマ
ル酸クルクロニド、及びジヒドロフェルラ酸であること
が分かる。クロロゲン酸の代謝の第１段階は、カフェ酸
及びキナ酸への加水分解であり、両生成物がさらに代謝
されるといわれている。ヒトの尿中代謝物を測定するこ
とにより算定されるカフェ酸の吸収は、２０〜３０％で
あった。カフェ酸は、１０以上の代謝生成物を発生させ
る。ヒトのカフェ酸の代謝トランスホーメーションのス
キームは、Ｂｏｏｔｈにより提案されている（J. Biol.
Chem., 229, 51-59(1957)）。フェルラ酸は、ヒトのカ
フェ酸の代謝経路における中心的物質である。

【００５３】このような状況に鑑み、フェルラ酸および
その誘導体は、肝臓における糖代謝経路に作用すること
により、血中グルコースの制御における重要な役割を果
たしていると考えている。

【００５４】

【表４】

【００５５】上記表４の結果から、腎臓における酸化的
ストレスの進行が著しいことがうかがえる。糖尿病の合
併症として腎障害が恐れられているが、過血糖の酸化に
よるものであることが推測されるデータである。ビタミ
ンＥよりもフェルラ酸の方が、抗酸化活性が高いことも
明らかになった。

【００５６】（実施例５）以下の処方で本発明の血糖値
降下剤を錠剤として製造した。 フェルラ酸（trans） ４ ｍｇ イノシトール １５２ ｍｇ フィチン １５２ ｍｇ γ−オリザノール １２ ｍｇ 麦芽糖 ８０ ｍｇ

【００５７】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の血糖値降
下剤は、Ｉ型糖尿病のモデルであるストレプトゾトシン
（ＳＴＺ）マウスに対して血糖値を降下させる作用およ
び血糖値の上昇を抑制する作用を有する。

【００５８】また、本発明の血糖値降下剤は、II型糖尿
病のモデルであるｋｋＡｙ／ＴａＪｃマウスに対しても
血糖値上昇を抑制する作用を有する。また、本発明の血
糖値降下剤は、Ｉ型及びII型いずれの糖尿病モデルマウ
スに対しても経口投与することが可能である。

【００５９】さらに、本発明の血糖値降下剤の有効成分
は、天然物であり、食品である米糠中に含有される成分
またはそれから誘導される物質である。したがって、本
発明の血糖値降下剤は、安全性の高いことが予測され
る。また、フェルラ酸は、従来は廃棄されることもあっ
た米糠から製造することができるので、本発明の血糖値
降下剤のコストを抑えることも可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ストレプトゾシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病マウス
に対する本発明の血糖値降下剤の影響を示すグラフ。

【図２】ストレプトゾシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病マウス
に対する本発明の血糖値降下剤の影響を示すグラフ。

【図３】ｋｋＡｙ／ＴａＪｃマウスの体重に対する本発
明の血糖値降下剤の影響を示すグラフ。

【図４】ｋｋＡｙ／ＴａＪｃマウスの血糖値に対する本
発明の血糖値降下剤の影響を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大西 基代 大阪府泉佐野市鶴原956番地 (72)発明者 築野 卓夫 和歌山県伊都郡かつらぎ町大字新田94番地 の１ (72)発明者 細田 朝夫 和歌山県御坊市湯川町財部92番地の３ (72)発明者 野村 英作 和歌山県和歌山市島51番地の11 (72)発明者 谷口 久次 和歌山県伊都郡高野口町大字名古曽170番 地 Ｆターム(参考） 4C088 AB74 AC04 BA07 BA23 BA32 MA52 NA14 ZC35 4C206 AA02 CA03 DA21 DB20 KA12 MA01 MA04 MA72 NA14 ZC35

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（１）： 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす。）で表
   わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成
   分として含有する血糖値降下剤。
2. 【請求項２】 前記アルキル基が炭素原子数１〜６のア
   ルキル基である請求項１の血糖値降下剤。
3. 【請求項３】 前記薬学的に許容される塩がアルカリ金
   属塩又はアンモニウム塩である請求項１の血糖値降下
   剤。
4. 【請求項４】 前記アルカリ金属塩がナトリウム塩又は
   カリウム塩である請求項３の血糖値降下剤。
5. 【請求項５】 前記血糖値降下剤が、Ｉ型糖尿病及びII
   型糖尿病の治療及び／又は予防に対して有効である請求
   項１ないし４のいずれか１項の血糖値降下剤。
6. 【請求項６】 経口投与用の請求項１ないし５のいずれ
   か１項の血糖値降下剤。