JP2002255943A - Highly pure piperazine derivative hydrochloride and method for producing the same - Google Patents
Highly pure piperazine derivative hydrochloride and method for producing the sameInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は高純度ピペラジン誘
導体塩酸塩、および高純度ピペラジン誘導体塩酸塩を製
造する方法に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a high-purity piperazine derivative hydrochloride and a method for producing the high-purity piperazine derivative hydrochloride.
【０００２】[0002]
【従来の技術】通常、一般式（２）2. Description of the Related Art Generally, general formula (2)
【０００３】[0003]
【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示
す。）、あるいは一般式（３）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 5 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. ) Or general formula (3)
【０００４】[0004]
【化１２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表されるピペラジン誘導体の塩酸塩を製造する方法と
して、相当するピペラジン誘導体に等モル程度の酸クロ
ライド、あるいはスルフォニルクロライドを反応させる
方法が知られている。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 6 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
As a method for producing a hydrochloride of a piperazine derivative represented by the following formula, a method is known in which a corresponding piperazine derivative is reacted with about an equimolar amount of acid chloride or sulfonyl chloride.
【０００５】[0005]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな方法で製造した場合、反応において副生した塩酸が
反応原料であるピペラジン誘導体と塩を形成してアシル
化、あるいはスルホニル化反応を阻害するために原料で
あるピペラジン誘導体の転化率が低く、得られる製品は
原料ピペラジン誘導体を多く含有する低純度ピペラジン
誘導体塩酸塩である。このようなことから原料ピペラジ
ン誘導体の含有率が０．３重量％以下の高純度品は今ま
で全く知られていなかった。However, when produced by such a method, hydrochloric acid by-produced in the reaction forms a salt with the piperazine derivative which is a reaction raw material to inhibit acylation or sulfonylation. In addition, the conversion of the starting piperazine derivative is low, and the resulting product is a low-purity piperazine derivative hydrochloride containing a large amount of the starting piperazine derivative. From this, a high-purity product having a content of the starting piperazine derivative of 0.3% by weight or less has not been known at all.
【０００６】[0006]
【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アシル化また
はスルホニル化反応に際して三級アミンを共存させるこ
とにより、原料ピペラジン誘導体の含有率が０．３重量
％以下の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩が得られること
を見出した。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies to solve such a problem, and as a result, the presence of a tertiary amine in the acylation or sulfonylation reaction allows the starting piperazine derivative to be contained. It has been found that a high purity piperazine derivative hydrochloride having a ratio of 0.3% by weight or less can be obtained.
【０００７】すなわち本発明は「一般式（１）That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1)
【０００８】[0008]
【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示す。）で表されるピペラジン誘
導体の含有率が０．３重量％以下であることを特徴とす
る一般式（２）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. Wherein the content of the piperazine derivative represented by the formula (3) is 0.3% by weight or less.
【０００９】[0009]
【化１４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表される高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩、および上
記記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法」、
および「一般式（１）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 5 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
Hydrochloride of a high-purity piperazine derivative represented by, and a method for producing the high-purity piperazine derivative hydrochloride described above,
And "General formula (1)
【００１０】[0010]
【化１５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示す。）で表されるピペラジン誘
導体の含有率が０．３重量％以下であることを特徴とす
る一般式（３）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. Wherein the content of the piperazine derivative represented by the formula (3) is 0.3% by weight or less.
【００１１】[0011]
【化１６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表される高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩、および上
記記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法」で
ある。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 6 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
And a method for producing the high-purity piperazine derivative hydrochloride described above.
【００１２】ここで、本発明における高純度ピペラジン
誘導体の塩酸塩にはラセミ体、あるいは光学活性体も含
まれる。Here, the hydrochloride of the high-purity piperazine derivative in the present invention includes a racemic form or an optically active form.
【００１３】[0013]
【発明の実施の形態】本発明におけるピペラジン誘導体
は一般式（２）BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The piperazine derivative in the present invention has the general formula (2)
【００１４】[0014]
【化１７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示
す。）、あるいは一般式（３）Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 5 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. ) Or general formula (3)
【００１５】[0015]
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表されるものである。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 6 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
It is represented by
【００１６】特に一般式（２）および一般式（３）の式
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ5、
Ｒ6がフェニル基または４−メチルフェニル基であるも
のが好ましい。また、本発明のピペラジン誘導体は光学
活性体であることが好ましい。このようなピペラジン誘
導体の塩酸塩の具体例としては、１−ベンゾイル−３−
メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルオイル−３−メ
チルピペラジン塩酸塩、１−ベンゼンスルホニル−３−
メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルエンスルホニル
−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ベンゾイル−３−
ピペラジンカルボキサミド塩酸塩、１−ｐ−トルオイル
−３−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩、１−ベンゼン
スルホニル−３−ピペラジンカルボキサミド塩酸塩、１
−ｐ−トルエンスルホニル−３−ピペラジンカルボキサ
ミド塩酸塩、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４
−ベンゾイルピペラジン塩酸塩、２−ｔｅｒｔ−ブチル
カルボキサミド−４−ｐ−トルオイルピペラジン塩酸
塩、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ベンゼ
ンスルホニルピペラジン塩酸塩、２−ｔｅｒｔ−ブチル
カルボキサミド−４−ｐ−トルエンスルホニルピペラジ
ン塩酸塩、１−ベンゾイル−３−ピペラジンカルボン酸
塩酸塩、１−ｐ−トルオイル−３−ピペラジンカルボン
酸塩酸塩、１−ベンゼンスルホニル−３−ピペラジンカ
ルボン酸塩酸塩、１−ｐ−トルエンスルホニル−３−ピ
ペラジンカルボン酸塩酸塩などのラセミ体や光学活性
体、あるいは１−ベンゾイル−３、５−ジメチルピペラ
ジン塩酸塩、１−ｐ−トルオイル−３、５−ジメチルピ
ペラジン塩酸塩、１−ベンゼンスルホニル−３、５−ジ
メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルエンスルホニル
−３、５−ジメチルピペラジン塩酸塩などが挙げられ
る。In particular, in the general formulas (2) and (3), R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 2 is a methyl group, R 5 ,
Preferably, R 6 is a phenyl group or a 4-methylphenyl group. Further, the piperazine derivative of the present invention is preferably an optically active substance. Specific examples of such a hydrochloride of a piperazine derivative include 1-benzoyl-3-
Methylpiperazine hydrochloride, 1-p-toluoyl-3-methylpiperazine hydrochloride, 1-benzenesulfonyl-3-
Methyl piperazine hydrochloride, 1-p-toluenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride, 1-benzoyl-3-
Piperazinecarboxamide hydrochloride, 1-p-toluoyl-3-piperazinecarboxamide hydrochloride, 1-benzenesulfonyl-3-piperazinecarboxamide hydrochloride, 1
-P-toluenesulfonyl-3-piperazinecarboxamide hydrochloride, 2-tert-butylcarboxamide-4
-Benzoylpiperazine hydrochloride, 2-tert-butylcarboxamide-4-p-toluoylpiperazine hydrochloride, 2-tert-butylcarboxamide-4-benzenesulfonylpiperazine hydrochloride, 2-tert-butylcarboxamide-4-p-toluene Sulfonylpiperazine hydrochloride, 1-benzoyl-3-piperazinecarboxylate, 1-p-toluoyl-3-piperazinecarboxylate, 1-benzenesulfonyl-3-piperazinecarboxylate, 1-p-toluenesulfonyl Racemic or optically active forms such as -3-piperazinecarboxylate, or 1-benzoyl-3,5-dimethylpiperazine hydrochloride, 1-p-toluoyl-3,5-dimethylpiperazine hydrochloride, 1-benzenesulfonyl -3,5-dimethylpiperazine hydrochloride , And a 1-p-toluenesulfonyl-3,5-dimethylpiperazine hydrochloride.
【００１７】高純度ピペラジン誘導体塩酸塩を製造する
際の原料ピペラジン誘導体は、一般式（１）The starting piperazine derivative for producing the high-purity piperazine derivative hydrochloride is represented by the general formula (1)
【００１８】[0018]
【化１９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示す。）で表されものである。Embedded image Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. ).
【００１９】特に一般式（１）の式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4
が水素原子、Ｒ2がメチル基であるものが好ましい。ま
た原料ピペラジン誘導体は光学活性体であることが好ま
しい。このようなピペラジン誘導体の具体例としては、
２−メチルピペラジン、２−ピペラジンカルボキサミ
ド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサ
ミド、２−ピペラジンカルボン酸などのラセミ体や光学
活性体、あるいは２、６−ジメチルピペラジンなどが挙
げられる。In particular, in the formula (1), R 1 , R 3 , R 4
Is preferably a hydrogen atom and R 2 is a methyl group. The starting piperazine derivative is preferably an optically active substance. Specific examples of such piperazine derivatives include:
Examples thereof include racemic and optically active forms such as 2-methylpiperazine, 2-piperazinecarboxamide, N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide, and 2-piperazinecarboxylic acid, and 2,6-dimethylpiperazine.
【００２０】アシル化剤としては、例えば塩化ベンゾイ
ル、塩化ｐ−トルオイル、塩化アニソイルなどが挙げら
れ、スルホニル化剤としては、例えば塩化ベンゼンスル
ホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられ
る。その添加量は、通常原料ピペラジン誘導体１モルに
対して０．９５〜１．１モル、好ましくは１．００〜
１．０５モルであり、その全量を添加する時間に特に制
限はないが、通常２〜１０時間である。Examples of the acylating agent include benzoyl chloride, p-toluoyl chloride, anisoyl chloride and the like, and examples of the sulfonylating agent include benzenesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. The added amount is usually 0.95 to 1.1 mol, preferably 1.00 to 1 mol of the starting piperazine derivative.
It is 1.05 mol, and there is no particular limitation on the time for adding the whole amount, but it is usually 2 to 10 hours.
【００２１】反応に際して添加する三級アミンとして
は、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミンなどのトリアルキル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジエチルアニリンなどの芳香族三級アミン、あるいは
トリエタノールアミンなどが挙げられ、好ましくはトリ
エチルアミンである。その添加は、原料ピペラジン誘導
体１モルに対して０．０２〜０．３モル、好ましくは
０．０５〜０．２モルであり、反応初期、あるいは反応
途中に一括、あるいは分割して添加することができる。The tertiary amine to be added at the time of the reaction includes, for example, trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N, N
-An aromatic tertiary amine such as diethylaniline, or triethanolamine, and the like, and preferably triethylamine. It is added in an amount of 0.02 to 0.3 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol, per 1 mol of the starting piperazine derivative. Can be.
【００２２】反応に使用する溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノ
ール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類、あるいはアセトニトリ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスホキシドなどが挙げられる。Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol and tert-butanol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; and acetonitrile. , N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like.
【００２３】原料ピペラジン誘導体とアシル化剤、ある
いはスルホニル化剤とを反応させる温度に特に制限はな
いが、通常−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃であ
る。The temperature at which the starting piperazine derivative is reacted with the acylating agent or the sulfonylating agent is not particularly limited, but is usually -20 to 60 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
【００２４】本発明の高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩
は通常次の操作によって取得できる。すなわち、原料ピ
ペラジン誘導体を溶媒に溶かした溶液に、反応初期ある
いは反応途中に三級アミンを一括あるいは分割添加し、
通常２〜１０時間かけてアシル化剤、あるいはスルホニ
ル化剤を添加して反応させ、反応終了後に、必要に応じ
て冷却あるいは溶媒を濃縮した後、析出した結晶を濾別
後乾燥することによって取得できる。本発明の方法によ
れば、三級アミンを添加しない場合に較べて高純度のピ
ペラジン誘導体の塩酸塩が取得できる。また、三級アミ
ンを添加したことによる二次的な効果として、析出する
ピペラジン誘導体塩酸塩の結晶粒子の成長が観られ、ス
ラリー性や濾過性が改善することによる生産性向上に寄
与する。The hydrochloride of the high-purity piperazine derivative of the present invention can be usually obtained by the following procedure. That is, to the solution of the starting piperazine derivative in the solvent, the tertiary amine is added at once or in portions at the beginning of the reaction or during the reaction,
Usually, the reaction is carried out by adding an acylating agent or a sulfonylating agent over 2 to 10 hours, and after the reaction is completed, after cooling or concentrating the solvent as necessary, the precipitated crystals are collected by filtration and dried. it can. According to the method of the present invention, a hydrochloride of a piperazine derivative can be obtained with higher purity than when no tertiary amine is added. In addition, as a secondary effect of the addition of the tertiary amine, growth of crystal particles of the piperazine derivative hydrochloride which precipitates is observed, which contributes to improvement in productivity due to improvement in slurry properties and filterability.
【００２５】かくして得られたピペラジン誘導体塩酸塩
は、医薬品の原料として有用な化合物である。The piperazine derivative hydrochloride thus obtained is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals.
【００２６】[0026]
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定するものではない。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples, but it should not be construed that the present invention is limited thereto.
【００２７】なお、実施例において取得したピペラジン
誘導体塩酸塩の分析はガスクロマトグラフィーで実施し
た。The piperazine derivative hydrochloride obtained in the examples was analyzed by gas chromatography.
【００２８】使用機器：島津ＧＣ−１４Ｂ カラム ：Ｕｎｉｓｏｌｅ １０Ｔ＋ＫＯＨ（１０％
＋３％）、Ｕｎｉｐｏｒｔ ＨＰ ８０／１００、ガラ
ス製３．２ｍｍＩ．Ｄ．＊１．１ｍ カラム温度：８０℃（５ｍｉｎ）→（１０℃／ｍｉｎ）
→２２０℃（１５ｍｉｎ） 注入口温度：２５０℃ 検出器温度：２５０℃ キャリアー：ヘリウム 検出方法 ：ＦＩＤ 試料の調製：サンプルをメタノールに溶解し、等モル量
の１Ｎ−Ｎａ ＯＨａｑ．を加えてフリー化する。Equipment used: Shimadzu GC-14B Column: Unisole 10T + KOH (10%
+ 3%), Uniport HP 80/100, glass 3.2 mmI. D. * 1.1m Column temperature: 80 ° C (5min) → (10 ° C / min)
→ 220 ° C (15 min) Injector temperature: 250 ° C Detector temperature: 250 ° C Carrier: helium Detection method: FID Sample preparation: Dissolve the sample in methanol and equimolar amount of 1N-NaOHaq. To make it free.
【００２９】実施例１ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０
３ｇ（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇ
を仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに
塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込
み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次い
で、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添
加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０
ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して
反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟
成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却
し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過
し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。
得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３
−メチルピペラジン塩酸塩４１．６６ｇを得た。収率は
８６．３％であった。この結晶の一部を採取し、メタノ
ール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマ
トグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジ
ンの含有率は０．０５％以下であった。Example 1 300 ml capacity equipped with thermometer, dropping funnel and stirrer
(S) -2-Methylpiperazine 20.0
3 g (200 mmol) and 160.1 g of n-butanol
Was charged. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. 23.90 g (170 mmol) of benzoyl chloride was charged into the dropping funnel, and the mixture was dropped and reacted over 5 hours. Then, 2.02 g (20 mmol) of triethylamine was added. 5.62 g of benzoyl chloride (40
mmol), and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of n-butanol.
The cake obtained is dried to give (S) -1-benzoyl-3
41.66 g of -methylpiperazine hydrochloride were obtained. The yield was 86.3%. A part of the crystals was collected, and 1N-NaOHaq. After gas neutralization analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.05% or less.
【００３０】実施例２ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０
３（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを
仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩
化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込
み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次い
で、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添
加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０
ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して
反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟
成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却
し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過
し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。
得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３
−メチルピペラジン塩酸塩４０．４０ｇを得た。収率は
８３．５％であった。この結晶の一部を採取し、メタノ
ール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマ
トグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジ
ンの含有率は０．２０％であった。Example 2 300 ml capacity equipped with thermometer, dropping funnel and stirrer
(S) -2-Methylpiperazine 20.0
3 (200 mmol) and 160.1 g of n-butanol were charged. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. 23.90 g (170 mmol) of benzoyl chloride was charged into the dropping funnel, and the mixture was dropped and reacted over 5 hours. Then, 1.01 g (10 mmol) of triethylamine was added. 5.62 g of benzoyl chloride (40
mmol), and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to ripen. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of n-butanol.
The cake obtained is dried to give (S) -1-benzoyl-3
40.40 g of -methylpiperazine hydrochloride were obtained. The yield was 83.5%. A part of the crystals was collected, and 1N-NaOHaq. After neutralization by gas chromatography analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.20%.
【００３１】実施例３ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０
３（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを
仕込んだ。４〜８℃まで冷却・攪拌して溶解した。滴下
ロートに塩化ベンゾイル２６．７０ｇ（１９０ｍｍｏ
ｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応さ
せた。このとき、反応液の温度を４〜８℃に保持した。
次いで、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）
を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２．８０ｇ
（２０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴
下して反応させた。滴下終了後、４〜８℃で１時間攪拌
した後、更に２０〜２５℃で１時間熟成した。反応スラ
リーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌
を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．
０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾
燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン
塩酸塩３９．６３ｇを得た。収率は８１．９％であっ
た。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−Ｎ
ａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析
したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．
２３％であった。Example 3 300 ml capacity equipped with thermometer, dropping funnel and stirrer
(S) -2-Methylpiperazine 20.0
3 (200 mmol) and 160.1 g of n-butanol were charged. It was cooled to 4-8 ° C and stirred to dissolve. 26.70 g (190 mmo) of benzoyl chloride was added to the dropping funnel.
l) was charged, and the mixture was added dropwise over 5 hours to react. At this time, the temperature of the reaction solution was maintained at 4 to 8 ° C.
Then, 1.01 g (10 mmol) of triethylamine
Was added. 2.80 g of benzoyl chloride in the dropping funnel
(20 mmol), and the mixture was added dropwise over 1 hour to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 4 to 8 ° C for 1 hour, and then aged at 20 to 25 ° C for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was added to 20.
Washed with 0 g n-butanol. The obtained cake was dried to obtain 39.63 g of (S) -1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 81.9%. A part of the crystal was collected and 1N-N
aOHaq. After neutralization with gas chromatography analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.1%.
23%.
【００３２】実施例４ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、ラセミ２−メチルピペラジン２０．０３
（２００ｍｍｏｌ）と変性エタノール（ソルミックスＡ
Ｔ−１５、エタノール８４％、トルエン１５％、イソプ
ロパノール１％）８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌
して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２４．１８
ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけ
て滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．
０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化
ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、この
ものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、
同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約
２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続け
た。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの
変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して
ラセミ１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４
２．１６ｇを得た。収率は８７．２％であった。この結
晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａ
ｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したとこ
ろ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以
下であった。Example 4 300 ml capacity equipped with thermometer, dropping funnel and stirrer
Racemic 2-methylpiperazine 20.03
(200 mmol) and denatured ethanol (Solmix A)
(T-15, 84% ethanol, 15% toluene, 1% isopropanol) were charged with 80.2 g. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. Benzoyl chloride 24.18 in the dropping funnel.
g (172 mmol) was charged and the mixture was added dropwise over 5 hours to react. Then, triethylamine 2.
02 g (20 mmol) were added. 5.62 g (40 mmol) of benzoyl chloride was charged into the dropping funnel, and this was dropped over 1 hour to cause a reaction. After dropping,
The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to ripen. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were centrifugally filtered, and the cake was washed with 20.0 g of denatured ethanol. The cake obtained is dried to give racemic 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride 4
2.16 g were obtained. The yield was 87.2%. A part of the crystals was collected and 1N-NaOHa
q. After gas neutralization analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.05% or less.
【００３３】実施例５ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０
３（２００ｍｍｏｌ）とエタノール８０．２ｇを仕込ん
だ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベン
ゼンスルホニル２９．６７ｇ（１６８ｍｍｏｌ）を仕込
み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次い
で、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添
加した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル７．４２
ｇ（４２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて
滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪
拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃ま
で冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠
心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄
した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゼンス
ルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩４１．００ｇを
得た。収率は７４．１％であった。この結晶の一部を採
取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和した
のちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メ
チルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。Example 5 300 ml capacity equipped with thermometer, dropping funnel and stirrer
(S) -2-Methylpiperazine 20.0
3 (200 mmol) and 80.2 g of ethanol were charged. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. 29.67 g (168 mmol) of benzenesulfonyl chloride was charged into the dropping funnel, and the mixture was added dropwise over 5 hours to react. Then, 2.02 g (20 mmol) of triethylamine was added. 7.42 benzenesulfonyl chloride is added to the dropping funnel.
g (42 mmol) was charged, and the mixture was added dropwise over 1 hour to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were centrifugally filtered, and the cake was washed with 20.0 g of denatured ethanol. The obtained cake was dried to obtain 41.00 g of racemic 1-benzenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 74.1%. A part of the crystals was collected, and 1N-NaOHaq. After gas neutralization analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.05% or less.
【００３４】実施例６ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、ラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペ
ラジンカルボキサミド３７．０５（２００ｍｍｏｌ）と
エタノール３７０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して
溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ
（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて
滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０
２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベ
ンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このも
のを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同
温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２
時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。
析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタ
ノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ２
−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ベンゾイルピ
ペラジン塩酸塩３９．５２ｇを得た。収率は６０．７％
であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１
Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィ
ー分析したところ、原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピ
ペラジンカルボキサミドの含有率は０．２８％であっ
た。Example 6 A capacity of 300 ml equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer
Was charged with 37.05 (200 mmol) of racemic N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide and 370.2 g of ethanol. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. 23.90 g of benzoyl chloride in the dropping funnel
(170 mmol), and the mixture was added dropwise over 5 hours to react. Then, triethylamine 2.0
2 g (20 mmol) were added. 5.62 g (40 mmol) of benzoyl chloride was charged into the dropping funnel, and this was dropped over 1 hour to cause a reaction. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. About 2 parts of the reaction slurry
The mixture was cooled to 3 ° C. over a period of time, and stirring was further continued for 1 hour.
The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of ethanol. The cake obtained is dried and racemic 2
39.52 g of -tert-butylcarboxamido-4-benzoylpiperazine hydrochloride were obtained. 60.7% yield
Met. A part of this crystal was collected and dissolved in methanol.
N-NaOHaq. After gas chromatography analysis, the content of the starting material N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide was 0.28%.
【００３５】比較例１ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０
３ｇ（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇ
を仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに
塩化ベンゾイル２９．５２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込
み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下
終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラ
リーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌
を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．
０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾
燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン
塩酸塩４０．２９ｇを得た。収率は８１．６％であっ
た。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−Ｎ
ａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析
したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は２．
０８％であった。Comparative Example 1 A capacity of 300 ml equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer
(S) -2-Methylpiperazine 20.0
3 g (200 mmol) and 160.1 g of n-butanol
Was charged. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 29.52 g (210 mmol) of benzoyl chloride, and this was dropped over 6 hours to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was placed in 20.
Washed with 0 g n-butanol. The obtained cake was dried to obtain 40.29 g of (S) -1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 81.6%. A part of this crystal was collected and 1N-N
aOHaq. After neutralization with gas chromatography analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was found to be 2.
08%.
【００３６】比較例２ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、ラセミ２−メチルピペラジン２０．０３
（２００ｍｍｏｌ）と変性エタノール（ソルミックスＡ
Ｔ−１５、エタノール８４％、トルエン１５％、イソプ
ロパノール１％）８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌
して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．８０
ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけ
て滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間
攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃
まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を
遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗
浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゾイ
ル−３−メチルピペラジン塩酸塩４４．９４ｇを得た。
収率は８６．８％であった。この結晶の一部を採取し、
メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガ
スクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピ
ペラジンの含有率は０．５８％であった。Comparative Example 2 A capacity of 300 ml equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer
Racemic 2-methylpiperazine 20.03
(200 mmol) and denatured ethanol (Solmix A)
(T-15, 84% ethanol, 15% toluene, 1% isopropanol) were charged with 80.2 g. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. Benzoyl chloride 29.80 in dropping funnel
g (212 mmol) was charged, and the mixture was added dropwise over 6 hours to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. The reaction slurry is heated at 3 ° C. for about 2 hours.
And stirred for an additional hour. The precipitated crystals were centrifugally filtered, and the cake was washed with 20.0 g of denatured ethanol. The obtained cake was dried to obtain 44.94 g of racemic 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride.
The yield was 86.8%. We take a part of this crystal,
1N-NaOHaq. After neutralization with gas chromatography analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.58%.
【００３７】比較例３ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌ
の反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０
３（２００ｍｍｏｌ）とエタノール８０．２ｇを仕込ん
だ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベン
ゼンスルホニル３７．０９ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込
み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下
終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラ
リーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌
を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．
０ｇのエタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥し
て（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラ
ジン塩酸塩４０．５２ｇを得た。収率は７３．２％であ
った。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−
ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分
析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は
０．５４％であった。Comparative Example 3 A capacity of 300 ml equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer
(S) -2-Methylpiperazine 20.0
3 (200 mmol) and 80.2 g of ethanol were charged. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. 37.09 g (210 mmol) of benzenesulfonyl chloride was charged into the dropping funnel, and this was dropped and reacted over 6 hours. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was placed in 20.
Washed with 0 g ethanol. The obtained cake was dried to obtain 40.52 g of (S) -1-benzenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 73.2%. A part of the crystals was collected and 1N-
NaOHaq. After neutralization by gas chromatography analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.54%.
【００３８】比較例４ 温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量１０００ｍ
ｌの反応容器に、ラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピ
ペラジンカルボキサミド３７．０５（２００ｍｍｏｌ）
とエタノール３７０．８ｇを仕込んだ。室温下に攪拌し
て溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．５２ｇ
（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて
滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪
拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃ま
で冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠
心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄し
た。得られたケークを乾燥してラセミ２−ｔｅｒｔ−ブ
チルカルボキサミド−４−ベンゾイルピペラジン塩酸塩
３９．７６ｇを得た。収率は６１．０％であった。この
結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａ
ｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したとこ
ろ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．７１％で
あった。Comparative Example 4 Capacity of 1000 m equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer
In a 1 l reaction vessel, racemic N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide 37.05 (200 mmol)
And 370.8 g of ethanol. The mixture was dissolved by stirring at room temperature. 29.52 g of benzoyl chloride in the dropping funnel
(210 mmol), and the mixture was added dropwise over 6 hours to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred and aged at the same temperature for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of ethanol. The obtained cake was dried to obtain 39.76 g of racemic 2-tert-butylcarboxamido-4-benzoylpiperazine hydrochloride. The yield was 61.0%. A part of the crystals was collected and 1N-NaOHa
q. After neutralization by gas chromatography analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.71%.
【００３９】[0039]
【発明の効果】ピペラジン誘導体をアシル化、あるいは
スルホニル化する反応に際し、三級アミンを添加するこ
とによって高純度のアシルピペラジン誘導体塩酸塩、あ
るいはスルホニルピペラジン誘導体塩酸塩を得ることが
でき、更に二次的な効果として、析出するピペラジン誘
導体塩酸塩の結晶粒子の成長により生産性が向上する。According to the present invention, a high-purity acylpiperazine derivative hydrochloride or sulfonylpiperazine derivative hydrochloride can be obtained by adding a tertiary amine in the reaction for acylating or sulfonylating the piperazine derivative. As a practical effect, productivity is improved by growing crystal particles of the piperazine derivative hydrochloride that precipitates.
Claims (17)
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示す。）で表されるピペラジン誘
導体の含有率が０．３重量％以下であることを特徴とす
る一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩。1. A compound of the general formula (1) Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. Wherein the content of the piperazine derivative represented by the formula (1) is 0.3% by weight or less. Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 5 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
A high-purity piperazine derivative hydrochloride represented by the formula:
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ5が
フェニル基または４−メチルフェニル基である請求項１
記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩。2. In the formulas (1) and (2), R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 2 is a methyl group, R 5 is a phenyl group or a 4-methylphenyl group. Certain claim 1
The high purity piperazine derivative hydrochloride according to the above.
求項１または２に記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸
塩。3. The high purity piperazine derivative hydrochloride according to claim 1, wherein the piperazine derivative is an optically active substance.
重量％以下であることを特徴とする高純度１−ベンゾイ
ル−３−メチルピペラジン塩酸塩。4. The content of 2-methylpiperazine is 0.3
High-purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride, characterized in that the amount is not more than% by weight.
が光学活性体である請求項４記載の高純度１−ベンゾイ
ル−３−メチルピペラジン塩酸塩。5. The high-purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride according to claim 4, wherein 1-benzoyl-3-methylpiperazine is an optically active substance.
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示す。）で表されるピペラジン誘
導体の含有率が０．３重量％以下であることを特徴とす
る一般式（３） 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩。6. A compound of the general formula (1) Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. Wherein the content of the piperazine derivative represented by the formula (3) is not more than 0.3% by weight. Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 6 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
A high-purity piperazine derivative hydrochloride represented by the formula:
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ6が
フェニル基または４−メチルフェニル基である請求項６
記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩。7. In the formulas (1) and (3), R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 2 is a methyl group, R 6 is a phenyl group or a 4-methylphenyl group. Claim 6
The high purity piperazine derivative hydrochloride according to the above.
求項６または７に記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸
塩。8. The high-purity piperazine derivative hydrochloride according to claim 6, wherein the piperazine derivative is an optically active substance.
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４
のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖ
ｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、ま
たはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキ
ルカルバモイル基を示す。）で表されるピペラジン誘導
体を、次の一般式（４） 【化６】 （式中、Ｒ5はｉ）無置換、または炭素数１から４のア
ルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基
もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無
置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１か
ら４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で
置換されたアラルキル基を示す。）で表される酸クロラ
イドと三級アミンの共存下に反応させることを特徴とす
る一般式（２） 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４
のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖ
ｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、ま
たはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキ
ルカルバモイル基を示し、Ｒ5はｉ）無置換、または炭
素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキ
シル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリ
ール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキ
ル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もし
くはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で
表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。9. A compound of the general formula (1) Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; iv) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
An alkoxyl group, v) a nitro group, vi) a cyano group, v
ii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group, or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. The piperazine derivative represented by the following general formula (4): (Wherein, R 5 is i) unsubstituted or an aryl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted or And an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. Wherein the reaction is carried out in the co-presence of an acid chloride represented by the formula (III) and a tertiary amine. Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; iv) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
An alkoxyl group, v) a nitro group, vi) a cyano group, v
ii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group, or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 5 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, carbon An aryl group substituted with an alkoxyl group, a nitro group or a halogen group of the formulas 1 to 4, ii) an unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group Indicate a substituted aralkyl group. )), A method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride represented by the formula:
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ5が
フェニル基または４−メチルフェニル基である請求項９
記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。10. In the formulas (1) and (2), R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 2 is a methyl group, R 5 is a phenyl group or a 4-methylphenyl group. Claim 9
A method for producing the high-purity piperazine derivative hydrochloride according to the above.
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４
のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖ
ｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、ま
たはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキ
ルカルバモイル基を示す。）で表されるピペラジン誘導
体を、次の一般式（５） 【化９】 （式中、Ｒ6はｉ）無置換、または炭素数１から４のア
ルキル基、、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ
基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）
無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１
から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基
で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるスルホ
ニルクロライドと三級アミンの共存下に反応させること
を特徴とする一般式（３） 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は同じであっても異なって
いても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉ
ｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から
４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、
ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、
またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アル
キルカルバモイル基を示し、Ｒ6はｉ）無置換、または
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコ
キシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたア
リール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアル
キル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基も
しくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）
で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。11. A compound of the general formula (1) Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; iv) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
An alkoxyl group, v) a nitro group, vi) a cyano group, v
ii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group, or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group. The piperazine derivative represented by the following general formula (5): (Wherein R 6 is i) unsubstituted or an aryl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group, ii)
Unsubstituted or C1-C4 alkyl group, C1
To 4 represent an aralkyl group substituted with an alkoxyl group, a nitro group or a halogen group. Wherein the reaction is carried out in the coexistence of a sulfonyl chloride represented by formula (III) and a tertiary amine. Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, ii
i) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group,
vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group,
Or ix) an N-alkylcarbamoyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, and R 6 represents i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a nitro group. Or an aryl group substituted with a halogen group, ii) an unsubstituted or an aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. )
A method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride represented by the formula:
中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が水素原子、Ｒ2がメチル基、Ｒ6が
フェニル基または４−メチルフェニル基である請求項１
１記載の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法。12. In the formulas (1) and (3), R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen atoms, R 2 is a methyl group, R 6 is a phenyl group or a 4-methylphenyl group. Certain claim 1
2. The method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride according to 1.
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の高純度ピペラジ
ン誘導体塩酸塩の製造方法。13. The method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride according to any one of claims 9 to 12, wherein the tertiary amine is triethylamine.
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の高純度ピペラジ
ン誘導体塩酸塩の製造方法。14. The method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride according to claim 9, wherein the piperazine derivative is an optically active substance.
ロライドとトリエチルアミンの共存下に反応させること
を特徴とする高純度１−ベンゾイル−３−メチルピペラ
ジン塩酸塩の製造方法。15. A method for producing high-purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride, comprising reacting 2-methylpiperazine in the presence of benzoyl chloride and triethylamine.
ルピペラジンに対して０．０５〜０．２倍モルである請
求項１５記載の高純度１−ベンゾイル−３−メチルピペ
ラジン塩酸塩の製造方法。16. The method for producing high-purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride according to claim 15, wherein the addition amount of triethylamine is 0.05 to 0.2 times mol of 2-methylpiperazine.
ンが光学活性体である請求項１５または１６記載の高純
度１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン誘導体塩酸塩
の製造方法。17. The method for producing a high-purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine derivative hydrochloride according to claim 15, wherein 1-benzoyl-3-methylpiperazine is an optically active substance.
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