JP4807675B2

JP4807675B2 - Method for producing high purity piperazine derivative hydrochloride

Info

Publication number: JP4807675B2
Application number: JP2001050017A
Authority: JP
Inventors: 年弘藤野; 治代佐藤; 清二森井
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2001-02-26
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2021-02-26
Also published as: JP2002255943A

Description

【０００１】
本発明は、高純度ピペラジン誘導体塩酸塩を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
通常、一般式（２）
【０００３】
【化１１】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、Ｒ⁵はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）、あるいは一般式（３）
【０００４】
【化１２】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は同じであっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）ハロゲン原子、ｉｉｉ）炭素数１から４のアルキル基、ｉｖ）炭素数１から４のアルコキシル基、ｖ）ニトロ基、ｖｉ）シアノ基、ｖｉｉ）カルボキシル基、ｖｉｉｉ）カルバモイル基、またはｉｘ）アルキル基の炭素数が１から４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、Ｒ⁶はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるピペラジン誘導体の塩酸塩を製造する方法として、相当するピペラジン誘導体に等モル程度の酸クロライド、あるいはスルホニルクロライドを反応させる方法が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、このような方法で製造した場合、反応において副生した塩酸が反応原料であるピペラジン誘導体と塩を形成してアシル化、あるいはスルホニル化反応を阻害するために原料であるピペラジン誘導体の転化率が低く、得られる製品は原料ピペラジン誘導体を多く含有する低純度ピペラジン誘導体塩酸塩である。このようなことから原料ピペラジン誘導体の含有率が０．３重量％以下の高純度品は今まで全く知られていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこのような問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アシル化またはスルホニル化反応に際して三級アミンを共存させることにより、原料ピペラジン誘導体の含有率が０．３重量％以下の高純度ピペラジン誘導体塩酸塩が得られることを見出した。
【０００７】
すなわち本発明は「
【０００８】
一般式
【０００９】
【化１４】

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ が水素原子、Ｒ ² がメチル基を示し、Ｒ⁵はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法」、および「
【００１０】
一般式
【００１１】
【化１６】

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ が水素原子、Ｒ ² がメチル基を示し、Ｒ⁶はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表される高純度ピペラジン誘導体塩酸塩の製造方法」である。
【００１２】
ここで、本発明における高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩にはラセミ体、あるいは光学活性体も含まれる。
【００１３】
本発明におけるピペラジン誘導体は一般式
【００１４】
【化１７】

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ が水素原子、Ｒ ² がメチル基を示し、Ｒ⁵はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）、あるいは一般式
【００１５】
【化１８】

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ が水素原子、Ｒ ² がメチル基を示し、Ｒ⁶はｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアリール基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ニトロ基もしくはハロゲン基で置換されたアラルキル基を示す。）で表されるものである。
【００１６】
特に一般式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴が水素原子、Ｒ²がメチル基、Ｒ⁵、Ｒ⁶がフェニル基または４−メチルフェニル基であるものが好ましい。また、本発明のピペラジン誘導体は光学活性体であることが好ましい。このようなピペラジン誘導体の塩酸塩の具体例としては、１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルオイル−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩、１−ｐ−トルエンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩などのラセミ体や光学活性体が挙げられる。
【００１７】
高純度ピペラジン誘導体塩酸塩を製造する際の原料は、
【００１８】
２−メチルピペラジンである。
【００１９】
原料の２−メチルピペラジンは光学活性体であることが好ましい。原料は、２−メチルピペラジンのラセミ体や光学活性体が挙げられる。
【００２０】
アシル化剤としては、例えば塩化ベンゾイル、塩化ｐ−トルオイル、塩化アニソイルなどが挙げられ、スルホニル化剤としては、例えば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。その添加量は、通常原料ピペラジン誘導体１モルに対して０．９５〜１．１モル、好ましくは１．００〜１．０５モルであり、その全量を添加する時間に特に制限はないが、通常２〜１０時間である。
【００２１】
反応に際して添加する三級アミンとしては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどの芳香族三級アミン、あるいはトリエタノールアミンなどが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。その添加は、２−メチルピペラジン１モルに対して０．０５〜０．２モルであり、反応初期、あるいは反応途中に一括、あるいは分割して添加することができる。
【００２２】
反応に使用する溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、あるいはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスホキシドなどが挙げられる。
【００２３】
原料ピペラジン誘導体とアシル化剤、あるいはスルホニル化剤とを反応させる温度に特に制限はないが、通常−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃である。
【００２４】
本発明の高純度ピペラジン誘導体の塩酸塩は通常次の操作によって取得できる。すなわち、２−メチルピペラジンを溶媒に溶かした溶液に、反応初期あるいは反応途中に三級アミンを一括あるいは分割添加し、通常２〜１０時間かけてアシル化剤、あるいはスルホニル化剤を添加して反応させ、反応終了後に、必要に応じて冷却あるいは溶媒を濃縮した後、析出した結晶を濾別後乾燥することによって取得できる。本発明の方法によれば、三級アミンを添加しない場合に較べて高純度のピペラジン誘導体の塩酸塩が取得できる。また、三級アミンを添加したことによる二次的な効果として、析出するピペラジン誘導体塩酸塩の結晶粒子の成長が観られ、スラリー性や濾過性が改善することによる生産性向上に寄与する。
【００２５】
かくして得られたピペラジン誘導体塩酸塩は、医薬品の原料として有用な化合物である。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００２７】
なお、実施例において取得したピペラジン誘導体塩酸塩の分析はガスクロマトグラフィーで実施した。
【００２８】
使用機器：島津ＧＣ−１４Ｂ
カラム：Ｕｎｉｓｏｌｅ１０Ｔ＋ＫＯＨ（１０％＋３％）、ＵｎｉｐｏｒｔＨＰ８０／１００、ガラス製３．２ｍｍＩ．Ｄ．＊１．１ｍ
カラム温度：８０℃（５ｍｉｎ）→（１０℃／ｍｉｎ）→２２０℃（１５ｍｉｎ）
注入口温度：２５０℃
検出器温度：２５０℃
キャリアー：ヘリウム
検出方法：ＦＩＤ
試料の調製：サンプルをメタノールに溶解し、等モル量の１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．を加えてフリー化する。
【００２９】
実施例１
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３ｇ（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４１．６６ｇを得た。収率は８６．３％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。
【００３０】
実施例２
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４０．４０ｇを得た。収率は８３．５％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．２０％であった。
【００３１】
実施例３
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。４〜８℃まで冷却・攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２６．７０ｇ（１９０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。このとき、反応液の温度を４〜８℃に保持した。次いで、トリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２．８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、４〜８℃で１時間攪拌した後、更に２０〜２５℃で１時間熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩３９．６３ｇを得た。収率は８１．９％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．２３％であった。
【００３２】
実施例４
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、ラセミ２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）と変性エタノール（ソルミックスＡＴ−１５、エタノール８４％、トルエン１５％、イソプロパノール１％）８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２４．１８ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４２．１６ｇを得た。収率は８７．２％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。
【００３３】
実施例５
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とエタノール８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル２９．６７ｇ（１６８ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル７．４２ｇ（４２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩４１．００ｇを得た。収率は７４．１％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．０５％以下であった。
【００３４】
参考例１
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、ラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド３７．０５（２００ｍｍｏｌ）とエタノール３７０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２３．９０ｇ（１７０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを５時間かけて滴下して反応させた。次いで、トリエチルアミン２．０２ｇ（２０ｍｍｏｌ）を添加した。滴下ロートに塩化ベンゾイル５．６２ｇ（４０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを１時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ベンゾイルピペラジン塩酸塩３９．５２ｇを得た。収率は６０．７％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの含有率は０．２８％であった。
【００３５】
比較例１
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３ｇ（２００ｍｍｏｌ）とｎ−ブタノール１６０．１ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．５２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのｎ−ブタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４０．２９ｇを得た。収率は８１．６％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は２．０８％であった。
【００３６】
比較例２
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、ラセミ２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）と変性エタノール（ソルミックスＡＴ−１５、エタノール８４％、トルエン１５％、イソプロパノール１％）８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．８０ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇの変性エタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥してラセミ１−ベンゾイル−３−メチルピペラジン塩酸塩４４．９４ｇを得た。収率は８６．８％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．５８％であった。
【００３７】
比較例３
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量３００ｍｌの反応容器に、（Ｓ）−２−メチルピペラジン２０．０３（２００ｍｍｏｌ）とエタノール８０．２ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゼンスルホニル３７．０９ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄した。得られたケークを乾燥して（Ｓ）−１−ベンゼンスルホニル−３−メチルピペラジン塩酸塩４０．５２ｇを得た。収率は７３．２％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料２−メチルピペラジンの含有率は０．５４％であった。
【００３８】
比較例４
温度計、滴下ロート、攪拌機を装着した容量１０００ｍｌの反応容器に、ラセミＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミド３７．０５（２００ｍｍｏｌ）とエタノール３７０．８ｇを仕込んだ。室温下に攪拌して溶解した。滴下ロートに塩化ベンゾイル２９．５２ｇ（２１０ｍｍｏｌ）を仕込み、このものを６時間かけて滴下して反応させた。滴下終了後、同温度下で１時間攪拌して熟成した。反応スラリーを約２時間かけて３℃まで冷却し、更に１時間攪拌を続けた。析出した結晶を遠心濾過し、ケークを２０．０ｇのエタノールで洗浄した。
得られたケークを乾燥してラセミ２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド−４−ベンゾイルピペラジン塩酸塩３９．７６ｇを得た。収率は６１．０％であった。この結晶の一部を採取し、メタノール中で１Ｎ−ＮａＯＨａｑ．で中和したのちガスクマトグラフィー分析したところ、原料Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキサミドの含有率は０．７１％であった。
【００３９】
２−メチルピペラジンをアシル化、あるいはスルホニル化する反応に際し、三級アミンを添加することによって高純度のアシルピペラジン誘導体塩酸塩、あるいはスルホニルピペラジン誘導体塩酸塩を得ることができ、更に二次的な効果として、析出するピペラジン誘導体塩酸塩の結晶粒子の成長により生産性が向上する。[0001]
The present invention relates to a method for producing a high- purity piperazine derivative hydrochloride.
[0002]
[Prior art]
Usually, general formula (2)
[0003]
Embedded image

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, iii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) An alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group, vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group, or ix) an N-alkylcarbamoyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ⁵ is i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, or 1 to 4 carbon atoms An aralkyl group substituted with an alkyl group, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. ) Or general formula (3)
[0004]
Embedded image

Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ may be the same or different, i) a hydrogen atom, ii) a halogen atom, iii) an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, iv) An alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, v) a nitro group, vi) a cyano group, vii) a carboxyl group, viii) a carbamoyl group, or ix) an N-alkylcarbamoyl group having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R ⁶ is i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, or 1 to 4 carbon atoms An aralkyl group substituted with an alkyl group, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group. As a method for producing the hydrochloride salt of the piperazine derivative represented by), the acid chloride of about equimolar to the corresponding piperazine derivative or a method of reacting a sulfone e Nirukuroraido, are known.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, when produced by such a method, the hydrochloric acid produced as a by-product in the reaction forms a salt with the piperazine derivative, which is the reaction raw material, thereby inhibiting the acylation or sulfonylation reaction. The resulting product is a low-purity piperazine derivative hydrochloride containing a large amount of a raw material piperazine derivative. For this reason, no high-purity product having a content of the raw piperazine derivative of 0.3% by weight or less has been known so far.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve such problems, the present inventors have made a tertiary amine coexist in the acylation or sulfonylation reaction, so that the content of the raw piperazine derivative is 0.3% by weight or less. It has been found that high purity piperazine derivative hydrochloride can be obtained.
[0007]
That is, the present invention “
[0008]
General formula [0009]
Embedded image

( Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, R ² is a methyl group , R ⁵ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. , An aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a nitro group or a halogen group . ) The method of producing highly pure piperazine derivative hydrochloride that is represented by "and"
[0010]
General formula [0011]
Embedded image

( Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, R ² is a methyl group , R ⁶ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. , An aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a nitro group or a halogen group . ) Is a manufacturing method of high purity piperazine derivative hydrochloride that is expressed. "
[0012]
Here, the highly pure piperazine derivative hydrochloride in the present invention includes a racemate or an optically active substance.
[0013]
The piperazine derivative in the present invention has the general formula :
Embedded image

( Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, R ² is a methyl group , R ⁵ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. , An aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a nitro group or a halogen group . ) Or general formula [0015]
Embedded image

( Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, R ² is a methyl group , R ⁶ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. , An aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a nitro group or a halogen group . ).
[0016]
Particularly in the general ^{^{formulas, R 1, R 3, R}} 4 is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ^5, and R ⁶ is a phenyl group or a 4-methylphenyl group is preferred. The piperazine derivative of the present invention is preferably an optically active substance. Specific examples of the hydrochloride of such piperazine derivatives include 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride, 1-p-toluoyl-3-methylpiperazine hydrochloride, 1-benzenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride, 1-p-toluenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride of any racemic or optically active form thereof.
[0017]
Raw materials in the production of high purity piperazine derivative hydrochloride,
[0018]
2-methylpiperazine .
[0019]
The raw material 2-methylpiperazine is preferably an optically active substance . Raw material, racemic or optically active form of 2-Mechirupiperaji emissions and the like.
[0020]
Examples of the acylating agent include benzoyl chloride, p-toluoyl chloride and anisoyl chloride. Examples of the sulfonylating agent include benzenesulfonyl chloride and p-toluenesulfonyl chloride. The amount added is usually 0.95 to 1.1 mol, preferably 1.00 to 1.05 mol per mol of the raw piperazine derivative, and there is no particular limitation on the time for adding the total amount. 2 to 10 hours.
[0021]
Examples of the tertiary amine added during the reaction include trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine and tributylamine, aromatic tertiary amines such as pyridine, N, N-dimethylaniline and N, N-diethylaniline, Or triethanolamine etc. are mentioned, Preferably it is a triethylamine. The addition is to 2-methylpiperazine 1 mole 0. The amount is from 0.5 to 0.2 mol, and can be added at the beginning of the reaction or during the reaction in a lump or divided.
[0022]
Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, 2-propanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned.
[0023]
Although there is no restriction | limiting in particular in the temperature which makes a raw material piperazine derivative, an acylating agent, or a sulfonylating agent react, It is -20-60 degreeC normally, Preferably it is 0-40 degreeC.
[0024]
The high purity piperazine derivative hydrochloride of the present invention can be usually obtained by the following operation. That is, a tertiary amine is added to a solution in which 2-methylpiperazine is dissolved in a solvent at the initial stage or in the middle of the reaction in a batch or dividedly, and usually an acylating agent or a sulfonylating agent is added over 2 to 10 hours to react. After completion of the reaction, it can be obtained by cooling or concentrating the solvent as necessary, and then separating and drying the precipitated crystals. According to the method of the present invention, a highly pure piperazine derivative hydrochloride can be obtained as compared with the case where no tertiary amine is added. Further, as a secondary effect by adding the tertiary amine, the growth of the crystal particles of the precipitated piperazine derivative hydrochloride is observed, which contributes to the improvement of productivity by improving the slurry property and filterability.
[0025]
The piperazine derivative hydrochloride thus obtained is a useful compound as a raw material for pharmaceuticals.
[0026]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to this.
[0027]
In addition, the analysis of the piperazine derivative hydrochloride obtained in the examples was performed by gas chromatography.
[0028]
Equipment used: Shimadzu GC-14B
Column: Unisole 10T + KOH (10% + 3%), Uniport HP 80/100, glass 3.2 mm I.D. D. * 1.1m
Column temperature: 80 ° C. (5 min) → (10 ° C./min)→220° C. (15 min)
Inlet temperature: 250 ° C
Detector temperature: 250 ° C
Carrier: Helium detection method: FID
Sample preparation: Samples were dissolved in methanol and equimolar amounts of 1N NaOH aq. To make it free.
[0029]
Example 1
(S) -2-methylpiperazine (20.03 g, 200 mmol) and n-butanol (160.1 g) were charged into a 300-ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel, and a stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 23.90 g (170 mmol) of benzoyl chloride, and this was dropped over 5 hours to be reacted. Then, 2.02 g (20 mmol) of triethylamine was added. To the dropping funnel was charged 5.62 g (40 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of n-butanol. The obtained cake was dried to obtain 41.66 g of (S) -1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 86.3%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.05% or less.
[0030]
Example 2
(S) -2-methylpiperazine 20.03 (200 mmol) and n-butanol 160.1 g were charged into a 300-ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 23.90 g (170 mmol) of benzoyl chloride, and this was dropped over 5 hours to be reacted. Subsequently, 1.01 g (10 mmol) of triethylamine was added. To the dropping funnel was charged 5.62 g (40 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of n-butanol. The obtained cake was dried to obtain 40.40 g of (S) -1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 83.5%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of the raw material 2-methylpiperazine was 0.20%.
[0031]
Example 3
(S) -2-methylpiperazine 20.03 (200 mmol) and n-butanol 160.1 g were charged into a 300-ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer. It melt | dissolved by cooling and stirring to 4-8 degreeC. The dropping funnel was charged with 26.70 g (190 mmol) of benzoyl chloride, and this was dropped over 5 hours to be reacted. At this time, the temperature of the reaction solution was kept at 4 to 8 ° C. Subsequently, 1.01 g (10 mmol) of triethylamine was added. The dropping funnel was charged with 2.80 g (20 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 4-8 ° C for 1 hour, and further aged at 20-25 ° C for 1 hour. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of n-butanol. The obtained cake was dried to obtain 39.63 g of (S) -1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 81.9%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.23%.
[0032]
Example 4
Racemic 2-methylpiperazine 20.03 (200 mmol) and denatured ethanol (Solmix AT-15, ethanol 84%, toluene 15%, isopropanol 1%) in a 300 ml reaction vessel equipped with a thermometer, dropping funnel and stirrer 80.2 g was charged. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 24.18 g (172 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 5 hours to react. Then, 2.02 g (20 mmol) of triethylamine was added. To the dropping funnel was charged 5.62 g (40 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of denatured ethanol. The obtained cake was dried to obtain 42.16 g of racemic 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 87.2%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.05% or less.
[0033]
Example 5
(S) -2-Methylpiperazine 20.03 (200 mmol) and 80.2 g of ethanol were charged into a 300-ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 29.67 g (168 mmol) of benzenesulfonyl chloride, which was added dropwise over 5 hours to react. Then, 2.02 g (20 mmol) of triethylamine was added. The dropping funnel was charged with 7.42 g (42 mmol) of benzenesulfonyl chloride, which was added dropwise over 1 hour to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of denatured ethanol. The obtained cake was dried to obtain 41.00 g of racemic 1-benzenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 74.1%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.05% or less.
[0034]
Reference example 1
Racemic N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide 37.05 (200 mmol) and 370.2 g of ethanol were charged into a 300 ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 23.90 g (170 mmol) of benzoyl chloride, and this was dropped over 5 hours to be reacted. Then, 2.02 g (20 mmol) of triethylamine was added. To the dropping funnel was charged 5.62 g (40 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 1 hour to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of ethanol. The obtained cake was dried to obtain 39.52 g of racemic 2-tert-butylcarboxamide-4-benzoylpiperazine hydrochloride. The yield was 60.7%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide was 0.28%.
[0035]
Comparative Example 1
(S) -2-methylpiperazine (20.03 g, 200 mmol) and n-butanol (160.1 g) were charged into a 300-ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel, and a stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 29.52 g (210 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 6 hours to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of n-butanol. The obtained cake was dried to obtain 40.29 g of (S) -1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 81.6%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 2.08%.
[0036]
Comparative Example 2
Racemic 2-methylpiperazine 20.03 (200 mmol) and denatured ethanol (Solmix AT-15, ethanol 84%, toluene 15%, isopropanol 1%) in a 300 ml reaction vessel equipped with a thermometer, dropping funnel and stirrer 80.2 g was charged. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 29.80 g (212 mmol) of benzoyl chloride, which was added dropwise over 6 hours to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of denatured ethanol. The obtained cake was dried to obtain 44.94 g of racemic 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 86.8%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.58%.
[0037]
Comparative Example 3
(S) -2-Methylpiperazine 20.03 (200 mmol) and 80.2 g of ethanol were charged into a 300-ml reaction vessel equipped with a thermometer, a dropping funnel and a stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 37.09 g (210 mmol) of benzenesulfonyl chloride, which was added dropwise over 6 hours to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of ethanol. The obtained cake was dried to obtain 40.52 g of (S) -1-benzenesulfonyl-3-methylpiperazine hydrochloride. The yield was 73.2%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of raw material 2-methylpiperazine was 0.54%.
[0038]
Comparative Example 4
Racemic N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide 37.05 (200 mmol) and ethanol 370.8 g were charged into a 1000 ml reaction vessel equipped with a thermometer, dropping funnel and stirrer. The solution was dissolved by stirring at room temperature. The dropping funnel was charged with 29.52 g (210 mmol) of benzoyl chloride, and this was added dropwise over 6 hours to react. After completion of dropping, the mixture was aged by stirring for 1 hour at the same temperature. The reaction slurry was cooled to 3 ° C. over about 2 hours, and stirring was continued for another hour. The precipitated crystals were subjected to centrifugal filtration, and the cake was washed with 20.0 g of ethanol.
The obtained cake was dried to obtain 39.76 g of racemic 2-tert-butylcarboxamide-4-benzoylpiperazine hydrochloride. The yield was 61.0%. A part of the crystals was collected and 1N NaOHaq. After neutralization with gas chromatographic analysis, the content of the raw material N-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide was 0.71%.
[0039]
In the reaction of acylating or sulfonylating 2-methylpiperazine , it is possible to obtain a highly pure acylpiperazine derivative hydrochloride or sulfonylpiperazine derivative hydrochloride by adding a tertiary amine. As a result, productivity is improved by the growth of the crystal particles of the precipitated piperazine derivative hydrochloride.

Claims

2-methylpiperazine is represented by the general formula

(Wherein R ⁵ is i) unsubstituted or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted or carbon An aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group is shown. ) And an acid chloride represented by the general formula: 0.05 to 0.2 mol of tertiary amine per 1 mol of 2-methylpiperazine.

( Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, R ² is a methyl group , R ⁵ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. , An aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a nitro group or a halogen group . The manufacturing method of the high purity piperazine derivative hydrochloride represented by this.

Process for producing a high purity piperazine derivative hydrochloride of R ⁵ is claim 1, wherein a phenyl group or a 4-methylphenyl group.

2-methylpiperazine is represented by the general formula

(Wherein R ⁶ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, or An aralkyl group substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or a halogen group is shown. And a sulfonyl chloride represented by the general formula: 0.05 to 0.2 mol of a tertiary amine per 1 mol of 2-methylpiperazine.

( Wherein R ¹ , R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms, R ² is a methyl group , R ⁶ is i) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms. , An aryl group substituted with a nitro group or a halogen group, ii) unsubstituted, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group substituted with a nitro group or a halogen group . The manufacturing method of the high purity piperazine derivative hydrochloride represented by this.

The method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride according to claim 3 , wherein R ⁶ is a phenyl group or a 4-methylphenyl group.

The method for producing a high-purity piperazine derivative hydrochloride according to any one of claims 1 to 4 , wherein the tertiary amine is triethylamine.

The method for producing high-purity piperazine derivative hydrochloride according to any one of claims 1 to 5 , wherein 2-methylpiperazine is an optically active substance.

High purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine hydrochloride characterized by reacting 2-methylpiperazine with benzoyl chloride in the presence of 0.05 to 0.2 mol of triethylamine per 1 mol of 2-methylpiperazine Manufacturing method.

The method for producing high-purity 1-benzoyl-3-methylpiperazine derivative hydrochloride according to claim 7 , wherein 1-benzoyl-3-methylpiperazine is an optically active substance.