JP3028168B2 - Method for producing benzenesulfonamide derivative - Google Patents
Method for producing benzenesulfonamide derivativeInfo
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Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゼンスルホンアミ
ド誘導体の製造方法に関する。より詳しくは、置換ピラ
ジンカルボン酸とアミノアルキルベンゼンスルホンアミ
ドとからの〔置換ピラジンカルボキサミドアルキル〕ベ
ンゼンスルホンアミド類の製造法に関する。The present invention relates to a method for producing a benzenesulfonamide derivative. More specifically, the present invention relates to a method for producing [substituted pyrazinecarboxamidoalkyl] benzenesulfonamides from substituted pyrazinecarboxylic acids and aminoalkylbenzenesulfonamides.
【０００２】[0002]
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】血糖降下
剤として有用な医薬品の原料である〔置換ピラジンカル
ボキサミドアルキル〕ベンゼンスルホンアミドの合成に
ついては、例えば置換ピラジンカルボン酸をアセトンま
たはジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミンの存
在下にクロロ炭酸エチルを反応させて活性な反応中間体
とした上で、アミノアルキルベンゼンスルホンアミドの
水溶液を加える方法（Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃ
ｈ．，２１，２００（１９７１））や、置換ピラジンカ
ルボン酸を塩化チオニルなどのクロル化剤で酸クロリド
とした後、アミノアルキルベンゼンスルホンアミドと反
応させる方法（特公昭４６−３０１９１号公報）などが
知られている。しかしながら、これらの方法を用いた場
合、生成物に着色が起こったり、煩雑な操作を必要とす
るうえ、収率も低いことから、工業的に有利な方法とは
言い難い。本発明の目的は、高品質なベンゼンスルホン
アミド誘導体を簡易かつ高収率で製造する方法を提供す
ることにある。2. Description of the Related Art For the synthesis of [substituted pyrazinecarboxamidoalkyl] benzenesulfonamide, which is a raw material of a drug useful as a hypoglycemic agent, for example, a substituted pyrazinecarboxylic acid is prepared in acetone or dimethylformamide. Reaction of ethyl chlorocarbonate in the presence of triethylamine to form an active reaction intermediate, and then adding an aqueous solution of aminoalkylbenzenesulfonamide (Arzneim. Forsc
h. , 21 , 200 (1971)) and a method in which a substituted pyrazinecarboxylic acid is converted to an acid chloride with a chlorinating agent such as thionyl chloride and then reacted with an aminoalkylbenzenesulfonamide (Japanese Patent Publication No. 46-30191). ing. However, when these methods are used, the product may be colored, complicated operations are required, and the yield is low. Therefore, it is hard to say that the method is industrially advantageous. An object of the present invention is to provide a method for producing a high-quality benzenesulfonamide derivative in a simple and high yield.
【０００３】[0003]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために、置換ピラジンカルボン酸とアミノ
アルキルベンゼンスルホン酸とを反応させて〔置換ピラ
ジンカルボキサミドアルキル〕ベンゼンスルホンアミド
類を製造する方法について鋭意研究を行ったところ、触
媒として使用する第三級アミンの添加順序や反応に使用
する有機溶媒の種類を適宜選択することにより、高品質
の目的化合物を高収率で簡易に製造し得ることを見出
し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至っ
たものである。即ち、本発明の要旨は、 一般式（１）Means for Solving the Problems In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have reacted substituted pyrazinecarboxylic acids with aminoalkylbenzenesulfonic acids to produce [substituted pyrazinecarboxamidoalkyl] benzenesulfonamides. After intensive research on the method used, a high-quality target compound can be easily produced in high yield by appropriately selecting the order of addition of the tertiary amine used as a catalyst and the type of organic solvent used in the reaction. The present inventors have found that the present invention can be performed, and as a result of further research, the present invention has been completed. That is, the gist of the present invention is represented by the general formula (1)
【０００４】[0004]
【化４】 Embedded image
【０００５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、アセチルアミノ基、アリール基、チエニル基、ま
たはフリール基を表す。ここで、前記のアルキル基、ア
ルコキシ基、アセチルアミノ基、アリール基、チエニル
基、フリール基は置換されていてもよい。）で表される
置換ピラジン−２−カルボン酸と一般式（２）(Wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an acetylamino group, an aryl group , A thienyl group, or a freel group, wherein the alkyl group, alkoxy group, acetylamino group, aryl group, thienyl group, and freel group may be substituted. -Carboxylic acid and general formula (2)
【０００６】[0006]
【化５】 Embedded image
【０００７】（式中、ｎは１〜６の整数を表す）で表さ
れる４−（ｎ−アミノアルキル）ベンゼンスルホンアミ
ドとを反応させて一般式（３）Wherein n is an integer of 1 to 6 and reacted with 4- (n-aminoalkyl) benzenesulfonamide represented by the general formula (3):
【０００８】[0008]
【化６】 Embedded image
【０００９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは前記
と同意義である）で表される４−〔ｎ−（置換ピラジン
−２−カルボキサミド）アルキル〕ベンゼンスルホンア
ミドを製造する方法において、前記の一般式（１）で表
される化合物、一般式（２）で表される化合物、および
ハロゲノ炭酸エステルを有機溶媒に溶かし、その後に、
この混合溶液に第三級アミンを滴下することを特徴とす
る、または有機溶媒として、一般式（３）で表される化
合物の溶解度が０℃において１重量％以下で、かつ一般
式（３）で表される化合物の溶解度が一般式（１）およ
び（２）で表される化合物の溶解度の１〜０．０１倍で
ある単一または混合有機溶媒を使用することを特徴とす
る、一般式（３）で表される４−〔ｎ−（置換ピラジン
−２−カルボキサミド）アルキル〕ベンゼンスルホンア
ミドの製造方法に関する。Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n are as defined above, to produce 4- [n- (substituted pyrazine-2-carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide. In the method, the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (2), and the halogenocarbonate are dissolved in an organic solvent, and thereafter,
A tertiary amine is added dropwise to this mixed solution, or as a solvent, the compound represented by the general formula (3) has a solubility of 1% by weight or less at 0 ° C. and the general formula (3) Using a single or mixed organic solvent in which the solubility of the compound represented by the formula is 1 to 0.01 times the solubility of the compound represented by the formulas (1) and (2). The present invention relates to a method for producing 4- [n- (substituted pyrazine-2-carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide represented by (3).
【００１０】本発明に用いられる原料化合物である置換
ピラジン−２−カルボン酸は、一般式（１）で表される
化合物である。The substituted pyrazine-2-carboxylic acid as a starting compound used in the present invention is a compound represented by the general formula (1).
【００１１】[0011]
【化７】 Embedded image
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、アセチルアミノ基、アリール基、チエニル基、ま
たはフリール基を表す。ここで、前記のアルキル基、ア
ルコキシ基、アセチルアミノ基、アリール基、チエニル
基、フリール基は置換されていてもよい。） ここに、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、
またはヨウ素原子が、アルキル基としては、炭素数１〜
４の直鎖または分岐鎖を有するもの、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基等が、またアルコキシ
基としては、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖を有する
もの、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等が挙げられる。また、アリール基として
は、フェニル基、ナフチル基、等が挙げられる。また、
これらのアルキル基、アルコキシ基、アセチルアミノ
基、アリール基、チエニル基、フリール基等が置換基を
有している場合の置換基としては、ヒドロキシル基、ア
ミノ基、ハロゲン原子、等が挙げられる。(Wherein R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an acetylamino group, an aryl group , A thienyl group, or a freel group, wherein the alkyl group, alkoxy group, acetylamino group, aryl group, thienyl group, and freel group may be substituted.) Here, the halogen atom is Fluorine, chlorine, bromine,
Or, when the iodine atom is an alkyl group,
Having 4 straight or branched chains, for example a methyl group,
Ethyl group, propyl group, butyl group and the like, and as the alkoxy group, those having a straight or branched chain having 1 to 4 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group,
Butoxy group and the like. Examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group. Also,
When these alkyl group, alkoxy group, acetylamino group, aryl group, thienyl group, freel group, and the like have a substituent, examples of the substituent include a hydroxyl group, an amino group, and a halogen atom.
【００１３】このような一般式（１）で表される化合物
は、例えば、５−メチルピラジン−２−カルボン酸、５
−エチルピラジン−２−カルボン酸、５−クロロピラジ
ン−２−カルボン酸、６−メチルピラジン−２−カルボ
ン酸、６−エチルピラジン−２−カルボン酸、６−クロ
ロピラジン−２−カルボン酸、３−メチルピラジン−２
−カルボン酸、５，６−ジメチルピラジン−２−カルボ
ン酸、５−クロロ−６−メチルピラジン−２−カルボン
酸などが挙げられる。一般式（１）で表される化合物の
使用量は、一般式（２）で表される化合物の使用量の
１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．０倍モルであ
る。The compound represented by the general formula (1) is, for example, 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid,
-Ethylpyrazine-2-carboxylic acid, 5-chloropyrazine-2-carboxylic acid, 6-methylpyrazine-2-carboxylic acid, 6-ethylpyrazine-2-carboxylic acid, 6-chloropyrazine-2-carboxylic acid, 3 -Methylpyrazine-2
-Carboxylic acid, 5,6-dimethylpyrazine-2-carboxylic acid, 5-chloro-6-methylpyrazine-2-carboxylic acid and the like. The amount of the compound represented by the general formula (1) is 1.0 to 1.5 times, preferably 1.0 time, the mol of the compound represented by the general formula (2).
【００１４】本発明に用いられる原料化合物である４−
（ｎ−アミノアルキル）ベンゼンスルホンアミドは、一
般式（２）で表される化合物である。The starting compound 4-
(N-aminoalkyl) benzenesulfonamide is a compound represented by the general formula (2).
【００１５】[0015]
【化８】 Embedded image
【００１６】（式中、ｎは１〜６の整数を表す） 例えば、４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンア
ミド、４−（３−アミノプロピル）ベンゼンスルホンア
ミド、４−（４−アミノ−ｎ−ブチル）ベンゼンスルホ
ンアミド、４−（５−アミノペンチル）ベンゼンスルホ
ンアミド、４−（６−アミノヘキシル）ベンゼンスルホ
ンアミドなどが挙げられる。(Wherein n represents an integer of 1 to 6) For example, 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide, 4- (3-aminopropyl) benzenesulfonamide, 4- (4-amino- n-butyl) benzenesulfonamide, 4- (5-aminopentyl) benzenesulfonamide, 4- (6-aminohexyl) benzenesulfonamide and the like.
【００１７】本発明に用いられるハロゲノ炭酸エステル
としては、クロロ炭酸エステル、ブロモ炭酸エステル、
ヨード炭酸エステルなどが挙げられる。中でもクロロ炭
酸エステルが経済的であり、クロロ炭酸メチル、クロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチルな
どが便利に使用できるが、クロロ炭酸エチルが入手も取
扱いも容易であり、特に好ましい。ハロゲノ炭酸エステ
ルの使用量は、一般式（２）で表される化合物の使用量
の１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．１倍モルであ
る。The halogenocarbonate used in the present invention includes chlorocarbonate, bromocarbonate,
And iodocarbonate. Among them, chlorocarbonate is economical, and methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, propyl chlorocarbonate, butyl chlorocarbonate and the like can be conveniently used, but ethyl chlorocarbonate is easily available and easy to handle, and is particularly preferred. The amount of the halogenocarbonate used is 1.0 to 1.5 times, preferably 1.1 times the mole of the compound represented by the general formula (2).
【００１８】本発明に用いられる第三級アミンは、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミンなどであるが、中でも、トリエチ
ルアミンが入手も取扱も容易であり、特に望ましい。第
三級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物
の使用量の１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．１倍
モルである。The tertiary amine used in the present invention is, for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, etc. Among them, triethylamine is particularly preferred because it is easily available and easy to handle. The used amount of the tertiary amine is 1.0 to 1.5 times, preferably 1.1 times the mole of the compound represented by the general formula (2).
【００１９】本発明に用いられる反応溶媒の選択は、特
に重要である。反応に対して不活性であることは前提条
件であるが、その上に、一般式（１）および（２）で表
される化合物をある程度溶解し、目的生成物である一般
式（３）で表される化合物をほとんど溶解しない有機溶
媒であることが必要である。これにより、反応終了後、
濾過するだけで、一般式（３）で表される目的化合物を
簡易に分離することができる。The choice of the reaction solvent used in the present invention is particularly important. It is a prerequisite that the compound is inert to the reaction. On top of that, the compounds represented by the general formulas (1) and (2) are dissolved to some extent, and It must be an organic solvent that hardly dissolves the represented compound. Thus, after the end of the reaction,
The target compound represented by the general formula (3) can be easily separated simply by filtration.
【００２０】即ち、本発明において使用する有機溶媒と
しては、一般式（３）で表される化合物の溶解度が０℃
において１重量％以下で、かつ一般式（３）で表される
化合物の溶解度が一般式（１）および（２）で表される
化合物の溶解度の１〜０．０１倍であるものが使用され
る。即ち、本発明における有機溶媒としては、反応に対
して不活性であって、一般式（１）、（２）で表される
化合物に対してはある程度の溶解性を示すものの、一般
式（３）で表される本発明における目的化合物に対して
は殆ど溶解性を示さないものを使用するのが好ましい。
これにより、反応終了後、濾過するだけで、一般式
（３）で表される本発明における目的化合物を簡易に分
離することができる。このような有機溶媒としては、例
えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、エー
テル系溶媒などが挙げられる。ハロゲン化炭化水素系溶
媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジ
クロロエタン等が挙げられ、ケトン系溶媒としては、ア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチル
イソブチルケトン等が挙げられる。エーテル系溶媒とし
ては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル等が挙
げられる。本発明においては、なかでもハロゲン化炭化
水素系溶媒が好ましく、特に塩化メチレンが好ましい。
本発明における有機溶媒は、上記の溶解性を示す限り、
単一で用いても二種以上混合して用いてもよい。That is, the organic solvent used in the present invention has a solubility of the compound represented by the general formula (3) of 0 ° C.
And the solubility of the compound represented by the general formula (3) is 1 to 0.01 times the solubility of the compound represented by the general formulas (1) and (2). You. That is, although the organic solvent in the present invention is inert to the reaction and shows some solubility to the compounds represented by the general formulas (1) and (2), It is preferable to use a compound which shows almost no solubility for the target compound of the present invention represented by the formula (1).
Thus, the target compound of the present invention represented by the general formula (3) can be easily separated only by filtration after the completion of the reaction. Examples of such organic solvents include halogenated hydrocarbon solvents, ketone solvents, ether solvents, and the like. Examples of the halogenated hydrocarbon solvent include methylene chloride, chloroform, and 1,2-dichloroethane, and examples of the ketone solvent include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, and methyl isobutyl ketone. Examples of the ether solvent include diethyl ether and isopropyl ether. In the present invention, among them, halogenated hydrocarbon solvents are preferred, and methylene chloride is particularly preferred.
As long as the organic solvent in the present invention exhibits the above-mentioned solubility,
They may be used alone or as a mixture of two or more.
【００２１】本発明の製造方法は、前記のような原料化
合物である一般式（１）、（２）で表される化合物、ハ
ロゲノ炭酸エステル、および第三級アミンを用いて以下
の手順により行われる。まず、一般式（１）、（２）で
表される化合物を有機溶媒に懸濁または溶解させ、撹拌
しながらハロゲノ炭酸エステルを滴下して混合溶液を調
製する。ハロゲノ炭酸エステルの滴下は、反応中間体の
分解を抑制するため約１０℃以下、好ましくは−１０〜
０℃の温度条件下で行う。次いで、混合溶液を調製後、
反応中間体を十分に生成させるため通常０〜６０分間放
置した後、第三級アミンを滴下させる。この際の反応温
度は、通常約１０℃以下、好ましくは−１０〜０℃で行
われ、反応時間は１〜４時間行われる。反応終了後、目
的とする一般式（３）で表される化合物の結晶が得られ
る。反応液からの目的化合物の分離は濾過するだけで簡
便に行うことができ、高品質のベンゼンスルホンアミド
誘導体を高収率で得ることが出来る。The production method of the present invention is carried out according to the following procedures using the above-mentioned starting compounds, compounds represented by the general formulas (1) and (2), halogenocarbonate and tertiary amine. Will be First, a compound represented by the general formulas (1) and (2) is suspended or dissolved in an organic solvent, and a halogenocarbonate is added dropwise with stirring to prepare a mixed solution. The dropping of the halogenocarbonate is carried out at about 10 ° C. or lower, preferably −10 ° C. or lower, in order to suppress the decomposition of the reaction intermediate.
It is performed under a temperature condition of 0 ° C. Next, after preparing a mixed solution,
In order to sufficiently produce the reaction intermediate, the reaction intermediate is usually left for 0 to 60 minutes, and then the tertiary amine is added dropwise. The reaction temperature at this time is usually about 10 ° C. or lower, preferably −10 to 0 ° C., and the reaction time is 1 to 4 hours. After completion of the reaction, desired crystals of the compound represented by the general formula (3) are obtained. Separation of the target compound from the reaction solution can be easily performed only by filtration, and a high-quality benzenesulfonamide derivative can be obtained in a high yield.
【００２２】[0022]
【実施例】以下、実施例および比較例により本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によ
りなんら限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited to these Examples and the like.
【００２３】実施例１ 塩化メチレン８０ｍｌに、５−メチルピラジン−２−カ
ルボン酸５．００ｇおよび４−（２−アミノエチル）ベ
ンゼンスルホンアミド７．２５ｇを溶解し、−５℃にお
いて撹拌しながら、クロロ炭酸エチル４．３２ｇを滴下
し、３０分後にトリエチルアミン４．０３ｇを滴下し
た。反応終了後に濾過し、濾取した結晶を乾燥して、４
−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）
エチル〕ベンゼンスルホンアミド（融点：２３６℃）を
１１．０２ｇ得た。収率は９５％であった。Example 1 In 80 ml of methylene chloride, 5.00 g of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid and 7.25 g of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide were dissolved, and stirred at -5 ° C. 4.32 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise, and after 30 minutes, 4.03 g of triethylamine was added dropwise. After completion of the reaction, the mixture was filtered, and the collected crystals were dried to give 4
-[2- (5-methylpyrazine-2-carboxamide)
Ethyl] benzenesulfonamide (melting point: 236 ° C.) was obtained. The yield was 95%.
【００２４】実施例２ アセトン８０ｍｌに、５−メチルピラジン−２−カルボ
ン酸５．００ｇおよび４−（２−アミノエチル）ベンゼ
ンスルホンアミド７．２５ｇを溶解し、−５℃において
撹拌しながら、クロロ炭酸エチル４．３２ｇを滴下し、
３０分後にトリエチルアミン４．０３ｇを滴下した。反
応終了後に濾過し、濾取した結晶を乾燥して、４−〔２
−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）エチ
ル〕ベンゼンスルホンアミド（融点：２３３℃）を７．
５６ｇ得た。収率は６９％であった。Example 2 In 80 ml of acetone, 5.00 g of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid and 7.25 g of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide were dissolved. 4.32 g of ethyl carbonate was added dropwise,
After 30 minutes, 4.03 g of triethylamine was added dropwise. After the completion of the reaction, the mixture was filtered, and the collected crystals were dried to give 4- [2
-(5-Methylpyrazine-2-carboxamido) ethyl] benzenesulfonamide (melting point: 233 ° C).
56 g were obtained. The yield was 69%.
【００２５】比較例１ アセトン４００ｍｌに、５−メチルピラジン−２−カル
ボン酸５５．２ｇおよびトリエチルアミン４０．５ｇを
溶解し、−５〜０℃に冷却しながら、クロロ炭酸エチル
４３．４ｇを滴下し、３０分後に４−（２−アミノエチ
ル）ベンゼンスルホンアミド８０ｇを水４００ｍｌに溶
解したものとトリエチルアミン４０．５ｇを同時に滴下
した。３時間後、アセトンを留去し、１０％塩酸５１ｇ
を添加して、不溶物を濾取した。濾液から水を留去した
のち、、エタノール７０ｍｌで希釈し、析出する結晶を
濾取し、濾液から回収した二番晶と合わせて乾燥して、
４−〔２−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミ
ド）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（融点：２３４．
６℃）を２４．４ｇ得た。収率は３８％であった。Comparative Example 1 55.2 g of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid and 40.5 g of triethylamine were dissolved in 400 ml of acetone, and 43.4 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise while cooling to -5 to 0 ° C. 30 minutes later, 80 g of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide dissolved in 400 ml of water and 40.5 g of triethylamine were simultaneously added dropwise. After 3 hours, acetone was distilled off and 51 g of 10% hydrochloric acid was used.
Was added, and the insolubles were collected by filtration. After water was distilled off from the filtrate, the mixture was diluted with 70 ml of ethanol, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried together with the second crystals recovered from the filtrate.
4- [2- (5-Methylpyrazine-2-carboxamido) ethyl] benzenesulfonamide (melting point: 234.
6 ° C.). The yield was 38%.
【００２６】比較例２ アセトン８０ｍｌに、５−メチルピラジン−２−カルボ
ン酸５．００ｇ、４−（２−アミノエチル）ベンゼンス
ルホンアミド７．２５ｇおよびトリエチルアミン４．０
３ｇ溶解し、−５℃において撹拌しながら、クロロ炭酸
エチル４．３２ｇを滴下した。反応終了後に濾過し、濾
取した結晶を乾燥して、４−〔２−（５−メチルピラジ
ン−２−カルボキサミド）エチル〕ベンゼンスルホンア
ミド（融点：２３２℃）を６．３８ｇ得た。収率は５５
％であった。Comparative Example 2 In 80 ml of acetone, 5.00 g of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid, 7.25 g of 4- (2-aminoethyl) benzenesulfonamide and 4.0 of triethylamine were used.
After dissolving 3 g, 4.32 g of ethyl chlorocarbonate was added dropwise while stirring at -5 ° C. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the collected crystals were dried to obtain 6.38 g of 4- [2- (5-methylpyrazine-2-carboxamido) ethyl] benzenesulfonamide (melting point: 232 ° C.). The yield is 55
%Met.
【００２７】[0027]
【発明の効果】本発明の方法によれば、反応終了後濾過
するだけで、高品質の４−〔ｎ−（置換ピラジン−２−
カルボキサミド）アルキル〕ベンゼンスルホンアミドを
高収率で得ることができる。According to the method of the present invention, high-quality 4- [n- (substituted pyrazine-2-yl) can be obtained simply by filtration after completion of the reaction.
Carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide can be obtained in high yield.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許3669966（ＵＳ，Ａ) Ａｌｔｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒ ｓｃｈｕｎｇ；ｖｏｌ．21（Ｎｏ．２) ｐ200−204，204−208（1971）Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ；88： 50772 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 241/24 C07D 241/26 C07D 405/04 C07D 409/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (56) Reference US Pat. No. 3,669,966 (US, A) Altzneimitter-For Schung; vol. 21 (No. 2) p200-204, 204-208 (1971) Chemical Abstracts; 88: 50772 (58) Fields investigated (Int. Cl. 7 , DB name) C07D 241/24 C07D 241/26 C07D 405 / 04 C07D 409/04 CA (STN) REGISTRY (STN)
Claims (4)
なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、アセチ
ルアミノ基、アリール基、チエニル基、またはフリール
基を表す。ここで、前記のアルキル基、アルコキシ基、
アセチルアミノ基、アリール基、チエニル基、フリール
基は置換されていてもよい。）で表される置換ピラジン
−２−カルボン酸と一般式（２） 【化２】 （式中、ｎは１〜６の整数を表す）で表される４−（ｎ
−アミノアルキル）ベンゼンスルホンアミドとを反応さ
せて一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは前記と同意義であ
る）で表される４−〔ｎ−（置換ピラジン−２−カルボ
キサミド）アルキル〕ベンゼンスルホンアミドを製造す
る方法において、前記の一般式（１）で表される化合
物、一般式（２）で表される化合物、およびハロゲノ炭
酸エステルを有機溶媒に溶かし、その後に、この混合溶
液に第三級アミンを滴下することを特徴とする一般式
（３）で表される４−〔ｎ−（置換ピラジン−２−カル
ボキサミド）アルキル〕ベンゼンスルホンアミドの製造
方法。1. A compound of the general formula (1) (Wherein, R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, an acetylamino group, an aryl group, a thienyl group) Or a freel group, wherein the alkyl group, alkoxy group,
An acetylamino group, an aryl group, a thienyl group, and a freel group may be substituted. )) And a substituted pyrazine-2-carboxylic acid represented by the general formula (2): (Where n represents an integer of 1 to 6) 4- (n
-Aminoalkyl) benzenesulfonamide to give a compound of the general formula (3) (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and n have the same meanings as described above), and a method for producing 4- [n- (substituted pyrazine-2-carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide represented by the formula: Dissolving the compound represented by the general formula (1), the compound represented by the general formula (2), and the halogenocarbonate in an organic solvent, and then adding a tertiary amine dropwise to the mixed solution. A method for producing 4- [n- (substituted pyrazine-2-carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide represented by the general formula (3).
れる置換ピラジン−２−カルボン酸と一般式（２）で表
される４−（ｎ−アミノアルキル）ベンゼンスルホンア
ミドとを反応させて一般式（３）で表される４−〔ｎ−
（置換ピラジン−２−カルボキサミド）アルキル〕ベン
ゼンスルホンアミドを製造する方法において、有機溶媒
として、一般式（３）で表される化合物の溶解度が０℃
において１重量％以下で、かつ一般式（３）で表される
化合物の溶解度が一般式（１）および（２）で表される
化合物の溶解度の１〜０．０１倍である単一または混合
有機溶媒を使用することを特徴とする一般式（３）で表
される４−〔ｎ−（置換ピラジン−２−カルボキサミ
ド）アルキル〕ベンゼンスルホンアミドの製造方法。2. The substituted pyrazine-2-carboxylic acid represented by the general formula (1) described in claim 1 and 4- (n-aminoalkyl) benzenesulfonamide represented by the general formula (2). And then reacting 4- [n- represented by the general formula (3).
In the method for producing (substituted pyrazine-2-carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide, the solubility of the compound represented by the general formula (3) is 0 ° C. as an organic solvent.
Or a mixture of 1 to 0.01 times the solubility of the compound represented by the general formula (3) and 1 to 0.01 times the solubility of the compound represented by the general formula (1) or (2) A process for producing 4- [n- (substituted pyrazine-2-carboxamido) alkyl] benzenesulfonamide represented by the general formula (3), wherein an organic solvent is used.
る化合物の溶解度が０℃において１重量％以下で、かつ
一般式（３）で表される化合物の溶解度が一般式（１）
および（２）で表される化合物の溶解度の１〜０．０１
倍である単一または混合有機溶媒を使用することを特徴
とする請求項１記載の製造方法。3. The organic solvent according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (3) has a solubility of 1% by weight or less at 0 ° C. and the compound represented by the general formula (3) has a solubility of the general formula (1).
And the solubility of the compound represented by (2) is from 1 to 0.01.
2. The method according to claim 1, wherein a single or mixed organic solvent is used.
または１，２−ジクロロエタンである請求項２または３
記載の製造方法。4. The organic solvent according to claim 2, wherein the organic solvent is methylene chloride, chloroform or 1,2-dichloroethane.
The manufacturing method as described.
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- 1993-03-29 JP JP5095251A patent/JP3028168B2/en not_active Expired - Fee Related
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| Ａｌｔｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ；ｖｏｌ．２１（Ｎｏ．２）ｐ２００−２０４，２０４−２０８（１９７１）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ；８８：５０７７２ |
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