JP5119927B2 - Method for producing 2-oxindole compounds - Google Patents
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Description
本発明は、イサチン化合物から2-オキシインドール化合物を製造する方法に関する。2-オキシインドール化合物は、医薬・農薬等の原料又は合成中間体として有用な化合物である。 The present invention relates to a method for producing a 2-oxindole compound from an isatin compound. The 2-oxindole compound is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals or a synthetic intermediate.
従来、イサチン化合物から2-オキシインドール化合物を製造する方法としては、例えば、5-フルオロイサチンと大過剰量のヒドラジンとを水中で反応させて2-アミノ-5-フルオロフェニル酢酸ヒドラジドを得、次いで、これに塩酸を反応させて、収率73％で5-フルオロ-2-オキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、この方法では、大過剰のヒドラジンを使用しなければならない上に、収率が低いという問題があった。又、5-クロロイサチンと抱水ヒドラジンとをエタノール中で反応させた後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて更に反応させて、収率84.5％で5-クロロ-2-オキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、この方法では、高純度の目的物を得るために煩雑な後処理が必要である上に、収率が低いという問題があった。上記いずれの方法においても、5-ハロゲノ-2-オキシインドールの工業的な製法としては満足するものではなかった。 Conventionally, as a method for producing a 2-oxindole compound from an isatin compound, for example, 5-fluoroisatin and a large excess of hydrazine are reacted in water to obtain 2-amino-5-fluorophenylacetic acid hydrazide, Next, a method for producing 5-fluoro-2-oxindole in a yield of 73% by reacting with hydrochloric acid is disclosed (for example, see Patent Document 1). However, this method has a problem that a large excess of hydrazine must be used and the yield is low. Also disclosed is a method of producing 5-chloro-2-oxindole in a yield of 84.5% by reacting 5-chloroisatin and hydrazine hydrate in ethanol, then adding an aqueous sodium hydroxide solution to further react. (For example, refer to Patent Document 2). However, this method has a problem that a complicated post-treatment is required to obtain a high-purity target product and the yield is low. In any of the above methods, the industrial production method of 5-halogeno-2-oxindole is not satisfactory.
又、5-フルオロイサチンと６０％ヒドラジン水溶液とをメタノール中で反応させ、収率95％で3-ヒドラゾノ-5-フルオロ-2-オキシインドールを結晶として得た後、この3-ヒドラゾノ-5-フルオロ-2-オキシインドールと水酸化ナトリウムとをメタノール中で反応させ、次いで冷却した反応液のpHを７．５〜１３に調整した後、収率85％で5-フルオロ-2-オキシインドールを得る方法が開示されている（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、この方法では、副生した不純物を除去するためにpH調整を行わなければならない上に収率が低いという問題があった。更に、イサチンと８０％ヒドラジン水溶液とをN,N-ジメチルホルムアミド中で反応させた後、この反応混合物に酢酸ナトリウムを添加し、反応させた後、極性溶媒（水、N,N-ジメチルホルムアミド等）を蒸留によって除去し、この濃縮物に再度、水とトルエンを添加して抽出操作を繰り返すことで粗2-オキシインドールを得、次いで、その粗2-オキシインドールをジクロロエタンに溶解した後、活性炭で処理することで、収率85％で2-オキシインドールを得る方法が開示されている（例えば、特許文献４参照）。しかしながら、この方法では、N,N-ジメチルホルムアミドの除去や煩雑な精製工程が必要である。更に、この特許に記載された工程を追試した結果、イサチンが２量化した副生成物が確認されたことから、2-オキシインドールの収率としても満足ゆくものではなかったことが判明した。 Further, 5-fluoroisatin and a 60% hydrazine aqueous solution were reacted in methanol to obtain 3-hydrazono-5-fluoro-2-oxindole as crystals in a yield of 95%, and this 3-hydrazono-5 -Fluoro-2-oxindole and sodium hydroxide were reacted in methanol, and then the pH of the cooled reaction solution was adjusted to 7.5 to 13, and then 5-fluoro-2-oxindole was obtained in a yield of 85%. Is disclosed (see, for example, Patent Document 3). However, this method has a problem that the pH must be adjusted in order to remove by-produced impurities and the yield is low. Furthermore, after reacting isatin and 80% hydrazine aqueous solution in N, N-dimethylformamide, sodium acetate was added to the reaction mixture and reacted, and then a polar solvent (water, N, N-dimethylformamide, etc.) was reacted. ) By distillation, and again by adding water and toluene to this concentrate and repeating the extraction operation to obtain crude 2-oxindole, and then dissolving the crude 2-oxindole in dichloroethane, Has disclosed a method of obtaining 2-oxindole in a yield of 85% by treating with (for example, see Patent Document 4). However, this method requires removal of N, N-dimethylformamide and complicated purification steps. Further, as a result of further testing of the process described in this patent, it was found that the by-product of dimerizing isatin was confirmed, and the yield of 2-oxindole was not satisfactory.
更に、イサチン化合物にヒドラジン水和物と３級アミン化合物を触媒量加え、１５〜１８５℃で3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール化合物を合成した後、触媒量のジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロウンデカン及びエチルジイソプロピルアミンを単独または混合して加え、１００〜１８５℃で水を除去しながら反応させた後、溶媒を留去した後、結晶として2-オキシインドールを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献５参照）。しかしながら、この方法では、ヒドラゾン化工程で３級アミンを添加しなければならず、反応形態が複雑になる。更に、2-オキシインドールを得る工程で反応槽より水を除去しなければならない、又、使用している塩基は高価であり、かつ回収や目的物からの除去に工夫が必要であるなど、多くの煩雑な操作が必要であり、工業的製法としては満足するものではなかった。 Furthermore, a catalytic amount of hydrazine hydrate and a tertiary amine compound was added to the isatin compound, and a 3-hydrazono-2-oxindole compound was synthesized at 15 to 185 ° C., and then catalytic amounts of diazabicyclooctane and diazabicycloundedecane were synthesized. And ethyldiisopropylamine alone or mixed, and after reacting at 100 to 185 ° C. while removing water, the solvent is distilled off, and then a method for producing 2-oxindole as crystals is disclosed ( For example, see Patent Document 5). However, in this method, a tertiary amine must be added in the hydrazone formation step, and the reaction form becomes complicated. In addition, water must be removed from the reaction tank in the process of obtaining 2-oxindole, and the base used is expensive, and some measures are required for recovery and removal from the target product. The above-mentioned complicated operation is necessary, and the industrial production method was not satisfactory.
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、イサチン化合物から2-オキシインドール化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な2-オキシインドール化合物の製法を提供することである。 An object of the present invention is to provide an industrially suitable method for producing 2-oxindole compounds, which can solve the above-mentioned problems and can produce 2-oxindole compounds from isatin compounds in high yield by a simple method. It is to be.
本発明の課題は、一般式（１）： The subject of this invention is general formula (1):
式中、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい、炭化水素基、アルコキシ基、アリー
ル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びニト
ロ基から成る群より選ばれる基を表し、ｎは０〜４の整数を表す、
で示されるイサチン化合物とヒドラジンとを反応させて、一般式（２）：In the formula, each R is a group selected from the group consisting of a hydrocarbon group, an alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a halogen atom, an amino group, and a nitro group, which may be substituted. N represents an integer of 0 to 4,
The isatin compound represented by the formula (2) is reacted with hydrazine:
式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である、
で示される3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール化合物又はその等価体を得、次いで、これに有機塩基を反応させることを特徴とする、一般式（３）：In the formula, R and n are as defined above.
A 3-hydrazono-2-oxindole compound represented by the formula (1) or an equivalent thereof is obtained, and then this is reacted with an organic base:
式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である、
で示される2-オキシインドール化合物の製法によって解決される。In the formula, R and n are as defined above.
It is solved by the production method of 2-oxindole compounds represented by
本発明により、簡便な方法によって、イサチン化合物から2-オキシインドール化合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な2-オキシインドール化合物の製法を提供することが出来る。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide an industrially suitable process for producing a 2-oxindole compound that can produce a 2-oxindole compound from an isatin compound in a high yield by a simple method.
本発明の反応において使用するイサチン化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、それぞれ置換されていてもよい、炭化水素基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基を表し、炭化水素基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数３〜６のシクロアルキル基；アリール基としては、具体的には、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。又、アルコキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の炭素原子数１〜６のアルコキシ基；トリフルオロメトキシ基等のハロゲン化アルコキシ基等が挙げられ、アリールオキシ基としては、具体的には、例えば、フェノキシ基、トリルオキシ基等が挙げられる。又、アラルキルオキシ基としては、具体的には、例えば、ベンジルオキシ基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。又、ハロゲン原子としては、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子、更に好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、特に好ましくはフッ素原子である。上記において、置換されていてもよい置換基としては、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等のハロゲン化アルキル基；メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基等のアルコキシ基置換アルコキシ基等が挙げられ、これらの中でも、トリフロオロメチル基、トリクロロメチル基等が好ましい。
又、ｎは０〜４の整数であるが、好ましくは０又は１である。The isatin compound used in the reaction of the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula (1), R represents a hydrocarbon group, an alkoxy group, an aryl group, an aryloxy group, an aralkyloxy group, a halogen atom, an amino group, or a nitro group, each of which may be substituted. Specific examples of the group include alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, Specific examples of the cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms such as a cyclohexyl group; an aryl group include a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, and an anthryl group. Specific examples of the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and a butoxy group; a halogenated alkoxy such as a trifluoromethoxy group. Specific examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a tolyloxy group. Specific examples of the aralkyloxy group include a benzyloxy group. These groups include various isomers. Specific examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Preferably they are a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom. In the above, examples of the substituent which may be substituted include halogenated alkyl groups such as trifluoromethyl group and trichloromethyl group; alkoxy group-substituted alkoxy groups such as methoxymethoxy group and methoxyethoxy group; Of these, a trifluoromethyl group, a trichloromethyl group, and the like are preferable.
N is an integer of 0 to 4, preferably 0 or 1.
本発明により得られる式（３）で示される2-オキシインドール化合物としては、無置換の2-オキシインドール及びハロゲノ-2-オキシインドール、アルキル-2-オキシインドール、アルコキシ-2-オキシインドール等が好ましい化合物であり、置換基Ｒの置換位置は特に限定されないが、オキシインドール環の４位、５位及び／又は６位が好ましく、特に好ましくは５位である。これらの2-オキシインドール化合物の中でも、2-オキシインドール、5-フルオロ-2-オキシインドール、5-ブロモ-2-オキシインドール、4-クロロ-2-オキシインドール、5-クロロ-2-オキシインドール、6-クロロ-2-オキシインドール、5-メチル-2-オキシインドール及び5-メトキシ-2-オキシインドールから成る群より選ばれたものがより好ましく、特に好ましくは、5-フルオロ-2-オキシインドール、5-ブロモ-2-オキシインドール及び5-クロロ-2-オキシインドールから成る群より選ばれたものであり、最も好ましくは、5-フルオロ-2-オキシインドールである。 Examples of the 2-oxyindole compound represented by the formula (3) obtained by the present invention include unsubstituted 2-oxyindole and halogeno-2-oxyindole, alkyl-2-oxyindole, alkoxy-2-oxyindole and the like. Although it is a preferable compound and the substitution position of the substituent R is not particularly limited, the 4-position, 5-position and / or 6-position of the oxindole ring is preferred, and the 5-position is particularly preferred. Among these 2-oxindole compounds, 2-oxindole, 5-fluoro-2-oxindole, 5-bromo-2-oxindole, 4-chloro-2-oxindole, 5-chloro-2-oxindole , 6-chloro-2-oxindole, 5-methyl-2-oxindole and 5-methoxy-2-oxindole are more preferred, and particularly preferred is 5-fluoro-2-oxyindole. It is selected from the group consisting of indole, 5-bromo-2-oxindole and 5-chloro-2-oxindole, most preferably 5-fluoro-2-oxindole.
本発明の反応において使用するヒドラジンの量は、イサチン化合物1モルに対して、好ましくは0.8〜10モル、更に好ましくは0.9〜5.0モル、特に好ましくは1.0〜3.0モルである。なお、該ヒドラジンは、水和物や酸塩等のいずれの形態でも構わない。 The amount of hydrazine used in the reaction of the present invention is preferably 0.8 to 10 mol, more preferably 0.9 to 5.0 mol, particularly preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of the isatin compound. The hydrazine may be in any form such as hydrate or acid salt.
本発明の反応において使用する有機塩基としては、具体的には、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ-n-プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ-n-ブチルアミン、トリエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-オクチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂肪族アミン類；アニリン、N-メチルアニリン、N,N-ジメチルアニリン等のアニリン類脂肪族アミン類；ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、キノリン等の複素環式アミン類が挙げられるが、好ましくは脂肪族アミン類、複素環式アミン類が挙げられ、更に好ましくはトリエチルアミン、トリ-n-ブチルアミン、ピペリジンが使用される。なお、これらの有機塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 Specific examples of the organic base used in the reaction of the present invention include dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, triethylamine, tri-n-propylamine, aliphatic amines such as -n-butylamine, tri-n-octylamine, diisopropylethylamine; anilines aliphatic amines such as aniline, N-methylaniline, N, N-dimethylaniline; pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine Heterocyclic amines such as pyridine, methylpyridine, dimethylaminopyridine, quinoline, etc., preferably aliphatic amines and heterocyclic amines, more preferably triethylamine, tri-n-butylamine, Piperidine is used. In addition, you may use these organic bases individually or in mixture of 2 or more types.
前記有機塩基の使用量は、イサチン化合物1モルに対して、好ましくは0.01〜100モル、更に好ましくは0.1〜30モルである。 The amount of the organic base to be used is preferably 0.01 to 100 mol, more preferably 0.1 to 30 mol, per 1 mol of the isatin compound.
本発明の反応は溶媒の存在下で行うのが望ましく、使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、シクロブチルアルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン等のスルホン類が挙げられ、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコールが挙げられ、更に好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、sec-ブチルアルコール、t-ブチルアルコールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。 The reaction of the present invention is desirably carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, water; methanol, ethanol, n-propyl alcohol, isopropyl alcohol, n -Butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, pentyl alcohol, hexyl alcohol, heptyl alcohol, octyl alcohol, cyclobutyl alcohol, cyclopentanol, cyclohexanol, benzyl alcohol and other alcohols; diethyl ether, Ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; ureas such as 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Sulfoxides such as sulfoxide; and sulfones such as sulfolane, preferably N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, dimethyl sulfoxide, methanol, ethanol, Examples include isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, and more preferably methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-butyl alcohol, isobutyl alcohol, sec-butyl alcohol, t-butyl alcohol, Butyl alcohol is used. In addition, you may use these solvents individually or in mixture of 2 or more types.
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、イサチン化合物1gに対して、好ましくは0.5〜50g、更に好ましくは1.0〜20gである。 The amount of the solvent used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirrability of the reaction solution, but is preferably 0.5 to 50 g, more preferably 1.0 to 20 g based on 1 g of the isatin compound.
本発明の反応は、例えば、イサチン化合物、ヒドラジン及び溶媒を混合し、好ましくは-30〜200℃、更に好ましくは0〜150℃で、攪拌しながら、好ましくは0.1〜20時間、更に好ましくは0.5〜10時間反応させて3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール又はその等価体を得た後、次いで、有機塩基を添加して、好ましくは0〜200℃、更に好ましくは30〜150℃で、攪拌しながら好ましくは1.0〜50時間、更に好ましくは2〜20時間反応させる等の方法によって行われる。その際、ヒドラジンに含まれる水や反応で生じた水を反応中に除去する操作を行っても良いが、特にそのような煩雑な操作は行う必要はない。又、イサチン化合物、ヒドラジン及び溶媒を混合し反応を行う際に、アミン化合物を添加して行っても良い。なお、その際の反応圧力は特に制限されない。 In the reaction of the present invention, for example, an isatin compound, hydrazine and a solvent are mixed, preferably at -30 to 200 ° C, more preferably at 0 to 150 ° C, with stirring, preferably for 0.1 to 20 hours, more preferably 0.5. After reacting for ~ 10 hours to obtain 3-hydrazono-2-oxindole or an equivalent thereof, an organic base is then added, and the mixture is preferably stirred at 0 to 200 ° C, more preferably 30 to 150 ° C. However, it is preferably carried out by a method of reacting for 1.0 to 50 hours, more preferably 2 to 20 hours. In that case, although operation which removes the water contained in hydrazine and the water which arises by reaction may be performed during reaction, it is not necessary to perform such complicated operation in particular. Further, when the reaction is performed by mixing an isatin compound, hydrazine and a solvent, an amine compound may be added. The reaction pressure at that time is not particularly limited.
本発明の反応における特に好ましい形態は、例えば、5-フルオロイサチン、ヒドラジン及びn-ブチルアルコールを混合し、0〜150℃で攪拌しながら0.5〜10時間反応させて5-フルオロ-3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール又はその等価体を含有する反応混合物を得た後、次いで、トリエチルアミン又はトリ-n-ブチルアミンを添加して、30〜150℃で、攪拌しながら5〜20時間反応させる等の方法によって行われる。 A particularly preferred form in the reaction of the present invention is, for example, that 5-fluoroisatin, hydrazine and n-butyl alcohol are mixed and reacted at 0 to 150 ° C. with stirring for 0.5 to 10 hours to give 5-fluoro-3-hydrazono. After obtaining a reaction mixture containing -2-oxindole or its equivalent, then add triethylamine or tri-n-butylamine and react at 30-150 ° C. with stirring for 5-20 hours, etc. Done by the method.
なお、最終生成物である2-オキシインドール化合物は、反応終了後、例えば、濾過、中和、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。 The 2-oxyindole compound, which is the final product, is isolated and separated by a general method such as filtration, neutralization, extraction, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, column chromatography after completion of the reaction. Purified.
一般式（２）で示される3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール化合物の等価体としては、例えば、一般式（４）： As an equivalent of the 3-hydrazono-2-oxindole compound represented by the general formula (2), for example, the general formula (4):
式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である、
で示される3-ジアゼニル-2-オキシインドール化合物や一般式（５）：In the formula, R and n are as defined above.
A 3-diazenyl-2-oxindole compound represented by the general formula (5):
式中、Ｒ及びｎは、前記と同義である、
で示される3-ジアゼニル-2-ヒドロキシインドール化合物が挙げられる。In the formula, R and n are as defined above.
The 3-diazenyl-2-hydroxyindole compound shown by these is mentioned.
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。又、先の特許文献３及び４で述べた副生成物に関しては、以下の実施例においては確認されなかった。 Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited thereto. Further, the by-products described in Patent Documents 3 and 4 were not confirmed in the following examples.
実施例１（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン8.00g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液に濃硫酸を加えてpHを6とした後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物に水60mlを加えた後、析出した結晶を濾過して乾燥させ、白色結晶として、純度99％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対定量値）の5-フルオロ-2-オキシインドール6.63gを得た（単離収率；91.5％）。
なお、5-フルオロ-2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 1 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
After adding 8.00 g (47.5 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 60 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, While stirring, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, 4.83 g (47.5 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, concentrated sulfuric acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 6, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After adding 60 ml of water to the resulting concentrate, the precipitated crystals were filtered and dried to give white crystals as 5-fluoro-2-oxindole 6.63 with a purity of 99% (absolute quantitative value by high performance liquid chromatography) g was obtained (isolation yield; 91.5%).
The physical properties of 5-fluoro-2-oxindole were as follows.
融点；141-142℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.55(2H,s)、6.77〜7.01(3H,m)、8.24(1H,brs)Melting point: 141-142 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 3.55 (2H, s), 6.77 to 7.01 (3H, m), 8.24 (1H, brs)
実施例２（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン8.00g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが7.03g生成していた（反応収率；97.9％）。Example 2 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
After adding 8.00 g (47.5 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 60 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, While stirring, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, 4.83 g (47.5 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantitative method). As a result, 7.03 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield: 97.9%).
実施例３（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン8.00g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99％のトリ-n-ブチルアミン8.89g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが6.93g生成していた（反応収率；96.5％）。Example 3 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
After adding 8.00 g (47.5 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 60 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, While stirring, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, 8.89 g (47.5 mmol) of tri-n-butylamine having a purity of 99% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 6.93 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield: 96.5%).
実施例４（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン8.00g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のピペリジン4.06g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが6.52g生成していた（反応収率；90.9％）。Example 4 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
After adding 8.00 g (47.5 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 60 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, While stirring, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, piperidine (4.06 g, 47.5 mmol) having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 6.52 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield; 90.9%).
実施例５（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン1.68g(10.0mmol)及びn-ブチルアルコール13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度98％のジイソプロピルアミン1.03g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で16時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが1.50g生成していた（反応収率；99.2％）。Example 5 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
After adding 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 13 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, While stirring, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, 1.03 g (10.0 mmol) of 98% pure diisopropylamine was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 16 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.50 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield: 99.2%).
実施例６（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン1.68g(10.0mmol)及びn-ブチルアルコール13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度98％のジイソプロピルエチルアミン1.32g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で20時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが1.46g生成していた（反応収率；96.6％）。Example 6 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
After adding 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 13 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, While stirring, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, 1.32 g (10.0 mmol) of 98% pure diisopropylethylamine was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 20 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.46 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield: 96.6%).
実施例７（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン1.68g(10.0mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが1.48g生成していた（反応収率；97.9％）。Example 7 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 13 ml of N, N-dimethylformamide were added to a glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel. Thereafter, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added with stirring, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Subsequently, 1.02 g (10.0 mmol) of 99.5% purity triethylamine was slowly added at the same temperature, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.48 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield; 97.9%).
実施例８（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン1.68g(10.0mmol)及び1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが1.49g生成していた（反応収率；98.6％）。Example 8 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
A glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel was charged with 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 1,3-dimethyl-2-imidazolide. After adding 13 ml of non, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added with stirring, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Subsequently, 1.02 g (10.0 mmol) of 99.5% purity triethylamine was slowly added at the same temperature, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.49 g of 5-fluoro-2-oxindole was produced (reaction yield: 98.6%).
実施例９（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン1.68g(10.0mmol)、純度99.5％のトリエチルアミン1.02g(10.0mmol)及びn-ブチルアルコール13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、100℃で6時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが1.50g生成していた（反応収率；99.2％）。Example 9 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
A glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel was charged with 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 1.02 g (10.0 mmol) of 99.5% pure triethylamine. ) And 13 ml of n-butyl alcohol, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added with stirring, and the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 100 ° C. for 6 hours.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.50 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield: 99.2%).
実施例１０（2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度99％のイサチン7.06g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、35℃で30分間、80℃で4時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で16時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、2-オキシインドールが6.22g生成していた（反応収率；98.3％）。
なお、単離精製した2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 10 (Synthesis of 2-oxindole)
To a glass flask with an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 7.06 g (47.5 mmol) of 99% purity isatin and 60 ml of n-butyl alcohol were added, and the purity was stirred. 2.91 g (57.0 mmol) of 98% hydrazine monohydrate was slowly added and reacted at 35 ° C. for 30 minutes and at 80 ° C. for 4 hours.
Next, 4.83 g (47.5 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 16 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 6.22 g of 2-oxindole was formed (reaction yield: 98.3%).
The physical properties of the isolated and purified 2-oxindole were as follows.
融点；126-127℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.55(2H,s)、6.86〜7.26(4H,m)、8.29(1H,brs)Melting point: 126-127 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 3.55 (2H, s), 6.86-7.26 (4H, m), 8.29 (1H, brs)
実施例１１（5-ブロモ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度97％の5-ブロモイサチン2.33g(10.0mmol)及びn-ブチルアルコール13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-ブロモ-2-オキシインドールが2.07g生成していた（反応収率；97.6％）。
なお、単離精製した5-ブロモ-2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 11 (Synthesis of 5-bromo-2-oxindole)
To a glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 2.33 g (10.0 mmol) of 97% pure 5-bromoisatin and 13 ml of n-butyl alcohol were added and stirred. While adding 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate, the mixture was reacted at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Subsequently, 1.02 g (10.0 mmol) of 99.5% purity triethylamine was slowly added at the same temperature, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 2.07 g of 5-bromo-2-oxindole was formed (reaction yield; 97.6%).
The physical properties of the isolated and purified 5-bromo-2-oxindole were as follows.
融点；217-218.5℃
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；3.50(2H,s)、6.73〜7.38(3H,m)、10.48(1H,brs)Melting point: 217-218.5 ℃
1 H-NMR (DMSO-d 6 , δ (ppm)); 3.50 (2H, s), 6.73-7.38 (3H, m), 10.48 (1H, brs)
実施例１２（5-メチル-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-メチルイサチン7.81g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、35℃で30分間、80℃で4時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で11時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-メチル-2-オキシインドールが6.87g生成していた（反応収率；98.3％）。
なお、単離精製した5-メチル-2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 12 (Synthesis of 5-methyl-2-oxindole)
After adding 7.81 g (47.5 mmol) of 98% pure 5-methylisatin and 60 ml of n-butyl alcohol to a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, the mixture was stirred. Then, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at 35 ° C. for 30 minutes and at 80 ° C. for 4 hours.
Next, 4.83 g (47.5 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 11 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 6.87 g of 5-methyl-2-oxindole was produced (reaction yield: 98.3%).
The physical properties of the isolated and purified 5-methyl-2-oxindole were as follows.
融点；172-173.5℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；2.32(3H,s)、3.50(2H,s)、6.74〜7.06(3H,m)、7.97(1H,brs)Melting point: 172-173.5 ℃
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 2.32 (3H, s), 3.50 (2H, s), 6.74 to 7.06 (3H, m), 7.97 (1H, brs)
実施例１３（5-メトキシ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度95％の5-メトキシイサチン1.86g(10.0mmol)及びn-ブチルアルコール13mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物0.61g(12.0mmol)をゆるやかに加え、35℃で30分間、80℃で3時間、100℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン1.02g(10.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で10時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-メトキシ-2-オキシインドールが1.47g生成していた（反応収率；90.1％）。
なお、単離精製した5-メトキシ-2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 13 (Synthesis of 5-methoxy-2-oxindole)
After adding 1.86 g (10.0 mmol) of 95% pure 5-methoxyisatin and 13 ml of n-butyl alcohol to a glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel, While stirring, 0.61 g (12.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and reacted at 35 ° C. for 30 minutes, at 80 ° C. for 3 hours, and at 100 ° C. for 3 hours.
Subsequently, 1.02 g (10.0 mmol) of 99.5% purity triethylamine was slowly added at the same temperature, and the mixture was reacted at 100 ° C. for 10 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.47 g of 5-methoxy-2-oxindole was produced (reaction yield: 90.1%).
The physical properties of the isolated and purified 5-methoxy-2-oxindole were as follows.
融点；151-152.5℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.53(2H,d,J=1.0Hz)、3.78(3H,s)、6.72〜6.91(3H,m)、7.71(1H,brs)Melting point: 151-152.5 ℃
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 3.53 (2H, d, J = 1.0 Hz), 3.78 (3H, s), 6.72 to 6.91 (3H, m), 7.71 (1H, brs)
実施例１４（4-クロロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度97％の4-クロロイサチン8.89g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、35℃で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で11時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、4-クロロ-2-オキシインドールが7.73g生成していた（反応収率；97.1％）。
なお、単離精製した4-クロロ-2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 14 (Synthesis of 4-chloro-2-oxindole)
To a 100 ml glass flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, add 8.89 g (47.5 mmol) of 97% pure 4-chloroisatin and 60 ml of n-butyl alcohol, and then stir. Then, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at 35 ° C. for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours.
Next, 4.83 g (47.5 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 11 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 7.73 g of 4-chloro-2-oxindole was formed (reaction yield: 97.1%).
The physical properties of the isolated and purified 4-chloro-2-oxindole were as follows.
融点；214-215.5℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.55(2H,s)、6.75〜7.21(3H,m)、8.02(1H,brs)Melting point: 214-215.5 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 3.55 (2H, s), 6.75 to 7.21 (3H, m), 8.02 (1H, brs)
実施例１５（6-クロロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、純度98％の6-クロロイサチン8.80g(47.5mmol)及びn-ブチルアルコール60mlを加えた後、攪拌しながら純度98％のヒドラジン一水和物2.91g(57.0mmol)をゆるやかに加え、35℃で30分間、80℃で4時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン4.83g(47.5mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で11時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、6-クロロ-2-オキシインドールが7.72g生成していた（反応収率；97.0％）。
なお、単離精製した6-クロロ-2-オキシインドールの物性は以下の通りであった。Example 15 (Synthesis of 6-chloro-2-oxindole)
To a glass flask having an internal volume of 100 ml equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 8.80 g (47.5 mmol) of 6-chloroisatin with a purity of 98% and 60 ml of n-butyl alcohol were added and stirred. Then, 2.91 g (57.0 mmol) of 98% pure hydrazine monohydrate was slowly added, and the mixture was reacted at 35 ° C. for 30 minutes and at 80 ° C. for 4 hours.
Next, 4.83 g (47.5 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 11 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 7.72 g of 6-chloro-2-oxindole was formed (reaction yield: 97.0%).
The physical properties of the isolated and purified 6-chloro-2-oxindole were as follows.
融点；195-196℃
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；3.51(2H,s)、6.88〜7.16(3H,m)、8.11(1H,brs)Melting point: 195-196 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 , δ (ppm)); 3.51 (2H, s), 6.88-7.16 (3H, m), 8.11 (1H, brs)
実施例１６（5-フルオロ-2-オキシインドールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容積25mlのガラス製フラスコに、純度98％の5-フルオロイサチン1.68g(10.0mmol)、純度99％硫酸ヒドラジン1.58g(12.0mmol)及びn-ブチルアルコール20mlを加えた後、攪拌しながら室温で30分間、80℃で3時間反応させた。
次いで、純度99.5％のトリエチルアミン3.05g(30.0mmol)を同温度でゆるやかに加えた後、攪拌しながら100℃で6時間反応させた。
反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析（絶対定量法）したところ、5-フルオロ-2-オキシインドールが1.28g生成していた（反応収率；84.7％）。Example 16 (Synthesis of 5-fluoro-2-oxindole)
A glass flask having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser and a dropping funnel was charged with 1.68 g (10.0 mmol) of 98% pure 5-fluoroisatin and 1.58 g (12.0 mmol) 99% pure hydrazine sulfate. ) And 20 ml of n-butyl alcohol were added, followed by reaction at room temperature for 30 minutes and at 80 ° C. for 3 hours with stirring.
Next, 3.05 g (30.0 mmol) of triethylamine having a purity of 99.5% was slowly added at the same temperature, followed by reaction at 100 ° C. for 6 hours with stirring.
After completion of the reaction, the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (absolute quantification method). As a result, 1.28 g of 5-fluoro-2-oxindole was formed (reaction yield; 84.7%).
本発明は、イサチン化合物から2-オキシインドール化合物を製造する方法を提供する。2-オキシインドール化合物は、医薬・農薬等の原料又は合成中間体として有用な化合物である。 The present invention provides a method for producing a 2-oxindole compound from an isatin compound. The 2-oxindole compound is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals or a synthetic intermediate.
Claims (25)
ル基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン原子、アミノ基及びニト
ロ基から成る群より選ばれる基を表し、ｎは０〜４の整数を表す、
で示されるイサチン化合物とヒドラジンとを反応させて、一般式（２）：
で示される3-ヒドラゾノ-2-オキシインドール化合物又はその等価体を得、次いで、これに脂肪族アミン類、複素環式アミン類及びそれらの混合物から成る群より選ばれる有機塩基をイサチン化合物1モルに対して、1モル以上の使用量で、そして水を除去する操作を行わずに反応させることを特徴とする、一般式（３）：
で示される2-オキシインドール化合物の製法。General formula (1):
The isatin compound represented by the formula (2) is reacted with hydrazine:
And then an organic base selected from the group consisting of aliphatic amines, heterocyclic amines and mixtures thereof is added to 1 mol of an isatin compound. In general formula (3) , the reaction is carried out at a use amount of 1 mol or more and without the operation of removing water :
The manufacturing method of 2-oxindole compound shown by these.
で示される3-ジアゼニル-2-オキシインドール化合物又は一般式（５）：
で示される3-ジアゼニル-2-ヒドロキシインドール化合物である請求の範囲第１〜１１項の何れかに記載の2-オキシインドール化合物の製法。An equivalent of 3-hydrazono-2-oxindole compound is represented by the general formula (4):
A 3-diazenyl-2-oxindole compound represented by the general formula (5):
The method for producing a 2-oxindole compound according to any one of claims 1 to 11, which is a 3-diazenyl-2-hydroxyindole compound represented by the formula:
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