JP2010533858A - Memantine assay method - Google Patents
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Abstract
本発明は、メマンチンおよび関連の化合物を分析するための新規アッセイに関する。 The present invention relates to a novel assay for analyzing memantine and related compounds.
Description
本発明は、メマンチンを分析するための新規なアッセイおよび関連の化合物に関する。 The present invention relates to novel assays and related compounds for analyzing memantine.
医薬品の製造販売承認を得るためには、製造者は適切な行政当局に詳細な証拠を提出して、製品が市場で販売されるのに適していることを示さなければならない。とりわけ、製品がヒトへの投与に許容し得ることおよび販売予定である特定の医薬組成物が販売時、不純物を含まないこと、許容し得る保存安定性(有効期間)を有することについて行政当局を納得させなければならない。 In order to obtain approval for the manufacture and sale of a pharmaceutical product, the manufacturer must submit detailed evidence to the appropriate authorities to indicate that the product is suitable for sale on the market. In particular, the authorities should be informed that the product is acceptable for human administration and that certain pharmaceutical compositions that are to be sold are free of impurities at the time of sale and have acceptable storage stability (lifetime). I have to convince.
したがって、行政当局に提出するものには、製造時、医薬品有効成分(API)に不純物が存在していないかまたはごくわずかなレベルでしか存在していないことおよび医薬組成物の有効期間が許容し得ることを証明する分析データが含まれていなければならない。 Therefore, what is submitted to the governmental authorities allows for the absence of impurities or very low levels of active pharmaceutical ingredients (APIs) at the time of manufacture and the shelf life of the pharmaceutical composition. It must contain analytical data to prove that you get it.
APIおよび医薬組成物に存在し得る不純物には、APIの合成前駆体の残量、活性薬剤の合成中に生じる副産物、残留溶媒、活性薬剤の異性体、APIの合成または医薬組成物の調製で使用される材料中に存在した汚染物質および特定できない付随的物質が含まれる。保存中に生じ得る他の不純物には、例えば酸化または加水分解による活性薬剤の分解によって生じる物質が含まれる。 Impurities that may be present in APIs and pharmaceutical compositions include the remaining amount of synthetic precursors for APIs, by-products generated during the synthesis of active agents, residual solvents, isomers of active agents, API synthesis or preparation of pharmaceutical compositions. Contaminants present in the materials used and unspecified incidental substances are included. Other impurities that can occur during storage include substances resulting from degradation of the active agent, for example, by oxidation or hydrolysis.
保健当局の基準は非常に厳しく、製造者は製造者の製品には不純物が比較的存在せず(一定の認められた限度以内)、この基準が、生産される医薬品の各バッチに再現可能であることを証明しなければならない。 Health authorities' standards are very strict and manufacturers are relatively free of impurities in their products (within certain allowed limits) and this standard can be reproduced for each batch of pharmaceutical product produced. We must prove that there is.
APIおよび医薬組成物が安全で有効であることを関係の保健当局に納得させるために必要な試験には、純度試験、含量均一性試験、溶出試験および関連物質試験が挙げられる。純度試験は、既知の純度の基準と比較して、試験製品(検体)の純度を測定するが、関連物質試験は、製品に存在するすべての不純物を定量するのに使用される。含量均一性試験は、製品(例えば、錠剤)のバッチが均一量のAPIを含有することを保証し、溶出試験は、製品の各バッチが一貫したAPIの溶解および放出を有することを保証する。 Tests necessary to convince relevant health authorities that APIs and pharmaceutical compositions are safe and effective include purity tests, content uniformity tests, dissolution tests and related substance tests. The purity test measures the purity of the test product (analyte) compared to known purity standards, while the related substance test is used to quantify all impurities present in the product. Content uniformity testing ensures that a batch of product (eg, tablets) contains a uniform amount of API, and dissolution testing ensures that each batch of product has a consistent dissolution and release of API.
APIまたは医薬組成物(例えば、錠剤またはカプセル)を分析するためのこれらの方法を開発する場合、最適の技法は一般に紫外線可視分光計と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)である。混合して存在するAPIと任意の不純物は、HPLC固定相で分離され、紫外線可視分光計を介して検出および測定することにより定量できる。 When developing these methods for analyzing APIs or pharmaceutical compositions (eg, tablets or capsules), the best technique is generally high performance liquid chromatography (HPLC) combined with an ultraviolet-visible spectrometer. The API and any impurities present in the mixture are separated on the HPLC stationary phase and can be quantified by detection and measurement via a UV-visible spectrometer.
HPLCは、クロマトグラフィーによる分離技法であり、その技法において、高圧ポンプにより、分析される物質または混合物(検体)を液体溶媒、すなわち移動相(溶離液とも呼ぶ)とともに、固定相を含有する分離カラムに通す。構成物質が固定相と強く相互作用すると、その構成物質は比較的長時間カラムに留まるが、一方、固定相と強く相互作用しない物質ほどカラムから速く出ていく。相互作用の強度に応じて、検体の様々な構成要素が異なる時間(保持時間)に分離カラムの末端に現れ、そこで適切な検出器によって同定され得る。 HPLC is a chromatographic separation technique in which a substance or mixture to be analyzed (analyte) is separated by a high-pressure pump together with a liquid solvent, i.e. a mobile phase (also called eluent), and a stationary column. Pass through. When a constituent material interacts strongly with the stationary phase, the constituent material stays in the column for a relatively long time, whereas a material that does not interact strongly with the stationary phase exits the column faster. Depending on the strength of the interaction, various components of the analyte appear at the end of the separation column at different times (retention times) where they can be identified by a suitable detector.
この方法は、発色団を有する化合物、すなわち、電磁スペクトルのUV可視範囲におけるエネルギーを吸収する化合物で良く機能する。しかし、発色団を含有しない他の化合物については、別の検出方法を見出さなければならない。これは、UV可視検出器を用いて検出し得る発色団を得られた検体が含有するように、対象の化合物を試薬で誘導体化することを含むことがある。 This method works well with compounds having a chromophore, ie, compounds that absorb energy in the UV-visible range of the electromagnetic spectrum. However, for other compounds that do not contain a chromophore, another detection method must be found. This may include derivatizing the compound of interest with a reagent so that the resulting analyte contains a chromophore that can be detected using a UV-visible detector.
別の検出方法とは、UV可視検出器を蛍光検出器に変えることである。しかし、この技法は、検体がフルオロフォアを有することを必要とするが、蛍光を発する化合物が非常に稀であるので、対象の化合物は通常、蛍光を発する化学的部分で誘導体化させなければならない。これもやはり、今度は蛍光化合物を生成する試薬で、検体を誘導体化することを必要とする。特に、一部の検体は、誘導体化試薬と容易に反応する官能基を有していないので、検体の誘導体化は多大な時間がかかるうえに、開発も難しい。さらに、いくつかの関連物質は、分解中に誘導体化され得る官能基を失うことがあり、結果として、これらの関連物質は検出されないことになる。蛍光誘導体化の別の欠点は、蛍光検出器が製薬会社の分析実験室にUV可視検出器ほど普及していないことである。 Another detection method is to change the UV-visible detector to a fluorescence detector. However, this technique requires the analyte to have a fluorophore, but the compound of interest usually has to be derivatized with a chemical moiety that fluoresces, since fluorescing compounds are very rare. . Again, this time it is necessary to derivatize the specimen with a reagent that produces a fluorescent compound. In particular, since some specimens do not have a functional group that easily reacts with a derivatization reagent, derivatization of the specimen takes a lot of time and is difficult to develop. Furthermore, some related substances may lose functional groups that can be derivatized during degradation, resulting in these related substances not being detected. Another disadvantage of fluorescence derivatization is that fluorescence detectors are not as popular as UV-visible detectors in pharmaceutical company analytical laboratories.
ガスクロマトグラフィー(GC)は、医薬組成物およびAPIの両方における残留溶媒を定量するために製薬会社で通常使用されている。前記方法は一般的に、試験サンプルをある量の1種または複数の溶媒に溶解するステップと、サンプルを注入するステップとヘッドスペース法を用いて溶媒を揮発させるステップとを含む。検体は、典型的には水素炎イオン化検出器(FID)技法を用いて検出される。これらのFID検出器は、C-CまたはC-H結合を含有する任意の検体を検出することができるので、ほぼすべての医薬品に使用できる。しかし、ガスクロマトグラフィーを用いて化合物を分析するためには、化合物は、クロマトグラフィーカラムと相互作用する前に揮発でき十分低い蒸気圧を有していなければならない。 Gas chromatography (GC) is commonly used by pharmaceutical companies to quantify residual solvents in both pharmaceutical compositions and APIs. The method generally includes dissolving a test sample in an amount of one or more solvents, injecting the sample, and volatilizing the solvent using a headspace method. The analyte is typically detected using a flame ionization detector (FID) technique. These FID detectors can detect any analyte that contains C—C or C—H bonds and can therefore be used with almost any pharmaceutical product. However, in order to analyze a compound using gas chromatography, the compound must be vaporizable before interacting with the chromatography column and have a sufficiently low vapor pressure.
ガスクロマトグラフィーは非常に効率的で感受性の高い方法であり、物質の複雑な混合物を分析するのに使用される。ガスクロマトグラフィーは、移動相としてガスを使用するクロマトグラフ法であり、ガスは、固定相の高粘性液体を含有する規定の直径のカラムに送り込まれる。ほとんどの毛管カラムは一般に溶融石英からつくられ、内径が0.1から0.5mmの間、長さが5から60mの間である。カラムの内壁は固定相でコーティングされており、フィルムの厚さは、0.1から5μmである。水素、ヘリウムまたは窒素が通常キャリアガスとして使用され、水素は分離効率および分析速度の点で有意義な利点をもたらす。 Gas chromatography is a very efficient and sensitive method and is used to analyze complex mixtures of substances. Gas chromatography is a chromatographic method that uses gas as the mobile phase, and the gas is fed into a column of defined diameter containing a stationary phase high viscosity liquid. Most capillary columns are generally made of fused silica and have an inner diameter between 0.1 and 0.5 mm and a length between 5 and 60 m. The inner wall of the column is coated with a stationary phase and the film thickness is 0.1 to 5 μm. Hydrogen, helium or nitrogen is usually used as the carrier gas, and hydrogen provides significant advantages in terms of separation efficiency and analysis speed.
ガスクロマトグラフィーの1つの基本的な必要条件は、物質がガス形態で利用不可能であるとすれば、分解することなく蒸発し得ることである。揮発度が不十分な物質は選択的に誘導体化させて、トリメチルシリル誘導体のようなより揮発性のある物質を生成することができる。サンプルは、液体サンプルを直接注入するかまたはサンプルバイアルのガス空間から抽出することにより毛管カラムへ導入され得る。後者の方法は、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーと呼ばれる特殊な技法であり、液体サンプルまたは固体サンプルにおける低濃度の高揮発性物質を検出する手段をもたらす。 One basic requirement of gas chromatography is that if the material is not available in gaseous form, it can evaporate without decomposition. Substances with insufficient volatility can be selectively derivatized to produce more volatile substances such as trimethylsilyl derivatives. The sample can be introduced into the capillary column by injecting the liquid sample directly or extracting from the gas space of the sample vial. The latter method is a special technique called headspace gas chromatography that provides a means of detecting low concentrations of highly volatile substances in liquid or solid samples.
別の検出方法は、質量分析法を使用して、ガスクロマトグラフィー(GC-MS)または液体クロマトグラフィー(LC-MS)のいずれかにより分離された化合物を検出することである。しかし、この方法は、多くの分析実験室に不都合な高価な質量分析計を要する。 Another detection method is to use mass spectrometry to detect compounds separated by either gas chromatography (GC-MS) or liquid chromatography (LC-MS). However, this method requires an expensive mass spectrometer that is inconvenient for many analytical laboratories.
メマンチンは、3,5-ジメチルトリシクロ[3.3.1.13,7]デカン-1-アミンまたは1-アミノ-3,5-ジメチルアダマンタンに一般的な化学名である。メマンチンは、中等度の親和性を有するN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)受容体アンタゴニストである。 Memantine is the common chemical name for 3,5-dimethyltricyclo [3.3.1.1 3,7 ] decan-1-amine or 1-amino-3,5-dimethyladamantane. Memantine is an N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist with moderate affinity.
Bormannらは、メマンチン塩酸塩が脳卒中後の脳虚血、心臓切開手術、くも膜下出血、一過性脳虚血発作、周産期仮死、酸素欠乏症、低血糖症、無呼吸およびアルツハイマー病の予防および治療に有用であることを米国特許第5061703号に開示している。さらに、哺乳動物において非虚血性NMDA受容体媒介の神経変性を減少するのにメマンチンを使用する方法が、米国特許第5614560号に開示されている。 Bormann et al. Reported that memantine hydrochloride prevented post-stroke cerebral ischemia, open heart surgery, subarachnoid hemorrhage, transient ischemic attack, perinatal asphyxia, hypoxia, hypoglycemia, apnea and Alzheimer's disease And US Pat. No. 5061703 discloses that it is useful for treatment. In addition, a method of using memantine to reduce non-ischemic NMDA receptor-mediated neurodegeneration in mammals is disclosed in US Pat. No. 5,614,560.
式Iによって表されるメマンチン塩酸塩は、現在、中等度から重度のアルツハイマー病の予防および治療について承認され、販売されている。 Memantine hydrochloride represented by Formula I is currently approved and marketed for the prevention and treatment of moderate to severe Alzheimer's disease.
メマンチンの調製方法は、当分野において知られており、これらの方法には、米国特許第4122193号およびK Gerzonらの、J. Med. Chem.、第6巻、760〜763頁、1963年に開示されているものが含まれる。 Methods for the preparation of memantine are known in the art and include those described in US Pat. No. 4,122,193 and K Gerzon et al., J. Med. Chem., 6, 760-763, 1963. What is disclosed is included.
メマンチンは、分子が発色団を含有してないことから、医薬化合物として非常に独特である。上述のように、これは、UV可視検出器を有するHPLCという通常の選択は、メマンチンおよびその不純物を分析する方法として実用性がないことを意味する。メマンチンはまた、ごくわずかな官能基しか含有しておらず、このことはこのような方法の全般的な欠点に加えて、誘導体化して適切な発色団またはフルオロフォアを含有する化合物を形成することが難しいであろうことを意味する。 Memantine is very unique as a pharmaceutical compound because the molecule does not contain a chromophore. As mentioned above, this means that the usual choice of HPLC with a UV-visible detector is not practical as a method for analyzing memantine and its impurities. Memantine also contains very few functional groups, which, in addition to the general disadvantages of such methods, can be derivatized to form compounds containing the appropriate chromophore or fluorophore. Means it will be difficult.
メマンチンを分析するためのいくつかの方法が文献に発表されてきたが、これらの様々な方法は、誘導体化および/または専門の検出装置を必要とするため、上述の問題をすべて有している。 Several methods for analyzing memantine have been published in the literature, but these various methods have all the above mentioned problems because they require derivatization and / or specialized detection devices .
これらの方法を開示しているより最近の刊行物の例には、以下のものが挙げられる:HPLC methods using fluorescent reagents to derivatise memantine in articles、T-H Duhら、J. Chromatography A、987巻、205〜209頁、2003年およびJ. Chromatography A、1088巻、175〜181頁、2005年。An HPLC method using derivatisation and UV detection、C Shuangjin、J. Pharm. & Biomed. Analysis (近刊で)。A liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) method、MJ Koeberleら、J. Chromatography B、787巻、313〜322頁、2003年。A specific liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method、AA Almeidaら、J. Chromatography B、848巻、311〜316頁、2007年。An electrophoretic method、N Reichovaら、Electrophoresis、23巻、259〜262頁、2002年。 Examples of more recent publications disclosing these methods include the following: HPLC methods using fluorescent reagents to derivatise memantine in articles, TH Duh et al., J. Chromatography A, 987, 205- 209, 2003 and J. Chromatography A, 1088, 175-181, 2005. An HPLC method using derivatisation and UV detection, C Shuangjin, J. Pharm. & Biomed. Analysis (coming soon). A liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) method, MJ Koeberle et al., J. Chromatography B, 787, 313-322, 2003. A specific liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS / MS) method, AA Almeida et al., J. Chromatography B, 848, 311-316, 2007. An electrophoretic method, N Reichova et al., Electrophoresis, 23, 259-262, 2002.
したがって、メマンチンおよびその不純物の分析に関していくつかの方法が開示されてきたが、上述のような既知の方法に関係する問題を回避する代替方法が依然求められている。 Thus, although several methods have been disclosed for the analysis of memantine and its impurities, there remains a need for alternative methods that avoid the problems associated with known methods as described above.
驚くべきことに、本発明者らの研究により、メマンチンが誘導体化も分解もせずに、GCで使用するのに十分揮発性であることが判明した。このため、GCを用いた製品の分析が可能になり、メマンチンのサンプルを、上述のヘッドスペースサンプリングの必要なしに、カラムに直接注入することができる。また、このGC法を用いてメマンチンの有機不純物を定量することも可能である。本発明者らはまた、GC法のためにサンプルを調製する、新規で、効率的で再現可能な方法を開発した。 Surprisingly, our studies have shown that memantine is sufficiently volatile for use in GC without derivatization or degradation. This allows analysis of products using GC and allows memantine samples to be injected directly into the column without the need for headspace sampling as described above. It is also possible to quantify organic impurities in memantine using this GC method. We have also developed a new, efficient and reproducible method of preparing samples for the GC method.
したがって、本発明の目的は、メマンチンおよびその不純物を分析する、新規の代替方法を提供することであり、さらに、誘導体化および専門の検出方法の使用に関係する、典型的な先行技術の問題を回避することにある。 Accordingly, it is an object of the present invention to provide a novel alternative method for analyzing memantine and its impurities, and to further overcome typical prior art problems associated with the use of derivatization and specialized detection methods. There is to avoid.
したがって、本発明の第1の態様は、ガスクロマトグラフィーを用いてメマンチンまたは薬学的に許容し得るその塩およびその不純物を分析する方法を提供する。好ましくは、方法は、ヘッドスペースサンプリングを行うことなく、メマンチンの試験サンプルをGCカラムに直接注入することを含む。好ましくは、方法は水素炎イオン化検出を使用する。メマンチンは、好ましくは、遊離塩基、塩酸塩または別の酸付加塩の形態である。 Accordingly, the first aspect of the present invention provides a method for analyzing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and impurities thereof using gas chromatography. Preferably, the method comprises injecting a test sample of memantine directly onto the GC column without headspace sampling. Preferably, the method uses flame ionization detection. Memantine is preferably in the form of the free base, hydrochloride or another acid addition salt.
本発明の第1の態様の方法は、メマンチンAPIまたは医薬組成物として調製された場合のメマンチンを分析するために使用できる。好ましくは、メマンチンは医薬組成物として調製される。 The method of the first aspect of the invention can be used to analyze memantine when prepared as a memantine API or pharmaceutical composition. Preferably, memantine is prepared as a pharmaceutical composition.
本発明の第1の態様の方法により分析され得る医薬組成物は、固体組成物および液体組成物を含み、1種または複数の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を場合により含む。固体形態の組成物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、サシェ、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。液体形態の組成物には、経口経路、注入可能経路または点滴経路により投与され得る溶液または懸濁液が挙げられる。 Pharmaceutical compositions that can be analyzed by the method of the first aspect of the invention include solid compositions and liquid compositions, and optionally one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Solid form compositions include powders, tablets, pills, capsules, sachets, suppositories, and dispersible granules. Liquid form compositions include solutions or suspensions which may be administered by oral, injectable or infusion routes.
本明細書に使用されている用語「不純物」は、明細書全体を通して、APIまたは医薬組成物の製造中に形成される不純物および/または保存中の医薬組成物中に分解により形成される不純物(または関連物質)のいずれかを意味し得る。 As used herein, the term `` impurity '' is used throughout the specification to refer to impurities formed during the manufacture of APIs or pharmaceutical compositions and / or impurities formed by degradation in pharmaceutical compositions during storage ( Or a related substance).
上記のように、メマンチンは通常、薬学的使用のためには塩酸塩として存在する。この塩は強い酸性であり、分離のために使用されるカラムを腐食し得るので、これはガスクロマトグラフィーによる分析にさらなる問題をもたらす。したがって、塩は典型的には、分析前に中和して、メマンチン遊離塩基を形成しなければならない。このような場合の典型的なサンプル調製法は、APIとして存在するかまたは医薬組成物中に存在する場合のメマンチン塩酸塩を、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液と反応させることにより中和することである。このように形成されたメマンチン遊離塩基および対応する不純物は、次いで、クロロホルムなどの有機溶媒を用いて抽出される。 As mentioned above, memantine is usually present as the hydrochloride salt for pharmaceutical use. This poses additional problems for gas chromatographic analysis since this salt is strongly acidic and can corrode the column used for separation. Thus, the salt typically must be neutralized prior to analysis to form memantine free base. A typical sample preparation method in such cases is by neutralizing memantine hydrochloride, either as an API or present in a pharmaceutical composition, by reacting with an aqueous alkaline solution such as sodium hydroxide. is there. The memantine free base thus formed and the corresponding impurities are then extracted using an organic solvent such as chloroform.
しかし、この抽出法は、有機層への抽出率が不定であること、水層と有機溶媒層の分離が不完全であることを含むいくつかの理由により、非常に信頼性に乏しいと言える。本発明者らは、この種の抽出工程後に回収されるメマンチンの量は一貫して再現可能ではなく、このことが関連物質の定量にさらなる問題をもたらすことを見出した。 However, this extraction method can be said to be very unreliable for several reasons, including uncertain extraction rates into the organic layer and incomplete separation of the aqueous and organic solvent layers. The inventors have found that the amount of memantine recovered after this type of extraction process is not consistently reproducible, which poses additional problems for the quantification of related substances.
結果として、本発明の第2の態様は、メマンチン塩酸塩または別の薬学的に許容し得るその酸付加塩およびその不純物をガスクロマトグラフィーを用いて分析する方法を提供し、その方法において、試験サンプルは、メマンチン塩酸塩もしくは別の薬学的に許容し得るその酸付加塩またはメマンチン塩酸塩もしくは別の薬学的に許容し得るその酸付加塩を含む医薬組成物を1種または複数の溶媒および非水性アルカリ性試薬と混合することにより調製され、この溶媒(複数可)はメマンチンおよびアルカリ性試薬を溶解できる。 As a result, the second aspect of the invention provides a method for analyzing memantine hydrochloride or another pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and its impurities using gas chromatography, in which the test A sample comprises memantine hydrochloride or another pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a pharmaceutical composition comprising memantine hydrochloride or another pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof in one or more solvents and non- Prepared by mixing with an aqueous alkaline reagent, this solvent (s) can dissolve memantine and alkaline reagent.
本発明の第2の態様の方法は、好ましくは、ヘッドスペースサンプリングを行うことなく、メマンチンの試験サンプルをGCカラムに直接注入することを含む。好ましくは、方法は水素炎イオン化検出を使用する。 The method of the second aspect of the present invention preferably comprises injecting a test sample of memantine directly onto the GC column without performing headspace sampling. Preferably, the method uses flame ionization detection.
本発明の第2の態様の方法は、メマンチンAPIまたは医薬組成物として調製された場合のメマンチンを分析するために使用できる。好ましくは、メマンチンは医薬組成物として調製される。 The method of the second aspect of the invention can be used to analyze memantine when prepared as a memantine API or pharmaceutical composition. Preferably, memantine is prepared as a pharmaceutical composition.
本発明の第2の態様の方法により分析され得る医薬組成物は、固体組成物および液体組成物を含み、1種または複数の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を場合により含む、固体形態の組成物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、サシェ、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。液体組成物には、経口経路、注入可能経路または点滴経路により投与され得る溶液または懸濁液が挙げられる。 The pharmaceutical composition that can be analyzed by the method of the second aspect of the invention comprises a solid composition and a liquid composition, optionally a solid comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Form compositions include powders, tablets, pills, capsules, sachets, suppositories, and dispersible granules. Liquid compositions include solutions or suspensions that can be administered by the oral, injectable or infusion routes.
本発明の第2の態様の方法に使用され得るアルカリ性試薬には、無機アルカリ性試薬、例えば炭酸ナトリウム;重炭酸ナトリウム;炭酸カリウム;重炭酸カリウム;炭酸カルシウム;重炭酸カルシウム;炭酸マグネシウム;重炭酸マグネシウム;水酸化ナトリウム;水酸化カリウム;水酸化カルシウム;水酸化リチウム;水酸化アンモニウム;水酸化アルミニウム;酸化マグネシウム;水酸化マグネシウム;水酸化アルミニウム・マグネシウム;ケイ酸アルミニウム・マグネシウム;リン酸塩(例えば、第2リン酸ナトリウム、第2リン酸カリウムまたは第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウムまたはリン酸三ナトリウム);およびそれらの混合物が含まれる。好ましくは、アルカリ性試薬はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。最も好ましくは、アルカリ性試薬は水酸化カリウムである。 Alkaline reagents that can be used in the method of the second aspect of the present invention include inorganic alkaline reagents such as sodium carbonate; sodium bicarbonate; potassium carbonate; potassium bicarbonate; calcium carbonate; calcium bicarbonate; magnesium carbonate; Sodium hydroxide; Potassium hydroxide; Calcium hydroxide; Lithium hydroxide; Ammonium hydroxide; Aluminum hydroxide; Magnesium hydroxide; Magnesium hydroxide; Aluminum hydroxide / magnesium; Aluminum silicate / magnesium; Phosphate (for example, Dibasic sodium phosphate, dibasic potassium phosphate or dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate or trisodium phosphate); and mixtures thereof. Preferably, the alkaline reagent is an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Most preferably, the alkaline reagent is potassium hydroxide.
本発明の第2の態様の方法に使用される有機溶媒(複数可)は、好ましくは、低級アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはイソプロパノールまたはそれらの混合物である。あるいは、有機溶媒(複数可)は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはアセトニトリル、またはアルカリ性試薬および遊離したメマンチン遊離塩基を完全溶解できる任意の適切な有機溶媒(複数可)であってもよい。好ましくは、有機溶媒はメタノールまたはエタノールであり、最も好ましくはメタノールである。 The organic solvent (s) used in the method of the second aspect of the present invention is preferably a lower alkyl alcohol such as methanol, ethanol, propanol, butanol or isopropanol or mixtures thereof. Alternatively, the organic solvent (s) may be tetrahydrofuran, ethyl acetate or acetonitrile, or any suitable organic solvent (s) that can completely dissolve the alkaline reagent and the liberated memantine free base. Preferably the organic solvent is methanol or ethanol, most preferably methanol.
必要であれば、形成された試験サンプル溶液を、濾過または遠心分離などの当技術における標準的な方法により、残存医薬組成物の残留固体すべてから分離することができる。好ましくは、試験サンプル溶液は遠心分離により分離される。 If necessary, the formed test sample solution can be separated from any remaining solids of the remaining pharmaceutical composition by standard methods in the art such as filtration or centrifugation. Preferably, the test sample solution is separated by centrifugation.
標準参照化合物は、十分に確立された純度を有する検体のサンプルであり、標準の溶液は通常、サンプル溶液と並行して調製され、いわゆる「外部参照標準」として使用される。次いで、主な化合物またはその不純物の純度は、標準に対するそれらの反応に基づいて計算され得る。しかし、この方法は、サンプル調製方法の再現性が低いので、メマンチンの分析には不適当であることがわかった。 A standard reference compound is a sample of an analyte having a well-established purity, and a standard solution is usually prepared in parallel with the sample solution and used as a so-called “external reference standard”. The purity of the main compound or its impurities can then be calculated based on their response to a standard. However, this method was found to be unsuitable for memantine analysis due to the low reproducibility of the sample preparation method.
内部参照標準は、分析前にサンプル溶液に添加される既知量の化合物である。多くの場合、検体に類似の構造を有する、安価で単純な炭化水素が選ばれよう。これにより、内部参照標準が検体と同様の保持時間を有し、高純度の標準を得られることが保証される。 The internal reference standard is a known amount of compound that is added to the sample solution prior to analysis. In many cases, cheap and simple hydrocarbons will be chosen that have a similar structure to the analyte. This ensures that the internal reference standard has a retention time similar to that of the specimen, and a high purity standard can be obtained.
本発明者らは、内部参照標準を用いる代替技法を開発したが、その技法はクロロホルムなどの有機溶媒で水層を抽出することを必要としない。 The inventors have developed an alternative technique that uses an internal reference standard, but that technique does not require extraction of the aqueous layer with an organic solvent such as chloroform.
本発明者らが開発した方法は、内部参照標準としてアマンタジン塩酸塩を使用する。本発明者らにより、驚くべきことに、サンプル調製工程の間、アマンタジンおよびその塩はメマンチンおよびその塩と同様に挙動し、サンプル調製工程から回収されるメマンチン:アマンタジンの比がサンプル調製工程前のサンプルに存在したメマンチン塩酸塩:アマンタジン塩酸塩の比と一致することがわかった。この手法を用いると、サンプル抽出に伴う問題が完全に克服され、単純で信頼性が高く、費用効率のよい、メマンチンまたは薬学的に許容し得るその塩およびその関連物質をガスクロマトグラフィーを用いて分析する方法が提供される。 The method we have developed uses amantadine hydrochloride as an internal reference standard. By the inventors, surprisingly, during the sample preparation process, amantadine and its salts behave like memantine and its salts, and the ratio of memantine: amantadine recovered from the sample preparation process is It was found to be consistent with the ratio of memantine hydrochloride: amantadine hydrochloride present in the sample. With this technique, the problems associated with sample extraction are completely overcome and simple, reliable, cost-effective memantine or its pharmaceutically acceptable salts and related substances can be obtained using gas chromatography. A method for analysis is provided.
本発明者らは前記方法を大規模に試験して、前記方法が再現可能で、正確で、精密で、濃度に対して直線性を有し、ロバストであることを示した。検出および定量の限度もまた決定された。 The inventors have tested the method on a large scale and have shown that the method is reproducible, accurate, precise, linear with concentration and robust. The limits of detection and quantification were also determined.
本発明の第1および第2の態様は、内部参照標準の使用を含んでもよい。好ましくは、内部標準参照化合物はアマンタジンまたはリマンタジンである。最も好ましくは、内部標準参照化合物はアマンタジンである。 The first and second aspects of the invention may include the use of an internal reference standard. Preferably, the internal standard reference compound is amantadine or rimantadine. Most preferably, the internal standard reference compound is amantadine.
本発明の第3の態様は、
(a)内部標準参照化合物の第1の有機溶媒の溶液を調製するステップと;
(b)内部標準参照化合物溶液を、メマンチン塩酸塩、メマンチン塩酸塩を含む医薬組成物、第2の有機溶媒および非水性アルカリ性試薬と混合して、溶液中にメマンチン遊離塩基を遊離するステップと;
(c)上清溶液を分析するステップと
を含む、ガスクロマトグラフィーを用いてメマンチン塩酸塩およびその不純物を分析する方法を提供する。
The third aspect of the present invention is:
(a) preparing a first organic solvent solution of an internal standard reference compound;
(b) mixing an internal standard reference compound solution with memantine hydrochloride, a pharmaceutical composition comprising memantine hydrochloride, a second organic solvent and a non-aqueous alkaline reagent to liberate memantine free base into the solution;
(c) analyzing the supernatant solution, and providing a method for analyzing memantine hydrochloride and its impurities using gas chromatography.
本発明の第3の態様の方法で使用される第1および第2の有機溶媒は、同一であっても、同一でなくてもよく、好ましくは、低級アルキルアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはイソプロパノールである。あるいは、第1および第2の有機溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチルもしくはアセトニトリル、またはアルカリ性試薬および遊離したメマンチン遊離塩基を完全溶解できる任意の適切な有機溶媒であってもよい。好ましくは、有機溶媒はメタノールまたはエタノールであり、最も好ましくはメタノールである。 The first and second organic solvents used in the method of the third aspect of the present invention may or may not be the same, preferably a lower alkyl alcohol such as methanol, ethanol, propanol Butanol or isopropanol. Alternatively, the first and second organic solvents may be tetrahydrofuran, ethyl acetate or acetonitrile, or any suitable organic solvent that can completely dissolve the alkaline reagent and the liberated memantine free base. Preferably the organic solvent is methanol or ethanol, most preferably methanol.
本発明の第3の態様の方法に使用される適切なアルカリ性試薬は、無機アルカリ性試薬、例えば炭酸ナトリウム;重炭酸ナトリウム;炭酸カリウム;重炭酸カリウム;炭酸カルシウム;重炭酸カルシウム;炭酸マグネシウム;重炭酸マグネシウム;水酸化ナトリウム;水酸化カリウム;水酸化カルシウム;水酸化リチウム;水酸化アンモニウム;水酸化アルミニウム;酸化マグネシウム;水酸化マグネシウム;水酸化アルミニウム・マグネシウム;ケイ酸アルミニウム・マグネシウム;リン酸塩(例えば、第2リン酸ナトリウム、第2リン酸カリウムまたは第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウムまたはリン酸三ナトリウム);およびそれらの混合物であり得る。好ましくは、アルカリ性試薬は水酸化塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。最も好ましくは、アルカリ性試薬は水酸化カリウムである。 Suitable alkaline reagents used in the method of the third aspect of the invention are inorganic alkaline reagents such as sodium carbonate; sodium bicarbonate; potassium carbonate; potassium bicarbonate; calcium carbonate; calcium bicarbonate; magnesium carbonate; Magnesium; Sodium hydroxide; Potassium hydroxide; Calcium hydroxide; Lithium hydroxide; Ammonium hydroxide; Aluminum hydroxide; Magnesium hydroxide; Magnesium hydroxide; Aluminum hydroxide / magnesium; Aluminum silicate / magnesium; Phosphate (for example , Dibasic sodium phosphate, dibasic potassium phosphate or dibasic calcium phosphate, tricalcium phosphate or trisodium phosphate); and mixtures thereof. Preferably, the alkaline reagent is a hydroxide salt, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Most preferably, the alkaline reagent is potassium hydroxide.
通常、アルカリ性試薬は、ステップ(b)で溶液に添加される。あるいは、アルカリ性試薬は、ステップ(b)ではなく、ステップ(a)で溶液に添加してもよい。 Usually, the alkaline reagent is added to the solution in step (b). Alternatively, the alkaline reagent may be added to the solution in step (a) instead of step (b).
好ましくは、内部標準参照化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンである。最も好ましくは、内部標準参照化合物はアマンタジンである。 Preferably, the internal standard reference compound is amantadine or rimantadine. Most preferably, the internal standard reference compound is amantadine.
必要であれば、ステップ(c)の上清溶液は、濾過または遠心分離などの当技術における標準的な方法により、医薬組成物由来の残留固体すべてから分離され得る。好ましくは、上清溶液は遠心分離により分離される。 If necessary, the supernatant solution of step (c) can be separated from any residual solids derived from the pharmaceutical composition by standard methods in the art such as filtration or centrifugation. Preferably, the supernatant solution is separated by centrifugation.
本発明の第2および第3の態様で使用されている用語「非水性」とは、有機溶媒層から分離する明確な水層を形成するのに十分な水が存在しないことを意味する。したがって、用語「非水性アルカリ性試薬」とは、アルカリ性試薬が水性であったとしても有機溶媒層から分離する明確な水層を形成するのに十分な水が存在しないため、アルカリ性試薬が1種または複数の有機溶媒に溶解していることを意味する。 The term “non-aqueous” as used in the second and third aspects of the present invention means that there is not enough water to form a distinct aqueous layer that separates from the organic solvent layer. Thus, the term “non-aqueous alkaline reagent” means that even if the alkaline reagent is aqueous, there is not enough water to form a clear aqueous layer that separates from the organic solvent layer, It means that it is dissolved in a plurality of organic solvents.
本発明の第2および第3の態様は、単相溶媒抽出法を用いてメマンチン遊離塩基を分析する方法を含む。結果として、有機/水性二相溶媒抽出法は回避され、水層と有機層の分離は必要とされず、よって上述の先行技術方法に伴う問題が回避される。 The second and third aspects of the invention include a method of analyzing memantine free base using a single phase solvent extraction method. As a result, organic / aqueous biphasic solvent extraction methods are avoided and separation of the aqueous and organic layers is not required, thus avoiding the problems associated with the prior art methods described above.
しかし、二相溶媒抽出法が好ましい場合、本発明者らは、結果が再現可能ではなく、クロロホルム層が水層の下にあり、したがって、アッセイのために分離するのがより困難なので、塩素系溶媒、例えばクロロホルムの使用はサンプルの調製にあまり適当ではないことを見出した。驚くべきことに、本発明者らは、低級アルキル炭化水素有機溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびオクタンまたは芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエンが使用される場合、水性アルカリ性/有機溶媒二相抽出法が非常に良く作用することを見出した。本発明者らはこの方法を大規模に試験して、この方法が再現可能で、正確で、精密で、濃度に対して直線性を有し、ロバストであることを示した。 However, if a two-phase solvent extraction method is preferred, the inventors have found that the results are not reproducible and that the chloroform layer is below the aqueous layer and is therefore more difficult to separate for the assay. It has been found that the use of a solvent such as chloroform is not very suitable for sample preparation. Surprisingly, we use aqueous alkaline / organic solvent two-phase extraction when lower alkyl hydrocarbon organic solvents such as pentane, hexane, heptane and octane or aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene are used. We found that the law works very well. The inventors have tested this method on a large scale and have shown that it is reproducible, accurate, precise, linear with respect to concentration, and robust.
したがって、本発明の第4の態様は、メマンチン塩酸塩または別の薬学的に許容し得るその酸付加塩およびその不純物をガスクロマトグラフィーを用いて分析する方法であって、メマンチン塩酸塩もしくは別の薬学的に許容し得るその酸付加塩またはメマンチン塩酸塩もしくは別の薬学的に許容し得るその酸付加塩を含む医薬組成物を、1種または複数の有機溶媒および水性アルカリ性試薬と混合して、有機溶媒(複数可)の溶液にメマンチン遊離塩基を遊離するステップと、二相混合物を分離して有機溶媒層を得るステップと、有機溶媒溶液を分析するステップとを含む方法を提供する。 Accordingly, a fourth aspect of the present invention is a method for analyzing memantine hydrochloride or another pharmaceutically acceptable acid addition salt and impurities thereof using gas chromatography, comprising memantine hydrochloride or another Mixing a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable acid addition salt or memantine hydrochloride or another pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof with one or more organic solvents and an aqueous alkaline reagent; A method is provided that includes liberating memantine free base into a solution of organic solvent (s), separating the biphasic mixture to obtain an organic solvent layer, and analyzing the organic solvent solution.
本発明の第4の態様は、内部標準参照化合物の使用を含むことができる。好ましくは、内部標準参照化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンである。最も好ましくは、内部標準参照化合物はアマンタジンである。 A fourth aspect of the invention can include the use of an internal standard reference compound. Preferably, the internal standard reference compound is amantadine or rimantadine. Most preferably, the internal standard reference compound is amantadine.
本発明の第4の態様で使用される有機溶媒(複数可)は、好ましくは、以下の溶媒の1つまたは複数から選択される炭化水素溶媒である:ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼンまたはトルエン。好ましくは、炭化水素溶媒はn-ヘキサンである。 The organic solvent (s) used in the fourth aspect of the invention is preferably a hydrocarbon solvent selected from one or more of the following solvents: pentane, hexane, heptane, octane, benzene or toluene. Preferably, the hydrocarbon solvent is n-hexane.
本発明の第4の態様の方法に使用される適切なアルカリ性試薬は、無機アルカリ性試薬、例えば炭酸ナトリウム;重炭酸ナトリウム;炭酸カリウム;重炭酸カリウム;炭酸カルシウム;重炭酸カルシウム;炭酸マグネシウム;重炭酸マグネシウム;水酸化ナトリウム;水酸化カリウム;水酸化カルシウム;水酸化リチウム;水酸化アンモニウム;水酸化アルミニウム;酸化マグネシウム;水酸化マグネシウム;水酸化アルミニウム・マグネシウム;ケイ酸アルミニウム・マグネシウム;リン酸塩(例えば、第2リン酸ナトリウム、第2リン酸カリウムまたは第2リン酸カルシウム、第3リン酸カルシウムまたはリン酸三ナトリウム);およびそれらの混合物であり得る。好ましくは、アルカリ性試薬は水酸化塩、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。最も好ましくは、アルカリ性試薬は水酸化カリウムである。 Suitable alkaline reagents used in the method of the fourth aspect of the invention are inorganic alkaline reagents such as sodium carbonate; sodium bicarbonate; potassium carbonate; potassium bicarbonate; calcium carbonate; calcium bicarbonate; magnesium carbonate; Magnesium; Sodium hydroxide; Potassium hydroxide; Calcium hydroxide; Lithium hydroxide; Ammonium hydroxide; Aluminum hydroxide; Magnesium hydroxide; Magnesium hydroxide; Aluminum hydroxide / magnesium; Aluminum silicate / magnesium; Phosphate (for example , Dibasic sodium phosphate, dibasic potassium phosphate or dibasic calcium phosphate, tricalcium phosphate or trisodium phosphate); and mixtures thereof. Preferably, the alkaline reagent is a hydroxide salt, such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Most preferably, the alkaline reagent is potassium hydroxide.
必要であれば、有機溶媒溶液は、濾過または遠心分離などの当技術における標準的な方法により、医薬組成物の残留固体すべてから分離され得る。好ましくは、有機溶媒溶液は遠心分離により分離される。 If necessary, the organic solvent solution can be separated from all remaining solids of the pharmaceutical composition by standard methods in the art such as filtration or centrifugation. Preferably, the organic solvent solution is separated by centrifugation.
本発明の第4の態様で使用されている用語「水性」とは、有機溶媒層から分離する明確な水層を形成するのに十分な水が存在することを意味する。したがって、用語「水性アルカリ性試薬」とは、少なくともいくつかのアルカリ性試薬が水層に溶解することを意味する。 The term “aqueous” as used in the fourth aspect of the invention means that there is sufficient water to form a distinct aqueous layer that separates from the organic solvent layer. Thus, the term “aqueous alkaline reagent” means that at least some alkaline reagent dissolves in the aqueous layer.
塩酸塩の代わりに、本発明の第4の態様は、メマンチンの他の酸付加塩、例えば臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩またはギ酸塩を分析するために使用されてもよい。しかし、本発明の方法は好ましくは、メマンチンの塩酸塩を分析するために使用される。 Instead of hydrochloride, the fourth aspect of the present invention provides other acid addition salts of memantine such as hydrobromide, hydroiodide, maleate, mesylate, besylate, tosylate It may be used to analyze salts, oxalates, acetates, propionates or formates. However, the method of the present invention is preferably used to analyze memantine hydrochloride.
本発明のすべて4つの態様より分析され得る医薬組成物には、1種または複数の薬学的に許容し得る担体または賦形剤を場合により含む、固体組成物および液体組成物が含まれる。固体形態の組成物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、サシェ、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固体剤形に使用される典型的な賦形剤には、問題の剤形の従来の添加剤が含まれる。錠剤製剤に通常使用される錠剤化補助剤が使用でき、その対象物について膨大な文献が参照されるが、特にFiedlerの「Lexikon der Hilfsstoffe」、第4版、ECV Aulendorf、1996年(参照によりその全体を本明細書に組み込む)を参照されたい。典型的な賦形剤には、限定するわけではないが、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、安定剤、希釈剤、界面活性剤などが含まれる。 Pharmaceutical compositions that can be analyzed according to all four embodiments of the present invention include solid compositions and liquid compositions optionally comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Solid form compositions include powders, tablets, pills, capsules, sachets, suppositories, and dispersible granules. Typical excipients used in solid dosage forms include the conventional additives of the dosage form in question. Tableting aids commonly used in tablet formulations can be used, and a vast literature is referenced on the subject, especially Fiedler's `` Lexikon der Hilfsstoffe '', 4th edition, ECV Aulendorf, 1996 (see (Incorporated herein in its entirety). Typical excipients include, but are not limited to, fillers, binders, disintegrants, glidants, lubricants, stabilizers, diluents, surfactants, and the like.
したがって、分析される医薬組成物は典型的には以下を含む:1種または複数の充填剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、糖、デンプン、加工デンプン、マンニトール、ソルビトールおよび他のポリオール、デキストリン、デキストランまたはマルトデキストリン;1種または複数の結合剤、例えば、ラクトース、デンプン、加工デンプン、トウモロコシデンプン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、微結晶性セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、糖、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン;1種または複数の崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋結合ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、架橋結合カルボキシメチルデンプン、デンプン、微結晶性セルロース、ポリアクリリンカリウム;1種または複数の異なる流動促進剤または潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、カルナウバワックスまたは二酸化ケイ素(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)。 Accordingly, the pharmaceutical composition to be analyzed typically comprises: one or more fillers such as microcrystalline cellulose, lactose, lactose monohydrate, sugar, starch, modified starch, mannitol, sorbitol And other polyols, dextrins, dextrans or maltodextrins; one or more binders such as lactose, starch, modified starch, corn starch, dextrin, dextran, maltodextrin, microcrystalline cellulose (e.g. Avicel® )), Sugar, polyethylene glycol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, gelatin, acacia gum, tragacanth Polyvinylpyrrolidone or crospovidone; one or more disintegrants, such as croscarmellose sodium, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, crospovidone, cross-linked carboxymethyl starch, starch, microcrystalline cellulose, polyacrylic acid potassium; one or more Different glidants or lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, calcium behenate, sodium stearyl fumarate, talc, magnesium trisilicate, stearic acid, palmitic acid, carnauba wax or silicon dioxide (Eg colloidal silicon dioxide).
必要であれば、分析される医薬組成物はまた、界面活性剤および他の従来の賦形剤を含んでもよい。使用してもよい典型的な界面活性剤は、イオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムまたは非イオン性界面活性剤、例えば様々なポロキサマー(ポリオキシエチレンコポリマーおよびポリオキシプロピレンコポリマー)、天然レシチンまたは合成レシチン、ソルビタンおよび脂肪酸のエステル(例えば、Spano(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタンおよび脂肪酸のエステル(例えば、Tween(登録商標))、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油(例えば、Cremophor(登録商標))、ステアリン酸ポリオキシエチレン(例えば、Brij(登録商標))、ジメチルポリシロキサンまたは上記の界面活性剤の任意の組合せである。 If necessary, the pharmaceutical composition to be analyzed may also contain surfactants and other conventional excipients. Typical surfactants that may be used are ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or nonionic surfactants such as various poloxamers (polyoxyethylene copolymers and polyoxypropylene copolymers), natural lecithin or Synthetic lecithin, sorbitan and fatty acid esters (e.g. Spano®), polyoxyethylene sorbitan and fatty acid esters (e.g. Tween®), polyoxyethylated hydrogenated castor oil (e.g. Cremophor® Trademark)), polyoxyethylene stearate (eg Brij®), dimethylpolysiloxane or any combination of the above surfactants.
固体医薬組成物がコーティング錠形態である場合、コーティングは、少なくとも1つのフィルム形成剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリレートポリマー(これらは場合により、少なくとも1つの可塑剤を含有してもよい)、例えばポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチルおよび膜コーティングのための従来の他の薬学的補助物質、例えば、顔料、充填剤などから調製されてもよい。 When the solid pharmaceutical composition is in the form of a coated tablet, the coating contains at least one film-forming agent, such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose or methacrylate polymer (these may optionally contain at least one plasticizer). ), For example, polyethylene glycol, dibutyl sebacate, triethyl citrate, and other conventional pharmaceutical auxiliaries for film coatings such as pigments, fillers and the like.
これらの賦形剤の1種または複数は、当業者により、日常的な実験により、またいかなる不当な負担もなく、固体経口剤形の具体的な所望の特性を考慮して選択でき、また使用できる。 One or more of these excipients can be selected and used by those skilled in the art by routine experimentation and without any undue burden in view of the specific desired properties of the solid oral dosage form. it can.
各賦形剤の絶対量および他の添加剤に相対的な量は同様に、固体経口剤形の所望の特性に応じ、当業者により日常的な実験により、不当な負担もなく、選択されてもよい。例えば、固体経口剤形は、活性剤放出の量的制御があってもなくても活性剤が加速放出および/または遅延放出を示すように、選択されてもよい。 The absolute amount of each excipient and the amount relative to the other additives is also selected according to the desired properties of the solid oral dosage form by routine experimentation by those skilled in the art without undue burden. Also good. For example, a solid oral dosage form may be selected such that the active agent exhibits accelerated and / or delayed release with or without quantitative control of active agent release.
粉末において、担体は、微粉化したAPIを有する混合物中に存在する微粉化した固体である。錠剤において、APIは、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形とサイズに圧縮される。 In powders, the carrier is a finely divided solid that is present in a mixture with finely divided API. In the tablet, the API is mixed in an appropriate proportion with a carrier having the necessary binding properties and compressed to the desired shape and size.
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液およびエマルション、例えば水またはプロピレングリコール水溶液が含まれる。非経口注入のために、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液で溶液に製剤化され得る。 Liquid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions, for example, water or aqueous propylene glycol solutions. For parenteral injection, liquid preparations can be formulated in solution with aqueous polyethylene glycol solution.
経口使用に適切な水溶液は、APIを水に溶解し、必要に応じて、適切な着色剤、香料、安定剤および増粘剤を添加することにより調製され得る。 Aqueous solutions suitable for oral use can be prepared by dissolving the API in water and adding suitable colorants, flavors, stabilizers, and thickening agents as desired.
単位用量製剤における活性成分の量は、0.5mgから50mg、好ましくは2mgから30mg、最も好ましくは5mgから20mgで変化してもよいし、または調節してもよい。約5mgから約20mgの日用量の範囲が好ましい。必要であれば、組成物はまた、他の相溶性のある治療剤を含有できる。 The amount of active ingredient in a unit dose formulation may vary from 0.5 mg to 50 mg, preferably from 2 mg to 30 mg, most preferably from 5 mg to 20 mg, or may be adjusted. A daily dose range of about 5 mg to about 20 mg is preferred. If necessary, the composition can also contain other compatible therapeutic agents.
本発明を、具体的な実施形態に関して記載してきたが、特定の修正および均等物は当業者には明らかであり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。 Although the invention has been described with reference to specific embodiments, certain modifications and equivalents will be apparent to those skilled in the art and are intended to be included within the scope of the invention.
本明細書に開示された発明の方法はまた、メマンチン、類似の化学的構造および/または類似の化学的特性または物理的特性を有する化合物、例えばリマンタジンおよび薬学的に許容し得るその塩の分析にも使用できる。 The inventive methods disclosed herein also provide for the analysis of memantine, compounds with similar chemical structure and / or similar chemical or physical properties, such as rimantadine and pharmaceutically acceptable salts thereof. Can also be used.
本発明を以下の実施例により説明するが、限定するものではない。 The present invention is illustrated but not limited by the following examples.
(実施例) (Example)
内部希釈標準溶液(ISTD)
アマンタジンHCl(C10H17N・HC1)約100mgを精密に計量し、1000mL容のフラスコに移す。希釈剤約600mLを添加し、約2分間または溶解するまで超音波で分解する。室温に冷却し、希釈剤である容量に希釈し、十分に混合する。(濃度約100μg/mLのアマンタジンHCl)
Internal dilution standard solution (ISTD)
About 100 mg of amantadine HCl (C 10 H 17 N · HC1) is accurately weighed and transferred to a 1000 mL flask. Add about 600 mL of diluent and sonicate for about 2 minutes or until dissolved. Cool to room temperature, dilute to volume that is diluent and mix well. (Amantadine HCl at a concentration of about 100 μg / mL)
希釈標準溶液(2連で調製)
メマンチンHCl RS(C12H21N・HC1)約25.0mgを精密に計量し、250mL容のフラスコに移す。ISTD約150mLを添加し、約2分間または溶解するまで超音波で分解する。室温に冷却し、ISTDで量に希釈し、十分に混合する。(濃度約100μg/mLのメマンチンHClおよび約100μg/mLのアマンタジンHCl)
Diluted standard solution (prepared in duplicate)
About 25.0 mg of memantine HCl RS (C 12 H 21 N · HC1) is accurately weighed and transferred to a 250 mL flask. Add about 150 mL of ISTD and sonicate for about 2 minutes or until dissolved. Cool to room temperature, dilute to volume with ISTD and mix well. (Memantine HCl at a concentration of about 100 μg / mL and amantadine HCl at a concentration of about 100 μg / mL)
サンプル希釈標準溶液
錠剤1錠を100mL容のフラスコに移す。ISTD 70mLを添加する。20分間または錠剤が完全に崩壊するまで機械的に振動させる。ときおり回転させながら、10分間超音波で分解する。室温で10分間放置する。ISTDで量に希釈する。十分に混合する。一部分を3000rpmで5分間遠心分離する。分析のため上清溶液を採取する。(濃度約100μg/mLのメマンチンHClおよび約100μg/mLのアマンタジンHCl)
Sample dilution standard solution Transfer 1 tablet into a 100 mL flask. Add 70 mL of ISTD. Shake mechanically for 20 minutes or until the tablet is completely disintegrated. Dissolve with ultrasound for 10 minutes with occasional rotation. Leave at room temperature for 10 minutes. Dilute to volume with ISTD. Mix thoroughly. Centrifuge a portion for 5 minutes at 3000 rpm. Collect the supernatant solution for analysis. (Memantine HCl at a concentration of about 100 μg / mL and amantadine HCl at a concentration of about 100 μg / mL)
内部標準品(ISTD)
内部標準原液
アマンタジンHCl(C10H17N・HC1)27.8mgを計量し、50mL容のフラスコに移す。媒体約40mLを添加する。2分間または溶解するまで超音波で分解する。媒体で量に希釈する。十分に混合する。
Internal standard product (ISTD)
Internal Standard Stock Solution Amantadine HCl (C 10 H 17 N · HC1) 27.8 mg is weighed and transferred to a 50 mL flask. Add about 40 mL of medium. Decompose ultrasonically for 2 minutes or until dissolved. Dilute to volume with medium. Mix thoroughly.
内部標準中間溶液
内部標準原液30.0mLを100mL容のフラスコに移す。5.0mLの1.0N NaOH溶液を添加する。回転させて混合する。n-ヘキサン20.0mLを添加する。しっかりと栓をする。5分間機械的に振動させる。10分間放置する。
Internal standard intermediate solution Transfer 30.0 mL of internal standard stock solution to a 100 mL flask. Add 5.0 mL of 1.0 N NaOH solution. Rotate to mix. Add 20.0 mL of n-hexane. Cap tightly. Vibrate mechanically for 5 minutes. Leave for 10 minutes.
内部標準溶液(ISTD)
内部標準中間溶液の上層5.0mLを250mL容のフラスコに移す。n-ヘキサンで量に希釈する。十分に混合する。(濃度約16.7μg/mLのアマンタジンHCl)
Internal standard solution (ISTD)
Transfer 5.0 mL of the upper layer of the internal standard intermediate solution to a 250 mL flask. Dilute to volume with n-hexane. Mix thoroughly. (Amantadine HCl at a concentration of about 16.7 μg / mL)
標準原液
メマンチンHCl RS(C12H21N・HCl)約22.2mgを精密に計量し、100mL容のフラスコに移す。約30mLの媒体を添加し、約2分間または溶解するまで超音波で分解する。媒体で量に希釈する。十分に混合する。(濃度約222μg/mLのメマンチンHCl)
Standard stock solution About 22.2 mg of memantine HCl RS (C 12 H 21 N · HCl) is accurately weighed and transferred to a 100 mL flask. Add about 30 mL of medium and sonicate for about 2 minutes or until dissolved. Dilute to volume with medium. Mix thoroughly. (Memantine HCl at a concentration of about 222 μg / mL)
10mg錠剤について:
標準原液5.0mLをピペットで採取し、100mL容のフラスコに移す。媒体で量に希釈し、混合する。(濃度約11.1μg/mLのメマンチンHCl)
About 10mg tablets:
Pipette 5.0 mL of the standard stock solution and transfer to a 100 mL flask. Dilute to volume with medium and mix. (Memantine HCl at a concentration of approximately 11.1 μg / mL)
5mg錠剤について:
標準原液5.0mLをピペットで採取し、200mL容のフラスコに移す。媒体で量に希釈し、混合する。(濃度約5.56μg/mLのメマンチンHCl)
For 5mg tablets:
Pipet 5.0 mL of the standard stock solution and transfer to a 200 mL flask. Dilute to volume with medium and mix. (Memantine HCl at a concentration of about 5.56 μg / mL)
10mg錠剤について:
標準原液6.0mLをピペットで採取し、25mL容のフラスコに移す。1.0N NaOH溶液1.0mLを添加する。回転させることにより混合する。ISTD 4.0mLを添加する。しっかりと栓をする。5分間機械的に振動させる。10分間放置する。使い捨てガラスピペットを用いて、注意深く上層をGCバイアルに移す。(濃度約16.7μg/mLのメマンチンHClおよび約16.7μg/mLのアマンタジンHCl)
About 10mg tablets:
Pipette 6.0 mL of the standard stock solution and transfer to a 25 mL flask. Add 1.0 mL of 1.0 N NaOH solution. Mix by spinning. Add 4.0 mL of ISTD. Cap tightly. Vibrate mechanically for 5 minutes. Leave for 10 minutes. Using a disposable glass pipette, carefully transfer the upper layer to a GC vial. (Memantine HCl at a concentration of about 16.7 μg / mL and amantadine HCl at about 16.7 μg / mL)
5mg錠剤について:
標準原液6.0mLをピペットで採取し、25mL容のフラスコに移す。1.0N NaOH溶液1.0mLを添加する。回転させることにより混合する。ISTD 4.0mLを添加する。しっかりと栓をする。5分間機械的に振動させる。10分間放置する。使い捨てガラスピペットを用いて、注意深く上層をGCバイアルに移す。(濃度約8.33μg/mLのメマンチンHClおよび約16.7μg/mLのアマンタジンHCl)
For 5mg tablets:
Pipette 6.0 mL of the standard stock solution and transfer to a 25 mL flask. Add 1.0 mL of 1.0 N NaOH solution. Mix by spinning. Add 4.0 mL of ISTD. Cap tightly. Vibrate mechanically for 5 minutes. Leave for 10 minutes. Using a disposable glass pipette, carefully transfer the upper layer to a GC vial. (Memantine HCl at a concentration of about 8.33 μg / mL and amantadine HCl at about 16.7 μg / mL)
媒体6.0mLをピペットで採取し、25mL容のフラスコに移す。1.0N NaOH溶液1.0mLを添加する。回転させることにより混合する。ISTD 4.0mLを添加する。しっかりと栓をする。5分間機械的に振動させる。10分間放置する。使い捨てガラスピペットを用いて、注意深く上層をGCバイアルに移す。(濃度約16.7μg/mLのアマンタジンHCl) Pipette 6.0 mL of media and transfer to a 25 mL flask. Add 1.0 mL of 1.0 N NaOH solution. Mix by spinning. Add 4.0 mL of ISTD. Cap tightly. Vibrate mechanically for 5 minutes. Leave for 10 minutes. Using a disposable glass pipette, carefully transfer the upper layer to a GC vial. (Amantadine HCl at a concentration of about 16.7 μg / mL)
サンプル原液
媒体900mLを6つ溶解容器のそれぞれに入れ、媒体を37℃±0.5℃に平衡させる。バスケット速度を100rpmに予め設定する。錠剤1錠をドライバスケットのそれぞれに入れる。バスケットを媒体に落とし、バスケットの回転を開始する。30分後、容器の壁から1cm以上の、媒体表面と回転バスケットの上部との間の中間区域からプローブを用いて各容器からサンプル10mLを引き出す。直後に溶液を濾過する。
Sample stock solution Place 900 mL of media in each of the six dissolution vessels and equilibrate the media to 37 ° C. ± 0.5 ° C. Preset basket speed to 100 rpm. Place one tablet in each of the dry baskets. Drop the basket onto the medium and start rotating the basket. After 30 minutes, withdraw a 10 mL sample from each container using a probe from an intermediate area between the media surface and the top of the rotating basket, 1 cm or more from the container wall. Immediately filter the solution.
10mg錠剤について:
サンプル原液6.0mLをピペットで採取し、25mL容のフラスコに移す。1.0N NaOH溶液1.0mLを添加する。回転させることにより混合する。ISTD 4.0mLを添加する。しっかりと栓をする。5分間機械的に振動させる。10分間放置する。使い捨てガラスピペットを用いて、注意深く上層をGCバイアルに移す。(濃度約16.7μg/mLのメマンチンHClおよび約16.7μg/mLのアマンタジンHCl)
About 10mg tablets:
Pipette 6.0 mL of the sample stock solution and transfer to a 25 mL flask. Add 1.0 mL of 1.0 N NaOH solution. Mix by spinning. Add 4.0 mL of ISTD. Cap tightly. Vibrate mechanically for 5 minutes. Leave for 10 minutes. Using a disposable glass pipette, carefully transfer the upper layer to a GC vial. (Memantine HCl at a concentration of about 16.7 μg / mL and amantadine HCl at about 16.7 μg / mL)
5mg錠剤について:
サンプル原液6.0mLをピペットで採取し、25mL容のフラスコに移す。1.0N NaOH溶液1.0mLを添加する。回転させることにより混合する。ISTD 4.0mLを添加する。しっかりと栓をする。5分間機械的に振動させる。10分間放置する。使い捨てガラスピペットを用いて、注意深く上層をGCバイアルに移す。(濃度約8.33μg/mLのメマンチンHClおよび約16.7μg/mLのアマンタジンHCl)
For 5mg tablets:
Pipette 6.0 mL of the sample stock solution and transfer to a 25 mL flask. Add 1.0 mL of 1.0 N NaOH solution. Mix by spinning. Add 4.0 mL of ISTD. Cap tightly. Vibrate mechanically for 5 minutes. Leave for 10 minutes. Using a disposable glass pipette, carefully transfer the upper layer to a GC vial. (Memantine HCl at a concentration of about 8.33 μg / mL and amantadine HCl at about 16.7 μg / mL)
標準原液:
メマンチンHCl RS(C12H21N・HCl)約5.0gを精密に計量し、100mL容のフラスコに移す。H2O約60mLを添加し、溶解する必要があれば、30秒間超音波で分解する。H2Oで量に希釈し、十分に混合する。(濃度約50μg/mLのメマンチンHCl)
Standard stock solution:
About 5.0 g of memantine HCl RS (C 12 H 21 N · HCl) is accurately weighed and transferred to a 100 mL flask. Add approximately 60 mL of H 2 O and if necessary to dissolve, sonicate for 30 seconds. Dilute to volume with H 2 O and mix well. (Memantine HCl at a concentration of about 50 μg / mL)
標準中間溶液:
標準原液4.0mLをピペットで採取し、100mL容のフラスコに入れる。H2Oで量に希釈し、十分に混合する。(濃度約2μg/mLのメマンチンHCl)
Standard intermediate solution:
Pipette 4.0 mL of the standard stock solution into a 100 mL flask. Dilute to volume with H 2 O and mix well. (Memantine HCl at a concentration of about 2 μg / mL)
希釈標準溶液:
標準中間溶液5.0mLをピペットで採取し、25mL容のフラスコに入れる。6M NaOH溶液1.0mLおよびn-ヘキサン5.0mLを添加する。n-ヘキサンを添加した直後にフラスコがしっかり蓋をしてあることを確認して、いかなる漏出および/または蒸発も防ぐ。5分間フラスコを手で振動させる。5分間放置して層を分離させる。上部有機層の一部分をGCバイアルに移し、すぐに蓋をする。(濃度約2μg/mLのメマンチンHCl)
Diluted standard solution:
Pipette 5.0 mL of the standard intermediate solution into a 25 mL flask. Add 1.0 mL of 6M NaOH solution and 5.0 mL of n-hexane. Make sure the flask is tightly capped immediately after adding n-hexane to prevent any leakage and / or evaporation. Shake the flask by hand for 5 minutes. Let stand for 5 minutes to separate the layers. Transfer a portion of the upper organic layer to a GC vial and cap immediately. (Memantine HCl at a concentration of about 2 μg / mL)
サンプル希釈溶液:
錠剤20錠を精密に計量し、平均錠剤重量を測定する。乳鉢および乳棒を用いて錠剤を微粉化する。20.0mgのメマンチンHClと同等の錠剤粉末を精密に計量し、ナルジーン(Nalgene)スクリューキャップを有する40mLポリカーボネート遠心分離管に移す。H2O 10.0mLを添加し、ときおり振動させながら2分間超音波で分解する。6M NaOH溶液2.0mLおよびn-ヘキサン10.0mLを添加する。n-ヘキサンを添加した直後に管がしっかり蓋をされているか確認して、いかなる漏出および/または蒸発をも防ぐ。管を手で5分間振動させる。10分間放置して層を分離させる。上部有機層の一部分をGCバイアルに移して、すぐに蓋をする。(濃度約2mg/mLのメマンチンHCl)
Sample dilution solution:
Precisely weigh 20 tablets and measure the average tablet weight. Tablets are pulverized using a mortar and pestle. A tablet powder equivalent to 20.0 mg memantine HCl is precisely weighed and transferred to a 40 mL polycarbonate centrifuge tube with a Nalgene screw cap. Add 10.0 mL of H 2 O and sonicate for 2 minutes with occasional vibration. Add 2.0 mL of 6M NaOH solution and 10.0 mL of n-hexane. Make sure the tube is tightly capped immediately after adding n-hexane to prevent any leakage and / or evaporation. Shake the tube by hand for 5 minutes. Let stand for 10 minutes to separate the layers. Transfer a portion of the upper organic layer to a GC vial and cap immediately. (Memantine HCl at a concentration of about 2 mg / mL)
内部希釈標準溶液(TSTD)
アマンタジンHCl(C10H17N・HC1)約125mgを精密に計量し、1000mL容のフラスコに移す。希釈剤約600mLを添加し、約2分間または溶解するまで超音波で分解する。室温に冷却し、希釈剤で量に希釈し、十分に混合する。(濃度約125μg/mLのアマンタジンHCl)
Internal dilution standard solution (TSTD)
About 125 mg of amantadine HCl (C 10 H 17 N · HC1) is accurately weighed and transferred to a 1000 mL flask. Add about 600 mL of diluent and sonicate for about 2 minutes or until dissolved. Cool to room temperature, dilute to volume with diluent and mix well. (Amantadine HCl at a concentration of about 125 μg / mL)
希釈標準溶液(2連で調製)
メマンチンHCl RS(C12H21N・HC1)約25.0mgを精密に計量し、200mL容のフラスコに移す。ISTD約150mLを添加し、約2分間または溶解するまで超音波で分解する。室温に冷却し、ISTDで量に希釈し、十分に混合する。(濃度約125μg/mLのメマンチンHClおよび約125μg/mLのアマンタジンHCl)
Diluted standard solution (prepared in duplicate)
About 25.0 mg of memantine HCl RS (C 12 H 21 N · HC1) is accurately weighed and transferred to a 200 mL flask. Add about 150 mL of ISTD and sonicate for about 2 minutes or until dissolved. Cool to room temperature, dilute to volume with ISTD and mix well. (Memantine HCl at a concentration of about 125 μg / mL and amantadine HCl at about 125 μg / mL)
サンプル希釈溶液(2連で調製)
錠剤20錠を精密に計量し、平均錠剤重量を測定する。乳鉢および乳棒を用いて錠剤を微粉化する。25.0mgのメマンチンHClと同等の錠剤粉末を精密に計量し、200mL容のフラスコに移す。ISTD約100mLを添加する。10分間機械的に振動させる。ときおり回転させながら5分間超音波で分解する。10分間室温で放置する。ISTDで量に希釈し、十分に混合する。一部分を3000rpmで5分間遠心分離にかける。澄んだ上清溶液の一部分をGCバイアルに移す。(濃度約125μg/mLのメマンチンHClおよび約125μg/mLのアマンタジンHCl)
Sample dilution solution (prepared in duplicate)
Precisely weigh 20 tablets and measure the average tablet weight. Tablets are pulverized using a mortar and pestle. Precisely weigh a tablet powder equivalent to 25.0 mg memantine HCl and transfer to a 200 mL flask. Add about 100 mL of ISTD. Vibrate mechanically for 10 minutes. Dissolve with ultrasound for 5 minutes with occasional rotation. Leave at room temperature for 10 minutes. Dilute to volume with ISTD and mix well. Centrifuge a portion at 3000 rpm for 5 minutes. Transfer a portion of the clear supernatant solution to a GC vial. (Memantine HCl at a concentration of about 125 μg / mL and amantadine HCl at about 125 μg / mL)
ブランク溶液(ISTD)を注入し、ベースラインが明確で、安定であるようにする。 Inject blank solution (ISTD) to ensure that baseline is clear and stable.
希釈標準溶液1を5回注入する。 Inject diluted standard solution 1 5 times.
メマンチン対ISTDのピーク領域比の相対標準偏差(RSD)を計算する。RSDはNMT 2.0%である。メマンチンピークについてテーリング係数(T)およびカラム効率(N)を計算する。Tは0.8から1.2以内であり、NはNLT 100000である。ISTDとメマンチンの間の分解能(R)は、NLT 3.5である。 Calculate the relative standard deviation (RSD) of the peak area ratio of memantine to ISTD. The RSD is NMT 2.0%. Calculate tailing factor (T) and column efficiency (N) for the memantine peak. T is within 0.8 to 1.2 and N is NLT 100000. The resolution (R) between ISTD and memantine is NLT 3.5.
希釈標準溶液2、ブランク溶液(ISTD)およびサンプル希釈溶液を1回注入する。 Inject Dilute Standard Solution 2, Blank Solution (ISTD) and Sample Dilution Solution once.
希釈標準溶液1を6つのサンプルごとに1回注入する。 Inject diluted standard solution 1 once every 6 samples.
希釈標準溶液1を実行の終わりにそれぞれ1回注入する。 Inject diluted standard solution 1 once at the end of each run.
Claims (37)
(b)内部標準参照化合物溶液を、メマンチン塩酸塩またはメマンチン塩酸塩を含む医薬組成物、第2の有機溶媒および非水性アルカリ性試薬と混合して、溶液中にメマンチン遊離塩基を遊離させるステップと;
(c)上清溶液を分析するステップと
を含む、ガスクロマトグラフィーを用いてメマンチン塩酸塩およびその不純物を分析する方法。 (a) preparing a first organic solvent solution of an internal standard reference compound;
(b) mixing an internal standard reference compound solution with memantine hydrochloride or a pharmaceutical composition comprising memantine hydrochloride, a second organic solvent and a non-aqueous alkaline reagent to liberate memantine free base into the solution;
(c) analyzing the supernatant solution, and analyzing the memantine hydrochloride and its impurities using gas chromatography.
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