JP5637710B2 - {2-Amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester 5-isopropyl ester } Manufacturing method - Google Patents
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Description
本発明は、｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステルの新規な製造方法に関する。 The present invention relates to {2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester The present invention relates to a novel process for producing 5-isopropyl ester.
下記式（１）で示される｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸 ３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル ５−イソプロピルエステル｝（以下、アゼルニジピン、または式（１）で示される化合物とする場合もある）は、カルシウム拮抗系の血圧降下剤として使用されている。 {2-amino-1,4-dihydro-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -3,5-pyridinedicarboxylic acid 3- (1-diphenylmethylazetidine-3) represented by the following formula (1) -Yl) ester 5-isopropyl ester} (hereinafter sometimes referred to as azelnidipine or a compound represented by the formula (1)) is used as a calcium antagonistic antihypertensive agent.
このアゼルニジピンは、含まれる不純物により薬害を生じる恐れがあるため、高品質のものが望まれている。具体的には、９９．５０％以上、さらに好ましくは９９．９０％以上の純度であるものが必要とされ、さらには１つの不純物の割合が０．１％以下であるものが必要となる。 Since this azelnidipine may cause a phytotoxicity by the contained impurity, the high quality thing is desired. Specifically, a material having a purity of 99.50% or more, more preferably 99.90% or more is required, and further, a material having a ratio of one impurity of 0.1% or less is required.
通常、アゼルニジピンは、下記式の反応で製造することができる（特許文献１、２、および非特許文献１参照）。 Usually, azelnidipine can be manufactured by reaction of a following formula (refer patent documents 1, 2 and nonpatent literature 1).
具体的には、下記式（２）で示される２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと下記式（３）で示される３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを、アルコラート、及び水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下、または該無機塩基を存在させることなく、イソプロピルアルコールのような溶媒中、５０℃以上使用溶媒の沸点以下で反応させることにより製造されている（以下、この反応により得られたアゼルニジピンを粗アゼルニジピンとする場合もある。）。この方法によれば、高い収率でアゼルニジピンを得ることができる。 Specifically, 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester represented by the following formula (2) and 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidine-3 represented by the following formula (3) -Yl) ester acetate in the presence of an inorganic base such as alcoholate and sodium hydroxide, or in the presence of the inorganic base, in a solvent such as isopropyl alcohol at 50 ° C. or higher and below the boiling point of the solvent used. It is produced by reacting (hereinafter, azelnidipine obtained by this reaction may be used as crude azelnidipine). According to this method, azelnidipine can be obtained with high yield.
しかしながら、本発明者らの検討によれば、上記方法でアゼルニジピンを製造した際、副生物が生成し易いことが分かった。この副生物は、アゼルニジピンと構造が類似しており、その量を低減するためには精製工程が煩雑となる場合があり、従来の方法では改善の余地があった。 However, according to the study by the present inventors, it was found that by-products are likely to be produced when azelnidipine is produced by the above method. This by-product is similar in structure to azelnidipine, and the purification process may be complicated to reduce the amount of the by-product, and there is room for improvement in the conventional method.
したがって、本発明の目的は、副生物の生成し難いアゼルニジピンの製造方法を提供することにある。 Therefore, the objective of this invention is providing the manufacturing method of azelnidipine which a by-product is hard to produce | generate.
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。そして、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩との反応条件について検討した。その結果、窒素雰囲気下で反応させることにより、副生物（類縁物質）を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. Then, the reaction conditions of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester and 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate were studied. As a result, it has been found that by-products (related substances) can be reduced by reacting in a nitrogen atmosphere, and the present invention has been completed.
すなわち、本発明は、窒素雰囲気下、有機溶媒中で２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩を反応させることを特徴とするアゼルニジピンの製造方法である。 That is, the present invention provides 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester and 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate in an organic solvent under a nitrogen atmosphere. A method for producing azelnidipine, characterized by reacting.
また、本発明においては、副生物の種類、および量をより低減するためには、有機塩基存在下で反応を行うことが好ましく、特に、トリエチルアミンのような脂肪族第三アミン類の存在下で反応を行うことが好ましい。 In the present invention, in order to further reduce the type and amount of by-products, the reaction is preferably performed in the presence of an organic base, and particularly in the presence of an aliphatic tertiary amine such as triethylamine. It is preferable to carry out the reaction.
さらに、有機溶媒としては、イソプロピルアルコールを使用することが好ましい。 Furthermore, it is preferable to use isopropyl alcohol as the organic solvent.
本発明によれば、高純度のアゼルニジピンを容易に製造することが可能である。特に、アゼルニジピンの類縁物質として知られている副生物を低減することができる。さらに、有機塩基を使用した場合には、その他の不純物を低減することができるため、本発明の方法は、工業的利用価値が高い。 According to the present invention, it is possible to easily produce high-purity azelnidipine. In particular, by-products known as azelnidipine analogs can be reduced. Furthermore, when an organic base is used, other impurities can be reduced, so that the method of the present invention has high industrial utility value.
本発明は、前記式（１）で示されるアゼルニジピンを製造するに際し、原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩とを、窒素雰囲気下、有機溶媒中で反応させることを特徴とする。先ず、原料化合物について説明する。 In producing the azelnidipine represented by the above formula (1), the present invention provides 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester and 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidine-) as raw material compounds. It is characterized by reacting 3-yl) ester acetate with an organic solvent in a nitrogen atmosphere. First, the raw material compound will be described.
（２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル）
アゼルニジピンの原料化合物である２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、非特許文献１に示されている通り、３−ニトロベンズアルデヒドとアセト酢酸イソプロピルをピペリジン酢酸塩触媒下、イソプロピルアルコール中で反応させることにより得ることができる。このような反応で得られる２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルは、非常に純度が高く、不純物は殆んど含まれない。
(2- (3-Nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester)
2- (3-Nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester, which is a raw material compound of azelnidipine, is not particularly limited and can be produced by a known method. For example, as shown in Non-Patent Document 1, it can be obtained by reacting 3-nitrobenzaldehyde and isopropyl acetoacetate in isopropyl alcohol under a piperidine acetate catalyst. The 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester obtained by such a reaction has a very high purity and contains almost no impurities.
（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩）
アゼルニジピンを合成する際の原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩は、特に制限されるものではなく、公知の方法により製造することができる。例えば、特許文献１、非特許文献１に示されている通り、シアノ酢酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステルをジクロロメタン中、塩化水素を吹き込みながらエタノールと反応させ、得られた化合物を酢酸アンモニウムと反応させることにより得ることができる。
(3,3-Diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate)
3,3-Diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate, which is a raw material compound for synthesizing azelnidipine, is not particularly limited and can be produced by a known method. . For example, as shown in Patent Document 1 and Non-Patent Document 1, a compound obtained by reacting cyanoacetic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester with ethanol in dichloromethane while blowing hydrogen chloride into it. Can be obtained by reacting with ammonium acetate.
次に、これら原料化合物を反応させる際の条件について説明する。 Next, conditions for reacting these raw material compounds will be described.
（反応条件）
本発明の製造方法は、上記原料化合物を有機溶媒中、窒素雰囲気下で反応させることを最大の特徴とする。
(Reaction conditions)
The production method of the present invention is characterized by reacting the raw material compound in an organic solvent under a nitrogen atmosphere.
（原料化合物の使用量）
アゼルニジピンの合成に用いる３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルの使用量は、特に制限されるものではないが、精製の容易さを考慮すると、２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル１モルに対して、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩を０．８〜２．０モルとすることが好ましく、さらには１．０〜１．２モルとすることが好ましい。これら原料化合物は、有機溶媒中で混合することにより反応させることができる。
(Amount of raw material used)
The amount of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate and 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetate isopropyl ester used for the synthesis of azelnidipine is not particularly limited. However, considering the ease of purification, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate per 1 mol of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester Is preferably 0.8 to 2.0 mol, more preferably 1.0 to 1.2 mol. These raw material compounds can be reacted by mixing in an organic solvent.
（有機溶媒）
本発明において、使用する有機溶媒は、アルコール系の溶媒が好ましく、得られるアゼルニジピンの純度を考慮すると、特にイソプロピルアルコールであることが好ましい。原料化合物を有機溶媒中で反応させるには、両原料化合物を有機溶媒中で攪拌混合することが好ましい。そのため、使用する有機溶媒の量は、操作性を考慮すると３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１００質量部に対し１００〜１０００質量部であることが好ましい。また、使用する有機溶媒の量が前記範囲を満足することにより、経済性、反応転化率、選択性が高まり効率よくアゼルニジピンを製造することが容易となる。
(Organic solvent)
In the present invention, the organic solvent to be used is preferably an alcohol solvent, and isopropyl alcohol is particularly preferable in view of the purity of the obtained azelnidipine. In order to react the raw material compounds in an organic solvent, it is preferable to stir and mix both raw material compounds in an organic solvent. Therefore, the amount of the organic solvent to be used is 100 to 1000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate in consideration of operability. preferable. In addition, when the amount of the organic solvent used satisfies the above range, economy, reaction conversion rate, and selectivity are increased, and it becomes easy to efficiently produce azelnidipine.
（窒素雰囲気下での反応について）
本発明においては、上記原料化合物の反応を窒素雰囲気下で行うことが重要である。本発明者の検討によれば、有機溶媒中、空気雰囲気下で反応を実施すると、アゼルニジピンの類縁物質として知られている下記式（４）
(Reaction under nitrogen atmosphere)
In the present invention, it is important to carry out the reaction of the raw material compound in a nitrogen atmosphere. According to the study of the present inventor, when the reaction is carried out in an organic solvent under an air atmosphere, the following formula (4) known as an azelnidipine analog
で示される化合物が副生し易いことが分かった。この化合物は、原料化合物を反応させてアゼルニジピンを製造する際に生成される割合が多く、原料化合物を反応させる際の特有の問題であると考えられる。つまり、反応条件、原料化合物に含まれる不純物、その他の要因も影響していると考えられるが、空気雰囲気下で反応を行うと、有機溶媒中で原料化合物を反応させても、生成したアゼルニジピンが酸化され易く、前記式（４）で示される化合物が生成し易いものと考えられる。本発明は、原料化合物の反応を有機溶媒中、窒素雰囲気下で実施するため、前記式（４）で示される化合物の生成を抑制することができる。なお、以下、前記式（４）で示される化合物をアゼルニジピン酸化物とする場合もある。 It turned out that the compound shown by is easy to byproduce. This compound is considered to be a particular problem when the raw material compound is reacted because a large proportion of the compound is produced when the raw material compound is reacted to produce azelnidipine. In other words, the reaction conditions, impurities contained in the raw material compound, and other factors are considered to have an effect, but when the reaction is carried out in an air atmosphere, the generated azelnidipine can be obtained even if the raw material compound is reacted in an organic solvent. It is considered that the compound represented by the formula (4) is easily formed because it is easily oxidized. In the present invention, since the reaction of the raw material compound is carried out in an organic solvent under a nitrogen atmosphere, the production of the compound represented by the formula (4) can be suppressed. Hereinafter, the compound represented by the formula (4) may be an azelnidipine oxide.
本発明において、上記原料化合物を窒素雰囲気下で反応させるためには、反応容器内を窒素雰囲気とし、該反応容器内で有機溶媒中に上記原料化合物を溶解させて反応させればよい。反応容器内を窒素雰囲気とするためには、反応容器内に窒素ガスを流通させることにより達成できる。 In the present invention, in order to react the raw material compound in a nitrogen atmosphere, the reaction vessel may be set to a nitrogen atmosphere, and the raw material compound is dissolved in an organic solvent in the reaction vessel and reacted. In order to make the inside of the reaction vessel into a nitrogen atmosphere, it can be achieved by circulating nitrogen gas in the reaction vessel.
窒素雰囲気とした反応容器内で原料化合物を反応させる方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法等を採用することができる。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈した両原料化合物を窒素ガスで置換した反応容器内に同時に加えた後、攪拌混合しながら反応させる方法（この際、反応容器内に先に有機溶媒を導入しておくこともできる）を挙げることができる。また、窒素雰囲気とした反応容器内において、有機溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて有機溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加し、反応させる方法を挙げることができる。窒素ガス置換の方法は、窒素ガスを通気させることによる交換、あるいは一度真空状態とし、窒素ガスにより真空を解除する方法等、使用する反応容器に応じて適宜決定すればよい。 The method for reacting the raw material compound in the reaction vessel in a nitrogen atmosphere is not particularly limited, and the following methods can be employed. For example, a method in which both raw material compounds diluted with an organic solvent as necessary are simultaneously added to a reaction vessel substituted with nitrogen gas and then reacted while stirring and mixing (in this case, the organic solvent is first introduced into the reaction vessel) Can also be mentioned). Moreover, in the reaction container made into nitrogen atmosphere, the other raw material compound diluted with the organic solvent may be added and made to react as needed, stirring one raw material compound diluted with the organic solvent. . The nitrogen gas replacement method may be appropriately determined according to the reaction vessel to be used, such as replacement by ventilating nitrogen gas, or a method of releasing the vacuum with nitrogen gas once.
中でも、アゼルニジピン酸化物、及びその他の副生物の生成を抑制するためには、以下の方法で原料化合物を反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内を、窒素ガスを流通させて窒素ガス置換を実施する。次いで有機溶媒を導入する。その後、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを有機溶媒中に添加して攪拌混合する方法が好ましい。そして、両原料化合物を有機溶媒中に添加して攪拌混合する際の初期の温度（有機溶媒の温度）は、好ましく−２０〜３０℃の範囲、さらに好ましくは−５〜１５℃の範囲とすることが好ましい。攪拌混合する初期段階の温度を上記範囲とすることにより、前記の通り、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩の分解物由来の副生物を低減できる。この初期段階の攪拌時間は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１分間以上５時間以下であればよい。 Especially, in order to suppress the production | generation of an azelnidipine oxide and another by-product, it is preferable to make a raw material compound react with the following method. Specifically, nitrogen gas replacement is performed by circulating nitrogen gas through the reaction vessel. Next, an organic solvent is introduced. Thereafter, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate and 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester are preferably added to an organic solvent and mixed by stirring. . And the initial temperature (temperature of an organic solvent) at the time of adding and stir-mixing both raw material compounds in an organic solvent becomes like this. Preferably it is the range of -20-30 degreeC, More preferably, it is set as the range of -5-15 degreeC. It is preferable. By adjusting the temperature of the initial stage of stirring and mixing to the above range, as described above, by-products derived from decomposition products of 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate can be reduced. . The stirring time in the initial stage may be appropriately determined according to the specifications of the reaction vessel, the amount of raw material compound used, the amount of organic solvent used, and the like, but is usually from 1 minute to 5 hours.
本発明においては、初期段階に設定した温度を維持したまま反応を進めてもよいが、反応時間を短くするためには、攪拌中の温度（有機溶媒の温度）を高める方が好ましい。この温度は、特に制限されるものではないが、アゼルニジピン酸化物、前記副生物の生成をより抑制するためには、好ましくは３５〜９０℃、より好ましくは４０〜６０℃とする。初期段階に設定した温度から上記温度に昇温する際の昇温速度は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、５〜３００℃／時間であればよい。また、前記温度範囲とした後、反応終了までの時間は、アゼルニジピンの生成量を確認して決定すればよいが、通常、１〜２００時間であればよい。 In the present invention, the reaction may proceed while maintaining the temperature set in the initial stage. However, in order to shorten the reaction time, it is preferable to increase the temperature during stirring (temperature of the organic solvent). The temperature is not particularly limited, but is preferably 35 to 90 ° C, more preferably 40 to 60 ° C, in order to further suppress the formation of azelnidipine oxide and the by-product. The rate of temperature increase when raising the temperature from the temperature set in the initial stage to the above temperature may be appropriately determined according to the specifications of the reaction vessel, the amount of raw material compound used, the amount of organic solvent used, etc. It may be at ° C / hour. In addition, after the temperature range is reached, the time until the end of the reaction may be determined by confirming the amount of azelnidipine produced, but is usually 1 to 200 hours.
なお、本発明の方法において、窒素雰囲気下とするのは、少なくとも原料化合物の反応が終了するまでである。ただし、アゼルニジピン酸化物の生成をより抑制するためには、上記好ましい態様で反応を行った場合、反応終了後、有機溶媒の温度が３０℃以下になるまで窒素雰囲気下とすることが好ましい。反応終了後、有機溶媒の温度が十分に低下するまで窒素雰囲気下とすることにより、アゼルニジピン酸化物の生成をより抑制できる。そのため、反応容器内に窒素ガスを流通させるのは、反応を行う前に該容器内を窒素ガス置換してから、反応終了後、有機溶媒の温度が３０℃以下となるまでが好ましい。 In the method of the present invention, the nitrogen atmosphere is used at least until the reaction of the raw material compounds is completed. However, in order to further suppress the formation of the azelnidipine oxide, when the reaction is performed in the above-described preferred embodiment, it is preferable that the reaction is performed in a nitrogen atmosphere until the temperature of the organic solvent becomes 30 ° C. or lower after the reaction is completed. After completion of the reaction, the formation of azelnidipine oxide can be further suppressed by setting the atmosphere under a nitrogen atmosphere until the temperature of the organic solvent is sufficiently lowered. Therefore, the nitrogen gas is preferably circulated in the reaction vessel after the inside of the vessel is replaced with nitrogen gas before the reaction is performed and after the reaction is completed, the temperature of the organic solvent becomes 30 ° C. or lower.
以上のように原料化合物を反応させることでアゼルニジピン酸化物を低減することができる。このアゼルニジピンの製造においては、その他の副生物も生成する場合が多い。それをより抑制するためには、上記条件に加え、有機塩基の存在下で原料化合物を反応させることが好ましい。次に、この有機塩基について説明する。 As described above, azelnidipine oxide can be reduced by reacting the raw material compound. In the production of azelnidipine, other by-products are often produced. In order to suppress it further, it is preferable to react the raw material compound in the presence of an organic base in addition to the above conditions. Next, this organic base will be described.
（有機塩基）
本発明においては、窒素雰囲気下、有機溶媒中、さらに、有機塩基存在下で原料化合物である３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルとを反応させることが好ましい。
(Organic base)
In the present invention, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate and 2- (3) which are starting compounds in a nitrogen atmosphere, in an organic solvent, and in the presence of an organic base. -Nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester is preferably reacted.
この有機塩基を使用することにより、アゼルニジピン酸化物、前記副生物に加え、下記の実施例に記載する高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣとする）の測定条件で約７分付近に確認される副生物をより低減できる。この副生物は、原料の（３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩）に含まれる不純物が２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルと反応したもの（反応不純物）と考えられる。有機塩基を使用することにより、この反応不純物が生成する反応を抑制でき、該反応不純物を低減できる。また、有機塩基を使用することにより反応時間を短くすることもできる。 By using this organic base, in addition to the azelnidipine oxide and the above-mentioned by-product, a by-product confirmed in about 7 minutes under the measurement conditions of high performance liquid chromatography (hereinafter referred to as HPLC) described in the following examples. Living organisms can be further reduced. In this byproduct, impurities contained in the raw material (3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate) reacted with 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester. It is thought to be a thing (reaction impurity). By using an organic base, the reaction in which the reaction impurity is generated can be suppressed, and the reaction impurity can be reduced. Moreover, reaction time can also be shortened by using an organic base.
本発明において、有機塩基は、公知の化合物を挙げることができ、脂肪族第三アミン類、モルホリン化合物、ピリジン化合物、ジアザビシクロ化合物などが挙げられる。具体的には、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族第三アミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン等のモルホリン化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等のピリジン化合物、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロオクテン等のジアザビシクロ化合物が挙げられる。中でも、より副生物の生成を抑制し、さらに、除去が容易であるという点から、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族第三アミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−プロピルモルホリン、Ｎ−ブチルモルホリン等のモルホリン化合物が好ましく、さらに、脂肪族第三アミン類が好ましく、その中でも、特に、トリエチルアミンが好ましい。 In the present invention, examples of the organic base include known compounds such as aliphatic tertiary amines, morpholine compounds, pyridine compounds, diazabicyclo compounds and the like. Specifically, aliphatic tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine and tributylamine, morpholine compounds such as N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, N-propylmorpholine and N-butylmorpholine, N, N- Examples thereof include pyridine compounds such as dimethylaminopyridine and pyridine, and diazabicyclo compounds such as diazabicycloundecene and diazabicyclooctene. Among these, from the point that the production of by-products is further suppressed and the removal is easy, aliphatic tertiary amines such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, N Morpholine compounds such as -propylmorpholine and N-butylmorpholine are preferable, and aliphatic tertiary amines are preferable. Among them, triethylamine is particularly preferable.
本発明において、有機塩基の使用量は、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩１モルに対して、０．０１〜５．０モルであることが好ましく、さらに０．２〜４．０モルであることが好ましく、特に、０．５〜１．５モルであることが好ましい。使用する有機塩基の量が前記範囲を満足することにより、副生物の生成をより抑制でき、純度の高いアゼルニジピンを製造することができる。さらには、有機塩基を容易に除去することもできる。 In this invention, the usage-amount of an organic base shall be 0.01-5.0 mol with respect to 1 mol of 3, 3- diamino acrylic acid (1-diphenylmethyl azetidin-3-yl) acetate. It is preferably 0.2 to 4.0 mol, more preferably 0.5 to 1.5 mol. When the amount of the organic base used satisfies the above range, the production of by-products can be further suppressed, and azelnidipine with high purity can be produced. Furthermore, the organic base can be easily removed.
本発明において、有機塩基の存在下で原料化合物を反応させる場合には、以下の方法で反応容器内に有機塩基を導入してやればよい。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈した両原料化合物、必要に応じて有機溶媒で希釈した有機塩基を窒素ガスで置換した反応容器内に同時に加え、攪拌混合しながら反応させる方法（この際、反応容器内に先に有機溶媒を導入しておくこともできる）を挙げることができる。また、窒素雰囲気とした反応容器内において、必要に応じて有機溶媒で希釈した一方の原料化合物を攪拌しながら、必要に応じて有機溶媒で希釈した他方の原料化合物を添加する際、何れかの原料化合物と有機塩基とを共存させ、反応させる方法を挙げることができる。 In the present invention, when the raw material compound is reacted in the presence of the organic base, the organic base may be introduced into the reaction vessel by the following method. For example, a method in which both raw material compounds diluted with an organic solvent as necessary and an organic base diluted with an organic solvent as needed are simultaneously added to a reaction vessel substituted with nitrogen gas and reacted while stirring and mixing (in this case, An organic solvent can be introduced into the reaction vessel first). In addition, when adding one raw material compound diluted with an organic solvent as necessary while adding one raw material compound diluted with an organic solvent in a reaction vessel in a nitrogen atmosphere, The method of making a raw material compound and an organic base coexist, and making it react can be mentioned.
中でも、アゼルニジピン酸化物、及びその他の副生物の生成を抑制するためには、以下の方法で原料化合物を反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内を、窒素ガスを流通させて窒素ガス置換を実施する。次いで有機溶媒を導入する。その後、３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）酢酸塩と２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステルを有機溶媒中に添加して攪拌混合する。その後、有機塩基を添加することが好ましい。この有機塩基は、必要に応じて有機溶媒で希釈したものを使用することができる。 Especially, in order to suppress the production | generation of an azelnidipine oxide and another by-product, it is preferable to make a raw material compound react with the following method. Specifically, nitrogen gas replacement is performed by circulating nitrogen gas through the reaction vessel. Next, an organic solvent is introduced. Thereafter, 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) acetate and 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester are added to an organic solvent and mixed with stirring. Thereafter, an organic base is preferably added. As this organic base, one diluted with an organic solvent can be used as necessary.
なお、この方法を採用する場合には、有機塩基を加え終わるまでは、反応溶液（有機溶媒）の温度を前記の初期段階の温度、すなわち、−２０〜３０℃の範囲にすることが好ましく、さらには−５〜１５℃の範囲にすることが好ましい。また、この有機塩基を使用した場合も、攪拌時間は、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、通常、１分間以上５時間以下であればよい。 In the case of adopting this method, it is preferable that the temperature of the reaction solution (organic solvent) is set to the above initial stage temperature, that is, in the range of −20 to 30 ° C. until the addition of the organic base is completed. Furthermore, it is preferable to set it as the range of -5-15 degreeC. Further, also when this organic base is used, the stirring time may be appropriately determined according to the specifications of the reaction vessel, the amount of raw material compound used, the amount of organic solvent used, etc., but usually 1 minute or more and 5 hours or less If it is.
さらに、有機塩基を使用する場合も、初期段階に設定した温度を維持したまま反応を進めてもよいが、反応時間を短くするためには、攪拌中の温度（有機溶媒の温度）を高める方が好ましい。この温度も、有機塩基を使用しない場合と同じく、アゼルニジピン酸化物、前記副生物の生成、さらにその他の副生物（ＨＰＬＣ 約７分）の生成をより抑制するためには、好ましくは３５〜９０℃、より好ましくは４０〜６０℃とする。初期段階に設定した温度から上記温度に昇温する際の昇温速度も、反応容器の仕様、原料化合物の使用量、有機溶媒の使用量等に応じて適宜決定すればよいが、５〜３００℃／時間であればよい。また、前記温度範囲とした後、反応終了までの時間は、アゼルニジピンの生成量を確認して決定すればよいが、通常、１〜２４時間であればよく、好ましくは１〜１５時間である。 Furthermore, when an organic base is used, the reaction may proceed while maintaining the temperature set in the initial stage. However, in order to shorten the reaction time, it is necessary to increase the temperature during stirring (temperature of the organic solvent). Is preferred. As in the case where no organic base is used, this temperature is preferably 35 to 90 ° C. in order to further suppress the formation of azelnidipine oxide, the by-product, and other by-products (HPLC about 7 minutes). More preferably, the temperature is 40 to 60 ° C. The rate of temperature rise when raising the temperature from the temperature set in the initial stage to the above temperature may be appropriately determined according to the specifications of the reaction vessel, the amount of raw material compound used, the amount of organic solvent used, etc. It may be at ° C / hour. Further, the time until the end of the reaction after setting the temperature range may be determined by confirming the amount of azelnidipine produced, but it is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 15 hours.
なお、有機塩基を使用した場合、窒素雰囲気下とする条件、およびその他の条件等は、有機塩基を使用しないで反応を進めた場合に説明した条件等と同じである。 When an organic base is used, the conditions under the nitrogen atmosphere and other conditions are the same as those described when the reaction is advanced without using the organic base.
本発明によれば、アゼルニジピンを製造するに際し、複数の副生物の生成を抑制することができる。上記方法で製造されたアゼルニジピンは、反応系から公知の方法により取り出すことができる。次に、該アゼルニジピンを取り出し、精製する方法（後工程）について説明する。 According to the present invention, the production of a plurality of by-products can be suppressed when producing azelnidipine. Azelnidipine produced by the above method can be taken out from the reaction system by a known method. Next, a method (post process) for taking out and purifying the azelnidipine will be described.
（後工程）
製造したアゼルニジピンを取り出すには、有機溶媒、および必要に応じて使用した有機塩基を除去することにより、アゼルニジピンの結晶を取り出すことができる。より純度の高いアゼルニジピンを得るためには、反応終了後、温度、アゼルニジピンの濃度を調製して有機溶媒中にアゼルニジピンの結晶を析出させることが好ましい。好ましい方法としては、反応終了後、アゼルニジピン１００質量部に対して、有機溶媒の量を２００〜１０００質量部に調製し、冷却することにより、有機溶媒中にアゼルニジピンの結晶を析出させることが好ましい。この場合、特に好ましい方法としては、有機溶媒としてイソプロピルアルコールを使用することが好ましい。この際、該有機溶媒は、イソプロピルアルコール、およびその他のアルコール、具体的には、メタノール、エタノールとの混合溶媒を使用することもできる。
(Post-process)
In order to take out the produced azelnidipine, the crystal of azelnidipine can be taken out by removing the organic solvent and the organic base used as necessary. In order to obtain azelnidipine with higher purity, it is preferable to adjust the temperature and the concentration of azelnidipine after the completion of the reaction to precipitate azelnidipine crystals in an organic solvent. As a preferable method, it is preferable to prepare crystals of azelnidipine in the organic solvent by adjusting the amount of the organic solvent to 200 to 1000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of azelnidipine after the completion of the reaction. In this case, as a particularly preferable method, it is preferable to use isopropyl alcohol as the organic solvent. In this case, as the organic solvent, isopropyl alcohol and other alcohols, specifically, a mixed solvent with methanol and ethanol can be used.
また、有機溶媒中にアゼルニジピンを析出させる際の温度は、特に制限されるものではないが、−１０℃以上１０℃以下とすることが好ましい。結晶を析出させる際には、種結晶を加えることもできる。 In addition, the temperature at which azelnidipine is precipitated in the organic solvent is not particularly limited, but is preferably −10 ° C. or more and 10 ° C. or less. When the crystals are precipitated, seed crystals can be added.
上記方法で有機溶媒中に析出させたアゼルニジピンの結晶は、公知の方法、例えば、ろ過することにより、有機溶媒、必要に応じて使用した有機塩基を除去することができる。ろ過して得られたアゼルニジピンは、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の公知の方法により精製することもできる。さらに、有機塩基を使用した場合には、得られた結晶を水と相溶し難い溶媒、例えば、酢酸エチルのような溶媒に得られたアゼルニジピンを溶解させ、水洗いを行うことが好ましい。水洗いをした後は、さらに、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法でアゼルニジピンを精製することもできる。 The crystals of azelnidipine precipitated in the organic solvent by the above-described method can remove the organic solvent and the organic base used as necessary, by a known method, for example, filtration. The azelnidipine obtained by filtration can also be purified by known methods such as column chromatography and recrystallization. Furthermore, when an organic base is used, it is preferable to dissolve the obtained crystals in a solvent that is hardly compatible with water, for example, a solvent such as ethyl acetate, and then wash with water. After washing with water, azelnidipine can be further purified by a known method such as recrystallization or column chromatography.
また、再結晶により得られたアゼルニジピンは、アルコール溶媒、酢酸エチル等の酸素原子を含む溶媒を使用して再結晶した場合には、該溶媒を取り込んだアゼルニジピンの溶媒付加体になる場合がある。この場合は、シクロヘキサンとアゼルニジピンの溶媒付加体とを接触させて、溶媒、シクロヘキサンとアゼルニジピンを分離することもできる。 Further, when azelnidipine obtained by recrystallization is recrystallized using a solvent containing an oxygen atom such as an alcohol solvent or ethyl acetate, it may become a solvent adduct of azelnidipine incorporating the solvent. In this case, the solvent, cyclohexane and azelnidipine can be separated by bringing the cyclohexane and azelnidipine solvent adduct into contact with each other.
本発明の方法によれば、純度の高いアゼルニジピンを製造することができる。 According to the method of the present invention, azelnidipine with high purity can be produced.
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited at all by these Examples.
（純度の評価）
下記の実施例、比較例において、アゼルニジピンの純度、副生物の量は、下記のＨＰＬＣの分析条件により求めたピーク面積である。
(Evaluation of purity)
In the following Examples and Comparative Examples, the purity of azelnidipine and the amount of by-products are peak areas determined under the following HPLC analysis conditions.
ＨＰＬＣの分析条件
装置システム：ＷＡＴＥＲＳ社製 型式２６９５−２４８９。
カラム：ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ（ＧＬサイエンス社製）
−粒子径５μｍ 内径４．６ｍｍ×長さ２５０ｍｍ。
検出波長：２５４ ｎｍ。
カラム温度：４０ ℃。
サンプル温度：２５ ℃。
移動相：アセトニトリル／１０ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４水溶液＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
HPLC analysis condition system: Model 2695-2489 manufactured by WATERS.
Column: INERTSIL ODS (manufactured by GL Sciences)
-Particle diameter 5m Inner diameter 4.6mm x Length 250mm.
Detection wavelength: 254 nm.
Column temperature: 40 ° C.
Sample temperature: 25 ° C.
Mobile phase: acetonitrile / 10 mM KH 2 PO 4 aqueous solution = 70/30 (V / V)
Flow rate: 1.0 mL / min.
この条件で測定した場合、アゼルニジピンは約１６分に観察される。また、アゼルニジピン酸化物は、約２０．５分に観察される。さらに、有機塩基を使用した場合に最も低減できる副生物は約７分に観察される。 When measured under these conditions, azelnidipine is observed at about 16 minutes. Azelnidipine oxide is also observed at about 20.5 minutes. Furthermore, the by-products that can be most reduced when using organic bases are observed at about 7 minutes.
比較例２（窒素雰囲気下）
反応容器内に窒素ガスを流通させ、該容器内を窒素ガス置換した。窒素ガスを反応容器内へ流通させながら、該容器内において、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を６０℃とし、同温にて２０時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液の温度が３０℃以下になったことを確認した後、窒素ガスの流通を止め、さらに、２時間かけて該溶液を０〜５℃に冷却し、結晶を該溶液中に析出させた。その後、該溶液を０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
Comparative Example 2 (under nitrogen atmosphere)
Nitrogen gas was passed through the reaction vessel, and the inside of the vessel was replaced with nitrogen gas. While flowing nitrogen gas into the reaction vessel, 55 g (0.198 mol) of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester and 3, 3 in 275 mL of isopropyl alcohol cooled to 0 to 10 ° C. -76.1 g (0.198 mol, 1.0 eq) of diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate was added and mixed with stirring for about 5 minutes. Thereafter, the temperature of the reaction solution (organic solvent) was set to 60 ° C. over 1 hour with stirring, and the reaction was performed at the same temperature for 20 hours. After completion of the reaction, 275 mL of isopropyl alcohol and 55 mL of ethanol were added to the reaction solution. After confirming that the temperature of the obtained solution was 30 ° C. or lower, the flow of nitrogen gas was stopped, and further over 2 hours. The solution was cooled to 0-5 ° C. and crystals were precipitated in the solution. Then, this solution was hold | maintained in the range of 0-5 degreeC, and was stirred for 15 hours.
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２１．３ｇを得た。収率８０．０％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９９．６９６％であり、アゼルニジピン酸化物は検出されず、約７分に確認される副生物の含有率は０．３００％であった。 The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 165 mL of isopropyl alcohol to obtain 121.3 g of azelnidipine (isopropyl alcohol / ethanol adduct). Yield 80.0%. The area percentage purity of azelnidipine by HPLC was 99.696%, no azelnidipine oxide was detected, and the by-product content confirmed at about 7 minutes was 0.300%.
実施例２（窒素雰囲気下、トリエチルアミン使用）
反応容器内に窒素ガスを流通させ、該容器内を窒素ガス置換した。窒素ガスを反応容器内へ流通させながら、該容器内において、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え攪拌混合し、さらに０〜１０℃の温度を超えないようにトリエチルアミン２０．１ｇ（０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を滴下し、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を５０℃とし、同温にて４時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液の温度が３０℃以下になったことを確認した後、窒素ガスの流通を止め、さらに、２時間かけて該溶液を０〜５℃に冷却し、結晶を該溶液中に析出させた。その後、該溶液を０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
Example 2 (using triethylamine under nitrogen atmosphere)
Nitrogen gas was passed through the reaction vessel, and the inside of the vessel was replaced with nitrogen gas. While flowing nitrogen gas into the reaction vessel, 55 g (0.198 mol) of 2- (3-nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester and 3, 3 in 275 mL of isopropyl alcohol cooled to 0 to 10 ° C. -Diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidin-3-yl) ester acetate 76.1 g (0.198 mol, 1.0 eq) was added and mixed with stirring, and triethylamine was added so as not to exceed a temperature of 0 to 10 ° C. 20.1 g (0.198 mol, 1.0 eq) was added dropwise and mixed with stirring for about 5 minutes. Thereafter, the temperature of the reaction solution (organic solvent) was set to 50 ° C. over 1 hour with stirring, and the reaction was performed at the same temperature for 4 hours. After completion of the reaction, 275 mL of isopropyl alcohol and 55 mL of ethanol were added to the reaction solution. After confirming that the temperature of the obtained solution was 30 ° C. or lower, the flow of nitrogen gas was stopped, and further over 2 hours. The solution was cooled to 0-5 ° C. and crystals were precipitated in the solution. Then, this solution was hold | maintained in the range of 0-5 degreeC, and was stirred for 15 hours.
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２３．７ｇを得た。収率８１．６％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９９．８０６％であり、アゼルニジピン酸化物は検出されず、約７分に確認される副生物の含有率は０．１３９％であった。 The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 165 mL of isopropyl alcohol to obtain 123.7 g of azelnidipine (isopropyl alcohol / ethanol adduct). Yield 81.6%. The area percentage purity of azelnidipine by HPLC was 99.806%, no azelnidipine oxide was detected, and the by-product content confirmed at about 7 minutes was 0.139%.
実施例３〜４（窒素雰囲気下、トリエチルアミン使用）
実施例２において、トリエチルアミンの使用量、および反応溶液を５０℃にしてからの反応時間を表１の通りに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表１にまとめた。
Examples 3 to 4 (using triethylamine under nitrogen atmosphere)
In Example 2, the same operation as in Example 2 was performed except that the amount of triethylamine used and the reaction time after the reaction solution was changed to 50 ° C. were changed as shown in Table 1. The results are summarized in Table 1.
実施例５（窒素雰囲気下、Ｎ−メチルモルホリン使用）
実施例２において、トリエチルアミンに代えてＮ−メチルモルホリンを使用し、反応溶液を５０℃にしてからの反応時間を表１の通りに変更した以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表１にまとめた。
Example 5 (using N-methylmorpholine under nitrogen atmosphere)
In Example 2, N-methylmorpholine was used instead of triethylamine, and the same operation as in Example 2 was performed except that the reaction time after the reaction solution was brought to 50 ° C. was changed as shown in Table 1. The results are summarized in Table 1.
比較例１（空気雰囲気下）
大気下、０〜１０℃に冷却したイソプロピルアルコール２７５ｍＬ中に２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルエステル５５ｇ(０．１９８ｍｏｌ）と３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩７６．１ｇ(０．１９８ｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、５分間程度攪拌混合した。その後、攪拌しながら１時間かけて反応溶液（有機溶媒）の温度を６０℃とし、同温にて２０時間反応を行った。反応終了後、反応溶液にイソプロピルアルコール２７５ｍＬ、およびエタノール５５ｍＬを追加し、得られた溶液を２時間かけて０〜５℃に冷却し、該溶液中に結晶を析出させた。その後、該溶液を攪拌しながら０〜５℃の範囲で保持し、１５時間攪拌した。
Comparative Example 1 (in an air atmosphere)
2- (3-Nitrobenzylidene) acetoacetic acid isopropyl ester 55 g (0.198 mol) and 3,3-diaminoacrylic acid (1-diphenylmethylazetidine-3) in 275 mL of isopropyl alcohol cooled to 0 to 10 ° C. in air -Yl) Ester acetate 76.1g (0.198mol, 1.0eq) was added and it stirred and mixed for about 5 minutes. Thereafter, the temperature of the reaction solution (organic solvent) was set to 60 ° C. over 1 hour with stirring, and the reaction was performed at the same temperature for 20 hours. After completion of the reaction, 275 mL of isopropyl alcohol and 55 mL of ethanol were added to the reaction solution, and the resulting solution was cooled to 0 to 5 ° C. over 2 hours to precipitate crystals in the solution. Thereafter, the solution was kept in a range of 0 to 5 ° C. with stirring and stirred for 15 hours.
析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコール１６５ｍＬで洗浄し、アゼルニジピン（イソプロピルアルコール・エタノール付加体）１２１．３ｇを得た。収率８０．０％。ＨＰＬＣでのアゼルニジピンの面積百分率純度は９８．６９６％であり、アゼルニジピン酸化物の含有率は１．０００％であり、約７分に確認される副生物の含有率は０．３００％であった。 The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 165 mL of isopropyl alcohol to obtain 121.3 g of azelnidipine (isopropyl alcohol / ethanol adduct). Yield 80.0%. The area percentage purity of azelnidipine by HPLC was 98.696%, the content of azelnidipine oxide was 1.000%, and the content of by-products confirmed at about 7 minutes was 0.300%. .
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