JP2002255939A - ５−アミノニコチン酸誘導体 - Google Patents
５−アミノニコチン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】 下記一般式（Ｉ）で表されるフィブリノ
ーゲン受容体拮抗作用と血管拡張作用を併せ持つ5-アミ
ノニコチン酸誘導体及び、その薬学的に許容される塩、
溶媒和物又は水和物、更にこれら化合物を含有する医薬
組成物。 ［式（Ｉ）中、Ｑは式（ａ）等の５種の基のいずれか
を、又、Ｘは０又はＮＣＮ基を示し；Ｚは２−ニトロキ
シエチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロ
ピル、ベンジル、２−フェニルエチル又は２−（２−ク
ロロフェニル）エチル基を示し；Ｒ１は、水素原子、ア
ルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はＣ１−４ア
ルキル基を示し；アスパラギン酸残基はラセミ又は光学
活性である。］ 【効果】 この化合物は、血小板凝集、血小板粘着及び
再狭窄の阻害剤、及び抗アテローム性動脈硬化剤、及び
不安定狭心症、脳卒中、心筋梗塞等の治療のための血管
拡張薬として特に有用である。
ーゲン受容体拮抗作用と血管拡張作用を併せ持つ5-アミ
ノニコチン酸誘導体及び、その薬学的に許容される塩、
溶媒和物又は水和物、更にこれら化合物を含有する医薬
組成物。 ［式（Ｉ）中、Ｑは式（ａ）等の５種の基のいずれか
を、又、Ｘは０又はＮＣＮ基を示し；Ｚは２−ニトロキ
シエチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルプロ
ピル、ベンジル、２−フェニルエチル又は２−（２−ク
ロロフェニル）エチル基を示し；Ｒ１は、水素原子、ア
ルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はＣ１−４ア
ルキル基を示し；アスパラギン酸残基はラセミ又は光学
活性である。］ 【効果】 この化合物は、血小板凝集、血小板粘着及び
再狭窄の阻害剤、及び抗アテローム性動脈硬化剤、及び
不安定狭心症、脳卒中、心筋梗塞等の治療のための血管
拡張薬として特に有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、フィブリノーゲン
受容体拮抗作用及び血管拡張作用を併せ持つ新規の5-ア
ミノニコチン酸誘導体及びこれを含有する医薬組成物に
関する。
受容体拮抗作用及び血管拡張作用を併せ持つ新規の5-ア
ミノニコチン酸誘導体及びこれを含有する医薬組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】通常、血流遮断は、生命にとって致命的
であり、病理学的血栓形成は重篤な血栓塞栓症的障害の
発生を引き起こしかねない。このような障害時には、血
小板の凝集は、重要な役割を果たす。
であり、病理学的血栓形成は重篤な血栓塞栓症的障害の
発生を引き起こしかねない。このような障害時には、血
小板の凝集は、重要な役割を果たす。
【０００３】血小板は、フィブリノーゲン分子と相互に
結合しあい、この相互（接着）作用は膜糖蛋白ＧｐIIｂ
／IIIａを介していることが示されている。またこの相
互作用は、フィブリノーゲンの幾つかの短いペプチド断
片による拮抗が可能である。最近、より活性のある非ペ
プチド性フィブリノーゲン拮抗物質が数種類発見された
が、それらのうちの幾つかは動物実験において、優れた
抗血栓効果を示しており、さらに臨床試験により研究中
である。
結合しあい、この相互（接着）作用は膜糖蛋白ＧｐIIｂ
／IIIａを介していることが示されている。またこの相
互作用は、フィブリノーゲンの幾つかの短いペプチド断
片による拮抗が可能である。最近、より活性のある非ペ
プチド性フィブリノーゲン拮抗物質が数種類発見された
が、それらのうちの幾つかは動物実験において、優れた
抗血栓効果を示しており、さらに臨床試験により研究中
である。
【０００４】不安定狭心症、脳卒中、心筋梗塞、心筋虚
血症、再還流、アテローム硬化症、うっ血性心不全、虚
血性不整脈、血栓症、高血圧及び肺の疾患の治療のため
に抗血栓薬を血管拡張薬と併用投与することが多い。と
いうことは、フィブリノーゲン拮抗作用と血管拡張作用
を一分子内に有することができれば、治療においてより
高い価値を有する抗血栓薬が得られることは明らかであ
る。1分子内に2個の活性基を有する二元(ツイン)薬剤は
既に公開されている（BaldwIn, J.J.他、“薬剤デザイ
ンへの両立的アプローチ：抗高血圧β-アドレナリン作
用阻害薬”J. Med. Chem., 22, 1284-1290(1979)；New
York, Raven Press出版Gross, F. 編、薬剤研究におけ
る決断、p173-186、Nicolaus, B.J.R.“薬剤デザインへ
の両立的アプローチ”；Gyogyszereszet（ハンガリー
語）、40、675-679(1996)、Domany G,“ファーマコフォ
アの薬化学的ハイブリダイゼーションによる2種の作用
を持った薬剤のデザインと合成”）が、２種の作用をも
つ分子を構成することは予期せぬ困難を伴う（Wermuth,
C.G.編、薬化学の実践、p280-293の“非単一性薬剤：
２作用を有する薬剤”）。従って、2個のファーマコフ
ォアを結合すると、主に一方の作用を弱めたり、両方の
作用を全体的に消滅させたりする場合が生じることにな
る。
血症、再還流、アテローム硬化症、うっ血性心不全、虚
血性不整脈、血栓症、高血圧及び肺の疾患の治療のため
に抗血栓薬を血管拡張薬と併用投与することが多い。と
いうことは、フィブリノーゲン拮抗作用と血管拡張作用
を一分子内に有することができれば、治療においてより
高い価値を有する抗血栓薬が得られることは明らかであ
る。1分子内に2個の活性基を有する二元(ツイン)薬剤は
既に公開されている（BaldwIn, J.J.他、“薬剤デザイ
ンへの両立的アプローチ：抗高血圧β-アドレナリン作
用阻害薬”J. Med. Chem., 22, 1284-1290(1979)；New
York, Raven Press出版Gross, F. 編、薬剤研究におけ
る決断、p173-186、Nicolaus, B.J.R.“薬剤デザインへ
の両立的アプローチ”；Gyogyszereszet（ハンガリー
語）、40、675-679(1996)、Domany G,“ファーマコフォ
アの薬化学的ハイブリダイゼーションによる2種の作用
を持った薬剤のデザインと合成”）が、２種の作用をも
つ分子を構成することは予期せぬ困難を伴う（Wermuth,
C.G.編、薬化学の実践、p280-293の“非単一性薬剤：
２作用を有する薬剤”）。従って、2個のファーマコフ
ォアを結合すると、主に一方の作用を弱めたり、両方の
作用を全体的に消滅させたりする場合が生じることにな
る。
【０００５】WO96/36639の国際特許出願には、2個のフ
ァーマコフォアを含有する二元活性分子が記載されてい
る。ファーマコフォアの内の1個は、フィブリノーゲン
受容体拮抗作用構造、つまり、血小板凝集阻害作用構造
で、アミジノ基及びカルボキシ基の両方を含むものであ
り、もう一方は血管拡張作用を有する硝酸エステル構造
または亜硝酸エステル構造である。この請求項1の範囲
は非常に広く、数百万もの化合物を包含する。明細書に
は、発明に係る化合物2個（実施例3及び6）の生物学的
データと、同様の構造を持つが硝酸エステル基を含んで
いない化合物2個（実施例5及び8）のデータが記載され
ているだけである。血小板凝集阻害ファーマコフォアと
して、両化合物は4-アミジノフェニル基とカルボキシ基
を組み合わせて有し、血管拡張ファーマコフォアとして
は、イソソルビド5-モノ硝酸エステル基を有している。
表1及び2のデータでは、4つの化合物は血小板凝集阻害
及びフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有しており、こ
れらの作用は、イソソルビド部分上の硝酸エステル基の
存在と関係なく生じている。一方、この明細書には、推
定される血管拡張効果についての記載は含まれていな
い。
ァーマコフォアを含有する二元活性分子が記載されてい
る。ファーマコフォアの内の1個は、フィブリノーゲン
受容体拮抗作用構造、つまり、血小板凝集阻害作用構造
で、アミジノ基及びカルボキシ基の両方を含むものであ
り、もう一方は血管拡張作用を有する硝酸エステル構造
または亜硝酸エステル構造である。この請求項1の範囲
は非常に広く、数百万もの化合物を包含する。明細書に
は、発明に係る化合物2個（実施例3及び6）の生物学的
データと、同様の構造を持つが硝酸エステル基を含んで
いない化合物2個（実施例5及び8）のデータが記載され
ているだけである。血小板凝集阻害ファーマコフォアと
して、両化合物は4-アミジノフェニル基とカルボキシ基
を組み合わせて有し、血管拡張ファーマコフォアとして
は、イソソルビド5-モノ硝酸エステル基を有している。
表1及び2のデータでは、4つの化合物は血小板凝集阻害
及びフィブリノーゲン受容体拮抗作用を有しており、こ
れらの作用は、イソソルビド部分上の硝酸エステル基の
存在と関係なく生じている。一方、この明細書には、推
定される血管拡張効果についての記載は含まれていな
い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者の目的は、一
分子に、血管拡張作用とフィブリノーゲン受容体拮抗作
用に基づく抗血小板作用の両方をもたせることである。
分子に、血管拡張作用とフィブリノーゲン受容体拮抗作
用に基づく抗血小板作用の両方をもたせることである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】異なった作用をもつこれ
ら2つの部分を結合させたからといって、所望の効果が
得られるとは限らず、前記の如く従来の数多くの合成分
子のうち、極めて少ない合成分子だけが、異なった作用
を有する部分に基づき予期される二つの効果を示したに
すぎない。そこで本発明者は、数多くの化合物を合成
し、その薬理作用を検討してきたところ、驚いたこと
に、下記一般式(I)の化合物は、血小板凝集阻害作用と
血管拡張作用の両方を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。
ら2つの部分を結合させたからといって、所望の効果が
得られるとは限らず、前記の如く従来の数多くの合成分
子のうち、極めて少ない合成分子だけが、異なった作用
を有する部分に基づき予期される二つの効果を示したに
すぎない。そこで本発明者は、数多くの化合物を合成
し、その薬理作用を検討してきたところ、驚いたこと
に、下記一般式(I)の化合物は、血小板凝集阻害作用と
血管拡張作用の両方を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は次の一般式(I)：
【０００９】
【化１４】
【００１０】［式中、Ｑは次の基（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を示し；
（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）を示し；
【００１１】
【化１５】
【００１２】ＸはO又はNCN基を示し；Ｚは2-ニトロキシ
エチル、2-メチルプロピル、1，1-ジメチルプロピル、
ベンジル、2-フェニルエチル又は2-（2-クロロフェニ
ル）エチル基を示し；Ｒ1は、水素原子、アルカリ金属
原子、アルカリ土類金属原子又はＣ1-4アルキル基を示
し；アスパラギン酸残基はラセミ又は光学活性であ
る。］で表される化合物、その薬学的に許容される塩、
溶媒和物又は水和物；及びその製造法を提供するもので
ある。
エチル、2-メチルプロピル、1，1-ジメチルプロピル、
ベンジル、2-フェニルエチル又は2-（2-クロロフェニ
ル）エチル基を示し；Ｒ1は、水素原子、アルカリ金属
原子、アルカリ土類金属原子又はＣ1-4アルキル基を示
し；アスパラギン酸残基はラセミ又は光学活性であ
る。］で表される化合物、その薬学的に許容される塩、
溶媒和物又は水和物；及びその製造法を提供するもので
ある。
【００１３】また、本発明は、上記化合物、その薬学的
に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含有する医薬組
成物を提供するものである。
に許容される塩、溶媒和物又は水和物を含有する医薬組
成物を提供するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】本明細書において、「Ｃ1-4アル
キル」は、炭素数1-4の直鎖又は分岐アルキル基を意味
し、その例としては例えばメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル基等が挙げら
れる。
キル」は、炭素数1-4の直鎖又は分岐アルキル基を意味
し、その例としては例えばメチル、エチル、n-プロピ
ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル基等が挙げら
れる。
【００１５】Ｑとしては、基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、
（ｄ）及び（ｅ）が挙げられるが、このうち基（ａ）及
び（ｃ）がより好ましく、基（ａ）が特に好ましい。Ｚ
で示される基のうち、2-ニトロキシエチル基がより好ま
しい。Ｒ1で示されるアルカリ金属としてはナトリウ
ム、カリウム及びリチウム原子が挙げられ、特にナトリ
ウム又はカリウム原子が好ましい。アルカリ土類金属原
子としては、カルシウム、マグネシウムが挙げられる
が、カルシウム原子が特に好ましい。また、Ｘとしては
NCNがより好ましい。また、アスパラギン酸残基はラセ
ミでも光学活性でもよいが、特にＬ型が好ましい。
（ｄ）及び（ｅ）が挙げられるが、このうち基（ａ）及
び（ｃ）がより好ましく、基（ａ）が特に好ましい。Ｚ
で示される基のうち、2-ニトロキシエチル基がより好ま
しい。Ｒ1で示されるアルカリ金属としてはナトリウ
ム、カリウム及びリチウム原子が挙げられ、特にナトリ
ウム又はカリウム原子が好ましい。アルカリ土類金属原
子としては、カルシウム、マグネシウムが挙げられる
が、カルシウム原子が特に好ましい。また、Ｘとしては
NCNがより好ましい。また、アスパラギン酸残基はラセ
ミでも光学活性でもよいが、特にＬ型が好ましい。
【００１６】上記一般式(I)中、Ｑが基（ａ）又は
（ｃ）であり、Ｚが2-ニトロキシエチル基である化合物
がより好ましい。さらにはＱが基（ａ）であり、Ｚが2-
ニトロキシエチル基であり、ＸがNCNである化合物が好
ましい。
（ｃ）であり、Ｚが2-ニトロキシエチル基である化合物
がより好ましい。さらにはＱが基（ａ）であり、Ｚが2-
ニトロキシエチル基であり、ＸがNCNである化合物が好
ましい。
【００１７】「薬学的に許容される塩」とは、所望の効
果を達成するために投与される量において実質的に毒性
のない酸付加塩及び塩基付加塩である。この酸付加塩
は、適切な有機酸又は無機酸により形成される無毒性塩
が挙げられる。この適切な無毒性塩としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
等の無機酸；又は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サ
リチル酸、マンデル酸、スルファニル酸、2-アセト安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、蓚酸等の有機酸から得られる
塩が挙げられる。塩基から形成される塩としては、アル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩等の無機塩基から得
られる塩が挙げられる。これらの塩は、最後の脱保護工
程（ｄ）後に得られる式（I）の化合物の塩を適切な状
態のイオン交換樹脂を用いて、所望の塩に転換すること
により得られる。
果を達成するために投与される量において実質的に毒性
のない酸付加塩及び塩基付加塩である。この酸付加塩
は、適切な有機酸又は無機酸により形成される無毒性塩
が挙げられる。この適切な無毒性塩としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
等の無機酸；又は、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマ
レイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サ
リチル酸、マンデル酸、スルファニル酸、2-アセト安息
香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、蓚酸等の有機酸から得られる
塩が挙げられる。塩基から形成される塩としては、アル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩等の無機塩基から得
られる塩が挙げられる。これらの塩は、最後の脱保護工
程（ｄ）後に得られる式（I）の化合物の塩を適切な状
態のイオン交換樹脂を用いて、所望の塩に転換すること
により得られる。
【００１８】式（I）の化合物は液相ペプチド合成に用
いられている方法に準じた通常の合成方法により製造さ
れる。
いられている方法に準じた通常の合成方法により製造さ
れる。
【００１９】式（I）の化合物は、例えば次の工程によ
り製造される。すなわち、ａ）次の式（II）：
り製造される。すなわち、ａ）次の式（II）：
【００２０】
【化１６】
【００２１】［式中、ＸはO又はNCNを示し、Ｙは水素原
子又はC1-4アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は一時
的なＮ-保護基を示す。］で表わされる化合物と硝酸2-
ニトロキシエチルアミン、2-メチルプロピルアミン、
1，1-ジメチルプロピルアミン、2-フェニルエチルアミ
ン、ベンジルアミン又は2-（2-クロロフェニル）エチル
アミンをカップリングして次の一般式（III）：
子又はC1-4アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は一時
的なＮ-保護基を示す。］で表わされる化合物と硝酸2-
ニトロキシエチルアミン、2-メチルプロピルアミン、
1，1-ジメチルプロピルアミン、2-フェニルエチルアミ
ン、ベンジルアミン又は2-（2-クロロフェニル）エチル
アミンをカップリングして次の一般式（III）：
【００２２】
【化１７】
【００２３】［式中、ＸはO又はNCN基を示し、Ｚは2-ニ
トロキシエチル、2-メチルプロピル、1，1-ジメチルプ
ロピル、フェニルエチル、ベンジル又は2-（2-クロロフ
ェニル）エチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は一時的な
Ｎ-保護基を示す］で表わされる5-アミノニコチン酸誘
導体とし、 ｂ）必要により脱保護し、次に一般式（III）で表わさ
れる5-アミノニコチン酸誘導体のアミノ基をアスパラギ
ン酸誘導体によりアシルし、次の一般式（IV）：
トロキシエチル、2-メチルプロピル、1，1-ジメチルプ
ロピル、フェニルエチル、ベンジル又は2-（2-クロロフ
ェニル）エチル基を示し、Ｒ3は水素原子又は一時的な
Ｎ-保護基を示す］で表わされる5-アミノニコチン酸誘
導体とし、 ｂ）必要により脱保護し、次に一般式（III）で表わさ
れる5-アミノニコチン酸誘導体のアミノ基をアスパラギ
ン酸誘導体によりアシルし、次の一般式（IV）：
【００２４】
【化１８】
【００２５】［式中、Ｒ4は一時的なN-保護基であり、
Ｒ5はC1-4アルキル基（好ましくはエチル基またはC(C
H3)3基）であり、Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メチルプ
ロピル、1，1-ジメチルプロピル、2-フェニルエチル、
ベンジル又は2-（2-クロロフェニル）エチル基を示
す］、で表わされる化合物とし、 ｃ）Ｎ-末端を脱保護し、Q-COOHの誘導体ここで、Ｑが
次の（ａ）、（ｂ）、（ｄ）又は（ｅ）：
Ｒ5はC1-4アルキル基（好ましくはエチル基またはC(C
H3)3基）であり、Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メチルプ
ロピル、1，1-ジメチルプロピル、2-フェニルエチル、
ベンジル又は2-（2-クロロフェニル）エチル基を示
す］、で表わされる化合物とし、 ｃ）Ｎ-末端を脱保護し、Q-COOHの誘導体ここで、Ｑが
次の（ａ）、（ｂ）、（ｄ）又は（ｅ）：
【００２６】
【化１９】
【００２７】である場合はそのペンタフルオロフェニル
エステルを用いて、又Ｑが次の式（ｃ）：
エステルを用いて、又Ｑが次の式（ｃ）：
【００２８】
【化２０】
【００２９】である場合は混合酸無水物］を用いてアス
パラギン酸残基のアミノ基をアシル化して次の一般式
(V)：
パラギン酸残基のアミノ基をアシル化して次の一般式
(V)：
【００３０】
【化２１】
【００３１】［式中、Ｑは次の（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）であり；
（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）であり；
【００３２】
【化２２】
【００３３】Ｒ2は水素原子又はN-保護基を示し；Ｒ5は
C1-4アルキル基（好ましくはエチルまたはC(CH3)3基）
を示し；Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メチルプロピル、
1，1-ジメチルプロピル、2-フェニルエチル、ベンジル
又は2-（2-クロロフェニル）エチル基を示し；ＸはO又
はNCN基を示す。］で示される化合物を得、必要なら
ば、 ｄ）N-末端を脱保護及び／又はアスパラギン酸残基のβ
エステル基を酸分解によりカルボキシ基に転換し、更に
必要ならば、得られた式（I）の化合物をその薬学的に
許容される塩、溶媒和物又は水和物に変換することによ
り製造される。
C1-4アルキル基（好ましくはエチルまたはC(CH3)3基）
を示し；Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メチルプロピル、
1，1-ジメチルプロピル、2-フェニルエチル、ベンジル
又は2-（2-クロロフェニル）エチル基を示し；ＸはO又
はNCN基を示す。］で示される化合物を得、必要なら
ば、 ｄ）N-末端を脱保護及び／又はアスパラギン酸残基のβ
エステル基を酸分解によりカルボキシ基に転換し、更に
必要ならば、得られた式（I）の化合物をその薬学的に
許容される塩、溶媒和物又は水和物に変換することによ
り製造される。
【００３４】通常、X=Oの場合カップリング工程ａ）に
おいては、一般式（III）の5-アミノニコチン酸の2-ニ
トロキシエチルアミド誘導体は、一般式（II）の化合物
と硝酸2-ニトロキシエチルアミンを適切な非プロトン性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で反応させるこ
とにより形成されるが、Y=Hの場合は、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)を縮合剤として用いる。
この反応は0〜5℃で行われ、得られた溶液を次に室温で
数時間混合する。X=NCNの場合、一般式(III)の化合物は
Chem. Pharm. Bull. 42, 2483(1994)に従って製造され
る。
おいては、一般式（III）の5-アミノニコチン酸の2-ニ
トロキシエチルアミド誘導体は、一般式（II）の化合物
と硝酸2-ニトロキシエチルアミンを適切な非プロトン性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミド中で反応させるこ
とにより形成されるが、Y=Hの場合は、例えばジシクロ
ヘキシルカルボジイミド(DCC)を縮合剤として用いる。
この反応は0〜5℃で行われ、得られた溶液を次に室温で
数時間混合する。X=NCNの場合、一般式(III)の化合物は
Chem. Pharm. Bull. 42, 2483(1994)に従って製造され
る。
【００３５】工程ｂ）において、一般式（III）の化合
物は公知の手段により脱保護され、次に、D,L-又はL-ア
スパラギン酸誘導体で5-アミノニコチン酸誘導体のアミ
ノ基をアシル化する。脱保護の条件は保護基によって異
なる。例えばBocの場合、適切な酸で脱保護し、Fmocの
場合は、塩基で脱保護する。反応は通常室温で約10-15
分間行なわれる。工程ｂ）において、脱保護とアシル化
は1つの反応容器でおこなわれる。アシル化は工程ａ）
と同条件で行なわれる。C1-4アルキル（好ましくはエチ
ル又はt-ブチル）βエステル誘導体はアスパラギン酸誘
導体として用いることができる。
物は公知の手段により脱保護され、次に、D,L-又はL-ア
スパラギン酸誘導体で5-アミノニコチン酸誘導体のアミ
ノ基をアシル化する。脱保護の条件は保護基によって異
なる。例えばBocの場合、適切な酸で脱保護し、Fmocの
場合は、塩基で脱保護する。反応は通常室温で約10-15
分間行なわれる。工程ｂ）において、脱保護とアシル化
は1つの反応容器でおこなわれる。アシル化は工程ａ）
と同条件で行なわれる。C1-4アルキル（好ましくはエチ
ル又はt-ブチル）βエステル誘導体はアスパラギン酸誘
導体として用いることができる。
【００３６】工程ｃ）において、Ｎ-末端の脱保護の条
件は工程ｂ）の条件と同じである。Ｑが基（ａ）、
（ｂ）、（ｄ）又は（ｅ）の場合、適切な活性エステル
を用いて、適切な非プロトン性有機溶媒中でアスパラギ
ン酸残基のアミノ基のアシル化を行なう。
件は工程ｂ）の条件と同じである。Ｑが基（ａ）、
（ｂ）、（ｄ）又は（ｅ）の場合、適切な活性エステル
を用いて、適切な非プロトン性有機溶媒中でアスパラギ
ン酸残基のアミノ基のアシル化を行なう。
【００３７】Ｑが基（ｃ）の場合は、適切な混合酸無水
物を用いて、適切な非プロトン性有機溶媒中、約-10℃
の温度で、アシル化を行ない次に得られた溶液を室温で
攪拌する。
物を用いて、適切な非プロトン性有機溶媒中、約-10℃
の温度で、アシル化を行ない次に得られた溶液を室温で
攪拌する。
【００３８】工程ｄ）において、Ｑが（ａ）、（ｂ）、
（ｄ）又は（ｅ）基で、Ｒ5がｔ-ブチル基の場合、脱保
護工程は工程ｂ）の方法に従って行なうが、酸分解が同
時に起こる。Ｑが（ｃ）で、Ｒ5がＣ2H5である場合、工
程ｄ）は起きない。Ｑが（ｃ）で、Ｒ5がｔ-ブチル基の
場合、酸分解のみが進行する。
（ｄ）又は（ｅ）基で、Ｒ5がｔ-ブチル基の場合、脱保
護工程は工程ｂ）の方法に従って行なうが、酸分解が同
時に起こる。Ｑが（ｃ）で、Ｒ5がＣ2H5である場合、工
程ｄ）は起きない。Ｑが（ｃ）で、Ｒ5がｔ-ブチル基の
場合、酸分解のみが進行する。
【００３９】生物学的試験 血管拡張作用を有するフィブリノーゲン受容体拮抗薬と
しての化合物の活性は、次の、試験管内試験及び生体内
試験により評価した。
しての化合物の活性は、次の、試験管内試験及び生体内
試験により評価した。
【００４０】a)試験管内血管拡張作用 本発明の化合物の血管平滑筋（VSM）弛緩作用をウサギ
大動脈標本を用いた低濃度の塩化カリウム収縮に対する
弛緩作用で調べた。
大動脈標本を用いた低濃度の塩化カリウム収縮に対する
弛緩作用で調べた。
【００４１】体重2.5-3.0kgの雄性ウサギを頭部打撲後
失血死させた。すぐに、下行胸部大動脈を摘出し、結合
組織を除去し、幅3mm長さ15mmのらせん状切片標本4本を
作製した。得られた標本を等尺性張力記録のために、Na
Cl 118.4； KCl 4.7； MgSO4 1.18； CaCl2 2.1
8； KH2PO4 1.18；NaHCO3 24.9；及びグルコース10.1
（ｍM）からなるクレブス-ヘンゼライト（KH）溶液10ml
を満した器官浴槽に懸垂した。KH溶液は37℃に維持し、
95%O2及び5%CO2混合ガスを通気した。標本を静止張力2g
で2時間均衡させた。この間、KH溶液は2回交換した。次
に14.1ｍMのK+をKH溶液（総K+濃度：20mM）に加えて標
本を収縮させた。
失血死させた。すぐに、下行胸部大動脈を摘出し、結合
組織を除去し、幅3mm長さ15mmのらせん状切片標本4本を
作製した。得られた標本を等尺性張力記録のために、Na
Cl 118.4； KCl 4.7； MgSO4 1.18； CaCl2 2.1
8； KH2PO4 1.18；NaHCO3 24.9；及びグルコース10.1
（ｍM）からなるクレブス-ヘンゼライト（KH）溶液10ml
を満した器官浴槽に懸垂した。KH溶液は37℃に維持し、
95%O2及び5%CO2混合ガスを通気した。標本を静止張力2g
で2時間均衡させた。この間、KH溶液は2回交換した。次
に14.1ｍMのK+をKH溶液（総K+濃度：20mM）に加えて標
本を収縮させた。
【００４２】収縮安定後1mMの濃度になるように化合物
を投与した。化合物の弛緩反応はパパベリン（100μM）
に対する最大弛緩反応の百分率として示した。血管弛緩
作用が50%を超える化合物の場合、IC50値は濃度反応曲
線から求めた。
を投与した。化合物の弛緩反応はパパベリン（100μM）
に対する最大弛緩反応の百分率として示した。血管弛緩
作用が50%を超える化合物の場合、IC50値は濃度反応曲
線から求めた。
【００４３】ｂ）マウスにおける抗血小板作用 本発明の化合物の抗血小板作用は、化合物をマウスに十
二指腸内投与した以下の方法で求めた（Weller 他、J.
Med. Chem. 39, 3139-3147, 1996）。
二指腸内投与した以下の方法で求めた（Weller 他、J.
Med. Chem. 39, 3139-3147, 1996）。
【００４４】非絶食状態の雄性NMRIマウス（体重：35-4
0ｇ、ｎ=3-4）をジエチルエーテルで麻酔し、腹部の正
中線を切開した。十二指腸を出して、幽門を結紮後、化
合物を十二指腸内に100mg/kg/10ml投与した。腹部を縫
合により閉じた。1時間後、同じ麻酔下に再度開腹し腹
部大静脈から採血した。
0ｇ、ｎ=3-4）をジエチルエーテルで麻酔し、腹部の正
中線を切開した。十二指腸を出して、幽門を結紮後、化
合物を十二指腸内に100mg/kg/10ml投与した。腹部を縫
合により閉じた。1時間後、同じ麻酔下に再度開腹し腹
部大静脈から採血した。
【００４５】0.1容量の0.11Mクエン酸三ナトリウムと混
和した血液を、1750×ｇで10分間遠心し、血小板貧血漿
（PPP）を調製した。これらの血漿サンプルの血小板凝
集阻害力価をハイブリッドバイオアッセイ法で評価し
た。ヒトのPPPを用いて順次希釈したマウスのPPP（100
μl）をヒト血小板多血漿（PRP、300μl）と混合し、10
μMのADP（最終濃度）で血小板の凝集を惹起させた。
和した血液を、1750×ｇで10分間遠心し、血小板貧血漿
（PPP）を調製した。これらの血漿サンプルの血小板凝
集阻害力価をハイブリッドバイオアッセイ法で評価し
た。ヒトのPPPを用いて順次希釈したマウスのPPP（100
μl）をヒト血小板多血漿（PRP、300μl）と混合し、10
μMのADP（最終濃度）で血小板の凝集を惹起させた。
【００４６】ヒトPRPは、採血前少なくとも10日間は服
薬していない健常人の血液にクエン酸塩を加え（0.11M
クエン酸三ナトリウム1容、血液9容）、280×ｇで10分
間遠心して調製された。血小板数を、自己由来のPPPで
2.5×108/mlに調整した。
薬していない健常人の血液にクエン酸塩を加え（0.11M
クエン酸三ナトリウム1容、血液9容）、280×ｇで10分
間遠心して調製された。血小板数を、自己由来のPPPで
2.5×108/mlに調整した。
【００４７】血小板凝集は濁度測定法（CARAT TX-8血小
板凝集計）により測定した。血小板凝集阻害は、PPPと
比較した最大透過度変化を化合物処置した動物と溶媒処
置した動物間で比較して評価した。
板凝集計）により測定した。血小板凝集阻害は、PPPと
比較した最大透過度変化を化合物処置した動物と溶媒処
置した動物間で比較して評価した。
【００４８】血小板凝集の阻害率はマウスのPPP（μl）
の量に対して求めた。IC50値（μl）を求め、希釈率
（評価量/IC50）を計算し、投与量（100mg/kg）を希釈
率で割ることによりED50値を求めた。
の量に対して求めた。IC50値（μl）を求め、希釈率
（評価量/IC50）を計算し、投与量（100mg/kg）を希釈
率で割ることによりED50値を求めた。
【００４９】
【表１】
【００５０】表1から、9つの化合物（化合物番号186'(O
Et)、116、186、182、115、186'、165、185及び166、化
合物番号は実施例に記載）において、二元作用、即ち抗
血小板作用及び血管拡張作用の両作用を有することが認
められた。
Et)、116、186、182、115、186'、165、185及び166、化
合物番号は実施例に記載）において、二元作用、即ち抗
血小板作用及び血管拡張作用の両作用を有することが認
められた。
【００５１】式（I）の新規化合物は単独でも、又、通
常用いられる医薬組成物において適したその塩、溶媒和
物、水和物の状態でも用いることができる。これらの化
合物は固形でも液状でもよい。通常用いられている添加
物又は助剤、例えば、賦形剤、希釈剤、安定化剤、pH-
及び浸透圧-調節剤、矯味剤、矯臭剤、それに加えて、
処方を促進したり、処方を可能にする添加物又は助剤を
これら組成物の製造に用いることができる。
常用いられる医薬組成物において適したその塩、溶媒和
物、水和物の状態でも用いることができる。これらの化
合物は固形でも液状でもよい。通常用いられている添加
物又は助剤、例えば、賦形剤、希釈剤、安定化剤、pH-
及び浸透圧-調節剤、矯味剤、矯臭剤、それに加えて、
処方を促進したり、処方を可能にする添加物又は助剤を
これら組成物の製造に用いることができる。
【００５２】固形の医薬組成物としては、錠剤、糖衣
剤、カプセル剤、丸薬、及び注射剤を作るのに有用な粉
末アンプル等が挙げられ、液状組成物としては注射用或
いは注入用組成物、液状薬、パック液、点滴剤等が挙げ
られる。
剤、カプセル剤、丸薬、及び注射剤を作るのに有用な粉
末アンプル等が挙げられ、液状組成物としては注射用或
いは注入用組成物、液状薬、パック液、点滴剤等が挙げ
られる。
【００５３】目的の効果を得るのに必要な量の有効成分
を含む本発明の医薬組成物を患者に投与する。投与量は
病気重症度、投与により影響される病理状態の程度、患
者の体重、有効成分に対する患者の感受性、投与方法及
び一日の投与回数によって異なる。式（I）の新規化合
物の投与量は、一日0.001から100mg/kgである。本発明
で用いられる有効成分の実際の投与量は、治療すべき患
者に関する状態を判断できる熟練した医者が安全性を考
慮して決定することができる。
を含む本発明の医薬組成物を患者に投与する。投与量は
病気重症度、投与により影響される病理状態の程度、患
者の体重、有効成分に対する患者の感受性、投与方法及
び一日の投与回数によって異なる。式（I）の新規化合
物の投与量は、一日0.001から100mg/kgである。本発明
で用いられる有効成分の実際の投与量は、治療すべき患
者に関する状態を判断できる熟練した医者が安全性を考
慮して決定することができる。
【００５４】基本的な投与法としては、投与されるべき
有効成分を含む医薬組成物を一回又は数回にわける場
合、又、半分、３分の１、４分の１に分けて行われる。
例えば、有効成分を正確に必要量投与するために、半分
又は、4分割しやすくなるような溝をつけておいて、粉
末化することができる錠剤が投与単位として用いられ
る。
有効成分を含む医薬組成物を一回又は数回にわける場
合、又、半分、３分の１、４分の１に分けて行われる。
例えば、有効成分を正確に必要量投与するために、半分
又は、4分割しやすくなるような溝をつけておいて、粉
末化することができる錠剤が投与単位として用いられ
る。
【００５５】胃を通過した後、有効成分が放出されるよ
うにするためにこの錠剤は、酸不溶性の層で被覆するこ
とができる。このような錠剤は腸溶性被覆されている。
また有効成分をカプセルに入れても同様の効果が得られ
る。
うにするためにこの錠剤は、酸不溶性の層で被覆するこ
とができる。このような錠剤は腸溶性被覆されている。
また有効成分をカプセルに入れても同様の効果が得られ
る。
【００５６】本発明の有効成分を含有する医薬組成物は
通常、一投与単位につき0.01から100mgの有効成分を含
有する。勿論、組成物によっては、有効成分の量を上述
の範囲から増やすことも減らすことも可能である。
通常、一投与単位につき0.01から100mgの有効成分を含
有する。勿論、組成物によっては、有効成分の量を上述
の範囲から増やすことも減らすことも可能である。
【００５７】
【実施例】次の反応式及び実施例により、代表的な合成
法を示す。これらの実施例は本発明の範囲を限定するも
のではなく、説明のためにのみ示されるものである。
法を示す。これらの実施例は本発明の範囲を限定するも
のではなく、説明のためにのみ示されるものである。
【００５８】反応式Iは、式(I)においてQ=(a)である化
合物(実施例8,化合物番号91)を製造するための合成経路
の一例を示すものである。
合物(実施例8,化合物番号91)を製造するための合成経路
の一例を示すものである。
【００５９】
【化２３】
【００６０】反応式IIは本発明の式(I)で示される次の
化合物を製造するための合成経路の例を示すものであ
る。5-[N- [3- [ (ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]
ベンゾイル] - (β‐Ｃ1-4アルキル)-Ｌ-アスパルチル-
アミノ]-Ｎ-シアノ-Ｎ(- (2-ニトロキシエチル)-3-ビリ
ジンカルボキサミジン ニ塩酸塩 (実施例３４、化合
物番号166、R1=エチル)及び5-[N- [3- [ (ピペリジル-4
-オキシ)アセトアミド]ベンゾイル] -Ｌ-アスパルチル-
アミノ]-Ｎ-シアノ-Ｎ(- (2-ニトロキシエチル)-3-ビリ
ジンカルボキサミジン ニ塩酸塩 （実施例43、化合物
番号165、R1=H）。
化合物を製造するための合成経路の例を示すものであ
る。5-[N- [3- [ (ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]
ベンゾイル] - (β‐Ｃ1-4アルキル)-Ｌ-アスパルチル-
アミノ]-Ｎ-シアノ-Ｎ(- (2-ニトロキシエチル)-3-ビリ
ジンカルボキサミジン ニ塩酸塩 (実施例３４、化合
物番号166、R1=エチル)及び5-[N- [3- [ (ピペリジル-4
-オキシ)アセトアミド]ベンゾイル] -Ｌ-アスパルチル-
アミノ]-Ｎ-シアノ-Ｎ(- (2-ニトロキシエチル)-3-ビリ
ジンカルボキサミジン ニ塩酸塩 （実施例43、化合物
番号165、R1=H）。
【００６１】
【化２４】
【００６２】反応式及び実施例で用いられた略号は次の
通りである。 Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル Boc：ｔ-ブチルオキシカルボニル Osu：サクシンイミドエステル HOPfp：ペンタフルオロフェノール HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド DMA：ジメチルアミン DCU：ジシクロヘキシルウレア Et3N：トリエチルアミン NMM：Ｎ-メチルモルフォリン TＦA：トリフルオロ酢酸 DMF：ジメチルホルムアミド CHCl3：クロロホルム CH3CN：アセトニトリル EtOAc：酢酸エチル AcOH：酢酸 EtOH：エタノール CH2Cl2：塩化メチレン n−BuOH：ｎ-ブタノール
通りである。 Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル Boc：ｔ-ブチルオキシカルボニル Osu：サクシンイミドエステル HOPfp：ペンタフルオロフェノール HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド DMA：ジメチルアミン DCU：ジシクロヘキシルウレア Et3N：トリエチルアミン NMM：Ｎ-メチルモルフォリン TＦA：トリフルオロ酢酸 DMF：ジメチルホルムアミド CHCl3：クロロホルム CH3CN：アセトニトリル EtOAc：酢酸エチル AcOH：酢酸 EtOH：エタノール CH2Cl2：塩化メチレン n−BuOH：ｎ-ブタノール
【００６３】薄層クロマトグラフィ(TLC)分析には、予
め被覆したシリカゲルプレート（DC-Fertigplatten、Me
rck）を次の系で用いた。 S1：EtOAc：（ピリジン：AcOH：H2O =20：6：11）=9：1 S2：EtOAc：（ピリジン：AcOH：H2O =20：6：11）=98：
2 S3：EtOAc：（ピリジン：AcOH：H2O =20：6：11）=3：2 S4：EtOAc：EtOH=9：1 S5：n-BuOH：AcOH：EtOAc：H2O=1：1：1：1 S6：n-BuOH：AcOH：EtOAc：H2O=1：1：4：1 S7：n-BuOH：AcOH：EtOAc：H2O=1：1：2：1
め被覆したシリカゲルプレート（DC-Fertigplatten、Me
rck）を次の系で用いた。 S1：EtOAc：（ピリジン：AcOH：H2O =20：6：11）=9：1 S2：EtOAc：（ピリジン：AcOH：H2O =20：6：11）=98：
2 S3：EtOAc：（ピリジン：AcOH：H2O =20：6：11）=3：2 S4：EtOAc：EtOH=9：1 S5：n-BuOH：AcOH：EtOAc：H2O=1：1：1：1 S6：n-BuOH：AcOH：EtOAc：H2O=1：1：4：1 S7：n-BuOH：AcOH：EtOAc：H2O=1：1：2：1
【００６４】実施例1 5-（Ｎ-9-フルオレニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）ニコチン酸 (1) [出発物質(II)] 5-アミノニコチン酸（5.4g、40mmol）及びEt3N（5.6m
l、40mmol）の水(80ml)及びCH3CN(80ml)混合溶液にFmoc
OSu(20.2ｇ、60mmol)を加え、室温で72時間攪拌して、
透明な溶液を得た。反応物はEtOAc(220ml)で希釈し、18
%HClでpH2-3の酸性にした。DMF(35ml)を添加後、有機相
を分離し、水(80ml)で洗浄した。溶媒を除去し、残留物
をジエチルエーテルで処理して純粋な標題物質を得た。 Rf 0.4（S1） 融点：210-213℃
ノ）ニコチン酸 (1) [出発物質(II)] 5-アミノニコチン酸（5.4g、40mmol）及びEt3N（5.6m
l、40mmol）の水(80ml)及びCH3CN(80ml)混合溶液にFmoc
OSu(20.2ｇ、60mmol)を加え、室温で72時間攪拌して、
透明な溶液を得た。反応物はEtOAc(220ml)で希釈し、18
%HClでpH2-3の酸性にした。DMF(35ml)を添加後、有機相
を分離し、水(80ml)で洗浄した。溶媒を除去し、残留物
をジエチルエーテルで処理して純粋な標題物質を得た。 Rf 0.4（S1） 融点：210-213℃
【００６５】実施例2 5-（Ｎ-9-フルオレニルメチルオキシカルボニルアミ
ノ）ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド(2) [化合物
(III)] 化合物1（6.2g、17.3mmol）のDMF(80ml)溶液を0℃に冷
却し、HOBt(2.4ｇ、17.9mmol)及びDCC(3.6g、17.6mmol)
を加えた後、得られた混合物を0℃で10分間、室温で45
分間攪拌した。硝酸2-ニトロキシエチルアミン(2.8g、1
6.6mmol)及びEt3N(2.3ml、16.6mmol)のDMF(17ml)溶液を
先の混合物に滴下し、得られた混合物を室温で5時間攪
拌した。析出物を濾去し、溶媒を減圧留去した。残留物
をCH2Cl2(210ml)に溶解し、10%クエン酸溶液（2×50m
l）、5%NaHCO3溶液(50ml)及び水(50ml)で洗浄しNa2SO4
で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc（30ml）及
びジエチルエーテル(120ml)の混合物で処理し、得られ
た固体を濾取して、標題化合物を得た。 Rf 0.7（S1） 融点：151℃ (分解)
ノ）ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド(2) [化合物
(III)] 化合物1（6.2g、17.3mmol）のDMF(80ml)溶液を0℃に冷
却し、HOBt(2.4ｇ、17.9mmol)及びDCC(3.6g、17.6mmol)
を加えた後、得られた混合物を0℃で10分間、室温で45
分間攪拌した。硝酸2-ニトロキシエチルアミン(2.8g、1
6.6mmol)及びEt3N(2.3ml、16.6mmol)のDMF(17ml)溶液を
先の混合物に滴下し、得られた混合物を室温で5時間攪
拌した。析出物を濾去し、溶媒を減圧留去した。残留物
をCH2Cl2(210ml)に溶解し、10%クエン酸溶液（2×50m
l）、5%NaHCO3溶液(50ml)及び水(50ml)で洗浄しNa2SO4
で乾燥した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc（30ml）及
びジエチルエーテル(120ml)の混合物で処理し、得られ
た固体を濾取して、標題化合物を得た。 Rf 0.7（S1） 融点：151℃ (分解)
【００６６】実施例3 5-[Ｎ-t-ブチルオキシカルボニル‐(β-エチル）-D,L-
アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルア
ミド(3) [化合物(IV)] 化合物2（1.8g、4mmol）をDMAの10%DMF（10ml）溶液に
加えて10分間反応し、次に溶媒を除去した。残留物をn-
ヘキサン(2×20ml)で処理後CHCl3(20ml)に溶解した。得
られた溶液にBoc-D,L-Asp(OEt-OH)(3.2g、12mmol)を加
えた後、0℃に冷却し、この中にDCC(2.4g、12mmol)のCH
Cl3(8ml)溶液を少しづつ加えた。反応物を0℃で30分、
室温で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(1
00ml)に溶解し、析出物（DCU）を濾去した。得られた溶
液を10%クエン酸溶液（2×35ml）、5%NaHCO3水溶液(2×
35ml)及び水(2×35ml)で洗浄しNa2SO4で乾燥した。溶媒
を除去し、残留物をn-ヘキサン（2×100）で固化後、濾
取して、標題化合物を得た。 Rf 0.35（S2）
アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルア
ミド(3) [化合物(IV)] 化合物2（1.8g、4mmol）をDMAの10%DMF（10ml）溶液に
加えて10分間反応し、次に溶媒を除去した。残留物をn-
ヘキサン(2×20ml)で処理後CHCl3(20ml)に溶解した。得
られた溶液にBoc-D,L-Asp(OEt-OH)(3.2g、12mmol)を加
えた後、0℃に冷却し、この中にDCC(2.4g、12mmol)のCH
Cl3(8ml)溶液を少しづつ加えた。反応物を0℃で30分、
室温で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc(1
00ml)に溶解し、析出物（DCU）を濾去した。得られた溶
液を10%クエン酸溶液（2×35ml）、5%NaHCO3水溶液(2×
35ml)及び水(2×35ml)で洗浄しNa2SO4で乾燥した。溶媒
を除去し、残留物をn-ヘキサン（2×100）で固化後、濾
取して、標題化合物を得た。 Rf 0.35（S2）
【００６７】実施例4 5-[Ｎ-9-フルオレニルメチルオキシカルボニル‐(β-t-
ブチル）-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロ
キシエチルアミド(4) [化合物(IV)] 化合物3の場合と同様にして、化合物2（2.24g、5mmol）
をDMAの10%DMF（10ml）溶液で脱保護し、次に、Fmoc-D,
L-Asp(OtBu)-OH(5.2g、12.5mmol)及びDCC(2.6g、12.5mm
ol)を加えて反応後、得られた粗生成物を、EtOAcを溶出
液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、標題化合物を得た。 Rf 0.45（S2）
ブチル）-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロ
キシエチルアミド(4) [化合物(IV)] 化合物3の場合と同様にして、化合物2（2.24g、5mmol）
をDMAの10%DMF（10ml）溶液で脱保護し、次に、Fmoc-D,
L-Asp(OtBu)-OH(5.2g、12.5mmol)及びDCC(2.6g、12.5mm
ol)を加えて反応後、得られた粗生成物を、EtOAcを溶出
液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精
製して、標題化合物を得た。 Rf 0.45（S2）
【００６８】実施例5 3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-4-オキ
シ]アセトアミド]安息香酸ペンタフルオロフェニルエス
テル(5)[Q=(a)、工程ｃ）の活性エステル] 3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-4-オキ
シ]アセトアミド]安息香酸(11.3g、30mmol)(Terumo：JP
07,233,148)のEtOAC(100ml)及びジオキサン(100ml)溶液
を0℃に冷却し、次にペンタフルオロフェノール(6.06
g、33mmol)及びDCC（6.6g、33mmol）を加えた後、反応
物を0℃で4時間攪拌し一晩4℃に維持した。析出物（DC
U）を濾去し、溶媒を減圧下除去して残留物をジイソプ
ロピルエーテル(100ml)で結晶化し、標題化合物を得
た。融点：106-108℃
シ]アセトアミド]安息香酸ペンタフルオロフェニルエス
テル(5)[Q=(a)、工程ｃ）の活性エステル] 3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-4-オキ
シ]アセトアミド]安息香酸(11.3g、30mmol)(Terumo：JP
07,233,148)のEtOAC(100ml)及びジオキサン(100ml)溶液
を0℃に冷却し、次にペンタフルオロフェノール(6.06
g、33mmol)及びDCC（6.6g、33mmol）を加えた後、反応
物を0℃で4時間攪拌し一晩4℃に維持した。析出物（DC
U）を濾去し、溶媒を減圧下除去して残留物をジイソプ
ロピルエーテル(100ml)で結晶化し、標題化合物を得
た。融点：106-108℃
【００６９】実施例6 5-[Ｎ-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-D,L-
アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルア
ミド(6) [化合物(V)] 化合物3(0.6g、1.3mmol)のTFA(5ml)溶液を室温で20分攪
拌後、ジエチルエーテル(30ml)で希釈した。析出物を濾
取して、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、ＤＭＦ
(10ml)に溶解した。得られた溶液にＥｔ3Ｎ（0．24ｍ
ｌ、1.7mmol）及び化合物5(0.6g、1.1mmol)を加えた
後、室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し,残留物をＥｔ
ＯＡｃ(25ml)に溶解し、10%クエン酸水溶液(10ml)、水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し,残留物をE
tOAc(9)/EtOH(1)を溶出液とするシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得
た。 Rf 0.5（S4）
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-D,L-
アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルア
ミド(6) [化合物(V)] 化合物3(0.6g、1.3mmol)のTFA(5ml)溶液を室温で20分攪
拌後、ジエチルエーテル(30ml)で希釈した。析出物を濾
取して、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、ＤＭＦ
(10ml)に溶解した。得られた溶液にＥｔ3Ｎ（0．24ｍ
ｌ、1.7mmol）及び化合物5(0.6g、1.1mmol)を加えた
後、室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し,残留物をＥｔ
ＯＡｃ(25ml)に溶解し、10%クエン酸水溶液(10ml)、水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し,残留物をE
tOAc(9)/EtOH(1)を溶出液とするシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得
た。 Rf 0.5（S4）
【００７０】実施例7 5-[Ｎ-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-t-ブチル)-D,
L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチル
アミド(7) [化合物(V)] 化合物4(0.75g、1.2mmol)をDMAの10%DMF(3.5ml)溶液に
加え20分反応した。溶媒を除去し、次に残留物にをn-ヘ
キサン（2×10ml）で処理後、DMF(10ml)に溶解した。得
られた溶液に化合物5(0.65g、1.2mmol)を加えた後、反
応混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残
留物をEtOAc(25ml)に溶解し、10％のクエン酸水溶液(10
ml)、水(2×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を
除去し、残留物を、EtOAc(95)/EtOH(5)を溶出液とする
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を得た。 Rf 0.3（S2）
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-t-ブチル)-D,
L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチル
アミド(7) [化合物(V)] 化合物4(0.75g、1.2mmol)をDMAの10%DMF(3.5ml)溶液に
加え20分反応した。溶媒を除去し、次に残留物にをn-ヘ
キサン（2×10ml）で処理後、DMF(10ml)に溶解した。得
られた溶液に化合物5(0.65g、1.2mmol)を加えた後、反
応混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残
留物をEtOAc(25ml)に溶解し、10％のクエン酸水溶液(10
ml)、水(2×5ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を
除去し、残留物を、EtOAc(95)/EtOH(5)を溶出液とする
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物を得た。 Rf 0.3（S2）
【００７１】実施例8 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン
酸2-ニトロキシエチルアミド トリフルオロ酢酸塩(8)
[化合物(I)番号91] 化合物6(0.2g、0.27mmol)のTFA(4ml)溶液を室温で15分
攪拌し、次に冷エーテル(20ml)で希釈した。白色の固形
物が析出し、この混合物を0℃で15分攪拌した。析出物
を濾取し、エーテルで洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.5（S5）、Rf 0.64（S3）
イル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン
酸2-ニトロキシエチルアミド トリフルオロ酢酸塩(8)
[化合物(I)番号91] 化合物6(0.2g、0.27mmol)のTFA(4ml)溶液を室温で15分
攪拌し、次に冷エーテル(20ml)で希釈した。白色の固形
物が析出し、この混合物を0℃で15分攪拌した。析出物
を濾取し、エーテルで洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.5（S5）、Rf 0.64（S3）
【００７２】実施例9 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキ
シエチルアミド トリフルオロ酢酸塩(9) [化合物(I)
番号91] 化合物7(0.36g、0.48mmol)のTFA(8ml)溶液を室温で20分
攪拌し、次に冷エーテル(20ml)で希釈した。白色の固形
物が析出し、この混合物を0℃で20分攪拌した。析出物
を次に濾取し、エーテルで洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.47（S5）、Rf 0.56（S3）
イル]-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキ
シエチルアミド トリフルオロ酢酸塩(9) [化合物(I)
番号91] 化合物7(0.36g、0.48mmol)のTFA(8ml)溶液を室温で20分
攪拌し、次に冷エーテル(20ml)で希釈した。白色の固形
物が析出し、この混合物を0℃で20分攪拌した。析出物
を次に濾取し、エーテルで洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.47（S5）、Rf 0.56（S3）
【００７３】実施例10 2-[2-(1-t-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジル)エチ
ル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カル
ボン酸ペンタフルオロフェニルエステル (10)[Ｑ=
（ｂ）の場合、工程ｃ)の活性エステル] 化合物5の場合と同様にして、2-[(1-t-ブチルオキシカ
ルボニル-4-ピペリジル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸(5.83g、15mmol)(M
erck：EP0540334A1)のTHF(60ｍｌ)溶液にHOPfp(2.8g、1
5mmol)及びDCC(3.1g、15mmol)を加えて反応することに
より、標題化合物を得た。融点：109-112℃
ル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-カル
ボン酸ペンタフルオロフェニルエステル (10)[Ｑ=
（ｂ）の場合、工程ｃ)の活性エステル] 化合物5の場合と同様にして、2-[(1-t-ブチルオキシカ
ルボニル-4-ピペリジル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒド
ロ-1H-イソインドール-5-カルボン酸(5.83g、15mmol)(M
erck：EP0540334A1)のTHF(60ｍｌ)溶液にHOPfp(2.8g、1
5mmol)及びDCC(3.1g、15mmol)を加えて反応することに
より、標題化合物を得た。融点：109-112℃
【００７４】実施例11 5,6,7,8-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(N-Boc-ピペリジ
-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-
2-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル(11)
[Ｑ=（ｄ）の場合、工程ｃ)の活性エステル] 化合物5の場合と同様にして5,6,7,8-テトラヒドロ-4-オ
キソ-5-[2-(N-Boc-ピペリジ-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾ
ロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸(2.65g、6.5mm
ol)[J. Med. Chem. 40, 1779(1997)] のEtOAc/ジオキ
サンの1：1混合溶液(100ml)にHOPfp(1.3g、7.15mmol)及
びDCC(1.47g、7.15mmol)を加えて反応することにより、
標題化合物を得た。 融点：145-146℃
-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-
2-カルボン酸ペンタフルオロフェニルエステル(11)
[Ｑ=（ｄ）の場合、工程ｃ)の活性エステル] 化合物5の場合と同様にして5,6,7,8-テトラヒドロ-4-オ
キソ-5-[2-(N-Boc-ピペリジ-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾ
ロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-2-カルボン酸(2.65g、6.5mm
ol)[J. Med. Chem. 40, 1779(1997)] のEtOAc/ジオキ
サンの1：1混合溶液(100ml)にHOPfp(1.3g、7.15mmol)及
びDCC(1.47g、7.15mmol)を加えて反応することにより、
標題化合物を得た。 融点：145-146℃
【００７５】実施例12 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(N-Boc-ピペリジ
-4-ニル)エチル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン
酸ペンタフルオロフェニルエステル (12) [Ｑ=（e）
の場合、工程ｃ)の活性エステル] 化合物5の場合と同様にして4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オ
キソ-5-[2-(N-Boc-ピペリジ-4-ニル)エチル]ピラゾロ
[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(3.9g、10mmol)[J. Med.
Chem. 40, 1779(1997)] のEtOAc/ジオキサンの1:2混
合溶液(90ml)にHOPfp(2.0g、11mmol)及びDCC(2.2g、11m
mol)を加えて反応することにより、標題化合物を得た。 融点：166-168℃
-4-ニル)エチル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボン
酸ペンタフルオロフェニルエステル (12) [Ｑ=（e）
の場合、工程ｃ)の活性エステル] 化合物5の場合と同様にして4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オ
キソ-5-[2-(N-Boc-ピペリジ-4-ニル)エチル]ピラゾロ
[1,5-a]ピラジン-2-カルボン酸(3.9g、10mmol)[J. Med.
Chem. 40, 1779(1997)] のEtOAc/ジオキサンの1:2混
合溶液(90ml)にHOPfp(2.0g、11mmol)及びDCC(2.2g、11m
mol)を加えて反応することにより、標題化合物を得た。 融点：166-168℃
【００７６】実施例13 5-[Ｎ-[2-[2-(1-t-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジ
ル)エチル]-3-オキソ-2.3-ジヒドロ-1H-イソインドール
-5-カルボニル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルアミノ]
ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド(13) [化合物V] 化合物3(0.6g、1.45mmol)のTFA(6ml)溶液を室温で20分
攪拌し、次にジエチルエーテル(30ml)で希釈した。得ら
れた析出物を濾取し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗
浄し、DMF(10ml)に溶解した。得られた溶液にEt3N(0.42
ml、2.9mmol)及び化合物10（0.77g、1.45mmol）を加
え、反応物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、残
留物をEtOAc(25ml)に溶解後、10％のクエン酸水溶液(10
ml)と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し, E
tOAc(9)/EtOH(1)を溶出液として用いたシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標
題化合物を得た。
ル)エチル]-3-オキソ-2.3-ジヒドロ-1H-イソインドール
-5-カルボニル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルアミノ]
ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド(13) [化合物V] 化合物3(0.6g、1.45mmol)のTFA(6ml)溶液を室温で20分
攪拌し、次にジエチルエーテル(30ml)で希釈した。得ら
れた析出物を濾取し、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗
浄し、DMF(10ml)に溶解した。得られた溶液にEt3N(0.42
ml、2.9mmol)及び化合物10（0.77g、1.45mmol）を加
え、反応物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去し、残
留物をEtOAc(25ml)に溶解後、10％のクエン酸水溶液(10
ml)と水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し, E
tOAc(9)/EtOH(1)を溶出液として用いたシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、標
題化合物を得た。
【００７７】実施例14 5-[Ｎ-[2-[2-(4-ピペリジル)エチル]-3-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル]-(β-エチル)
-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチ
ルアミド トリフルオロ酢酸塩(14) [化合物(I)番号9
3] 化合物13(0.4g、0.54mmol)のTFA(10ml)溶液を室温で15
分攪拌し、次に冷ジエチルエーテル(40ml)で希釈した。
白色の固形物が析出し、この混合物を0℃で15分攪拌し
た。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題
化合物を得た。 Rf 0.48（S5）、Rf 0.53（S3）
ヒドロ-1H-イソインドール-5-カルボニル]-(β-エチル)
-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチ
ルアミド トリフルオロ酢酸塩(14) [化合物(I)番号9
3] 化合物13(0.4g、0.54mmol)のTFA(10ml)溶液を室温で15
分攪拌し、次に冷ジエチルエーテル(40ml)で希釈した。
白色の固形物が析出し、この混合物を0℃で15分攪拌し
た。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して標題
化合物を得た。 Rf 0.48（S5）、Rf 0.53（S3）
【００７８】実施例15 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルア
ミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド トリフル
オロ酢酸塩(15) [化合物(I)番号95] 4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-
ブタン酸塩酸塩(0.65g、2.4mmol)のDMF(15ml)溶液を-10
℃で冷却し、クロロ蟻酸イソブチル(0.34ml、2.5mmol)
及びNMM(0.28ml、2.5mmol)のDMF(3ml)溶液を-10℃で加
えた。得られた混合物を-10℃で20分攪拌し、混合無水
物溶液を得た。化合物6の場合と同様にして、化合物3
(1.2g、2.5mmol)をTFA(6ml)で脱保護し、次にDMF(10ml)
に溶解し、NMM(0.28ｍｌ、2.5mmol)をこの溶液に加え
た。得られた混合物を先に得た混合無水物溶液に-10℃
で滴下し、次に0℃で2時間室温で2時間攪拌した。溶媒
を除去し、生成物をHPLC(0.1%TFA,水/アセトニトリル)
で精製して、標題化合物を白色固形物として得た。 Rf 0.35（S6）
オキソ-ブタノイル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルア
ミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド トリフル
オロ酢酸塩(15) [化合物(I)番号95] 4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-
ブタン酸塩酸塩(0.65g、2.4mmol)のDMF(15ml)溶液を-10
℃で冷却し、クロロ蟻酸イソブチル(0.34ml、2.5mmol)
及びNMM(0.28ml、2.5mmol)のDMF(3ml)溶液を-10℃で加
えた。得られた混合物を-10℃で20分攪拌し、混合無水
物溶液を得た。化合物6の場合と同様にして、化合物3
(1.2g、2.5mmol)をTFA(6ml)で脱保護し、次にDMF(10ml)
に溶解し、NMM(0.28ｍｌ、2.5mmol)をこの溶液に加え
た。得られた混合物を先に得た混合無水物溶液に-10℃
で滴下し、次に0℃で2時間室温で2時間攪拌した。溶媒
を除去し、生成物をHPLC(0.1%TFA,水/アセトニトリル)
で精製して、標題化合物を白色固形物として得た。 Rf 0.35（S6）
【００７９】実施例16 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-(β-ｔ-ブチル)-D,L-アスパルチル
アミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド（16）
[Ｑ=(ｃ)の場合化合物(Ｖ)] 化合物15の場合と同様にして、4-[4-(アミノイミノメチ
ル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸塩酸塩(1.05g、
3.8mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.53ml、4mmol)及びN
MM(0.45ml、4mmol)から混合無水物を得た。化合物7の場
合と同様にして、化合物4(2.35g、3.8mmol)をＤＭＡの1
0％ＤＭＦ(12ml)溶液で脱保護した。このDMF(10ml)溶液
を、混合無水物溶液に-10℃で添加し、得られた反応物
を0℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジエチ
ルエーテル（2×30ml）及びCH2Cl2(2×20ml)で処理して
固形物を得、EtOAc(4)/n-BuOH(1)/AcOH(1)/水(1)を溶出
液としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S6） 融点：165-170℃ (分解)
オキソ-ブタノイル]-(β-ｔ-ブチル)-D,L-アスパルチル
アミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド（16）
[Ｑ=(ｃ)の場合化合物(Ｖ)] 化合物15の場合と同様にして、4-[4-(アミノイミノメチ
ル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸塩酸塩(1.05g、
3.8mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.53ml、4mmol)及びN
MM(0.45ml、4mmol)から混合無水物を得た。化合物7の場
合と同様にして、化合物4(2.35g、3.8mmol)をＤＭＡの1
0％ＤＭＦ(12ml)溶液で脱保護した。このDMF(10ml)溶液
を、混合無水物溶液に-10℃で添加し、得られた反応物
を0℃で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をジエチ
ルエーテル（2×30ml）及びCH2Cl2(2×20ml)で処理して
固形物を得、EtOAc(4)/n-BuOH(1)/AcOH(1)/水(1)を溶出
液としたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S6） 融点：165-170℃ (分解)
【００８０】実施例17 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン
酸2-ニトロキシエチルアミド ２トリフルオロ酢酸塩
（17） [(I)、化合物番号95] 化合物9の場合と同様にして、化合物16(0.5g、0.8mmol)
をTFA(5ml)で脱保護し析出物を得た。EtOAc(4)/n-BuOH
(1)/AcOH(1)/水(1)を溶出液として用いたシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーによりこの析出物を精製し
て、標題化合物を得た。 Rf 0.25（S6）
オキソ-ブタノイル]-D,L-アスパルチルアミノ]ニコチン
酸2-ニトロキシエチルアミド ２トリフルオロ酢酸塩
（17） [(I)、化合物番号95] 化合物9の場合と同様にして、化合物16(0.5g、0.8mmol)
をTFA(5ml)で脱保護し析出物を得た。EtOAc(4)/n-BuOH
(1)/AcOH(1)/水(1)を溶出液として用いたシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーによりこの析出物を精製し
て、標題化合物を得た。 Rf 0.25（S6）
【００８１】実施例18 5-[Ｎ-t-ブチルオキシカルボニル-(β-エチル)-L-アス
パルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド
（18） [化合物(IＶ)] 化合物3の場合と同様にして、化合物2(2.0g、4.5mmol)
をDMAの10％DMF(20ml)溶液で脱保護し、次に得られた生
成物にBoc-L-Asp(OEt)-OH(3.53g、13.5 mmol)及びDCC
(2.8g、13.5mmol)を加えて反応することにより、標題化
合物を得た。
パルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド
（18） [化合物(IＶ)] 化合物3の場合と同様にして、化合物2(2.0g、4.5mmol)
をDMAの10％DMF(20ml)溶液で脱保護し、次に得られた生
成物にBoc-L-Asp(OEt)-OH(3.53g、13.5 mmol)及びDCC
(2.8g、13.5mmol)を加えて反応することにより、標題化
合物を得た。
【００８２】実施例19 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-（β-エチル）-L-アスパルチルア
ミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド トリフル
オロ酢酸塩（19） [(I)、化合物番号164] 化合物15の場合と同様にして、化合物18(1.56g、3.3mmo
l)をTFA(4ml)で脱保護し次に、4-[4-(アミノイミノメチ
ル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸塩酸塩(0.96g、
3.3mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.48ml、3.6mmol)及
びNMM(0.4ml、3.6mmol)から得た混合酸無水物で、この
生成物をアシル化して、標題化合物を得た。 [α]D=-29.5°(c=1、10％AcOH)
オキソ-ブタノイル]-（β-エチル）-L-アスパルチルア
ミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド トリフル
オロ酢酸塩（19） [(I)、化合物番号164] 化合物15の場合と同様にして、化合物18(1.56g、3.3mmo
l)をTFA(4ml)で脱保護し次に、4-[4-(アミノイミノメチ
ル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸塩酸塩(0.96g、
3.3mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.48ml、3.6mmol)及
びNMM(0.4ml、3.6mmol)から得た混合酸無水物で、この
生成物をアシル化して、標題化合物を得た。 [α]D=-29.5°(c=1、10％AcOH)
【００８３】実施例20 5-[Ｎ-9-フルオレニルメチルオキシカルボニル‐(β-t-
ブチル）-L-アスパルチルアミノ)ニコチン酸2-ニトロキ
シエチルアミド(20) [化合物(IV)] 化合物4の場合と同様にして、化合物2（2.0g、4.5mmo
l）をDMAの10%DMF（10ml）溶液で脱保護し、次に、Fmoc
-L-Asp(OtBu)-OH(5.55g、13.5mmol)及びDCC(2.8g、13.5
mmol)を加えて反応した。得られた粗生成物をEtOAcを溶
出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、標題化合物を得た。
ブチル）-L-アスパルチルアミノ)ニコチン酸2-ニトロキ
シエチルアミド(20) [化合物(IV)] 化合物4の場合と同様にして、化合物2（2.0g、4.5mmo
l）をDMAの10%DMF（10ml）溶液で脱保護し、次に、Fmoc
-L-Asp(OtBu)-OH(5.55g、13.5mmol)及びDCC(2.8g、13.5
mmol)を加えて反応した。得られた粗生成物をEtOAcを溶
出液として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、標題化合物を得た。
【００８４】実施例21 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-（β-t-ブチル）-L-アスパルチル
アミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド（21）
[化合物番号V] 化合物16の場合と同様にして、化合物20(1.8g、2.9mmo
l)をDMAの10％DMF(6ml)溶液で脱保護し次に、4-[4-(ア
ミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸
塩酸塩(0.85g、3.15mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.43
ml、3.2mmol)及びNMM(0.35ml、3.2mmol)から得た混合酸
無水物で、この生成物をアシル化して、標題化合物を得
た。
オキソ-ブタノイル]-（β-t-ブチル）-L-アスパルチル
アミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミド（21）
[化合物番号V] 化合物16の場合と同様にして、化合物20(1.8g、2.9mmo
l)をDMAの10％DMF(6ml)溶液で脱保護し次に、4-[4-(ア
ミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸
塩酸塩(0.85g、3.15mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.43
ml、3.2mmol)及びNMM(0.35ml、3.2mmol)から得た混合酸
無水物で、この生成物をアシル化して、標題化合物を得
た。
【００８５】実施例22 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸
2-ニトロキシエチルアミド トリフルオロ酢酸塩（22）
[(I)、化合物番号163] 化合物21(1.2g、1.95mmol)を8mol/lのHCｌガスジオキサ
ン(20ml)溶液に加え室温で40分反応した。反応混合物を
冷ジエチルエーテル(50ml)で希釈後、析出物を濾取して
ジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄し、粗化合物20を得
た。この粗生成物をHPLC（0.1%TFA、水/CH3CN）で精製
し、溶媒を除去後、白色固形状の標題化合物を得た。 Rf 0.35（S6） [α]D=-31.8° (c=1、10％AcOH)
オキソ-ブタノイル]-L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸
2-ニトロキシエチルアミド トリフルオロ酢酸塩（22）
[(I)、化合物番号163] 化合物21(1.2g、1.95mmol)を8mol/lのHCｌガスジオキサ
ン(20ml)溶液に加え室温で40分反応した。反応混合物を
冷ジエチルエーテル(50ml)で希釈後、析出物を濾取して
ジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄し、粗化合物20を得
た。この粗生成物をHPLC（0.1%TFA、水/CH3CN）で精製
し、溶媒を除去後、白色固形状の標題化合物を得た。 Rf 0.35（S6） [α]D=-31.8° (c=1、10％AcOH)
【００８６】実施例23 5-[Ｎ-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-L-ア
スパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミ
ド(23) 化合物6の場合と同様にして、化合物18(1.4g、3mmol)を
HCｌガスの1.2mol/lEtOAc(20ml)溶液を用いて脱保護し
次に、得られた生成物を活性エステル5(1.7g、3.1mmol)
でアシル化して、標題化合物を得た。 Rf 0.75（S1）、Rf 0.5（S4）
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-L-ア
スパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルアミ
ド(23) 化合物6の場合と同様にして、化合物18(1.4g、3mmol)を
HCｌガスの1.2mol/lEtOAc(20ml)溶液を用いて脱保護し
次に、得られた生成物を活性エステル5(1.7g、3.1mmol)
でアシル化して、標題化合物を得た。 Rf 0.75（S1）、Rf 0.5（S4）
【００８７】実施例24 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-(β-エチル)-L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2
-ニトロキシエチルアミド メタンスルホン酸塩(24)
[化合物番号182、エチルエステルメタンスルホン酸塩] 化合物23(0.73g、1mmol)のEtOAc(3ml)溶液に3mol/l のH
CｌガスEtOAc(6ml)溶液を添加し、混合物を室温で15分
攪拌した。得られた混合物を次に冷エーテル(10ml)で希
釈し、析出物を濾取して、エーテル(各10ml)で5回洗浄
して、標題化合物のニ塩酸塩を得た。この塩酸塩を、Et
OH(95)/水(5)混合溶媒を溶出液とし、メタンスルホン酸
型(35ml)のDowex 2×8 イオン交換樹脂を用いたイオ
ン交換クロマトグラフィーに付して標題化合物を得た。 Rf 0.25（S6） [α]D=-7.6°(c=1、10％AcOH)
イル]-(β-エチル)-L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2
-ニトロキシエチルアミド メタンスルホン酸塩(24)
[化合物番号182、エチルエステルメタンスルホン酸塩] 化合物23(0.73g、1mmol)のEtOAc(3ml)溶液に3mol/l のH
CｌガスEtOAc(6ml)溶液を添加し、混合物を室温で15分
攪拌した。得られた混合物を次に冷エーテル(10ml)で希
釈し、析出物を濾取して、エーテル(各10ml)で5回洗浄
して、標題化合物のニ塩酸塩を得た。この塩酸塩を、Et
OH(95)/水(5)混合溶媒を溶出液とし、メタンスルホン酸
型(35ml)のDowex 2×8 イオン交換樹脂を用いたイオ
ン交換クロマトグラフィーに付して標題化合物を得た。 Rf 0.25（S6） [α]D=-7.6°(c=1、10％AcOH)
【００８８】実施例25 5-[Ｎ-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-t-ブチル)-L-
アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルア
ミド(25) 化合物7の場合と同様にして、化合物20(1.8g、2.9mmol)
をDMAの10％DMF(10ml)溶液で脱保護し、次に、得られた
生成物を活性エステル5（1.75ｇ、3.2mmol）でアシル化
して、標題化合物を得た。
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-t-ブチル)-L-
アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシエチルア
ミド(25) 化合物7の場合と同様にして、化合物20(1.8g、2.9mmol)
をDMAの10％DMF(10ml)溶液で脱保護し、次に、得られた
生成物を活性エステル5（1.75ｇ、3.2mmol）でアシル化
して、標題化合物を得た。
【００８９】実施例26 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシ
エチルアミド 酢酸塩(26) [化合物番号182] 化合物25(1.4g、1.85mmol)のTFA(14ml)溶液を室温で15
分攪拌し、次に冷エーテル(70ml)で希釈した。白色の固
形物が析出し、この混合物を0℃で15分攪拌した。析出
物を濾取し、エーテルで洗浄し、HPLCにより精製して、
標題化合物を得た。 Rf 0.5（S5）、Rf 0.64（S3） [α]D=-12.8°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]ニコチン酸2-ニトロキシ
エチルアミド 酢酸塩(26) [化合物番号182] 化合物25(1.4g、1.85mmol)のTFA(14ml)溶液を室温で15
分攪拌し、次に冷エーテル(70ml)で希釈した。白色の固
形物が析出し、この混合物を0℃で15分攪拌した。析出
物を濾取し、エーテルで洗浄し、HPLCにより精製して、
標題化合物を得た。 Rf 0.5（S5）、Rf 0.64（S3） [α]D=-12.8°(c=1、10％AcOH)
【００９０】実施例27 5-[Ｎ-(t-ブチルオキシカルボニル)‐(β-エチル）-D,L
-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N’-（2-ニトロキシエ
チル）-3-ピリジンカルボキサミジン(27) [化合物(I
V)] 5-アミノ-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジ
ンカルボキサミジン（0.6g、2.4mmol）[Chem. Pharm. B
ull. 42, 2483(1994)]のDMF(10ml)及びCHCl3(10ml)溶液
にBoc-D,L-Asp(OEt-OH)(1．25g、4．8mmol)を加えた
後、0℃に冷却し、次に、混合物にDCC(1.0g、4.8mmol)
のCHCl3溶液を少しづつ加えた。反応物を0℃で15分、室
温で3時間攪拌した。析出物（DCU）を濾去し溶媒を減圧
下除去した。残留物をEtOAc(30ml)に溶解し、得られた
溶液を一晩4℃に保持した。析出物を再度除去し、溶媒
を除去後、残留物をEtOAcを溶出液として用いたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物を得た。 Rf 0.35（EtOAc）
-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N’-（2-ニトロキシエ
チル）-3-ピリジンカルボキサミジン(27) [化合物(I
V)] 5-アミノ-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジ
ンカルボキサミジン（0.6g、2.4mmol）[Chem. Pharm. B
ull. 42, 2483(1994)]のDMF(10ml)及びCHCl3(10ml)溶液
にBoc-D,L-Asp(OEt-OH)(1．25g、4．8mmol)を加えた
後、0℃に冷却し、次に、混合物にDCC(1.0g、4.8mmol)
のCHCl3溶液を少しづつ加えた。反応物を0℃で15分、室
温で3時間攪拌した。析出物（DCU）を濾去し溶媒を減圧
下除去した。残留物をEtOAc(30ml)に溶解し、得られた
溶液を一晩4℃に保持した。析出物を再度除去し、溶媒
を除去後、残留物をEtOAcを溶出液として用いたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標
題化合物を得た。 Rf 0.35（EtOAc）
【００９１】実施例28 5-[Ｎ-(t-ブチルオキシカルボニル)-(β-エチル）-L-ア
スパルチルアミノ]-N-シアノ-N’-（2-ニトロキシエチ
ル）-3-ピリジンカルボキサミジン(28) [化合物(IV)] 化合物27の場合と同様にして、5-アミノ-N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
（2.0g、8mmol）にBoc-L-Asp(OEt)-OH(4.2g、16mmol)及
びDCC(3.3g、16mmol)を加えて反応することにより、標
題化合物を得た。 Rf 0.35（EtOAc） 融点：66℃(分解) [α]D=-25.6°(c=1、EtOH)
スパルチルアミノ]-N-シアノ-N’-（2-ニトロキシエチ
ル）-3-ピリジンカルボキサミジン(28) [化合物(IV)] 化合物27の場合と同様にして、5-アミノ-N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
（2.0g、8mmol）にBoc-L-Asp(OEt)-OH(4.2g、16mmol)及
びDCC(3.3g、16mmol)を加えて反応することにより、標
題化合物を得た。 Rf 0.35（EtOAc） 融点：66℃(分解) [α]D=-25.6°(c=1、EtOH)
【００９２】実施例29 5-[(β-エチル）-D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-
N’-（2-ニトロキシエチル）-3-ピリジンカルボキサミ
ジン トリフルオロ酢酸塩(29) [工程ｃ)の脱保護］ 化合物27（0.65g、1.3mmol）のTFA(6ml)溶液を室温で20
分攪拌し、次に冷ジエチルエーテル(20ml)で希釈した。
得られた析出物を濾取し、ジエチルエーテル(2×10ml)
で洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.3（S6）
N’-（2-ニトロキシエチル）-3-ピリジンカルボキサミ
ジン トリフルオロ酢酸塩(29) [工程ｃ)の脱保護］ 化合物27（0.65g、1.3mmol）のTFA(6ml)溶液を室温で20
分攪拌し、次に冷ジエチルエーテル(20ml)で希釈した。
得られた析出物を濾取し、ジエチルエーテル(2×10ml)
で洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.3（S6）
【００９３】実施例30 5-[(β-エチル）-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N’
-（2-ニトロキシエチル）-3-ピリジンカルボキサミジン
ニ塩酸塩(30) [工程ｃ）の脱保護］ 化合物28（2.75g、5.6mmol）のジオキサン(10ml)溶液に
8モル/lのHClガスジオキサン(14ml)溶液を加えて脱保護
し、次に溶媒をデカントし、油性残留物をジエチルエー
テル（2×50ml）で処理して標題化合物を得た。
-（2-ニトロキシエチル）-3-ピリジンカルボキサミジン
ニ塩酸塩(30) [工程ｃ）の脱保護］ 化合物28（2.75g、5.6mmol）のジオキサン(10ml)溶液に
8モル/lのHClガスジオキサン(14ml)溶液を加えて脱保護
し、次に溶媒をデカントし、油性残留物をジエチルエー
テル（2×50ml）で処理して標題化合物を得た。
【００９４】実施例31 5-[N-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-4
-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-D,L-
アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチ
ル)-3-ピリジンカルボキサミジン（31） [化合物(V)] 化合物29(0.4g、0.8mmol)のDMF(10ml)溶液にEt3N(0.22m
l、1.6mmol)及び化合物5（0.43ｇ、0.8mmol）を加え、
得られた反応物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去
し、残留物をEtOAc(30ml)に溶解後、0.5mol/lの塩酸水
溶液(2×10ml)、水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た。溶媒を除去し、EtOAc(9)/EtOH(1)を溶出液として用
いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残
留物を精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.5（S4）、Rf 0.65（S1） 融点：95-100℃(分解)
-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-D,L-
アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチ
ル)-3-ピリジンカルボキサミジン（31） [化合物(V)] 化合物29(0.4g、0.8mmol)のDMF(10ml)溶液にEt3N(0.22m
l、1.6mmol)及び化合物5（0.43ｇ、0.8mmol）を加え、
得られた反応物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去
し、残留物をEtOAc(30ml)に溶解後、0.5mol/lの塩酸水
溶液(2×10ml)、水(10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し
た。溶媒を除去し、EtOAc(9)/EtOH(1)を溶出液として用
いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残
留物を精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.5（S4）、Rf 0.65（S1） 融点：95-100℃(分解)
【００９５】実施例32 5-[N-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-4
-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-L-ア
スパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)
-3-ピリジンカルボキサミジン（32） [化合物(V)]化合
物27の場合と同様にして化合物30(2.9g、5.6mmol)をEt3
N(1.8ml、12mmol)及び化合物5（3.7ｇ、6.75mmol）を用
いて反応し、標題化合物を得た。 融点：98-100℃(分解) [α]D=-20.7°(c=1、EtOH)
-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-L-ア
スパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)
-3-ピリジンカルボキサミジン（32） [化合物(V)]化合
物27の場合と同様にして化合物30(2.9g、5.6mmol)をEt3
N(1.8ml、12mmol)及び化合物5（3.7ｇ、6.75mmol）を用
いて反応し、標題化合物を得た。 融点：98-100℃(分解) [α]D=-20.7°(c=1、EtOH)
【００９６】実施例33 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ
-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジ
ン 二塩酸塩(33) [化合物(I)、番号116] 化合物31(0.46g、0.62mmol)のジオキサン(5ml)溶液に8m
ol/lのHCｌガスジオキサン(5ml)溶液を加えて10分反応
した。溶媒をデカントし、油性残留物をジエチルエーテ
ル（2×20ml）で処理して白色固形物を得た。これにジ
エチルエーテル(4)/EtOH(1)混合溶媒(5ml)を加えて、0
℃で30分攪拌した。得られた析出物を濾取し、ジエチル
エーテル(2×10ml)で洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.35（S6） 融点：110℃(分解)
イル]-(β-エチル)-D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ
-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジ
ン 二塩酸塩(33) [化合物(I)、番号116] 化合物31(0.46g、0.62mmol)のジオキサン(5ml)溶液に8m
ol/lのHCｌガスジオキサン(5ml)溶液を加えて10分反応
した。溶媒をデカントし、油性残留物をジエチルエーテ
ル（2×20ml）で処理して白色固形物を得た。これにジ
エチルエーテル(4)/EtOH(1)混合溶媒(5ml)を加えて、0
℃で30分攪拌した。得られた析出物を濾取し、ジエチル
エーテル(2×10ml)で洗浄して標題化合物を得た。 Rf 0.35（S6） 融点：110℃(分解)
【００９７】実施例34 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-(β-エチル)-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-
N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
二塩酸塩(34) [化合物(1a)、番号166] 化合物33の場合と同様にして、化合物32(3.2g、4.4mmo
l)に8mol/lのHClガスジオキサン(20ml)溶液を加えて脱
保護し、純粋な化合物34を得た。 融点：125℃(分解) [α]D=-11.4°(c=1、10％AcOH)
イル]-(β-エチル)-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-
N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
二塩酸塩(34) [化合物(1a)、番号166] 化合物33の場合と同様にして、化合物32(3.2g、4.4mmo
l)に8mol/lのHClガスジオキサン(20ml)溶液を加えて脱
保護し、純粋な化合物34を得た。 融点：125℃(分解) [α]D=-11.4°(c=1、10％AcOH)
【００９８】実施例35 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-（β-エチル）-L-アスパルチルア
ミノ] -N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジン
カルボキサミジンメタンスルホン酸塩(35) [化合物18
5、エチルエステルメタンスルホン酸塩] 化合物15の場合と同様にして、化合物30(1.38g、3mmol)
を、DMF(10ml)中、NMM(0.66ml)の存在下、4-[4-(アミノ
イミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸塩酸
塩(0.9g、3.3mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.44ml、3.
3mmol)及びNMM(0.36ml、3.3mmol)から得た混合無水物で
アシル化して、粗生成物として5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイ
ミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタノイル]-
（β-エチル）-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン塩
酸塩を得た。 HPLC（0.1%TFA、水/アセトニトリル）により、粗生成物
を精製したところ、TFA塩として純粋な化合物が得られ
た。これをEtOH(95)/水(5)混合溶媒を溶出液とし、メタ
ンスルホン酸型(35ml)のDOWEX2×8イオン交換樹脂を用
いたイオン交換クロマトグラフィーに付し、標題化合物
を単離した。 Rf 0.3（S6） [α]D=-27.9°(c=1、10％AcOH)
オキソ-ブタノイル]-（β-エチル）-L-アスパルチルア
ミノ] -N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジン
カルボキサミジンメタンスルホン酸塩(35) [化合物18
5、エチルエステルメタンスルホン酸塩] 化合物15の場合と同様にして、化合物30(1.38g、3mmol)
を、DMF(10ml)中、NMM(0.66ml)の存在下、4-[4-(アミノ
イミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタン酸塩酸
塩(0.9g、3.3mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.44ml、3.
3mmol)及びNMM(0.36ml、3.3mmol)から得た混合無水物で
アシル化して、粗生成物として5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイ
ミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタノイル]-
（β-エチル）-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン塩
酸塩を得た。 HPLC（0.1%TFA、水/アセトニトリル）により、粗生成物
を精製したところ、TFA塩として純粋な化合物が得られ
た。これをEtOH(95)/水(5)混合溶媒を溶出液とし、メタ
ンスルホン酸型(35ml)のDOWEX2×8イオン交換樹脂を用
いたイオン交換クロマトグラフィーに付し、標題化合物
を単離した。 Rf 0.3（S6） [α]D=-27.9°(c=1、10％AcOH)
【００９９】実施例36 5-[N-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(N-Boc-ピ
ペリジ-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジア
ゼピン-2-カルボニル]-(β-エチル)-L-アスパルチルア
ミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジン
カルボキサミジン 化合物27の場合と同様にして化合物30(0.93g、2mmol)を
Et3N（0.56ml、4mmol）及び化合物12（1.2g、2.15mmo
l）を用いて反応し、標題化合物を得た。 Rf 0.55（S1）、Rf 0.40（S4）
ペリジ-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジア
ゼピン-2-カルボニル]-(β-エチル)-L-アスパルチルア
ミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジン
カルボキサミジン 化合物27の場合と同様にして化合物30(0.93g、2mmol)を
Et3N（0.56ml、4mmol）及び化合物12（1.2g、2.15mmo
l）を用いて反応し、標題化合物を得た。 Rf 0.55（S1）、Rf 0.40（S4）
【０１００】実施例37 5-[N-[4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(ピペリジ
-4-ニル)エチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボニ
ル]-(β-エチル)-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
ニ塩酸塩(37) [化合物186' エチルエステルジメタン
スルホン酸塩] 化合物36(0.76g、1mmol)のEtOAc(5ml)溶液に、3.5mol/l
のHCｌガスEtOAc(5ml)溶液を添加し、混合物を室温で20
分攪拌し、次にエーテル(20ml)で希釈した。析出物を濾
取して、エーテル(3×10ml)で洗浄して、標題化合物の
ニ塩酸塩を得た。この塩酸塩を、化合物24の記載と同様
に行なわれるイオン交換クロマトグラフィーに付して標
題化合物を得た。 Rf 0.42（S5） [α]D=-1.9°(c=1、10％AcOH)
-4-ニル)エチル]-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボニ
ル]-(β-エチル)-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
ニ塩酸塩(37) [化合物186' エチルエステルジメタン
スルホン酸塩] 化合物36(0.76g、1mmol)のEtOAc(5ml)溶液に、3.5mol/l
のHCｌガスEtOAc(5ml)溶液を添加し、混合物を室温で20
分攪拌し、次にエーテル(20ml)で希釈した。析出物を濾
取して、エーテル(3×10ml)で洗浄して、標題化合物の
ニ塩酸塩を得た。この塩酸塩を、化合物24の記載と同様
に行なわれるイオン交換クロマトグラフィーに付して標
題化合物を得た。 Rf 0.42（S5） [α]D=-1.9°(c=1、10％AcOH)
【０１０１】実施例38 5-[Ｎ-9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-(β-t-
ブチル）-D,L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-(2-
ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン (38)
[化合物(IV)] 5-アミノ-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジ
ンカルボキサミジン(0.43g、1.7mmol)[Chem. Pharm. Bu
ll. 42, 2483(1994)]のDMF(7ml)及びCHCl3(7ml)溶液にF
moc-D,L-Asp(OtBu)-OH(2.1g、5.1mmol)を加えて反応
し、得られた混合物を0℃に冷却し、次にDCC(1.05g、5.
1mmol)のCHCl3(5ml)溶液を少しづつ加えた。反応物を0
℃で15分、次に室温で3時間攪拌した。析出物（DCU）を
濾去し、溶媒を減圧下除去した。残留物をEtOAc(30ml)
に溶解し、混合物を一晩4℃に保持した。析出物を再度
除去し、溶媒を除去後、EtOAcを溶出液に用いたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し
て、標題化合物を得た。 Rf 0.5（S2）
ブチル）-D,L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-(2-
ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン (38)
[化合物(IV)] 5-アミノ-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジ
ンカルボキサミジン(0.43g、1.7mmol)[Chem. Pharm. Bu
ll. 42, 2483(1994)]のDMF(7ml)及びCHCl3(7ml)溶液にF
moc-D,L-Asp(OtBu)-OH(2.1g、5.1mmol)を加えて反応
し、得られた混合物を0℃に冷却し、次にDCC(1.05g、5.
1mmol)のCHCl3(5ml)溶液を少しづつ加えた。反応物を0
℃で15分、次に室温で3時間攪拌した。析出物（DCU）を
濾去し、溶媒を減圧下除去した。残留物をEtOAc(30ml)
に溶解し、混合物を一晩4℃に保持した。析出物を再度
除去し、溶媒を除去後、EtOAcを溶出液に用いたシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製し
て、標題化合物を得た。 Rf 0.5（S2）
【０１０２】実施例39 5-[Ｎ-9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-(β-t-
ブチル）-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-(2-ニ
トロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン (39)
[化合物(IV)] 化合物38の場合と同様にして、5-アミノ-N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン(0.
97g、3.9mmol)にFmoc-L-Asp(OtBu)-OH(2.47g、6mmol)及
びDCC(1.24g、6mmol)を加えて反応することにより、標
題化合物を得た。
ブチル）-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-(2-ニ
トロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン (39)
[化合物(IV)] 化合物38の場合と同様にして、5-アミノ-N-シアノ-N'-
(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン(0.
97g、3.9mmol)にFmoc-L-Asp(OtBu)-OH(2.47g、6mmol)及
びDCC(1.24g、6mmol)を加えて反応することにより、標
題化合物を得た。
【０１０３】実施例40 5-[Ｎ-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-ｔ-ブチル)-
D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシ
エチル)-3-ピリジンカルボキサミジン(40) [化合物
(V)] DMAの10％ＤＭＦ(3ml)溶液に化合物38(0.65g、1.0mmol)
を溶解しこの溶液を室温で20分攪拌した。溶媒を減圧下
除去し、残留物をn-ヘキサン(2×5ml)で処理してDMF(10
ml)に溶解した。得られた溶液に化合物5(0.6g、1.1mmo
ｌ)及びＥｔ3Ｎ（0．14ｍｌ、1.0mmol）を加え、反応物
を室温で2時間攪拌した後、一晩4℃に保持した。溶媒を
除去し,残留物をＥｔＯＡｃ(40ml)に溶解し、0.5mol/l
塩酸水溶液（2×15ml）と水(15ml)で洗浄して、Na2SO4
で乾燥した。溶媒を除去し, EtOAc(95)/EtOH(5)を溶出
液に用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
より残留物を精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S4）
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-ｔ-ブチル)-
D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシ
エチル)-3-ピリジンカルボキサミジン(40) [化合物
(V)] DMAの10％ＤＭＦ(3ml)溶液に化合物38(0.65g、1.0mmol)
を溶解しこの溶液を室温で20分攪拌した。溶媒を減圧下
除去し、残留物をn-ヘキサン(2×5ml)で処理してDMF(10
ml)に溶解した。得られた溶液に化合物5(0.6g、1.1mmo
ｌ)及びＥｔ3Ｎ（0．14ｍｌ、1.0mmol）を加え、反応物
を室温で2時間攪拌した後、一晩4℃に保持した。溶媒を
除去し,残留物をＥｔＯＡｃ(40ml)に溶解し、0.5mol/l
塩酸水溶液（2×15ml）と水(15ml)で洗浄して、Na2SO4
で乾燥した。溶媒を除去し, EtOAc(95)/EtOH(5)を溶出
液に用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに
より残留物を精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S4）
【０１０４】実施例41 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニト
ロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン二塩酸塩(4
1) [化合物(I)、番号115] 化合物40(0.34g、0.43mmol)を8mol/lのHCｌガスジオキ
サン(7ml)溶液に加え室温で30分反応した。混合物を冷
ジエチルエーテル(20ml)で希釈し、析出物を濾取して、
ジエチルエーテル（2×20ml）で洗浄した。得られた固
形物をn-BuOH(1)/AcOH(1)/EtOAc(2)/水(1)を溶出液に用
いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を得た。 Rf 0.43（S7）
イル]-D,L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニト
ロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン二塩酸塩(4
1) [化合物(I)、番号115] 化合物40(0.34g、0.43mmol)を8mol/lのHCｌガスジオキ
サン(7ml)溶液に加え室温で30分反応した。混合物を冷
ジエチルエーテル(20ml)で希釈し、析出物を濾取して、
ジエチルエーテル（2×20ml）で洗浄した。得られた固
形物をn-BuOH(1)/AcOH(1)/EtOAc(2)/水(1)を溶出液に用
いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物を得た。 Rf 0.43（S7）
【０１０５】実施例42 5-[Ｎ-[3-[[1-(t-ブチルオキシカルボニル)ピペリジル-
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-ｔ-ブチル)-L
-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチ
ル)-3-ピリジンカルボキサミジン(42) [化合物(V)] 化合物40の場合と同様にして、化合物39(1.7g、2.65mmo
l)をDMAの10％ＤＭＦ(3ml)溶液で脱保護し、次に化合物
5(1.65g、3.0mmol)を反応して粗生成物を得、EtOAc(9)/
EtOH(1)を溶出液に用いたシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S4）
4-オキシ]アセトアミド]ベンゾイル]-(β-ｔ-ブチル)-L
-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチ
ル)-3-ピリジンカルボキサミジン(42) [化合物(V)] 化合物40の場合と同様にして、化合物39(1.7g、2.65mmo
l)をDMAの10％ＤＭＦ(3ml)溶液で脱保護し、次に化合物
5(1.65g、3.0mmol)を反応して粗生成物を得、EtOAc(9)/
EtOH(1)を溶出液に用いたシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S4）
【０１０６】実施例43 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロ
キシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン二塩酸塩(43)
[化合物(1a)、番号165] 化合物42(0.767g、0.96mmol)を8mol/lのHCｌガスジオキ
サン(13ml)溶液に加え室温で30分反応した。混合物を冷
ジエチルエーテル（40ml）で希釈し、析出物を濾取して
ジエチルエーテル(2×30ml)で洗浄した。得られた固形
物をEtOH(1)/ジエチルエーテル(4)混合溶媒(10ml)に加
え、0℃15分攪拌し濾取してジエチルエーテル(2×20ml)
で洗浄して標題化合物を得た。 [α]D=-11.9°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロ
キシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン二塩酸塩(43)
[化合物(1a)、番号165] 化合物42(0.767g、0.96mmol)を8mol/lのHCｌガスジオキ
サン(13ml)溶液に加え室温で30分反応した。混合物を冷
ジエチルエーテル（40ml）で希釈し、析出物を濾取して
ジエチルエーテル(2×30ml)で洗浄した。得られた固形
物をEtOH(1)/ジエチルエーテル(4)混合溶媒(10ml)に加
え、0℃15分攪拌し濾取してジエチルエーテル(2×20ml)
で洗浄して標題化合物を得た。 [α]D=-11.9°(c=1、10％AcOH)
【０１０７】実施例44 5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-
オキソ-ブタノイル]-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ
-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジ
ン ジトリフルオロ酢酸塩（44）[化合物185] 化合物15の場合と同様にして、化合物39(1.9g、3mmol)
をDMAの10％DMF(6ml)溶液を用いて脱保護し次に、4-[4-
(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソブタン
酸塩酸塩(1.12g、4mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.6m
l、4mmol)及びNMM(0.45ml、4mmol)から得た混合酸無水
物で生成物をアシル化して、5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミ
ノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタノイル]-(β-
t-ブチル)-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-(2-ニ
トロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン得た。こ
の化合物をTFAで脱保護して、HPLCで精製して、標題化
合物を得た。 Rf 0.3（S6） [α]D=-33.6°(c=0.5、10％AcOH)
オキソ-ブタノイル]-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ
-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジ
ン ジトリフルオロ酢酸塩（44）[化合物185] 化合物15の場合と同様にして、化合物39(1.9g、3mmol)
をDMAの10％DMF(6ml)溶液を用いて脱保護し次に、4-[4-
(アミノイミノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソブタン
酸塩酸塩(1.12g、4mmol)、クロロ蟻酸イソブチル(0.6m
l、4mmol)及びNMM(0.45ml、4mmol)から得た混合酸無水
物で生成物をアシル化して、5-[Ｎ-[4-[4-(アミノイミ
ノメチル)フェニルアミノ]-4-オキソ-ブタノイル]-(β-
t-ブチル)-L-アスパルチルアミノ] -N-シアノ-N'-(2-ニ
トロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン得た。こ
の化合物をTFAで脱保護して、HPLCで精製して、標題化
合物を得た。 Rf 0.3（S6） [α]D=-33.6°(c=0.5、10％AcOH)
【０１０８】実施例45 5-[N-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(N-Boc-ピ
ペリジ-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジア
ゼピン-2-カルボニル]-(β-t-ブチル)-L-アスパルチル
アミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジ
ンカルボキサミジン(45) 化合物40の場合と同様にして化合物39(2.9g、4.5mmol)
をDMAの10%DMF(7ml)溶液を用いて脱保護し、次に化合物
11(2.83ｇ、5.0mmol)を反応して粗生成物を得、EtOAc
(9)/EtOH(1)を溶出液に用いたシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S4）
ペリジ-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジア
ゼピン-2-カルボニル]-(β-t-ブチル)-L-アスパルチル
アミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジ
ンカルボキサミジン(45) 化合物40の場合と同様にして化合物39(2.9g、4.5mmol)
をDMAの10%DMF(7ml)溶液を用いて脱保護し、次に化合物
11(2.83ｇ、5.0mmol)を反応して粗生成物を得、EtOAc
(9)/EtOH(1)を溶出液に用いたシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。 Rf 0.4（S4）
【０１０９】実施例46 5-[N-[5,6,7,8-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(ピペリジ
-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-
2-カルボニル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2
-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二
塩酸塩(46) [化合物186] 化合物43の場合と同様にして化合物45(3.28g、4.1mmol)
を8mol/lのHClガスジオキサン(35ml)溶液を用いて脱保
護し、標題化合物を得た。 Rf 0.2（S7） [α]D=-6.5°(c=0.6、10％AcOH)
-4-ニル)エチル]-4H-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ジアゼピン-
2-カルボニル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2
-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二
塩酸塩(46) [化合物186] 化合物43の場合と同様にして化合物45(3.28g、4.1mmol)
を8mol/lのHClガスジオキサン(35ml)溶液を用いて脱保
護し、標題化合物を得た。 Rf 0.2（S7） [α]D=-6.5°(c=0.6、10％AcOH)
【０１１０】実施例47 5-[N-[4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(N-Boc-ピ
ペリジ-4-ニル)エチル]-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ピラジン
-2-カルボニル]-(β-t-ブチル)-L-アスパルチルアミノ]
-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボ
キサミジン(47) 化合物40の場合と同様にして化合物39(4.8g、7.5mmol)
をDMAの10%DMF(15ml)溶液を用いて脱保護し、次に化合
物12(4.3ｇ、7.74mmol)を加えて反応して組成生物を
得、EtOAc(4)/EtOH(1)を溶出液に用いたシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を得た。 Rf 0.3（S4）
ペリジ-4-ニル)エチル]-ピラゾロ[1,5-a][1,4]ピラジン
-2-カルボニル]-(β-t-ブチル)-L-アスパルチルアミノ]
-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボ
キサミジン(47) 化合物40の場合と同様にして化合物39(4.8g、7.5mmol)
をDMAの10%DMF(15ml)溶液を用いて脱保護し、次に化合
物12(4.3ｇ、7.74mmol)を加えて反応して組成生物を
得、EtOAc(4)/EtOH(1)を溶出液に用いたシリカゲルフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物
を得た。 Rf 0.3（S4）
【０１１１】実施例48 5-[N-[4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソ-5-[2-(ピペリジ
-4-ニル)エチル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボニ
ル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキ
シエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン ニ塩酸塩(48)
[化合物186']化合物43の場合と同様にして化合物47
(3.17g、4.0mmol)を8mol/lのHClガスジオキサン(35ml)
溶液を用いて脱保護し、標題化合物を得た。 Rf 0.3（S7） [α]D=-3.0°(c=0.6、10％AcOH)
-4-ニル)エチル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボニ
ル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキ
シエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン ニ塩酸塩(48)
[化合物186']化合物43の場合と同様にして化合物47
(3.17g、4.0mmol)を8mol/lのHClガスジオキサン(35ml)
溶液を用いて脱保護し、標題化合物を得た。 Rf 0.3（S7） [α]D=-3.0°(c=0.6、10％AcOH)
【０１１２】実施例49 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-メチル
プロピル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二塩酸塩(49)
[化合物187] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-(2-メチルプロピル)-3-ピリジンカル
ボキサミジン(0.65g、3.0mmol)[Chem. Pharm.Bull. 42,
2483(1994)]及びFmoc-L-Asp(OtBu)-OH(1.85g、4.5mmo
l)から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-13.6°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-メチル
プロピル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二塩酸塩(49)
[化合物187] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-(2-メチルプロピル)-3-ピリジンカル
ボキサミジン(0.65g、3.0mmol)[Chem. Pharm.Bull. 42,
2483(1994)]及びFmoc-L-Asp(OtBu)-OH(1.85g、4.5mmo
l)から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-13.6°(c=1、10％AcOH)
【０１１３】実施例50 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ベンジ
ル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二塩酸塩(50)[化合
物188] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-ベンジル-3-ピリジンカルボキサミジ
ン(0.75g、3.0mmol)[Chem. Pharm. Bull. 42,2483(199
4)]から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-13.5°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-ベンジ
ル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二塩酸塩(50)[化合
物188] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-ベンジル-3-ピリジンカルボキサミジ
ン(0.75g、3.0mmol)[Chem. Pharm. Bull. 42,2483(199
4)]から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-13.5°(c=1、10％AcOH)
【０１１４】実施例51 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-フェニ
ルエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン二塩酸塩(51)
[化合物189] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-(2-フェニルエチル)-3-ピリジンカル
ボキサミジン(0.8g、3.0mmol)[Chem. Pharm. Bull. 42,
2483(1994)]から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-12.2°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(2-フェニ
ルエチル)-3-ピリジンカルボキサミジン二塩酸塩(51)
[化合物189] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-(2-フェニルエチル)-3-ピリジンカル
ボキサミジン(0.8g、3.0mmol)[Chem. Pharm. Bull. 42,
2483(1994)]から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-12.2°(c=1、10％AcOH)
【０１１５】実施例52 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-[(2-(2-ク
ロロフェニル)エチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
二塩酸塩(52) [化合物190] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-[2-(2-クロロフェニル)エチル)]-3-
ピリジンカルボキサミジン(0.9g、3.0mmol) [Chem. Ph
arm. Bull. 42, 2483(1994)]から標題化合物を得た。 Rf 0.17(S6) [α]D=-11.8°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-[(2-(2-ク
ロロフェニル)エチル)-3-ピリジンカルボキサミジン
二塩酸塩(52) [化合物190] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-[2-(2-クロロフェニル)エチル)]-3-
ピリジンカルボキサミジン(0.9g、3.0mmol) [Chem. Ph
arm. Bull. 42, 2483(1994)]から標題化合物を得た。 Rf 0.17(S6) [α]D=-11.8°(c=1、10％AcOH)
【０１１６】実施例53 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセトアミド]ベンゾ
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(1,1-ジメ
チルプロピル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二塩酸塩
(53) [化合物191] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-(1,1-ジメチルプロピル)-3-ピリジン
カルボキサミジン(0.81g、3.5mmol) [Chem. Pharm. Bu
ll. 42, 2483(1994)]から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-12.0°(c=1、10％AcOH)
イル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シアノ-N'-(1,1-ジメ
チルプロピル)-3-ピリジンカルボキサミジン 二塩酸塩
(53) [化合物191] 化合物38、40及び43の場合と同様の方法に従って、5-ア
ミノ-N-シアノ-N'-(1,1-ジメチルプロピル)-3-ピリジン
カルボキサミジン(0.81g、3.5mmol) [Chem. Pharm. Bu
ll. 42, 2483(1994)]から標題化合物を得た。 Rf 0.2(S6) [α]D=-12.0°(c=1、10％AcOH)
【０１１７】次の実施例では医薬組成物の製造例につい
て述べる。
て述べる。
【０１１８】実施例54 錠剤の製造a) 有効成分5mgを含有する150mgの錠剤 成分： 5g 有効成分 3g ゼラチン 2g ステアリン酸マグネシウム 5g タルク 40g 馬鈴薯澱粉 95g ラクト-スb) 50mgの有効成分を含有する300mgの錠剤 成分 50g 有効成分 6g ポリビニルピロリドン（コリドン-K90） 3g ステアリン酸マグネシウム 9g タルク 84g 馬鈴薯澱粉 148g ラクト-ス
【０１１９】成分a)又はb)の混合物を湿式造粒で造粒
し、得られた造粒物を150又は300mgの錠剤に圧縮する。
各錠剤は5mg又は50mgの有効成分を含有する。
し、得られた造粒物を150又は300mgの錠剤に圧縮する。
各錠剤は5mg又は50mgの有効成分を含有する。
【０１２０】c) 10mgの有効成分を含有する100mgの錠
剤 次の成分からなる混合物： 50.0g 有効成分 285.0g ラクト-ス 100.0g 馬鈴薯澱粉 2.5g ドデシル硫酸ナトリウム 5.0g ポリビニルピロリドン (コリドン-K90) 50.0g 微結晶セルロース （アビセル） 7.5g 植物油 (ステロテックス) を通常の湿式造粒により造粒し、100mgの重さの錠剤に
圧縮した。各錠剤は10mgの有効成分を含有する。
剤 次の成分からなる混合物： 50.0g 有効成分 285.0g ラクト-ス 100.0g 馬鈴薯澱粉 2.5g ドデシル硫酸ナトリウム 5.0g ポリビニルピロリドン (コリドン-K90) 50.0g 微結晶セルロース （アビセル） 7.5g 植物油 (ステロテックス) を通常の湿式造粒により造粒し、100mgの重さの錠剤に
圧縮した。各錠剤は10mgの有効成分を含有する。
【０１２１】実施例55 糖衣錠有効成分10mgを含有する125mgの糖衣錠 実施例36で製造した錠剤を砂糖及びタルクからなる層で
被覆する。得られた糖衣錠は蜜ろう及びカルナウバワッ
クスの混合物で磨く。
被覆する。得られた糖衣錠は蜜ろう及びカルナウバワッ
クスの混合物で磨く。
【０１２２】実施例56 カプセル剤の製造有効成分20mgを含有するカプセル剤 次の成分からなる混合物： 40.0g 有効成分 12.0g ラウリル硫酸ナトリウム 102.0g 馬鈴薯澱粉 102.0g ラクトース 2.4g ステアリン酸マグネシウム 1.6g 二酸化シリコンコロイド をよく混合して、各硬質ゼラチンカプセルに130mgの混
合物を充填する。カプセルはそれぞれ20mgの有効成分を
含有する。
合物を充填する。カプセルはそれぞれ20mgの有効成分を
含有する。
【０１２３】実施例57 溶液剤の製造10mgの有効成分を含有する注射剤及びアンプル 一般的な方法：注射剤用脱酸素水に0.05重量%のピロ亜
硫酸ナトリウムを溶解し、得られた溶液に有効成分を溶
解する。同時に、0.1重量%のソルビン酸カリウムを注射
剤用脱酸素水に溶解し、その溶液に塩化ナトリウムを等
張化に必要な量だけ溶かす。二つの溶液を混合し、注射
剤用脱酸素水で所望の最終量に調整して、最後にこの溶
液をバクテリアや異物がなくなるまで平均孔径0.2μmの
膜フィルターで濾過する。濾過した溶液を窒素雰囲気下
でアンプルに充填する。
硫酸ナトリウムを溶解し、得られた溶液に有効成分を溶
解する。同時に、0.1重量%のソルビン酸カリウムを注射
剤用脱酸素水に溶解し、その溶液に塩化ナトリウムを等
張化に必要な量だけ溶かす。二つの溶液を混合し、注射
剤用脱酸素水で所望の最終量に調整して、最後にこの溶
液をバクテリアや異物がなくなるまで平均孔径0.2μmの
膜フィルターで濾過する。濾過した溶液を窒素雰囲気下
でアンプルに充填する。
【０１２４】例えば1mlの量の注射剤の好ましい組成は
次の通りである： 10mg 有効成分 5mg ピロ亜硫酸ナトリウム 7mg 塩化ナトリウム 注射剤用水 バランス（全体を1.0mlとする量）
次の通りである： 10mg 有効成分 5mg ピロ亜硫酸ナトリウム 7mg 塩化ナトリウム 注射剤用水 バランス（全体を1.0mlとする量）
【０１２５】
【発明の効果】本発明化合物は、フィブリノーゲン受容
体拮抗作用及び血管拡張作用を有し、すなわち、本発明
化合物はフィブリノーゲンと血小板との結合を阻害する
ことにより、血管拡張作用とともに血小板凝集阻害効果
を示すものである。従って、本発明化合物はヒトを含む
哺乳類の血小板凝集、血小板粘着及び再狭窄の阻害剤、
およびアテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、脳卒
中、心筋梗塞等の予防又は治療薬として有用である。
体拮抗作用及び血管拡張作用を有し、すなわち、本発明
化合物はフィブリノーゲンと血小板との結合を阻害する
ことにより、血管拡張作用とともに血小板凝集阻害効果
を示すものである。従って、本発明化合物はヒトを含む
哺乳類の血小板凝集、血小板粘着及び再狭窄の阻害剤、
およびアテローム性動脈硬化症、不安定狭心症、脳卒
中、心筋梗塞等の予防又は治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4985 Ａ６１Ｋ 31/4985 31/5517 31/5517 Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 9/00 9/00 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 487/04 １４１ 487/04 １４１ １５３ １５３ (72)発明者 ニーキ，オルガ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 ノーグラーデイ，カタリン ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 アーガイネー チョンゴル，エーバ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 バールターネー サライ，ギゼラ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 ドマーニ，ジョルジ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 デメテル，アーダム ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 ガランボシュ，ヤーノシュ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 ギズール，ティボル ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 カッシャイ，フェレンツネー ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 キシュ，チッラ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 リル，アッティラ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 シューン，イシュトヴァン ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 トリシュラー，フェレンツ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 トーレイ，ヨージェフ ハンガリー国 Ｈ−1103 ブダペスト、ギ ョームルーイ ウート19−21 リヒテル ゲデオン ヴェジェーセティ ジャール エルテー内 (72)発明者 京谷 善徳 東京都東大和市立野３−1293−10 ２− 112 (72)発明者 横山 融 東京都杉並区清水２−８−12 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 CC11 EE03 FF03 GG03 HH04 4C055 AA01 BA01 CA03 CA53 CA58 CB02 CB08 CB10 CB11 DA01 4C063 AA01 AA03 BB07 DD07 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC19 BC21 CB05 CB11 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA54 ZC42
Claims (13)
- 【請求項１】 次の一般式（I）： 【化１】 ［式中、 Ｑは次の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または
（ｅ）を示し； 【化２】 ＸはO又はNCN基を示し；Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メ
チルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ベンジル、2-フ
ェニルエチル又は2-(2-クロロフェニル)エチル基を示
し；Ｒ1は、水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子又はC1-4アルキル基を示し；アスパラギン酸
残基はラセミ又は光学活性である。］で表される化合物
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。 - 【請求項２】 ＸがNCNであり、Ｑが基（ａ）又は
（ｃ）である、請求項1記載の化合物、その薬学的に許
容される塩、溶媒和物又は水和物。 - 【請求項３】 ＸがNCNであり、Ｑが基（ａ）であり、
Ｚが2-ニトロキシエチル基である、請求項1記載の化合
物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物。 - 【請求項４】 アスパラギン酸残基がL-型である請求項
1〜3のいずれか1項記載の化合物、その薬学的に許容さ
れる塩、溶媒和物又は水和物。 - 【請求項５】 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセ
トアミド]ベンゾイル]-(β-エチル)-L-アスパルチルア
ミノ]-N-シアノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジン
カルボキサミジン二塩酸塩。 - 【請求項６】 5-[Ｎ-[3-[(ピペリジル-4-オキシ)アセ
トアミド]ベンゾイル]-L-アスパルチルアミノ]-N-シア
ノ-N'-(2-ニトロキシエチル)-3-ピリジンカルボキサミ
ジン二塩酸塩。 - 【請求項７】 次の一般式(I)： 【化３】 ［式中、 Ｑは次の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または
（ｅ）を示し； 【化４】 ＸはO又はNCN基を示し；Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メ
チルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ベンジル、2-フ
ェニルエチル又は2-(2-クロロフェニル)エチル基を示
し；Ｒ1は、水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子又はC1-4アルキル基を示し；アスパラギン酸
残基はラセミ又は光学活性である。］で表される化合
物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物を
含有する医薬組成物。 - 【請求項８】 一般式(I)中のＸがNCNであり、Ｑが基
（ａ）又は（ｃ）である請求項7記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 一般式(I)中のＸがNCNであり、Ｑが基
（ａ）であり、Ｚが2-ニトロキシエチル基である請求項
7記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 さらに薬学的又は獣医学的に許容され
る担体を含有するものである請求項7〜9のいずれか1項
記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 一般式(I)中のアスパラギン酸残基がL
-型である請求項7〜11のいずれか１項記載の医薬組成
物。 - 【請求項１２】 血管拡張剤及び／又は抗血小板剤であ
る請求項7〜11のいずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 ａ）次の式（II）： 【化５】 ［式中、ＸはO又はNCNを示し、Ｙは水素原子又はC1-4ア
ルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は一時的なＮ-保護基
を示す。］で表わされる化合物と硝酸2-ニトロキシエチ
ルアミン、2-メチルプロピルアミン、1，1-ジメチルプ
ロピルアミン、2-フェニルエチルアミン、ベンジルアミ
ン又は2-（2-クロロフェニル）エチルアミンをカップリ
ングして次の一般式（III）： 【化６】 ［式中、ＸはO又はNCN基を示し、Ｚは2-ニトロキシエチ
ル、2-メチルプロピル、1，1-ジメチルプロピル、フェ
ニルエチル、ベンジル又は2-（2-クロロフェニル）エチ
ル基を示し、Ｒ3は水素原子又は一時的なＮ-保護基を示
す。］で表わされる5-アミノニコチン酸誘導体とし、 ｂ）必要により脱保護し、次に一般式（III）で表わさ
れる5-アミノニコチン酸誘導体のアミノ基をアスパラギ
ン酸誘導体によりアシル化し、次の一般式（IV）： 【化７】 ［式中、Ｒ4は一時的なN-保護基であり、Ｒ5はC1-4アル
キル基であり、Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メチルプロ
ピル、1，1-ジメチルプロピル、2-フェニルエチル、ベ
ンジル又は2-（2-クロロフェニル）エチル基を示す。］
で表わされる化合物とし、 ｃ）Ｎ-末端を脱保護し、Q-COOHの誘導体［ここでＱが
次の（ａ）、（ｂ）、（ｄ）又は（ｅ）： 【化８】 の場合は、そのペンタフルオロフェニルエステルを用い
て、又Ｑが次の式（ｃ）： 【化９】 である場合は混合酸無水物］を用いてアスパラギン酸残
基のアミノ基をアシル化して次の一般式(V)： 【化１０】 ［式中、Ｑは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は
（ｅ）を示し； 【化１１】 Ｒ2は水素原子又はN-保護基を示し；Ｒ5はC1-4アルキル
基を示し；Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メチルプロピ
ル、1,1-ジメチルプロピル、2-フェニルエチル、ベンジ
ル又は2-(2-クロロフェニル)エチル基を示し；ＸはO又
はNCN基を示す。］で示される化合物を得、必要なら
ば、 ｄ）N-末端を脱保護及び／又はアスパラギン酸残基のβ
エステル基を酸分解によりカルボキシ基に転換し、更に
必要ならば、得られた式（I）の化合物をその薬学的に
許容される塩、溶媒和物又は水和物に変換することを特
徴とする次の一般式（I）： 【化１２】 ［式中、 Ｑは次の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または
（ｅ）を示し； 【化１３】 ＸはO又はNCN基を示し；Ｚは2-ニトロキシエチル、2-メ
チルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ベンジル、2-フ
ェニルエチル又は2-(2-クロロフェニル)エチル基を示
し；Ｒ1は、水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土
類金属原子又はC1-4アルキル基を示し；アスパラギン酸
残基はラセミ又は光学活性である。］で表される化合
物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001050385A JP2002255939A (ja) | 2001-02-26 | 2001-02-26 | ５−アミノニコチン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001050385A JP2002255939A (ja) | 2001-02-26 | 2001-02-26 | ５−アミノニコチン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255939A true JP2002255939A (ja) | 2002-09-11 |
Family
ID=18911347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001050385A Pending JP2002255939A (ja) | 2001-02-26 | 2001-02-26 | ５−アミノニコチン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002255939A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9255103B2 (en) | 2010-12-08 | 2016-02-09 | Vanderbilt University | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as mGluR5 receptor modulators |
-
2001
- 2001-02-26 JP JP2001050385A patent/JP2002255939A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9255103B2 (en) | 2010-12-08 | 2016-02-09 | Vanderbilt University | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as mGluR5 receptor modulators |
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