JP2002201130A

JP2002201130A - 炎症性サイトカインおよびプロスタノイド産生抑制剤

Info

Publication number: JP2002201130A
Application number: JP2000402455A
Authority: JP
Inventors: Kenji Matsushita; 健二松下; Munehiro Tomikawa; 宗博富川
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2000-12-28
Publication date: 2002-07-16

Abstract

(57)【要約】【解決手段】ピリドンカルボン酸化合物またはその塩
を有効成分とする炎症性サイトカインおよび／またはマ
トリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤。【効果】本発明によれば各種炎症性疾患の原因であ
るＩＬ−６、ＭＭＰ−１、ＰＧＥ₂などの炎症性サイト
カインおよびマトリックスメタロプロテアーゼの産生を
強く阻害する薬剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、種々の炎症の原因
とされる炎症性サイトカインおよびマトリックスメタロ
プロテアーゼの産生抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】慢性関
節リウマチ、関節炎、アレルギー性の炎症（皮膚炎、鼻
炎など）等の炎症に対してはステロイド性または非ステ
ロイド性抗炎症剤が広く用いられている。しかし、これ
ら従来の抗炎症剤には白血球や血小板異常、過敏症、消
化管障害などの副作用があるため、使用が制限されるこ
とがある。

【０００３】近年、炎症の発生の進展に深く関与してい
る種々のサイトカインおよびマトリックスメタロプロテ
アーゼが明らかになるに従い、これらサイトカインおよ
びマトリックスメタロプロテアーゼの作用をコントロー
ルすることによる薬剤の開発が行なわれつつある。

【０００４】従って、本発明の目的は炎症性サイトカイ
ンおよびマトリックスメタロプロテアーゼに対して作用
する薬剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々の化合
物の炎症性サイトカインおよびマトリックスメタロプロ
テアーゼに対する作用について検討してきたところ、全
く意外にも安全性の高い抗菌剤として知られているピリ
ドンカルボン酸化合物に優れた炎症性サイトカインおよ
びマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用がある
ことを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、ピリドンカルボン酸
化合物またはその塩を有効成分とする炎症性サイトカイ
ンおよび／またはマトリックスメタロプロテアーゼ産生
抑制剤を提供するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるピリドンカル
ボン酸化合物またはその塩は、合成抗菌剤として有用で
あることが知られているが、炎症性サイトカインおよび
マトリックスメタロプロテアーゼ産生に及ぼす作用につ
いては全く知られていなかった。当該ピリドンカルボン
酸化合物またはその塩としては、次の一般式（１）〜
（４）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ
独立して、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル基、置換基を有することもあ
るＣ₃−Ｃ₆の環状アルキル基、置換基を有することもあ
るアリール基または置換基を有することもあるヘテロア
リール基を意味する。Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2cおよびＲ^2dはそ
れぞれ独立して、水素原子、置換基を有することもある
Ｃ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはア
ミノ基を意味する。Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3cおよびＲ^3dはそれ
ぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を意味す
る。Ｒ^4aまたはＲ^4cは、水素原子、ハロゲン原子、置換
基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状
のアルキル基または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆
の直鎖状もしくは分枝状のアルコキシル基を意味する。
Ｒ^5dは、水素原子または置換基を有することもあるＣ₁
−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を意味す
る。Ｙ^a、Ｙ^b、Ｙ^cおよびＹ^dはそれぞれ独立して含窒素
基を意味する。）で表されるピリドンカルボン酸化合物
またはその塩が挙げられる。

【００１０】前記の一般式（１）〜（４）で表されるピ
リドンカルボン酸化合物およびその塩は、特開昭５３−
１４１２８６号公報、特開昭５５−３１０４２号公報、
特開昭５７−４６９８６号公報、特開昭５７−７７６８
３号公報、特開昭６０−３６４８２号公報、特開昭６０
−６４９７９号公報、特開昭６０−２２８４７９号公
報、特開昭６２−２５２７７２号公報、特開昭６２−２
５２７９０号公報、特開昭６２−２７７３６２号公報、
特開平１−２３０５５８号公報、特開平１−２５８６６
６号公報、特開平１−２９４６８０号公報、特開平２−
２８１７８号公報、特開平２−１２４８７３号公報、特
開平２−２３１４７５号公報、特開平５−２７１２２９
号公報、特開平７−３０９８６４号公報、特開平８−４
１０５０号公報、ＷＯ９１／０２５２６号公報、ＷＯ９
４／１４７９４号公報、ＷＯ９４／１５９３３号公報、
ＷＯ９５／５３７３号公報、ＷＯ９６／３７４７５号公
報、ＷＯ９６／３９４０７号公報、ＷＯ９７／２９１０
２号公報、ＷＯ９７／１９０７２号公報、ＷＯ９７／４
００３７号公報、ＷＯ９８／０２４３１号公報、ＷＯ９
８／１３３７０号公報、ＷＯ９８／１８７８３号公報、
ＷＯ９８／２４７８１号公報、ＷＯ９８／５２９３９号
公報、ＷＯ９８／５４１６９号公報およびＷＯ９８／５
８９２３号公報等に記載され、これら公開公報には製造
方法も記載されている。

【００１１】上記一般式（１）〜（４）で表される化合
物は、不斉炭素を有する場合があり、光学異性体または
ジアステレオ異性体が存在する場合もあるが、純粋な形
態のこれらの異性体、これら異性体の任意の混合物、ラ
セミ体などはいずれも本発明に含まれる。また、上記一
般式（１）〜（４）で表される化合物またはそられの塩
は、水和物、溶媒和物として存在する場合もあるが、こ
れらも本発明に含まれる。

【００１２】また、上記一般式（１）〜（４）で表され
る化合物またはその塩のうちの好ましい例としては、下
記の化合物またはその塩が挙げられる。

【００１３】

【化３】

【００１４】

【化４】

【００１５】

【化５】

【００１６】

【化６】

【００１７】

【化７】

【００１８】これらのピリドンカルボン酸化合物または
その塩は、後記実施例に示すように細菌の感染症とは、
無関係な要因によるインターロイキン−６（ＩＬ−
６）、マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＭＰ−
１）、プロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）などの炎症性
サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼの
産生を強く抑制する。従って、これらのピリドンカルボ
ン酸化合物は、細菌感染を原因としない各種炎症性疾
患、例えばアレルギー性疾患（皮膚炎、鼻炎など）の治
療薬として有用である。ピリドンカルボン酸化合物の殺
菌作用が、細菌のＤＮＡジャイレースを阻害することに
よるものであることを考慮すると、当該化合物に炎症性
サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ産
生抑制作用があることは全く予想できないことであっ
た。

【００１９】ピリドンカルボン酸化合物またはその塩を
炎症性サイトカインおよびマトリックスメタロプロテア
ーゼ産生抑制剤として使用する場合、投与量は、患者の
年齢、性別、症状等により異なるが、成人一日当たり５
mg〜２ｇ、好ましくは５０mg〜１０００mgの範囲とする
のが好ましい。この場合、一日量を一日１回、あるいは
２〜３回に分けて投与すればよく、また一日量は必要に
よっては上記の量を超えてもよい。

【００２０】本発明の炎症性サイトカインおよびマトリ
ックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤は、その投与法、
剤形に特に制限はなく、通常用いられている各種製剤の
調製法にてその投与法にあった剤型にすればよい。

【００２１】経口用製剤としては例えば、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤または油性もしくは水性の懸濁液等を挙げることが
できる。

【００２２】注射剤としては溶液を容器に収納後、凍結
乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても
良く、必要に応じて安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用
してもよい。また一投与量毎に容器に収納してもよく、
また多投与量を同一の容器に収納してもよい。

【００２３】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等が
挙げられる。

【００２４】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤等を必要に応じて選択して混合し、製剤化す
ることができる。

【００２５】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができ、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等
を含んでいてもよい。

【００２６】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。

【００２７】実施例１（１）ヒト歯肉線維芽細胞抜歯した第三大臼歯に付着した歯肉を採取した。この歯
肉組織を３０mmカルチャーディッシュ（ヌンク社）に播
種し、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ；ギブコライフテクノ
ロジーズインク．社）を含むＤＭＥＭ培地（日水製薬）
培地で５％ＣＯ ₂存在下、３７℃でインキュベートし
た。歯肉組織から遊走しプレートに付着、増殖した細胞
をコンフルエントになるまで培養した。その後、この細
胞を５〜１０代継代し、ヒト培養歯肉線維芽細胞（ＨＧ
Ｆ）として実験に用いた。

【００２８】（２）１００μＬのＨＧＦ懸濁液（５×１
０⁴ cells/mL in 10％ FBS含DMEM培地）を９６穴マイク
ロプレート（ヌンク社）に播種し、コンフルエントにな
るまで培養した。その後ＦＢＳ不含ＤＭＥＭ培地に交換
し、２４時間培養した。新鮮な０．１％ＦＢＳ含ＤＭＥ
Ｍ培地１００μＬに交換後、Porphyromonas gingivalis
381(P.gingivalis 381)乾燥死菌体（生化学工業社，最
終濃度で10μｇ/mL）またはＩＬ−１β（ジーンザイム
社，最終濃度で２ng／mL）を添加し、さらに２４時間培
養した。培養終了後、上清を回収し、これらのＩＬ−６
濃度をヒトＩＬ−６エライザキット（イムノテック社）
で、ＭＭＰ−１およびプロスタグランジン−Ｅ ₂（ＰＧ
Ｅ₂）濃度をヒトＭＭＰ−１エライザキットおよびヒト
ＰＧＥ₂ＥＩＡキット（以上、アマシャムファルマシ
ア社）でそれぞれ測定した。また、これらの刺激剤とと
もにレボフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキ
サシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン（NaOH
水溶液）を添加し、２４時間培養後、培養上清を回収し
た。その後、先に示した測定法で上清中の目的物質の定
量を行なった。なお、測定はそれぞれのサンプルに対し
て２通りずつ行い、その平均値と標準偏差から産生レベ
ルを評価した。ＩＬ−６、ＭＭＰ−１、およびＰＧＥ ₂
産生誘導に対する各被験物質の％阻害は以下の式から算
出した。

【００２９】（数１）％阻害＝〔（刺激剤のみを添加した培養上清中のＩＬ−
６、ＭＭＰ−１、ＰＧＥ₂濃度）−（刺激剤とともに各
被験物質を添加した培養上清中のＩＬ−６、ＭＭＰ−
１、ＰＧＥ₂濃度）／（刺激剤のみを添加した培養上清
中のＩＬ−６、ＭＭＰ−１、ＰＧＥ₂濃度）−（無添加
培養上清中のＩＬ−６、ＭＭＰ−１、ＰＧＥ₂濃度）〕
×１００

【００３０】その結果、表１〜表３に示すように、ピリ
ドンカルボン酸化合物は、いずれもＩＬ−６、ＭＭＰ−
１およびＰＧＥ₂の産生を強く抑制した。

【００３１】

【表１】

【００３２】

【表２】

【００３３】

【表３】

【００３４】

【発明の効果】本発明によれば各種炎症性疾患の原因で
あるＩＬ−６、ＭＭＰ−１、ＰＧＥ₂などの炎症性サイ
トカインおよび／またはマトリックスメタロプロテアー
ゼの産生を強く阻害する薬剤が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 ４Ｃ０８６ 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 215/54 Ｃ０７Ｄ 215/54 401/04 401/04 401/14 401/14 455/02 455/02 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ１１４１１４Ｚ 498/06 498/06 513/04 513/04 Ｆターム(参考） 4C031 NA03 4C063 AA01 AA03 BB02 CC34 DD02 DD12 DD14 EE01 4C064 AA10 CC01 DD04 EE04 FF01 GG13 4C065 AA01 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ01 JJ04 KK01 KK09 LL01 LL08 PP15 PP19 4C072 AA01 AA02 AA06 BB02 BB06 CC01 CC11 CC16 EE07 EE11 FF07 GG06 GG07 GG08 GG09 HH01 HH05 HH07 HH08 UU01 4C086 AA01 BA12 BA13 BC02 BC05 BC09 BC17 BC28 BC31 BC50 BC54 BC74 BC77 CB05 CB09 CB22 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ピリドンカルボン酸化合物またはその塩
を有効成分とする炎症性サイトカインおよび／またはマ
トリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤。
【請求項２】ピリドンカルボン酸化合物またはその塩
が、次の一般式（１）〜（４）【化１】（式中、Ｒ^1a、Ｒ^1bおよびＲ^1cはそれぞれ独立して、置
換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝
状のアルキル基、置換基を有することもあるＣ₃−Ｃ₆の
環状アルキル基、置換基を有することもあるアリール基
または置換基を有することもあるヘテロアリール基を意
味する。Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2cおよびＲ^2dはそれぞれ独立し
て、水素原子、置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直
鎖状もしくは分枝状のアルキル基またはアミノ基を意味
する。Ｒ^3a、Ｒ^3b、Ｒ^3cおよびＲ^3dはそれぞれ独立し
て、水素原子またはハロゲン原子を意味する。Ｒ^4aまた
はＲ^4cは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するこ
ともあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基
または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状もし
くは分枝状のアルコキシル基を意味する。Ｒ^5dは、水素
原子または置換基を有することもあるＣ₁−Ｃ₆の直鎖状
もしくは分枝状のアルキル基を意味する。Ｙ^a、Ｙ^b、Ｙ
^cおよびＹ^dはそれぞれ独立して含窒素基を意味する。）
で表されるピリドンカルボン酸化合物またはその塩、で
ある請求項１記載の炎症性サイトカインおよび／または
マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制剤。