RU2787821C2 - Ингибиторы il-8 для применения в лечении некоторых сарком - Google Patents
Ингибиторы il-8 для применения в лечении некоторых сарком Download PDFInfo
- Publication number
- RU2787821C2 RU2787821C2 RU2020116757A RU2020116757A RU2787821C2 RU 2787821 C2 RU2787821 C2 RU 2787821C2 RU 2020116757 A RU2020116757 A RU 2020116757A RU 2020116757 A RU2020116757 A RU 2020116757A RU 2787821 C2 RU2787821 C2 RU 2787821C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- inhibitor
- treatment
- osteosarcoma
- prevention
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 88
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 title description 27
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 75
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims abstract description 75
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims abstract description 4
- NRJUWEPWHLIMBQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2N=C(C=3N(C2=CC=1)C=CC=3)C1(NC=CN=C1)C(=O)NN Chemical compound FC=1C=C2N=C(C=3N(C2=CC=1)C=CC=3)C1(NC=CN=C1)C(=O)NN NRJUWEPWHLIMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 claims description 28
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 35
- 229940100601 Interleukin-6 Drugs 0.000 description 30
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 21
- 206010006007 Bone sarcoma Diseases 0.000 description 19
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 14
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 11
- 101700011366 CXCR1 Proteins 0.000 description 10
- 102100014035 CXCR1 Human genes 0.000 description 10
- 108010018976 Interleukin-8A Receptors Proteins 0.000 description 10
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 10
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 9
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 102100014925 FLI1 Human genes 0.000 description 7
- 101700057417 FLI1 Proteins 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- -1 cyano, nitro, amino Chemical group 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000002609 media Substances 0.000 description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 5
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 5
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 5
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 230000003399 chemotactic Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 3
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 3
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 3
- KQDRVXQXKZXMHP-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-N-methylsulfonylpropanamide Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1 KQDRVXQXKZXMHP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- RBHRISLTYCPPMU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(1,3-thiazol-2-ylamino)propanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)=O)NC1=NC=CS1 RBHRISLTYCPPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000594 Bullous Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N Interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 2
- PHQYATBUISXTPG-NZPFSMCRSA-N O[C@@H]([C@@H](C(=O)C1C(OC[C@@H]1C(C)C)=O)C)C(CCCCC)=C Chemical compound O[C@@H]([C@@H](C(=O)C1C(OC[C@@H]1C(C)C)=O)C)C(CCCCC)=C PHQYATBUISXTPG-NZPFSMCRSA-N 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 102100019388 SOAT1 Human genes 0.000 description 2
- 101700025022 SOAT1 Proteins 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 2
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 2
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001889 chemoattractant Effects 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 230000010002 chemokinesis Effects 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 2
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 2
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 2
- 230000001665 lethal Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 101710028406 satA Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- OUGCUPYREMACGK-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[4-[[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1NC1=NC(C(F)(F)F)=CS1 OUGCUPYREMACGK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- OUGCUPYREMACGK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1NC1=NC(C(F)(F)F)=CS1 OUGCUPYREMACGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVKXUJXIOMUVFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[4-[[4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1NC1=NC(C(F)(F)F)=CS1 TVKXUJXIOMUVFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010007539 Blocking Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 102100003268 CD14 Human genes 0.000 description 1
- 101700027514 CD14 Proteins 0.000 description 1
- 102100007493 CNTF Human genes 0.000 description 1
- 102100005176 CSF1 Human genes 0.000 description 1
- 102100009685 CXCL6 Human genes 0.000 description 1
- 101700033050 CXCL6 Proteins 0.000 description 1
- 102100006847 CXCL8 Human genes 0.000 description 1
- 101710026285 CXCL8 Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 230000036849 Clc Effects 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 Glands Anatomy 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 Interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950010517 Ladarixin Drugs 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase family Proteins 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 1
- 108010061543 Neutralizing Antibodies Proteins 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N O(4)-phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010006 Olokizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004279 Orbit Anatomy 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000008425 Protein Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000025458 RNA interference Effects 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N Raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 Raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950006348 Sarilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950006094 Sirukumab Drugs 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010044390 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229950007269 Vobarilizumab Drugs 0.000 description 1
- DDLPYOCJHQSVSZ-SSDOTTSWSA-N [4-[(2R)-1-(methanesulfonamido)-1-oxopropan-2-yl]phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=O)[C@H](C)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 DDLPYOCJHQSVSZ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000453 cell autonomous Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 201000009047 chordoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic Effects 0.000 description 1
- 108010082216 olokizumab Proteins 0.000 description 1
- 108091008125 oncogenic transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic Effects 0.000 description 1
- 230000001582 osteoblastic Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 229950005650 reparixin Drugs 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 108010025791 sarilumab Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229960003323 siltuximab Drugs 0.000 description 1
- 108010056973 siltuximab Proteins 0.000 description 1
- 108010012416 sirukumab Proteins 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000023895 stem cell maintenance Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108010078548 tocilizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно относится к применению ингибитора IL-8 для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, где ингибитор IL-8 представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, также относится к фармацевтической композиции для применения в профилактике и/или лечении метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, содержащей ингибитор IL-8 и фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители, где ингибитор IL-8 представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, также относится к продукту или набору для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, включающему: А) ингибитор IL-8, который представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, и B) ингибитор IL-6, представляющий собой 2-(7-фторпирроло[1,2-а]хиноксалин-4-ил)2-пиразинкарбоновой кислоты гидразид, А) и В) представляют собой две отдельные композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения. Группа изобретений обеспечивает уменьшение или предотвращение возникновения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к ингибиторам IL-8 для профилактики и/или лечения некоторых сарком, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, продукту/набору, включающему ингибитор IL-8 с ингибитором IL-6 или с химиотерапевтическим средством.
Уровень техники
Саркомы костей и мягких тканей представляют собой группу редких гетерогенных форм рака, которые в совокупности составляют примерно 1% всех диагностированных злокачественных новообразований. Саркомы представляют собой проблему для врачей, так как они являются редкими и диагноз является часто запоздалым.
Существует более ста различных морфологических подтипов саркомы. Наиболее распространенными типами саркомы костей являются остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга и хордома. Саркомы мягких тканей развиваются из клеток мягких тканей, включая гладкомышечные клетки (лейомиосаркомы), жировые клетки (липосаркомы), грубоволокнистую соединительную ткань (фибросаркомы), скелетные мышцы (рабдомиосаркомы), синовиальную оболочку (синовиальные саркомы), кровеносные сосуды (ангиосаркомы), грудные железы (филлоидная фиброаденома) и нервы (опухоли нервных стволов).
Остеосаркома (OS) представляет собой агрессивное злокачественное новообразование, которое возникает из примитивно трансформированных клеток мезенхимального происхождения (и, таким образом, саркомы), и которое проявляет остеобластическую дифференцировку и продуцирует злокачественный остеоид.
Это наиболее распространенная гистологическая форма первичного рака костей, и она наиболее распространена у подростков и молодых людей.
Полная радикальная хирургическая резекция единым блоком рака является предпочтительным методом лечения остеосаркомы. Хотя около 90% пациентов имеют возможность провести операцию по сохранению конечностей, осложнения, особенно инфекция, расшатывание протеза и несращение кости, или локальный рецидив опухоли, могут вызвать необходимость в дальнейшей операции или ампутации.
Стандартная терапия представляет собой комбинацию ортопедической операции сохранения конечностей, когда это возможно (или ампутация в некоторых случаях) и химиотерапии.
Cаркома Юинга (ES) представляет собой высокоагрессивную опухоль кости с пиковой заболеваемостью среди подростков. Она имеет высокую склонность к метастазированию, что связано с печальными показателами выживаемости примерно 25% (Satterfield, L. et al, Int. J. Cancer, 141: 2062-2075; 2017; Beverly A. Teicher et al, Ann Saudi Med., 31(2): 174-182; 2011).
Члены семейства опухолей саркомы Юинга (ESFT) включают опухолеассоциированные транслокации, которые вызывают онкогенные факторы транскрипции, чаще всего EWS/FLI1. EWS/FLI1 играет доминирующую роль в развитии опухоли, модулируя экспрессию сотен генов-мишеней. Здесь, влияние ингибирования EWS/FLI1 посредством RNAi-опосредованного нокдауна, на клеточную сигнализацию было исследовано с использованием фосфопротеомики на основе масс-спектрометрии для количественной оценки глобальных изменений в фосфорилировании. Этот непредвзятый подход выявил сотни уникальных фосфопептидов, обогащенных такими процессами, как регуляция клеточного цикла и организация цитоскелета. В частности, профилирование фосфотирозина выявило повышенную регуляцию фосфорилирования STAT3 при нокдауне EWS/FLI1. Однако одноклеточный анализ показал, что это был не клеточно-автономный эффект дефицита EWS/FLI1, а скорее сигнальный эффект, возникающий в клетках, в которых нокдаун не происходит. Кондиционированных сред из нокдаун-клеток было достаточно, чтобы индуцировать фосфорилирование STAT3 в контрольных клетках, подтверждая присутствие растворимого фактора, который может активировать STAT3. Анализ цитокинов и эксперименты по ингибированию лигандов/рецепторов показали, что эта активация происходит, в частности, через IL6-зависимый механизм. Взятые вместе, данные подтверждают модель, в которой дефицит EWS/FLI1 приводит к секреции растворимых факторов, таких как IL6, которые активируют передачу сигналов STAT в клетках-свидетелях, которые поддерживают экспрессию EWS/FLI1. Кроме того, было показано, что эти растворимые факторы защищают от апоптоза (Jennifer L. Anderson et al; Mol Cancer Res; 12(12); 2014; Andrej Lissat et al, BMC Cancer, 15: 552; 2015).
Рабдомиосаркома (RMS) представляет собой агрессивную и очень злокачественную форму рака, которая развивается из скелетных (поперечно-полосатых) мышечных клеток, которые не смогли полностью дифференцироваться. Обычно считается, что это заболевание детского возраста, так как подавляющее большинство случаев встречается у лиц моложе 18 лет.
Несмотря на то, что она является относительно редким видом рака, она составляет примерно 40% всех зарегистрированных сарком мягких тканей. RMS может встречаться в любом месте тела, но в основном встречается в области головы, шеи, глазной орбиты, мочеполовой системы, половых органах и конечностях.
Лечение рабдомиосаркомы представляет собой многодисциплинарную практику, включающую хирургическое вмешательство, химиотерапию, облучение и, возможно, иммунотерапию. Хирургия, как правило, является первым шагом в комбинированном терапевтическом подходе. Резектабельность варьируется в зависимости от места опухоли, а RMS часто находится в местах, которые не позволяют провести полную хирургическую резекцию без значительного осложнения и потери функции. Менее 20% RMS опухолей полностью резецируются с негативными краями. К счастью, рабдомиосаркомы, как правило, являются химиочувствительными, приблизительно в 80% случаев они отвечают на химиотерапию. Многокомпонентная химиотерапия показана всем пациентам с рабдомиосаркомой. До применения адъювантной и неоадъювантной терапии с использованием химиотерапевтических средств выживаемость при лечении исключительно хирургическим путем составила <20%. Современные показатели выживаемости при адъювантной терапии составляют приблизительно 60-70%.
Метастазы убивают пациентов с солидными опухолями. Нигде это не проявляется более чем в остесаркоме. Смертельный рак костей остеосаркома (ОС) убивает главным образом посредством метастазирования в легкие. Механизмы, вызывающие этот легочный тропизм, остаются неизвестными. Независимо от того, присутствуют ли у пациентов метастазы при постановке диагноза, или если метастазы возникают через много лет после завершения терапии, пациенты с локализованным заболеванием имеют относительно благоприятную общую выживаемость в течение 5 лет на уровне 70%, в то время как пациенты с метастазированием в легкие имеют очень плохую выживаемость в течение 2 лет на уровне 15% (Allison D. C. et al; Sarcoma 2012, 704872; 2012).
Несмотря на бесчисленные попытки усилить терапию или найти новые методы лечения метастатических заболеваний, ни одно лечение не привело к значительному улучшению результатов за последние 40 лет. Очевидно, что для достижения прогресса в лечении метастатической остеосаркомы потребуются новые подходы (Luetke A. et al.; Cancer Treat. Rev. 40, 523-32; 2014). Крупные консорциумы исследователей в этой области предположили, что дальнейшие успехи в лечении остеосаркомы вряд ли будут достигнуты без улучшения понимания биологии метастазирования и разработки лекарств, нацеленных на эти пути. (Khanna C. et al; Clin Cancer Res; 20(16); 1-10; 2014).
Некоторые предшествующие уровни техники относятся к выявлению факторов риска, связанных с исходом у детей с метастатической рабдомиосаркомой (Oberlin O. et al; Journal of Clinical Oncology, 2008 May 10; 26(14): 2384-2389) and to the outcomes in children with rhabdomyosarcoma (RMS) and lung-only metastatic disease (J. Pediatr. Surg., 2005 Jan.; 40(1):256-62).
Терапия, которая предотвращает появление метастазов в легких у детей и подростков с остеосаркома, спасла бы жизнь более чем 70% тех, кто в настоящее время умирает от своего заболевания.
Интерлейкин-8 (IL-8; CXCL8) считается основным медиатором рекрутирования PMN (полиморфноядерных нейтрофилов) и вовлечен в несколько патологий, включая псориаз, ревматоидный артрит, хроническую обструктивную болезнь легких и реперфузионное повреждение трансплантированного органа (Griffin et al, Arch Dermatol 1988, 124: 216; Fincham et al, J Immunol 1988, 140: 4294; Takematsu et al, Arch Dermatol 1993, 129: 74; Liu et al, 1997, 100:1256; Jeffery, Thorax 1998, 53: 129; Pesci et al, Eur Respir J. 1998, 12: 380; Lafer et al, Br J Pharmacol. 1991, 103: 1153; Romson et al, Circulation 1993, 67: 1016; Welbourn et al, Br J Surg. 1991, 78: 651; Sekido et al, Nature 1993, 365, 654). Биологическая активность IL-8 опосредуется взаимодействием с двумя рецепторами, CXCR1 и CXCR2, принадлежащими к семейству 7TM-GPCR, которые экспрессируются на поверхности PMN человека. Хотя CXCR1 является селективным, связывая с высокой аффинностью только два хемокина, CXCL6 и IL-8, и демонстрируя гораздо более высокую аффинность к IL-8 (Wolf et al, Eur J Immunol 1998, 28: 164), человеческий CXCR2 является более промискуитентным рецептором, связывающим ряд различных цитокинов и хемокинов. Следовательно, CXCR2 опосредует активность ряда различных биологических молекул.
Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой плейотропный цитокин с множественными функциями в иммунной регуляции, воспалении и онкогенезе. Связывание IL-6 с рецептором IL-6 (IL-6R) индуцирует гомодимеризацию и рекрутирование гликопротеина 130 (gp130), что приводит к активации нисходящего сигнального пути.
Gp130 является частью рецепторных сигнальных комплексов по меньшей мере для 8 цитокинов (IL-6, IL-11, IL-27, LIF, CNTF, OSM, CT-1 и CLC). Связывание лиганда индуцирует ассоциацию gp130 с цитокинспецифической цепью рецептора-a с последующей активацией нисходящих сигнальных каскадов, включая пути JAK/STAT, RAS/RAF/MAPK и PI3K/AKT. Было показано, что фосфорилирование gp130 в Ser782 понижающе регулирует экспрессию gp130 на клеточной поверхности. Как повсеместно экспрессируемый рецептор, gp130 участвует в широком спектре важных биологических процессов, включая воспаление, аутоиммунитет, рак, поддержание стволовых клеток и эмбриональное развитие (Mol Cancer Ther; 12(6); 937-49; 2013).
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ингибирование IL-8 способно уменьшить или предотвратить возникновение метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, саркомой Юинга или рабдомиосаркомой. В частности, комбинация ингибитора IL-8 с ингибитором IL-6 оказалась более эффективной.
Авторы настоящего изобретения также неожиданно обнаружили, что ингибитор IL-8 является полезным для профилактики и/или лечения первичной опухоли остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы. Предпочтительно, когда ингибитор IL-8 комбинируют с химиотерапевтическим средством.
Соответственно, первым объектом настоящего изобретения является ингибитор IL-8, предпочтительно антитело или маломолекулярная молекула, предпочтительно ингибитор CXCR1, более предпочтительно ингибитор двойных CXCR1/CXCR2, для использования в профилактике и/или лечении саркомы костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними.
Вторым объектом настоящего изобретения является применение указанного ингибитора IL-8, как определено выше, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечении сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ профилактики и/или лечения сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества указанного ингибитора IL-8.
Четвертый объект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, включающую ингибитор IL-8 согласно изобретению и фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, более предпочтительно метастазов в легких, дополнительно включает по меньшей мере один ингибитор IL-6 и/или по меньшей мере один ингибитор gp130.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, более предпочтительно первичной опухоли, дополнительно включает по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство.
Пятым и шестым объектом настоящего изобретения являются продукт или набор для применения при лечении и/или профилактике сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, включающие ингибитор IL-8, как определено выше, и одно или несколько фармацевтически активных соединений для одновременного, раздельного или последовательного использования.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
- На фиг. 1 показано, что экспрессия IL6 и IL8 коррелирует с метастатической эффективностью и метастатическим поведением в ксенотрансплантатных моделях метастазирования. Мышей CB17-SCID, инокулированных 1×106 клетками OS, подвергали эвтаназии через 49 дней после инокуляции. a) Общая картина блоков легких, взятых у этих мышей, свидетельствует о заметно большей эффективности колонизации OS-17 по сравнению с другими клеточными линиями. b) Окрашивания H&E из срезов залитых парафином левых долей подсчитывали для количественного определения количества метастазов на срез. c) Количественная оценка показывает значительно более высокое количество метастазов в срезах OS-17 относительно OHS. d) Определение концентраций IL-6 и Il-8 в 72-часовых супернатантах из культур каждой клеточной линии выявляет значительную экспрессию обоих цитокинов в метастатических клетках OS-17 относительно любой неметастатической клеточной линии. e)-f) Оценка способности реагировать на сигналы IL-6 и IL-8 с использованием трансвелл-анализа миграции.
- На фиг.2 показан эффект DF2156A отдельно или в комбинации с sc144 для снижения хемотаксических ответов на сыворотку в клетках OS-17. Клетки OS культивировали на мембране камеры системы Трансвелл, затем подвергали переносу в камеру, содержащую RPMI с 2,5% FBS (pos ctl) или только RPMI (neg ctl). Другие лунки, содержащие 2,5% FBS в нижней камере, обрабатывали 1 мкМ sc144, 10 нМ DF2156A или обоими. Через 24 часа верхние камеры очищали, окрашивали мембраны и подсчитывали клетки.
- На фиг.3 показаны эффекты ингибирования пути IL-6 и IL-8 на метастатическую колонизацию легких. Мышей, инокулированных 1×106 клетками OS-17-luc, обрабатывали фармакологическими ингибиторами IL-6 (sc144), IL-8 (DF2156A) или обоими. A) Биолюминесцентную визуализацию завершали через 28 дней после инокуляции. B) Анализ выживания мышей, показанный в А).
- На фиг.4 показан PD анализ в легочной ткани мышей, получавших DF2156A и sc144. Мышей, получавших инъекции DF2156A или sc144 ежедневно, подвергали эвтаназии через 24 часа после их 14-й дозы препарата. Легкие, собранные от этих мышей, обрабатывали с использованием стандартного FFPE, затем разрезали и окрашивали IHC для pFAK (ниже IL-8) или pSTAT3 (ниже IL-6). Блокада рецепторов уменьшала количество наблюдаемой активации и количество инфильтрирующих клеток, даже при минимальных концентрациях.
- На фиг.5 показан эффект комбинации DF2156A с sc144 в профилактике метастазирования в легкие в нескольких моделях ОС. После инокуляции клеток OS мыши получали либо носитель, либо лечение sc144 и DF2156A в течение 42 дней. В то время, когда одна мышь в каждой группе соответствовала критериям конечной точки, всех мышей в этом исследовании подвергали эвтаназии и собирали легкие, подсчитывали метастатические поражения.
Подробное описание изобретения
Как будет подробно описано в экспериментальном разделе, авторы настоящего изобретения обнаружили, что молекулы, действующие как ингибиторы активности IL-8, обладают терапевтической эффективностью на животных моделях саркомы. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что ингибирование IL-8 способно противодействовать возникновению метастазирования в легкие. В частности, комбинированное ингибирование IL-8 и IL-6 предотвращает метастазирование.
Соответственно, первым объектом настоящего изобретения является ингибитор IL-8 для применения при лечении и/или профилактике сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления указанный ингибитор IL-8 предназначен для применения в профилактике и/или лечении метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, саркомой Юинга или рабдомиосаркомой.
Термин «ингибитор IL-8» в соответствии с настоящей заявкой относится к любому соединению, способному ингибировать, частично или полностью, биологическую активность IL-8. Такое соединение может действовать путем уменьшения экспрессии или активности IL-8 или путем ингибирования запуска внутриклеточной сигнализации, активируемой рецепторами IL-8. Предпочтительно, чтобы указанный ингибитор IL-8 был способен ингибировать, по меньшей мере 50%, предпочтительно, по меньшей мере 60%, хемотаксиса, индуцированного IL-8, в PMN при концентрации, равной или ниже 500 нМ, предпочтительно ниже 100 нМ.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления ингибитор IL-8 всех объектов настоящего изобретения ингибирует активность IL-8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную рецепторами как CXCR1, так и CXCR2.
Предпочтительно в соответствии с этим вариантом осуществления указанный ингибитор IL-8 представляет собой либо аллостерический ингибитор, либо ортостерический антагонист рецептора CXCR1 или обоих рецепторов CXCR1 и CXCR2.
Предпочтительно указанный ингибитор IL-8 является селективным по отношению к рецептору CXCR1 или является одинаково высокоактивным по отношению к рецепторам CXCR1 и CXCR2.
Под «селективным к CXCR1» в соответствии с настоящим изобретением подразумевается соединение, которое показывает значение IC50, по меньшей мере 2, предпочтительно 3, log выше к CXCR1, чем к CXCR2. (Bertini R. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA (2004), 101 (32), pp. 11791-11796).
Под «одинаково высокоактивным по отношению к CXCR1 и CXCR2» подразумевается соединение, которое показывает значение IC50 в диапазоне 10 пикомолярных (10-11M) - 1 микромолярных (10-6M) в отношении CXCR1 и CXCR2. (Bertini R. et al., Br. J. Pharm. (2012), 165, pp. 436-454).
Более предпочтительно, ингибитор IL-8 согласно изобретению имеет значение IC50 по отношению к рецептору CXCR1 в низком наномолярном диапазоне, предпочтительно в 0,02-5 наномолярном диапазоне.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления, также в сочетании с предшествующим вариантом осуществления, указанный ингибитор IL-8 выбран из маломолекулярных молекул и антител, более предпочтительно, представляет собой маломолекулярную молекулу.
Ингибиторы IL-8 в соответствии с приведенным выше определением, способные ингибировать активность IL-8, опосредованную рецептором CXCR1 или опосредованную обоими рецепторами CXCR1 и CXCR2, известны в данной области.
Предпочтительные ингибиторы IL-8 согласно изобретению выбраны из производных 1,3-тиазол-2-иламинофенилпропионовой кислоты, производных 2-фенилпропионовой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей.
Среди вышеуказанных соединений указанное производное 1,3-тиазол-2-иламинофенилпропионовой кислоты предпочтительно представляет собой соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где
-R1 представляет собой водород или CH3;
-R2 представляет собой водород или линейный C1-C4 алкил, предпочтительно, представляет собой водород;
-Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N; предпочтительно представляет собой S;
-Z выбран из галогена, линейного или разветвленного C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, гидроксила, карбоксила, C1-C4 ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, C1-C4 ациламино, галоген C1-C3 алкила, галоген C1-C3 алкокси, бензоила, линейного или разветвленного C1-C8 алкансульфоната, линейного или разветвленного C1-C8 алкансульфонамида, линейного или разветвленного C1-C8 алкилсульфонилметила; предпочтительно представляет собой трифторметил;
-X представляет собой ОН или остаток формулы NHR3; где R3 выбран из:
- водорода, гидроксила, линейного или разветвленного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C2-C6 алкенила, C1-C5 алкокси,
или C1-C6 фенилалкила, где алкильная, циклоалкильная или алкенильная группа может быть замещена COOH остатком
- остатка формулы SO2R4, где R4 представляет собой C1-C2 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C3 галогеналкил.
Предпочтительно в указанных выше соединениях Х представляет собой OH.
Среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются соединения указанной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой CH3;
R2 представляет собой водород или линейный C1-C4 алкил, предпочтительно, представляет собой водород;
Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N; предпочтительно представляет собой S;
Z выбран из галогена, линейного или разветвленного C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, гидроксила, карбоксила, C1-C4 ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, C1-C4 ациламино, галоген C1-C3 алкила, галоген C1-C3 алкокси, бензоила, линейного или разветвленного C1-C8 алкансульфоната, линейных или разветвленных C1-C8 алкансульфонамидов, линейного или разветвленного C1-C8 алкилсульфонилметила; предпочтительно представляет собой трифторметил;
X представляет собой ОН или остаток формулы NHR3; где R3 выбран из:
- водорода, гидроксила, линейного или разветвленного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C2-C6 алкенила, C1-C5 алкокси,
или C1-C6 фенилалкила, где алкильная, циклоалкильная или алкенильная группа может быть замещена COOH остатком
- остатка формулы SO2R4, где R4 представляет собой C1-C2 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C3 галогеналкил.
Предпочтительно в этих соединениях Х представляет собой ОН.
Среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются также соединения указанной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой водород или линейный C1-C4 алкил, предпочтительно, представляет собой водород;
Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N; предпочтительно представляет собой S;
Z выбран из галогена, линейного или разветвленного C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C2-C4 алкинила, C1-C4 алкокси, гидроксила, карбоксила, C1-C4 ацилокси, фенокси, циано, нитро, амино, C1-C4 ациламино, галоген C1-C3 алкила, галоген C1-C3 алкокси, бензоила, линейного или разветвленного C1-C8 алкансульфоната, линейных или разветвленных C1-C8 алкансульфонамидов, линейного или разветвленного C1-C8 алкилсульфонилметила; предпочтительно выбран из трифторметила;
X представляет собой ОН или остаток формулы NHR3; где R3 выбран из
- водорода, гидроксила, линейного или разветвленного C1-C6 алкила, C3-C6 циклоалкила, C2-C6 алкенила, C1-C5 алкокси,
или C1-C6 фенилалкила, где алкильная, циклоалкильная или алкенильная группа может быть замещена COOH остатком;
- остатка формулы SO2R4, где R4 представляет собой C1-C2 алкил, C3-C6 циклоалкил, C1-C3 галогеналкил. Более предпочтительно X представляет собой NH2.
Предпочтительно в указанных выше соединениях Х представляет собой OH.
Среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются также соединения указанной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой водород или CH3;
R2 представляет собой водород или линейный C1-C4 алкил, предпочтительно, представляет собой водород;
Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N; предпочтительно представляет собой S;
Z выбран из линейного или разветвленного C1-C4 алкила, линейного или разветвленного C1-C4 алкокси, галоген C1-C3 алкила и галоген C1-C3 алкокси; предпочтительно выбран из метила, метокси, трифторметокси, трифторметила, более предпочтительно представляет собой трифторметил;
X представляет собой OH.
Среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются также соединения указанной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R1 представляет собой CH3;
R2 представляет собой водород или линейный C1-C4 алкил, предпочтительно, представляет собой водород.
Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N; предпочтительно представляет собой S.
Z выбран из линейного или разветвленного C1-C4 алкила, линейного или разветвленного C1-C4 алкокси, галоген C1-C3 алкила и галоген C1-C3 алкокси; предпочтительно выбран из метила, метокси, трифторметокси, трифторметила, более предпочтительно представляет собой трифторметил.
Среди вышеуказанных соединений особенно предпочтительными являются также соединения указанной формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где
R1 представляет собой водород;
X представляет собой OH;
R2 представляет собой водород или линейный C1-C4 алкил, предпочтительно, представляет собой водород;
Y представляет собой гетероатом, выбранный из S, O и N; предпочтительно представляет собой S;
Z выбран из линейного или разветвленного C1-C4 алкила, линейного или разветвленного C1-C4 алкокси, галоген C1-C3 алкила и галоген C1-C3 алкокси; предпочтительно представляет собой трифторметил.
Предпочтительно во всех вышеуказанных соединениях формулы (I), где R1 представляет собой водород, хиральный атом углерода фенилпропионовой группы находится в S-конфигурации.
Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I) по изобретению, выбранные из 2-метил-2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропановой кислоты (в настоящем описании обозначена также как DF2726Y) и ее фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно ее натриевая соль (в настоящем описании обозначена также как DF2726A) и 2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропановой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно (2S)-2-(4-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]амино}фенил)пропановой кислоты (также известная как DF2755Y) и ее натриевой соли, также известной как DF2755A.
Соединения формулы (I) раскрыты в WO2010/031835, в которой также раскрыт их способ синтеза, их активность в качестве ингибиторов IL-8, а также их применение в лечении IL-8-зависимых патологий, таких как транзиторная ишемия головного мозга, буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, идиопатический фиброз, гломерулонефрит и повреждения, вызванные ишемией и реперфузией.
Среди указанных выше ингибиторов IL-8 указанное производное 2-фенилпропионовой кислоты предпочтительно представляет собой соединение формулы (II):
(II)
или его фармацевтически приемлемую соль,
где
R4 представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил, бензоил, фенокси, трифторметансульфонилокси; предпочтительно он выбран из бензоила, изобутила и трифторметансульфонилокси. Кроме того, согласно предпочтительному варианту осуществления R4 находится в положении 3 или 4 фенильного кольца, более предпочтительно представляет собой 3-бензоил, 4-изобутил или 4-трифторметансульфонилокси.
R5 представляет собой H или линейный или разветвленный C1-C3 алкил, предпочтительно, представляет собой H.
R6 представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или трифторметил; предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил, более предпочтительно представляет собой CH3.
Среди вышеуказанных соединений предпочтительными являются соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R4 представляет собой C1-C6 алкил или бензоил; предпочтительно находится в положениях 3 и 4, более предпочтительно представляет собой 3-бензоил или 4-изобутил.
R5 представляет собой H или линейный или разветвленный C1-C3 алкил, предпочтительно, представляет собой H,
R6 представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или трифторметил; предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил, более предпочтительно представляет собой CH3.
Среди вышеуказанных соединений предпочтительными являются соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли, где:
R4 представляет собой трифторметансульфонилокси, предпочтительно 4-трифторметансульфонилокси,
R5 представляет собой H или линейный или разветвленный C1-C3 алкил, предпочтительно, представляет собой H,
R6 представляет собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил или трифторметил; предпочтительно представляет собой линейный или разветвленный C1-C16 алкил, более предпочтительно представляет собой CH3.
Среди вышеуказанных соединений также предпочтительными являются соединения формулы (III):
(III)
или их фармацевтически приемлемые соли,
где
R’ представляет собой водород;
R представляет собой остаток формулы SO2Ra, где Ra представляет собой линейный или разветвленный C1-C4 алкил или галоген C1-C3 алкил, предпочтительно представляет собой CH3.
Предпочтительно в вышеуказанном соединении формулы (II) или (III) хиральный атом углерода фенилпропионовой группы находится в R-конфигурации.
Особенно предпочтительные соединения формулы (II) согласно изобретению выбраны из R-(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамида (также известного как репариксин) и его фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительно указанное соединение представляет собой лизиновую in situ соль R(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионил метансульфонамида (в настоящем документе также обозначенного как DF1681B).
Другими особенно предпочтительными соединениями формулы (II) или (III) по изобретению являются 2-(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно его натриевая соль, предпочтительно R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид (также известный как DF2156Y) и его натриевая соль (также известная как ладариксин или DF2156A).
Ингибиторы IL-8 формулы (II) и (III) раскрыты в WO0024710 и WO2005/090295, которые также раскрывают способ их синтеза, их активность в качестве ингибиторов IL-8, а также их применение в качестве ингибиторов хемотаксиса нейтрофилов и дегрануляции, индуцированной с помощью IL-8 и при лечении зависимых от IL-8 патологий, таких как псориаз, язвенный колит, меланома, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ), буллезный пемфигоид, ревматоидный артрит, идиопатический фиброз, гломерулонефрит и повреждения, вызванные ишемией и реперфузией.
Вторым объектом настоящего изобретения является применение ингибитора IL-8 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения указанное лекарственное средство предназначено для лечения и/или профилактики метастазов в легких, связанных с саркомами костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или профилактики сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы, включающий стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора IL-8, как определено выше.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения указанный способ предназначен для лечения и/или профилактики метастазов в легких, связанных с саркомами костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы.
Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству, достаточному для достижения лечения или профилактики заболевания. Определение эффективных количеств находится в пределах компетенции специалистов в данной области на основании достижения желаемого эффекта. Эффективное количество будет зависеть от факторов, включая, но не ограничиваясь ими, массу субъекта и/или степень заболевания или нежелательного состояния, от которого страдает субъект.
Термины «лечение» и «профилактика», используемые в настоящем документе, относятся к ликвидации/облегчению или предотвращению/задержке начала, соответственно, расстройства, которое лечат, или одного или нескольких связанных с ним симптомов, несмотря на то, что пациент все еще может страдать от основного заболевания.
Четвертым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая ингибитор IL-8, как определено выше, для применения в лечении и/или профилактике сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и/или разбавителями.
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, более предпочтительно метастазов в легких, дополнительно включает по меньшей мере один ингибитор IL-6 и/или по меньшей мере один ингибитор gp130.
Термин «ингибитор IL-6» в соответствии с настоящей заявкой относится к любому соединению, способному ингибировать, частично или полностью, биологическую активность IL-6.
Термин «ингибитор gp130» в соответствии с настоящей заявкой относится к любому соединению, способному ингибировать, частично или полностью, биологическую активность gp130.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления указанная фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, более предпочтительно первичной опухоли, дополнительно включает по меньшей мере одно химиотерапевтическое средство.
Пятым объектом настоящего изобретения является продукт или набор, включающий: A) ингибитор IL-8, как определено выше, для применения при лечении и/или профилактике сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, или фармацевтическую композицию, как определено выше, и B) по меньшей мере один ингибитор IL-6 и/или по меньшей мере один ингибитор gp130, A) и B), представляют собой две отдельные композиции для одновременного, раздельного или последовательного использования. Предпочтительно, для использования при лечении и/или профилактике метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, саркомой Юинга или рабдомиосаркомой.
Согласно одному предпочтительному варанту осуществления указанный ингибитор gp130 выбран из группы, включающей 2-(7-фторпирроло[1,2-а]хиноксалин-4-ил)2-пиразинкарбоновой кислоты гидразид (SC144), ралоксифен и (4R)-3-((2S,3S)-3-гидрокси-2-метил-4-метиленнонаноил)-4-изопропилдигидрофуран-2(3H)-он (LMT-28) (Tae-Hwe Heo et al.; Oncotarget, Vol. 7, No. 13, 15460- 15473; 2016).
В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления указанный ингибитор IL-6 выбран из группы, включающей SC144, вобарилизумаб, силтуксимаб, сирукумаб, олокизумаб, клазакизумаб, MAb 1339, тоцилизумаб и сарилумаб (Tae-Hwe Heo et al.; Oncotarget, Vol. 7, No. 13, 15460- 15473; 2016).
Предпочтительно указанный ингибитор IL-6 представляет собой SC144.
Шестым объектом настоящего изобретения является продукт или набор, включающий: A’) ингибитор IL-8, как определено выше, для применения при лечении и/или профилактике сарком костей и мягких тканей, предпочтительно остеосаркомы, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы или метастазов в легких, связанных с ними, или фармацевтическую композицию, как определено выше, и B’) по меньшей мере, одно химиотерапевтическое средство, A’) и B’), представляют собой две отдельные композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения. Предпочтительно, для применения при лечении и/или профилактике первичной опухоли остеосаркомы, саркомы Юинга или рабдомиосаркомы.
Предпочтительно указанное химиотерапевтическое средство выбрано из группы, включающей доксорубицин, цисплатин, метотрексат, ифосфамид, эпирубицин, этопозид, циклофосфамид, винкристин и актиномицин D.
Для цели настоящего изобретения ингибиторы IL-8 в соответствии с настоящим изобретением получают в виде фармацевтических композиций, подходящих для применения посредством перорального введения, таких как таблетки, капсулы, сиропы, предпочтительно в форме составов с контролируемым высвобождением, или путем парентерального введения, предпочтительно в форме стерильных растворов, подходящих для внутривенного или внутримышечного введения. Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами, например, как описано в Remington, "The Science and Practice of Pharmacy", 21st ed. (Lippincott Williams and Wilkins).
Средняя суточная доза зависит от нескольких факторов, таких как тяжесть заболевания, состояние, возраст, пол и масса пациента. Доза обычно будет варьироваться от 1 до 1500 мг соединений формулы (I) в день, необязательно разделенных на несколько приемов.
Изобретение будет дополнительно проиллюстрировано более подробно в следующем экспериментальном разделе.
Экспериментальный раздел
Способы
Клеточные линии и первичные клеточные культуры. OS-17 получали из ксенотрансплантата OS-17 и приобретали у Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna, Italy. OS-25 и OHS были подарком лаборатории Dr. Fodstad’s lab при Radium Hospital в Осло. Все поддерживались в RPMI (Corning #10-040-CV), дополненной 10% FBS (Atlanta Biologicals #S11150H). Клетки 143B и K7M2 получали из ATCC (ATCC #CRL8303 и #CRL2836) и выращивали в DMEM (Corning #10-013-CV), дополненной 10% FBS. OSCA-8 и OSCA-16 были предоставлены Jamie Modiano и Университетом Миннесоты и выращены в RPMI с 10% FBS. Гладкомышечные клетки легкого (ATCC #PCS-130-10) выращивали в базальной среде васкулярных клеток (ATCC #PCS-100-030), дополненной набором для роста гладкомышечных клеток сосудов (ATCC #PCS-100-042). Клетки HUVEC (Lonza CC-2517) выращивали в эндотелиальной базальной среде (Lonza #CC-5036), дополненной EGM-plus single quote (Lonza #CC-4542). Фибробласты легких человека (ATCC #PCS-201-013) выращивали в EMEM (ATCC #30-2003), дополненной 10% FBS. Клетки HBEC3-KT (ATCC #CRL-4051) выращивали в базальной среде эпителиальных клеток дыхательных путей (ATCC #PCS-300-030), дополненной набором для роста эпителиальных клеток бронхов (ATCC #PCS-300-040). Макрофаги получали из моноцитов, выделенных из цельной крови (полученной с помощью утвержденного IRB протокола для закупки свежей человеческой крови) с использованием магнитного микроносителя CD14 системы отбора (Miltenyi #130-050-201) с последующим 72-часовым культивированием в XVIVO бессывороточной среде (Lonza #04-380Q), дополненной ежедневно 20 нг/мл рекомбинантного человеческого M-CSF (BioLegend #574802). Для экспериментов по совместному культивированию культуры в каждой группе (совместное культивирование и родственные монокультуры) проводили с использованием смеси 1:1 двух соответствующих сред для роста для контроля различий в компонентах среды.
IL-6 и IL-8 ELISA. Бесклеточные супернатанты из 72-часовых культур каждой клеточной линии, выполненные в 24-луночных планшетах, оценивали на концентрации IL-6 и IL-8 с использованием наборов для выявления R&D DuoSet ELISA Development Kits (#DY206 и #DY208), используемых в соответствии с рекомендациями производителя.
Анализы методом зарастания царапины (“заживление ран”). Монослойные культуры линий клеток OS-17 или OHS разрушали с использованием Essen Incucyte WoundMaker (набор Essen Cell Migration Kit #4493). Отдельные лунки затем последовательно визуализировали с использованием Essen Incucyte Zoom. Проводили анализ и количественно определяли ширину раны с использованием модуля для анализа миграции клеток Essen’s Integrated Cell Migration Analysis Module (Essen # 9600-0012).
Анализы трансвелл миграции и инвазии. Клетки 1×104 OS помещали во вставки для трансвелл (или Falcon #353097 для миграции, или Corning #354483 для Matrigel инвазии анализов), содержащие соответствующие хемотаксические факторы. После 24 часов инкубации трансвеллы осушали, а верхние камеры/верхние поверхности мембран соскребали с помощью полиэфирного тампона. Мембраны окрашивали, используя набор красителей Dif-Quik (Siemens #B4132-1A), и сушили, затем визуализировали на инвертирующем микроскопе. Клетки определяли количественно с помощью инструментов для подсчета Adobe Photoshop. Для экспериментов, связанных с хемотаксисом IL-6 и IL-8, среда содержала 1% FBS в обеих камерах, с рекомбинантным белком, добавленным в нижнюю камеру, для получения 50 нг/мл IL6 (BioLegend #570804) или 100 нг/мл IL-8 (BioLegend #574204). Для экспериментов с использованием сыворотки в качестве хемоаттрактанта верхние камеры содержали только RPMI, а нижние камеры содержали 1% или 2,5% сыворотки. Там, где было отмечено, в верхнюю и нижнюю камеры добавляли 20 мкг/мл нейтрализующих антител либо к IL6 (Abcam #AB6672), либо к IL-8 (Abcam #AB18672), или к обоим. В экспериментах по тестированию способности малых молекул блокировать индуцированную сывороткой миграцию/инвазию в среду добавляли 1 мкМ sc144 (Sigma #SML0763) и/или 100 нМ DF2156A (Dompe Pharmaceuticals, Милан, Италия).
Пролиферация клеток OS. Клетки, высеянные при 20% конфлюэнтности, культивировали в среде для роста, как указано выше, содержащей ингибиторы, как указано на каждой фигуре. Пролиферацию последовательно количественно определяли с использованием Insency Zoom от Essen Biosciences в течение периода времени, отмеченного на каждой фигуре.
Формирование колонии. 1×104 Клеток OS высевали в 1,5 мл 0,5% мягкого агара (Lonza SeaPlaque GTG Agarose, #50111 в порошкообразной RPMI #430-1800 от Gibco) на 1,5 мл слоя 1% мягкого агара в 6-луночные планшеты, затем покрывали 500 мл RPMI. Если отмечено, лекарственное средство добавляли к слою RPMI в количестве, достаточном для получения указанной концентрации при диффузии как в среде, так и в агаре.
Исследования выживания в модели ксенотрансплантата. Мышам CB17-SCID возрастом 6-8 недель (Envigo C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid), инокулированным через хвостовую вену 1×106 клеток OS-17 (день 0), ежедневно вводили sc144 (10 мг/кг SC (подкожно) один раз в день, Sigma #SML0763), DF2156A (30 мг/кг IP (интраперитонеально) один раз в день) или оба, начиная через 24 часа после инокуляции. sc144 получали растворением при нагревании в DMSO с получением раствора 40 мг/кг, который немедленно разбавляли до 2 мг/кг с использованием 40% пропиленгликоля/1% Tween-20 в воде. В среднем 20 г мыши получали 100 мкл на дозу. Дозы sc144 получали свежими каждый день. DF2156A получали растворением в PBS для создания раствора 6 мг/мл для аналогичных доз 100 мкл у 20 г мыши. Лечение продолжали 42 дня, затем прекращали. Мышей контролировали с помощью двухкратного еженедельного взвешивания и улучшения оценки физического состояния (eBCS (28)). Мышей с >10% потерей массы или eBCS <8 подвергали эвтаназии и собирали ткани, легкие инсуффлировали, фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине, затем погружали и обрабатывали, как описано выше. Мышей, не демонстрирующих бремя метастазирования (предположительно умирающих от других причин), подвергают цензуре в анализе выживаемости. Это включает 2 мышей, получающих комбинированную терапию, одну, получающую sc144, и одну контрольную мышь.
Временная точка исследований лечения. Мышам CB17-SCID 6-8 недель инокулировали 1×106 клеток 143B, OSCA-8, OSCA-16 или K7M2 (для клеток K7M2 использовали иммунокомпетентных мышей Balb/c). Через 24 часа после инокуляции начинали лечение мышей ежедневно с sc144 и/или DF2156A, которое продолжалось в течение 42 дней, как описано выше. Затем за мышами наблюдали, как описано выше, пока одна мышь из любой данной группы клеточных линий не достигла конечной точки. Если легкие, взятые у этой сторожевой мыши, имели признаки метастатического заболевания, всех мышей из этой группы подвергали эвтаназии, легкие собирали, инсуффлировали, фиксировали, погружали и окрашивали. Центральный участок левой доли, окрашенный H&E, исследовали с помощью микроскопии для подсчета метастатических поражений квалифицированным экспертом, работающим с обезличенными данными.
Статистический анализ. Данные были графически обработаны и проанализированы с помощью Graphpad Prism 7. Используемые конкретные статистические критерии и проведенные сравнения указаны в подписи к каждой фигуре. Там, где это необходимо, корректировку для множественных сравнений проводили с использованием метода Бенджамини-Хохберга для контроля уровня ложноположительных результатов 0,05.
Пример 1
Продукция IL-6 и IL-8 коррелирует с метастатическим потенциалом в мышиных моделях c ксенотрансплантатом колонизации легких .
Авторы настоящего изобретения протестировали панель клеточных линий остеосаркомы на их способность колонизировать легкое мыши. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что клетки OS-17 при введении в кровообращение через хвостовую вену создают метастатические локусы с очень высокой эффективностью, в то время как клеточные линии OHS демонстрируют значительно более низкую метастатическую эффективность (фиг.1). Этот эффект оставался неизменным в течение нескольких пассажей клеток и нескольких анализов. Авторы настоящего изобретения проверили эти клеточные линии на продуцирование IL-6 и IL-8, подвергая бесклеточные супернатанты анализу ELISA (фиг. 1d), который выявил сильную корреляцию между продукцией опухолевых клеток обоих этих цитокинов и способностью клеточной линии колонизировать мышиное легкое.
IL-6 и IL-8 стимулируют хемокинез и направленную миграцию в клетках OS, независимо от метастатического потенциала
Чтобы продемонстрировать, поддерживают ли эти высоко- и плохо-метастатические клеточные линии функции, которые отвечают на эти цитокины, авторы изобретения провели как анализ методом зарастания царапины (анализы ранозаживления), так и анализ трансвелл миграции, для оценки ответа. Стандартизированные раны, созданные в монослоях клеток OS-17 и OHS, более эффективно закрывались при культивировании в средах, дополненных IL-6 и/или IL-8, демонстрируя, что любой цитокин может стимулировать хемокинез (повышенную подвижность клеток) в любой клеточной линии, независимо от какой-либо основной продукции этого цитокина. Эти клетки демонстрируют аналогичные результаты в анализах, тестирующих направленную миграцию. Клетки OS-17 и OHS, выращенные в верхней камере системы трансвелл, демонстрируют сильную направленную миграцию в ответ на хемотаксические градиенты либо IL-6, либо IL-8.
Эффект DF2156A отдельно или в комбинации с sc144 для предотвращения направленной миграции и инвазии клеток OS
Для определения важности этих цитокинов для миграции клеток OS в гораздо более широкой среде возможных хемотаксических факторов, авторы настоящего изобретения исследовали эффект, который может иметь блокада IL-6 и/или IL-8 при использовании сыворотки в качестве хемоаттрактанта. Обе клеточные линии продемонстрировали очень сильную как трансвелл-миграцию, так и инвазию через матригельный барьер в ответ на хемотаксический градиент сыворотки (фиг. 1e-f). Некоторое снижение хемотаксического ответа было очевидным, когда к культуральной среде добавляли IL-6 или IL-8 блокирующие антитела, хотя гораздо более глубокий эффект наблюдался при объединении антител. Более глубокий эффект наблюдали в аналогичных экспериментах с использованием низкомолекулярных ингибиторов рецепторов для IL-6 и IL-8 (sc144, который стимулирует деградацию gp130 по новому механизму и DF2156A, аллостерический ингибитор CXCR1 и CXCR2). При ингибировании на уровне рецепторов блокада любого пути достаточна для предотвращения направленной миграции и инвазии (фиг. 2), что свидетельствует о том, что необходим некоторый уровень активации этих путей, вероятно, не-IL-6 и не-IL-8 цитокинами, чтобы клетки OS, продуцировали эти типы поведения. Оба ингибитора значительно снизили количество миграции клеток OS.
Пример 2
Эффект DF2156A отдельно или в комбинации с sc144 на профилактику метастазирования в легкие
Для оценки функциональной важности путей IL-6 и IL-8 для метастазирования в легкие OS авторы настоящего изобретения использовали ксенотрансплантатные модели. Мышам Balb-SCID, инокулированным через хвостовую вену 1×106 меченными люциферазой клетками OS-17, вводили sc144 (ингибитор gp130), DF2156A (ингибитор CXCR1/2) или оба. Мыши продолжали получать лечение в течение 42 дней, после чего лечение прекращали. Прижизненная визуализация для оценки опухолевой нагрузки in vivo осуществляли через 14 и 24 дня с использованием стандартных биолюминесцентных методов. Биолюминесцентная визуализация позволила предположить значительное снижение опухолевой нагрузки в легких у мышей, получавших комбинированную терапию, по сравнению с теми, кто не получал лечения или терапию одним средством (фиг. 3А). Важно отметить, что визуализация показала не миграцию опухолевых клеток в другие органы, а общую потерю биолюминесценции, что указывает на снижение общей выживаемости циркулирующих опухолевых клеток. Двух мышей из каждой группы лечения одним средством умерщвляли через 24 часа после 14-й дозы лекарственного средства для оценки фармакодинамики (PD) ингибирования мишени. Легкие от этих мышей, окрашенных IHC для pFAK (DF2156A) или pSTAT3 (gp130), демонстрировали устойчивое ингибирование мишени (то есть устойчивую лекарственную активность) при минимальном дозировании (фиг.4).
После лечения мышей затем наблюдали до проявления признаков клинического ухудшения: потеря массы >10% или улучшение оценки физического состояния (eBCS) <8, определенные конечные критерии оценки исследования. В конечной точке мышей умерщвляли с использованием утвержденных методов, а легкие собирали, инсуффлировали, фиксировали, заливали, разрезали и окрашивали. Анализ выживаемости (фиг. 3В) показал, что почти у всех мышей, не получавших ни лекарства, ни терапию одним средством, развился летальный метастаз в легких через 60 дней. В частности, у мышей, не получавших лекарственное средство, развивались летальные метастазы в легких раньше, чем у мышей, получавших одно средство. В то время как большинство мышей, получавших комбинированную терапию (ингибитор gp130+ингибитор CXCR1/2), оставались здоровыми в течение >100 дней. Мыши, у которых не было явных метастазов в легких на срезах легких, были подвергнуты цензуре на основании анализа выживаемости (n=2).
Пример 3
Эффект комбинации DF2156A с sc144 в профилактике метастазирования в легкие у нескольких моделей OS
Чтобы гарантировать, что результаты, полученные в этих исследованиях, были широко применимы и не были уникальными для иммунодефицитных ксенотрансплантатов или клеток OS-17, авторы настоящего изобретения повторили эксперименты, связанные с лечением, используя ряд различных моделей. Они включали сингенную, иммунокомпетентную модель с использованием клеточной линии, полученной из самостоятельно возникающей OS у мыши Balb/c (K7M2), ксенотрансплантатные модели собачьей OS (OSCA-8 и OSCA-16) и дополнительные ксенотрансплантатные модели человеческой OS (143B). Мышей, инокулированных опухолевыми клетками, обрабатывали либо без лекарственного средства, либо комбинированными sc144 и DF2156A в течение 42 дней. В то время, когда по меньшей мере одна мышь из любой группы (любой клеточной линии) достигала конечной точки с подтвержденным метастазированием в легкие, все мыши из этой группы подвергали эвтаназии, легкие собирали и количественно определяли метастатические поражения. Способность двойного ингибирования gp130-CXCR1/2 предотвращать развитие метастатических поражений легких оставалась неизменной в разных моделях (фиг. 5).
Claims (12)
1. Применение ингибитора IL-8 для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, где ингибитор IL-8 представляет собой R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамид или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Применение по п.1, где указанное соединение представляет собой натриевую соль R(-)-2-[(4-трифторметансульфонилокси)фенил]-N-метансульфонил пропионамида.
3. Фармацевтическая композиция для применения в профилактике и/или лечении метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, содержащая ингибитор IL-8, определенный в п.1, и фармацевтически приемлемые эксципиенты и/или разбавители.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая ингибитор IL-6, представляющий собой 2-(7-фторпирроло[1,2-а]хиноксалин-4-ил)2-пиразинкарбоновой кислоты гидразид.
5. Продукт для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, включающий:
А) ингибитор IL-8, определенный в п.1, или фармацевтическую композицию по п.3, и
B) ингибитор IL-6, определенный в п.4,
А) и В) представляют собой две отдельные композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения.
6. Набор для профилактики и/или лечения метастазов в легких, связанных с остеосаркомой, включающий:
А) ингибитор IL-8, определенный в п.1, или фармацевтическую композицию по п.3, и
B) ингибитор IL-6, определенный в п.4,
А) и В) представляют собой две отдельные композиции для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17198072.5 | 2017-10-24 | ||
EP17198072.5A EP3476390A1 (en) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | Il-8 inhibitors for use in the treatment of sarcomas |
PCT/EP2018/078971 WO2019081470A1 (en) | 2017-10-24 | 2018-10-23 | IL-8 INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT OF CERTAIN SARCOMES |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022134218A Division RU2022134218A (ru) | 2017-10-24 | 2018-10-23 | Ингибиторы il-8 для применения в лечении некоторых сарком |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020116757A3 RU2020116757A3 (ru) | 2021-11-30 |
RU2020116757A RU2020116757A (ru) | 2021-11-30 |
RU2787821C2 true RU2787821C2 (ru) | 2023-01-12 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024710A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Dompe' S.P.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
WO2005090295A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP2166006A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Dompe' S.P.A. | 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024710A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Dompe' S.P.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
US6881755B2 (en) * | 1998-10-23 | 2005-04-19 | Dompé S.p.A. | N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them |
WO2005090295A2 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | 2-phenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
EP2166006A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Dompe' S.P.A. | 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Federica Liotti et al., Multiple anti-tumor effects of Reparixin on thyroid cancer / Oncotarget, published 21.03.2017, Vol. 8, No. 22, pp.35946-35961. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6779793B2 (ja) | リンパ腫を治療するためのezh2阻害剤 | |
TWI535701B (zh) | 使用選擇性bcl-2抑制劑之治療方法 | |
JP6193268B2 (ja) | Cdk8/cdk19選択的阻害剤、ならびに癌のための抗転移および化学防御の方法におけるそれらの使用 | |
US20200277246A1 (en) | Treatment method, compounds, and method of increasing trpv2 activity | |
JP4130179B2 (ja) | 骨髄腫を処置するためのc−kit阻害剤の使用 | |
US11485732B2 (en) | Compounds and uses thereof | |
JP2016145199A (ja) | テロメラーゼ活性化化合物及びその使用方法 | |
US20230248704A1 (en) | Il-8 inhibitors for use in the treatment of some sarcomas | |
JP2023524328A (ja) | 骨髄増殖性新生物の治療のためのリシン特異的ヒストンデメチラーゼ阻害剤 | |
AU2019338896A1 (en) | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient | |
US20060276440A1 (en) | Treatment of inflammatory disorders | |
WO2022173333A2 (en) | Compounds, compositions and methods for treating age-related diseases and conditions | |
RU2787821C2 (ru) | Ингибиторы il-8 для применения в лечении некоторых сарком | |
CN111343973A (zh) | 用于治疗一些肉瘤的il-8抑制剂 | |
AU2016292902A1 (en) | IL-8 inhibitors for use in the treatment of certain urological disorders | |
US20190076379A1 (en) | Methods of treating breast cancer | |
KR102390194B1 (ko) | 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 | |
JP2017061445A (ja) | 3−[(3−{[4−(4−モルホリニルメチル)−1h−ピロール−2−イル]メチレン}−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1h−インドール−5−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオンとegfrチロシンキナーゼ阻害剤との新しい併用 | |
WO2023199010A1 (en) | Treatment of muscle fibrosis | |
WO2024074461A1 (en) | Use of inhibitors of the hippo signalling pathway for the treatment of chronic nephropathies | |
WO2022173334A2 (en) | Methods, compositions and compounds for treating age-related diseases and conditions | |
WO2023203022A1 (en) | Treatment of neutrophilic dermatoses |