JP2002195973A

JP2002195973A - バイオセンサー

Info

Publication number: JP2002195973A
Application number: JP2001337013A
Authority: JP
Inventors: Raghbir Singh Bhullar; シングブーラーラグビー; Douglas P Walling; ピイ．ウォーリングドーグラス; Brian S Hill; エス．ヒルブライアン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-11-01
Filing date: 2001-11-01
Publication date: 2002-07-10
Anticipated expiration: 2021-11-01
Also published as: EP1203823A1; US6814843B1; JP3694665B2

Abstract

(57)【要約】【課題】スペーサーを使用することなく、またはカバ
ーもしくは支持体をエンボスする追加の製造工程を行う
ことなくカバーと支持体との間に毛管状の流路が形成さ
れたバイオセンサーを提供する。【解決手段】支持体、支持体上に配置された試薬、お
よび上端側とほぼ平らな下端側とを備えたカバーを含む
バイオセンサーであって、下端側が支持体に結合してシ
ールされている部分とシールされていない部分を規定し
ており、シールされていない部分が支持体と協同して試
薬を横切って延びる流路を規定している、前記バイオセ
ンサー。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、サンプル中のアナ
ライトの濃度測定に使用するためのバイオセンサーに関
する。

【０００２】

【従来の技術】電気化学バイオセンサーは公知である。
電気化学バイオセンサーは、生物学的サンプル、特に血
液中の種々のアナライトの濃度を測定するために使用さ
れている。バイオセンサーは、米国特許第5,288,636
号、5,413,690号、5,762,770号、5,798,031号および5,9
97,817号（これらの開示内容はそれぞれ参照により本明
細書に援用される）に記載されている。

【０００３】変形可能な材料からなる蓋をエンボスする
ことによって、液体の試験サンプルが吸い込まれ得る毛
管状スペースとして作用する凹形部分を形成することは
公知である。例えば米国特許第5,759,364号参照。スペ
ーサー層によって間隔をおいて配置された対向する表面
部間に毛管状の隙間を形成することも知られている。例
えば欧州特許出願第0 287 883号(Miles Inc.)および米
国特許第5,141,868号参照。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、スペ
ーサーを使用することなく、またはカバーもしくは支持
体をエンボスする追加の製造工程を行うことなくカバー
と支持体との間に毛管状の流路が形成されたバイオセン
サーを提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、スペー
サーを使用することなく、またはカバーもしくは支持体
をエンボスする追加の製造工程を行うことなくカバーと
支持体との間に毛管状の流路が形成されたバイオセンサ
ーが提供される。このバイオセンサーは、支持体、支持
体上に配置された試薬、および上端側とほぼ平らな下端
側とを備えたカバーを含む。下端側は支持体上に結合し
てシールされている部分とシールされていない部分を規
定する。シールされていない部分は支持体と協同して、
試薬を横切って延びる流路を規定する。

【０００６】さらに、本発明によれば、支持体、支持体
上に配置された試薬、および上端側とほぼ平らな下端側
とを有し、上端側と下端側の間に延在する開口部を備え
るカバーを含むバイオセンサーが提供される。下端側は
支持体に結合してシールされている部分とシールされて
いない部分とを規定する。シールされていない部分は支
持体と協同して、開口部と試薬の間に延在する流路を規
定する。

【０００７】さらに、本発明によれば、毛管状の流路を
有するバイオセンサーを形成する方法が提供される。こ
の方法は、支持体を用意する工程、上端面と下端面とを
有するカバーを用意する工程、カバーの下端面に熱硬化
性接着剤を配置する工程、接着剤をコーティングした下
端面を支持体上に配置する工程、および熱硬化性接着剤
の一部を加熱して下端側を支持体に結合させ、シールさ
れている部分とシールされていない部分を規定する工程
を含む。シールされていない部分は支持体と協同して、
試薬を横切って延びる流路を規定する。

【０００８】当業者には、現在認められる本発明を実施
するための最良の態様を例示した好ましい実施形態につ
いての下記の詳細な説明を考慮すれば、本発明のさらな
る特徴が明らかになるであろう。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明は、毛管状の流路を実用化
されている技術を用いて低コストで製造することが可能
なバイオセンサーに関する。本発明のバイオセンサーは
カバーと支持体とを備え、双方とも、流路を予め規定す
ることなく、しかも支持体によって試薬を保持させてお
くことなく形成される。カバーは、シールされていない
部分を残すような特別なパターンで支持体にシールさ
れ、シールされていない部分は、開口部と既定の反応部
（ここで特定のアナライトの診断試験が行なわれる）と
の間に延在する。カバーと支持体は、本質的に、お互い
に完全にぴったりくっついておらず、したがって毛管状
の流路は支持体とカバーのシールされていない部分の間
にデフォルトで作られる。本発明のバイオセンサーは、
支持体とカバーの表面の凹凸および試薬の厚みを利用し
て毛管状の流路を形成し、液体サンプルを支持体を横切
って反応部方向に移動させる。本発明の種々の態様を図
１〜11に示す。これらの図は一定の比率の縮尺で描かれ
ておらず、各図中、同様の構成要素には同様の番号が付
されている。

【００１０】図１〜５は、カバー12、底部支持体14、導
電性トラック16、18およびトラック16、18の一部の上方
にまたがる試薬20を有する電気化学バイオセンサー10の
形態で本発明の態様を説明するものである。バイオセン
サー10は好ましくは矩形である。しかし、バイオセンサ
ー10は本発明の開示にしたがって任意の数の形状をとる
ことができる。バイオセンサー10は、好ましくはロール
状の材料から製造されるが、本発明の開示にしたがって
個々のシートから組立ることもできる。したがって、バ
イオセンサー10の組立のための材料を選択する際には、
ロール加工のために十分に柔軟であるが、完成したバイ
オセンサー10に対して有用な剛性を付与するのに十分な
硬さを有する材料の使用を要する。

【００１１】バイオセンサー10のカバー12は、支持体14
に面する第１の表面48と、反対側の第２の面50を含む。
図１および／または４参照。さらに、カバー12は、対向
する端部52、54と、その端部52、54間に延在する縁部5
6、58を有する。開口部60は、図１に示すように、第１
の表面48および第２の表面50の間に延在する。カバー12
を支持体14に結合した場合、開口部60は試薬20からずれ
ている。図３参照。しかし、開口部60は本発明の開示に
したがって数多くの位置に配置できる。カバー12は、厚
さ３ミル(mil)のST505 MYLAR(登録商標)ポリエステルフ
ィルム(E.I.DuPont de Nemours(Wilmington, Delaware)
から市販されている)であるのが好ましい。

【００１２】さらに、図示していないが、カバー12の第
１の表面48は、熱硬化性接着剤などの接着剤でコーティ
ングされる。そのような接着剤の例は、限定するもので
はないが、商品番号38-8569(95％wt/wtのポリウレタン
および５％wt/wtのイソシアネート)および商品番号38-8
668(７％wt/wtのTriton X-100界面活性剤および１〜２
％wt/wtのフュームドシリカ)(いずれもNational Starch
& Chemical, a Memberof ICI Group(Bridgewater, NJ)
から市販されている)のブレンドである。カバー12は、
本発明の開示にしたがって広範な種類の市販の接着剤を
用いて、または溶接(加熱または超音波)により底部支持
体14に結合できる。カバー12の第２の表面50には、例え
ば、製品ラベルまたは使用説明書を本発明の開示にした
がって印刷してもよい。

【００１３】図３に示したように、カバー12は既定の流
路をもたないので、支持体14上のほぼ平らな位置にあ
る。カバー12と支持体14は、本質的に、お互いに完全に
ぴったりとくっついていないので、カバー12の部分36が
支持体14に結合した場合、小さい隙間／流路40、62、64
がシールされていない部分38と支持体14の間にデフォル
トで作られる。これらの隙間／流路40、62、64は、支持
体14とカバー12の表面の凹凸により、そして試薬の存在
により作られると考えられる。図４および５の拡大図参
照。バイオセンサー10はこのような表面の凹凸ならびに
試薬の厚みを利用して毛管状の流路40を形成し、支持体
14を横切って試薬20の方向に少量の血液を移動させる。

【００１４】図３および４に言及すると、カバー12は、
シールされている部分36が内側境界部66と外側境界部68
を有するように支持体14に結合されている。内側境界部
66はほぼＵ形であり、対向する脚部70、72と、脚部70、
72間に延びる湾曲した端部74を含む。外側境界部68はほ
ぼ直線状であり、縁部56、58から離れたところに位置し
ており、カバー12のシールされていない部分37を形成し
ている。カバー12のシールされていない部分37は、カバ
ー12と支持体14との間に隙間62、64を形成している。シ
ールされている部分36と、シールされていない部分37、
38は、図２および３においてはお互いに明らかに区別可
能であるが、部分36、37、38は、いつでもユーザーの目
に見えるわけではない。例えば、部分36、37、38は、カ
バー12が不透明である場合、ユーザーには見えない。し
かし、カバー12が透明であり、試験される液体サンプル
が着色している場合、部分36は、バイオセンサー10のユ
ーザーに使用中見えるであろう。さらに、境界部66、68
の形状および大きさは、本発明の開示したがって様々で
あり得る。

【００１５】カバー12のシールされていない部分38は境
界部66の内側に位置し、支持体14と協同してカバー12と
支持体14の間に毛管状の流路40を形成する。図４の拡大
断面図に再び言及すると、流路40は、カバー12、支持体
14およびシールされている部分36の内側境界部66により
規定される。さらに、流路40は、開口部60と位置合わせ
されており、カバー12の端部54まで延びている。図３お
よび５参照。流路40は、図４中の矢印46で示しているよ
うに、約１μm〜約60μm、好ましくは約２μm〜約30μ
m、最も好ましくは約５μm〜約15μmの高さを有する。
さらに、内側境界部66の対向する脚部70、72間の流路40
の幅は、約１mm〜約４mm、好ましくは約２mm〜約３mm、
最も好ましくは約2.5mm〜約2.75mmである。流路はカバ
ー12または支持体14のいずれにおいても予め形成されて
いないので、流路の高さは、カバー12と支持体14を形成
する材料に固有の表面の凹凸、試薬の厚さ、および塗布
される接着剤(存在する場合)の粘稠度によって変動す
る。

【００１６】バイオセンサー10の底部支持体14は、導電
性トラック16、18を支持する第１の表面22と、反対側の
第２の表面24を備える。図４〜５参照。さらに、支持体
14は、対向する端部26、28と、端部26、28間に延在する
縁部30、32を有する。図１参照。底部支持体14は、広範
な種類の絶縁材料から製造することができる。望ましい
電気特性および構造特性をもたらす絶縁材料の例として
は、限定するものではないが、ガラス、セラミック、ビ
ニルポリマー、ポリイミド、ポリエステル、およびスチ
レニクス(styrenics)が挙げられる。底部支持体14は、
屈曲性ポリマー、例えばポリエステルまたはポリイミド
などであるのが好ましい。適当な材料の例としては、限
定するものではないが、ポリエチレンナフタレートフィ
ルムである５ミル厚のKALADEX(登録商標) (E.I.DuPont
de Nemours(Wilmington, Delaware)から市販されてい
る)であり、これは、LPKF Laser Electronic GmbH(Garb
sen,ドイツ)により金でコーティングされている。

【００１７】本発明のバイオセンサー10はそれぞれ、検
出が行なわれる既定の反応部78を含むように形成されて
いる。バイオセンサーが電気化学的なものである場合、
既定の反応部は、電極16、18の一部分上に位置する電気
化学的区域である。図１に言及すると、バイオセンサー
10は電気化学的反応部78を含み、この反応部78は試薬20
が位置する電極区域として規定される。バイオセンサー
10の支持体14には凹部34が形成され、反応部78の周りに
設けられている。凹部34は、本発明の開示にしたがって
任意の数の形状および大きさをとりうる。支持体14中に
凹部34を形成する方法は限定されない。例えば、凹部
は、インデンティング、エンボシング、エッチング(例
えばフォトリソグラフィ法または基材の一部のレーザー
除去などを使用)、あるいは基材の一部を変形または取
り除くことにより形成することができる。凹部のさらな
る説明については、2000年10月６日に米国特許商標庁に
出願された米国特許出願第09/684,257号(発明の名称"Bi
osensor"、Bhullarら)を参照されたい。これは参照によ
り本明細書に援用される。

【００１８】図１に示したように、導電性トラック16、
18は、底部支持体14の第１の表面22上に作成または分離
される。トラック16、18は、バイオセンサー10の電極で
ある。本明細書においては、「電極セット」という用語
は、少なくとも２個の電極、例えば２〜200個または３
〜20個の電極のセットである。これらの電極は、例え
ば、作用電極および基準電極でありうる。トラック16、
18は協同して、凹部34の周縁の内側に位置するかみ合わ
せ構造の電極アレイ80およびアレイ80から端部28の方向
に延びるリード線82を形成する。

【００１９】トラック16、18は、導電性材料から製造さ
れる。導電性材料の例としては、限定するものではない
が、アルミニウム、炭素(グラファイトなど)、コバル
ト、銅、ガリウム、金、インジウム、イリジウム、鉄、
鉛、マグネシウム、水銀(アマルガムとして)、ニッケ
ル、ニオブ、オスミウム、パラジウム、白金、レニウ
ム、ロジウム、セレン、ケイ素(高ドープ多結晶性ケイ
素など)、銀、タンタル、スズ、チタン、タングステ
ン、ウラン、バナジウム、亜鉛、ジルコニウム、それら
の混合物、およびこれらの元素の合金、酸化物または金
属化合物が挙げられる。好ましくは、トラックは、金、
白金、パラジウム、イリジウム、またはこれらの金属の
合金を含む。なぜなら、そのような貴金属およびその合
金は、生物学的系において不活性であるからである。最
も好ましくは、トラック16は、金製の作用電極であり、
トラック18は、同じく金製であり、作用電極と実質的に
同じ大きさの補助電極である。

【００２０】トラック16、18は、レーザーアブレーショ
ン(削摩)により残りの導電性表面から形成、作成または
分離される。レーザーアブレーションを用いて表面上に
電極を形成する技術は公知である。例えば、1999年10月
4日に出願された米国特許出願第09/411,940号(発明の名
称"LASER DEFINED FEATURES FOR PATTERNED LAMINATES
AND ELECTRODE")参照。この開示内容は参照により本明
細書に援用される。

【００２１】トラック16、18は、好ましくは、電極の周
辺部から導電性材料を除去することにより作成される。
したがって、トラック16、18は、約25μm〜約500μm、
好ましくは約100μm〜約200μmの幅を有する間隙によっ
て底部支持体14上の残りの導電性材料から分離される。
あるいは、トラック16、18は、底部支持体14上にレーザ
ーアブレーションのみで作成することができる。さら
に、トラック16、18は、本発明の開示にしたがって積層
してもよく、スクリーン印刷してもよく、フォトリソグ
ラフィ技術によって形成してもよい。

【００２２】本発明の開示にしたがって多電極構成とす
ることも可能である。例えば、追加の導電性トラック
(図示せず)を含むバイオセンサー10を形成することが考
えられる。三電極構成においては、第１のトラックは作
用電極であり、第２が対向電極であり、第３の電極は基
準電極である。三電極構成は、本発明の開示にしたがっ
て、トラックが作用電極であり、第３の電極が補助電極
または基準電極として提供される場合にも可能である。
トラックの数、およびアレイ80におけるトラック間の間
隔は、本発明の開示にしたがって変動し得るし、多くの
アレイが当業者によって認識されるように形成されうる
ものである。

【００２３】試薬20は、特定のアナライトに対する電気
化学プローブを提供するものであり、アレイ80を覆うよ
うに底部支持体14上にアプライされる。液体試薬20はア
レイ80上に配置される。特定の試薬20の選択は、測定さ
れる特定の１種または複数種のアナライトに依存し、当
業者には周知である。本発明のバイオセンサー10で使用
しうる試薬の例は、全血サンプル中のグルコース測定用
試薬である。ヒト血液サンプル中のグルコース測定用試
薬の例は、限定するものではないが、62.2mgのポリエチ
レンオキシド(平均分子量100〜900キロダルトン)、3.3m
gのNATROSOL 244M、41.5mgのAVICEL RC-591F、89.4mgの
一塩基性リン酸カリウム、157.9mgの二塩基性リン酸カ
リウム、437.3mgのフェリシアン化カリウム、46.0mgの
コハク酸ナトリウム、148.0mgのトレハロース、2.6mgの
TRITON X-100界面活性剤、および試薬1g当たり2000〜90
00単位の酵素活性を含む。酵素は、12.5mgの補酵素PQQ
および1.21×10⁶単位のキノプロテイングルコースデヒ
ドロゲナーゼのアポ酵素から酵素溶液として調製され
る。この試薬は、さらに米国特許第5,997,817号に記載
されており、その開示内容は参照により本明細書に援用
される。

【００２４】ヘマトクリット値を測定する場合、試薬に
は、酸化型または還元型の可逆的電気活性化合物(それ
ぞれ、ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウム(「フェリシアン
化物」)およびヘキサシアノ鉄(II)酸カリウム(「フェロ
シアン化物」))、電解質(リン酸カリウムバッファー)、
および結晶質(Avicel RC-591F、88％結晶性セルロース
および12％のナトリウムカルボキシメチル-セルロース
のブレンド、FMC Corp.から入手可能)が含まれる。乾燥
前の試薬に含まれる成分の濃度は下記のとおりである：
400ミリモル(mM)のフェリシアン化物、55mMのフェロシ
アン化物、400mMのリン酸カリウム、および2.0％(重
量：体積)のAvicel。ヘマトクリットアッセイのさらな
る説明は、米国特許第5,385,846号に記載されており、
この開示内容は、参照により本明細書に援用される。

【００２５】本発明のセンサー10における特定のアナラ
イトの測定で使用しうる酵素およびメディエーターの例
を表１に示すがこれらに限定されるものではない。

【００２６】

【表１】

【００２７】表１に示した例のいくつかにおいては、少
なくとも１種の追加の酵素が反応触媒として使用され
る。さらに、表１に示した例のいくつかは、追加のメデ
ィエーターを利用してもよく、追加のメディエーターは
酸化型のメディエーターへの電子移動を促進する。追加
のメディエーターは、酸化型のメディエーターよりも少
ない量で試薬に提供される。上記アッセイを記載する一
方、本発明の開示にしたがってバイオセンサー10を用い
た場合、電流、電荷、インピーダンス、コンダクタン
ス、電位またはサンプルのその他の電気化学的に示され
る特性が、サンプル中のアナライトの濃度に正確に相関
しうるものと考えられる。

【００２８】複数のバイオセンサー10は典型的にはバイ
アル中にパッケージングされ、通常、ストッパーを設け
てバイアルを密閉する。しかし、バイオセンサー10は個
別にパッケージングされてもよく、あるいはバイオセン
サーはお互いに折り重なっていても、コイル状に巻かれ
ていても、カセット入れに積み重ねられていても、また
はブリスター包装で包装されていてもよい。

【００２９】バイオセンサー10は、下記のものと接続し
て使用される：１．電極に電気的に接続されており、作用電極の表面で
還元型のメディエーターの拡散限界電気酸化を引き起こ
すのに十分な電位差を電極間に供給可能な電源、および２．電極に電気的に接続されており、上記電位差を印加
した場合に還元型のメディエーターの酸化によって生じ
る拡散限界電流を測定可能なメーター。

【００３０】メーターは、通常、電流測定値にアルゴリ
ズムを適用するように改造されていおり、よってアナラ
イト濃度が提供され、視覚的に表示される。そのような
電源、メーターおよびバイオセンサーシステムの改良
は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第4,963,814
号(1990年10月16日発行)、米国特許第4,999,632号(1991
年3月12日発行)、米国特許第4,999,582号(1991年3月12
日発行)、米国特許第5,243,516号(1993年9月7日発行)、
米国特許第5,352,351号(1994年10月4日発行)、米国特許
第5,366,609号(1994年11月22日発行)、Whiteらの米国特
許第5,405,511号(1995年4月11日発行)、およびWhiteら
の米国特許第5,438,271号(1995年8月１日発行)の主題で
ある。これらの開示内容は参照により本明細書に援用さ
れる。

【００３１】多くの液体サンプルを分析することができ
る。例えば、ヒトの体液（全血、血漿、血清、リンパ
液、胆汁、尿、精液、脳脊髄液、脊髄液、涙液および便
検体など）ならびに当業者に容易に認められるその他の
生物学的液体が測定可能である。液体の組織標本も、食
物、発酵製品および環境物質（潜在的に環境汚染物質を
含む）とともにアッセイすることができる。好ましくは
全血が本発明によってアッセイされる。

【００３２】反応が完了したら、電源(例えばバッテリ
ー)が電極間に電位差を印加する。電位差を印加する場
合、補助電極における酸化型のメディエーターの量と電
位差が、作用電極の表面における還元型のメディエータ
ーの拡散限界電気酸化を引き起こすのに十分でなければ
ならない。電流測定メーター(図示せず)は、作用電極の
表面において還元型のメディエーターの酸化により生じ
る拡散限界電流を測定する。下記の必要条件を満たす場
合、測定された電流はサンプル中のアナライトの濃度と
正確に相関しうる：１．還元型のメディエーターの酸化速度が、作用電極表
面への還元型メディエーターの拡散速度によって決定さ
れ、２．生じる電流が、作用電極表面における還元型メディ
エーターの酸化によって限定される。

【００３３】バイオセンサー10を製造するには、金属化
フィルムロールを、ガイドロールに通してアブレーショ
ン／洗浄および乾燥機構に送り込む。支持体14をアブレ
ートすることが可能なレーザーシステムは当業者には公
知である。その例としては限定するものではないがエキ
シマーレーザーが挙げられ、アブレーションパターンは
ミラー、レンズおよびマスクによって制御される。その
ようなシステムの例としては、限定するものではない
が、LPX-300またはLPX-200があり、その両方とも、LPKF
Laser Electronic GmbH(Garbsen、ドイツ)から市販さ
れている。

【００３４】レーザーアブレータでは、金属化フィルム
の金属層を予め決定されたパターンでアブレートし、電
極セットリボンを形成する。電極パターンを形成した
後、金属化フィルムをさらにアブレートしてパターンに
隣接して配置される凹部34を作成する。次いで、リボン
を引張ループでさらにガイドロールに通し、任意の光学
または電気的検査システムに通す。この検査システム
は、不具合を検査するための品質管理に使用される。

【００３５】試薬20を調合し、分配および乾燥機構にあ
る部分78の中心に液体状態でアプライする。試薬アプラ
イ技術は、米国特許第5,762,770号に記載されていると
おり当業者には周知である。この開示内容は、参照によ
り本明細書に援用される。試薬は、本発明の開示にした
がって部分78の中心に液体状態で、または乾燥もしくは
半乾燥などのその他の状態でアプライしうる。

【００３６】さらに、熱硬化性接着剤をコーティングし
たカバー材料ロールをスリッティングおよび穿孔機構に
送り込んで、カバー材料に開口部60を設ける。次いで、
カバー材料をバイオセンサー10の列に適した幅に細断す
る。接着剤をコーティングしたカバー材料を、試薬をコ
ーティングした底部支持体とともにセンサー組立機構に
送り込む。

【００３７】センサー組立機構では、カバー材料がアレ
イ80を覆うようにカバー材料の熱硬化性接着剤をコーテ
ィングした側を支持体14上に配置する。次いで、適当な
所望の流路形状および大きさの加熱こて(ホットアイア
ン、hot iron)(図示せず)をカバー材料の表面50上に置
いて、シールされている部分36を支持体14にヒートシー
ルする。こてはシールされていない部分38に隣接した熱
硬化性接着剤を加熱しないので、流路40はカバー12のシ
ールされていない部分38と支持体14ととの間にデフォル
トで形成される。流路40の側部は、シールされている部
分36の内側境界部66によって規定される。流路40が形成
されたら、組立られた材料をセンサーカッティングおよ
び包装機構に送り込んで、個々のバイオセンサー10を形
成し、バイアルに分けて包装し、それぞれストッパーで
密閉することにより、パッケージングされたセンサース
トリップが得られる。

【００３８】使用の際、バイオセンサー10のユーザーは
開口部60の上に指を置く。液体血液サンプルは図４〜５
の矢印42で示したように開口部60を通って流入する。矢
印44で示したように、毛管力によって液体サンプルは開
口部60から流路40を通ってカバー12の端部52方向に引き
込まれる。液体血液サンプルは試薬20を溶かし、電極ア
レイ80に遭遇し、そこで電気化学反応が生じる。上記の
プロセスおよび製品は、特に診断装置で使用するための
使い捨てのバイオセンサーを含む。しかし、任意の生物
学的サンプル、環境サンプル、またはその他のサンプル
中のアナライトの測定などの非診断的用途のための電気
化学センサーも含まれる。上記のように、バイオセンサ
ー10は多様な形状および大きさで製造することができ
る。

【００３９】本発明の別の態様にしたがってバイオセン
サー110が提供され、図７に図示されている。バイオセ
ンサー110は、バイオセンサー10と同様の材料で製造さ
れ、開口部160を有するカバー112を備えるように形成さ
れ、開口部160は、流路40中での液体サンプルの拡散を
助けるように設計される。図６参照。カバー112の開口
部160は、３つのほぼ三角形のセグメント162、164、166
を備え、これらはそれぞれ凹形の外側部分168と外側部
分168に向かって収斂する(converge)側壁170、172によ
って規定される。図７に言及すると、バイオセンサー11
0を組立てた場合、開口部160は電極アレイ80から間隔を
おいて配置される。しかし、開口部160は、本発明の開
示にしたがって数多くの位置に位置することができる。

【００４０】カバー12と同様に、カバー112と支持体14
とは、シールされている部分36がシールされていない部
分38と協同して、開口部160とカバー112の端部54の間に
延在する毛管状の流路40をデフォルトで規定するように
既定のパターンで互いにシールされる。さらに、図７に
示したように、シールされている部分136はカバー112の
縁部56、58まで延びていない。したがって、図４に示し
たような隙間62、64と同様のシールされていない隙間
が、縁部30、56の間と縁部32、58の間にそれぞれ存在す
る。カバー112のシールされている部分36は、バイオセ
ンサー10に関して上記したように、熱硬化性接着剤など
の接着剤によって支持体14に結合されている。カバー11
2は、本発明の開示にしたがって広範な種類の市販の接
着剤を用いてあるいは溶接(加熱または超音波)によって
底部支持体14に結合することができる。

【００４１】バイオセンサー110は、開口部160が開口部
60とは異なる形状である以外は上記のようなバイオセン
サー10と同様の方法で組立られ、使用される。さらに、
カバー112のシールされていない部分38と支持体14の間
に形成される流路の高さおよび幅は、上記のバイオセン
サー10と同様である。

【００４２】図９に示したように、側部供与型バイオセ
ンサー210が本発明の別の態様にしたがって提供され
る。バイオセンサー210は、バイオセンサー10と同様の
材料で製造され、カバー212、底部支持体214、および導
電性トラック16、18を備える。図８に言及すると、バイ
オセンサー210のカバー212は、それぞれ、縁部56、58に
形成された開口部260、262を備える。開口部260、262は
それぞれ分断された(disrupted)凹形の表面262を備え
る。図９に示したように、カバー212を支持体214に結合
した場合、開口部260、262は、電極アレイ80から間隔を
おいて配置される。しかし、開口部260、262は、本発明
の開示にしたがって数多くの位置に位置することができ
る。

【００４３】底部支持体214の縁部30、32は、ユーザー
の指に適合するように、端部26に隣接してほぼ凹形の切
欠き部222、224を有する。切欠き部222、224は、バイオ
センサー210の組立の際にカバー212の開口部260、262と
ほぼ位置が合うように配置される。バイオセンサー210
は、切欠き部なしで形成してもよく、あるいは切欠き部
は本発明の開示にしたがって数多くの形状をとりうるも
のである。

【００４４】図９に示したように、カバー212および支
持体214は、既定のパターンで互いにシールされ、縁部5
6、58の間に延在する、互いに間隔をおいて配置された
シールされている部分236を形成する。シールされてい
る部分236はそれぞれ内側境界部266と外側境界部268を
有する。カバー212のシールされている部分236は、バイ
オセンサー10に関して上記したように熱硬化性接着剤な
どの接着剤により支持体214に結合される。カバー212
は、本発明の開示にしたがって広範な種類の市販の接着
剤を用いて、あるいは溶接(加熱または超音波)によって
底部支持体214に結合することができる。

【００４５】シールされている部分336の内側境界部266
は、対抗する外側セグメント270、内側セグメント272、
および各外側セグメント270から内側セグメント272に向
かって収斂する転移セグメント274を有する。したがっ
て、デフォルトで、シールされている部分236の間に位
置するシールされていない238は、支持体214の切欠き部
222、224と、カバー212の開口部260、262との間に毛管
状の流路240を規定する。流路240の高さは、バイオセン
サー10、110に関して上記したような流路40、140の高さ
と同様である。しかし、流路240の幅は、外側セグメン
ト270から内側セグメント272に向かって収斂しているの
で様々である。流路240の外側セグメント270間の流路の
幅は、約100μm〜約5000μm、好ましくは約1000μm〜約
4000μm、最も好ましくは約1500μm〜約3000μmであ
る。内側セグメント272間の流路240の幅は約50μm〜約4
000μm、好ましくは約500μm〜約3000μm、最も好まし
くは約1000μm〜約2500μmである。

【００４６】バイオセンサー210を製造するには、バイ
オセンサー10に関して上記したように金属化フィルムロ
ールを、ガイドロールを通してアブレーション／洗浄お
よび乾燥機構に送り込んで、電極セットリボンを形成
し、パターンに隣接して位置する凹部34を作成する。熱
硬化性接着剤をコーティングしたカバー材料ロールをス
リッティング／穿孔機構に送り込んで、そこでカバー材
料に開口部260、262を設ける。さらに、接着剤をコーテ
ィングしたカバー材料をバイオセンサー10の列に適した
幅に細断する。次いで、接着剤をコーティングしたカバ
ー材料を、試薬をコーティングした底部支持体とともに
センサー組立機構に送り込む。

【００４７】センサー組立機構では、図９に示したよう
に切欠き部222、224が開口部260、262の位置と合うよう
に、カバー材料の熱硬化性接着剤をコーティングした側
を支持体材料上に配置する。次いで、適当な所望の流路
形状および大きさの間隔をおいて配置されたこて(図示
せず)を、カバー材料の表面50上に置いてシールされて
いる部分236を支持体214に結合させる。また、シールさ
れていない部分238はこての熱に曝されないので、底部
支持体214には結合されない。したがって、流路240がカ
バー212と支持体214の間に形成され、開口部260、262の
間に延在するように形成される。流路240が形成された
ら、組立られた材料をセンサーカッティングおよび包装
機構に送り込んで、そこで材料を切断して個別のバイオ
センサー210を形成させ、それをバイアルに分けて包装
して、それぞれストッパーで密閉することにより、パッ
ケージングされたセンサーストリップが得られる。

【００４８】図10〜11に言及すると、バイオセンサー31
0が本発明にしたがって形成されている。バイオセンサ
ー310はカバー312、底部支持体314、および試薬320を有
する。しかし、バイオセンサー310は本発明の開示にし
たがって任意の数の形状をとりうるものである。バイオ
センサー310は、好ましくは、バイオセンサー10に関し
て記載したのと同様の材料から製造される。しかし、バ
イオセンサー310は、生物学的液体中のアナライトの測
光学的測定を行うために形成される。

【００４９】バイオセンサー310のカバー312は、第1の
表面48と第2の表面50の間に延在する2個の間隔をおいて
配置された開口部360、362を有する。第1の開口部360は
端部52に隣接して位置し、第１の直径を有しており、第
2の開口部362は端部54に隣接して位置し、第1の開口部3
60の第1の直径よりも小さい第2の直径を有する。第1の
直径は約5mmであり、好ましくは約3mmであり、最も好ま
しくは約2.5mmである。第2の開口部262の第2の直径は約
3mmであり、好ましくは約2.5mmであり、最も好ましくは
約1.5mmである。開口部360、362の形状および大きさ
は、本発明の開示にしたがって様々であり得る。さら
に、カバー12の第2の表面50には第1の開口部360の周り
を囲む円364が印刷されており、これは液体サンプルを
載せる場合にユーザーにとってインジケーターとして役
立つ。カバー312は円364を印刷せずに形成されてもよ
く、あるいは本発明の開示にしたがって第2の表面50に
種々の製品ラベルまたは使用説明書を印刷してもよい。

【００５０】図10に示したように底部支持体314の端部2
6はほぼ湾曲形の形状である。さらに、支持体314の第1
の表面22には、バイオセンサー310をつかむ場所をユー
ザーに知らせるのに役立つ間隔をおいて配置されたマー
キング366と、メーター(図示せず)にバイオセンサー310
を滑りこませる方向をユーザーに知らせるための矢印36
8が印刷されている。図中には、マーキング366をダイア
モンド形状で示している。しかし、バイオセンサー310
はマーキングおよび／または矢印なしに形成されてもよ
く、あるいは本発明の開示にしたがってマーキングおよ
び／または矢印は様々な形状および大きさであってもよ
く、種々の数で表示されてもよい。

【００５１】図11に示したように、カバー312は、シー
ルされている部分336が内側境界部366と外側境界部368
を有するように支持体314に結合される。内側境界部366
は、第1の開口部360から第2の開口部362に向かって収斂
している対向する側部370を備える。外側境界部368は、
ほぼ直線状であり、縁部56、58から離れており、カバー
312のシールされていない部分337を形成している。カバ
ー12のシールされていない337は、カバー312と支持体31
4の間に隙間(図示せず。しかし図４に示した隙間62、64
と同様である。）を形成する。さらに、境界部366、368
の形状および大きさは本発明の開示にしたがって様々で
ありうる。

【００５２】内側境界部の対抗する側部370はカバー312
および支持体314と協同して、開口部360、362の間に延
在する毛管状の流路340を規定する。カバー312、支持体
314、およびシールされている部分36の内側境界部366
は、流路340を規定する。収斂する流路340は、開口部36
0からバイオセンサー310にアプライされる液体サンプル
を、該サンプルが試薬320に向かって移動するようなよ
り大きな毛管力に曝す。流路340は、バイオセンサー10
に関して上記したような流路40の高さと同様の高さを有
する。

【００５３】

【実施例】下記の実施例は、コレステロールを試験する
ために形成されたバイオセンサー310で使用するのに適
した試薬を説明する目的で記載したものである。

【００５４】0.117gのメチルヒドロキシプロピルセルロ
ース(Culminal MHPC 8800)、7.000gの二酸化チタン、0.
138gのリン酸二水素カリウム、0.479gのリン酸水素二ナ
トリウム水和物、3400Uのコレステロールエステラー
ゼ、5000Uのコレステロールオキシダーゼ、７×10⁴Uの
ペルオキシダーゼ、0.476gのジオクチルスルホコハク酸
ナトリウムを、70mlの水に溶解する。次いで、14.0gの
セルロース、8.4gのポリプロピオン酸ビニル分散体を、
連続的に均一に混合する。最後に、1.6mlのアセトンに
溶解した0.66gの3,3',5,5'-テトラメチルベンジジンを
加える。

【００５５】このバッチを底部支持体314上に約300μの
厚さの層でコーティングする。さらなる説明について
は、Vogelらの米国特許第B1 4,477,575号を参照。この
開示内容は参照により本明細書に援用される。任意の数
の測光学的試薬を本発明にしたがってバイオセンサー31
0で使用しうる。

【００５６】バイオセンサー310を製造するには、支持
体材料の非金属化フィルムロールをスリッティング機構
に送り込み、そこで端部26を湾曲状にし、印刷機構に送
り込み、そこでマーキング366および矢印368を表面22上
に印刷する。さらに、支持体材料を分散および乾燥機構
に送り込み、そこで試薬320を調合し、部分78の中心に
液体形態でアプライする。カバー材料ロールをスリッテ
ィングおよびラミネーション機構に送り込み、そこでカ
バー材料に開口部360、362を設ける。また熱硬化性接着
剤をカバー材料の一方の側に塗布する。カバー312の別
の側50には、印刷機構で円364を付す。さらに、接着剤
をコーティングしたカバー材料を、各バイオセンサー10
に適した幅に細断する。次いで、接着剤をコーティング
したカバー材料を、試薬をコーティングした底部支持体
とともにセンサー組立機構に送り込む。

【００５７】センサー組立機構では、カバー材料の熱硬
化性接着剤をコーティングした側を、図11に示したよう
に第２の開口部362が試薬320の位置と合うように支持体
材料上に配置する。次に、間隔をおいて配置したこて
(図示せず)をカバー材料の表面50上に置いてシールされ
ている部分336を支持体214に結合させる。また、シール
されていない部分338、337はこての熱に曝されないの
で、底部支持体314に結合されない。したがって、流路3
40がカバー312と支持体314の間に形成され、開口部36
0、362の間に延在するように形成される。流路340が形
成されたら、組立られた材料をセンサーカッティングお
よび包装機構に送り込み、そこで材料を切断して個別の
バイオセンサー310を形成し、バイアルに分けて包装
し、それぞれストッパーで密閉することにより、パッケ
ージングされたセンサーストリップが得られる。

【００５８】本発明を好ましい実施形態を参照すること
により詳細に説明したが、変更および改変が請求の範囲
に記載し、規定したような本発明の範囲および精神に含
まれるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のバイオセンサーであって、支持体、試
薬、および試薬と支持体とを覆うように形成されたカバ
ーを備えたバイオセンサーの分解組立図である。

【図２】図１の組立てられたバイオセンサーの透視図で
ある。

【図３】一部分離した図２のバイオセンサーの平面図で
ある。

【図４】図３に示した図の４−４線拡大断面図である。

【図５】図３に示した図の５−５線拡大断面図である。

【図６】カバーの透視図である。

【図７】本発明の別の態様のバイオセンサーであって、
図６のカバーを備えたバイオセンサーの透視図である。

【図８】別のカバーの透視図である。

【図９】本発明の別の態様のバイオセンサーであって、
図８のカバーを備えたバイオセンサーの透視図である。

【図１０】本発明の別の態様のバイオセンサーであっ
て、支持体、試薬、および間隔をおいて配置された２つ
の開口部を備えたバイオセンサーの分解組立図である。

【図１１】図１０の組立てられたバイオセンサーの透視
図である。

【符号の説明】

12、112、212、312：カバー 14、214、314：支持体 20、320：試薬 40、240、340：流路 60、160、260、262、360、362：開口部

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１１月１日（２００１．１１．
１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ドーグラスピイ．ウォーリングアメリカ合州国 46256 インディアナ州インディアナポリスシーブリーズウエイ 10216 (72)発明者ブライアンエス．ヒルアメリカ合州国 46123 インディアナ州エイボンイー．シーオー．ロード 200 エヌ．7759 Ｆターム(参考） 2G045 CA25 CA26 CB03 DA03 DA04 DA31 DA69 DA70 DA80 FB01 FB05 GC20 4B029 AA07 BB16 CC03 CC08 FA01 FA09 FA11 FA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体、支持体上に配置された試薬、および上端側とほぼ平らな
下端側とを備えたカバー、を含むバイオセンサーであっ
て、下端側が支持体に結合してシールされている部分と
シールされていない部分を規定しており、シールされて
いない部分が支持体と協同して試薬を横切って延びる流
路を規定している、前記バイオセンサー。
【請求項２】カバーが開口部を備え、流路が開口部と
試薬の間に延在している、請求項１に記載のバイオセン
サー。
【請求項３】カバーが対向する端部を備え、流路が開
口部と端部の一方の間に延在している、請求項２に記載
のバイオセンサー。
【請求項４】カバーが第２の開口部を備え、流路が第
１の開口部と第２の開口部の間に延在している、請求項
２に記載のバイオセンサー。
【請求項５】カバーが対向する縁部を備え、その対向
する縁部のそれぞれに１つの開口部が形成されている、
請求項４に記載のバイオセンサー。
【請求項６】各開口部が分断された凹形の表面によっ
て規定される、請求項５に記載のバイオセンサー。
【請求項７】カバーが、試薬と位置合わせされた第２
の開口部を備えている、請求項１に記載のバイオセンサ
ー。
【請求項８】流路が、第１の開口部から第2の開口部
に向かって収斂している、請求項７に記載のバイオセン
サー。
【請求項９】支持体上に配置された電極をさらに含
み、流路が電極の少なくとも一部分を横切って延びてい
る、請求項１に記載のバイオセンサー。
【請求項１０】カバーが、電極から間隔をおいて配置
されている流路に通じる開口部を備えている、請求項９
に記載のバイオセンサー。
【請求項１１】流路の高さが10μm未満である、請求
項１に記載のバイオセンサー。
【請求項１２】カバーと支持体の間に配置された接着
剤をさらに含む、請求項１に記載のバイオセンサー。
【請求項１３】支持体、支持体上に配置された試薬、および上端側とほぼ平らな
下端側とを有し、上端側と下端側の間に延在する開口部
を備えるカバー、を含むバイオセンサーであって、下端
側が支持体に結合してシールされている部分とシールさ
れていない部分を規定しており、シールされていない部
分が支持体と協同して開口部と試薬の間に延在する流路
を規定している、前記バイオセンサー。
【請求項１４】シールされている部分がほぼＵ形の内
側境界部を有する、請求項１３に記載のバイオセンサ
ー。
【請求項１５】支持体上に配置された電極をさらに含
み、電極の少なくとも一部分が流路内に位置している、
請求項１４に記載のバイオセンサー。
【請求項１６】シールされている部分が開口部から試
薬に向かって収斂している内側境界部を有する、請求項
１３に記載のバイオセンサー。
【請求項１７】カバーが２つの開口部を備え、流路が
その開口部間に延在している、請求項１３に記載のバイ
オセンサー。
【請求項１８】カバーが対向する縁部を備え、開口部
がそれぞれ縁部に通じている、請求項１７に記載のバイ
オセンサー。
【請求項１９】支持体がカバーの開口部と位置合わせ
された切欠き部を備えている、請求項１７に記載のバイ
オセンサー。
【請求項２０】シールされている部分が第１の開口部
から第２の開口部に向かって収斂している内側境界部を
有する、請求項１７に記載のバイオセンサー。
【請求項２１】毛管状の流路を有するバイオセンサー
を形成する方法であって、支持体を用意する工程、上端
面と下端面とを有するカバーを用意する工程、カバーの
下端面に熱硬化性接着剤を配置する工程、接着剤をコー
ティングした下端面を支持体上に配置する工程、および
熱硬化性接着剤の一部を加熱して下端側を支持体に結合
させ、シールされている部分とシールされていない部分
を規定する工程を含み、シールされていない部分と支持
体とを協同させて試薬を横切って延びる流路を規定させ
る、前記方法。
【請求項２２】支持体上に電極を配置する工程をさら
に含む、請求項２１に記載の方法。