JP2001525854A - ８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２−〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモンの合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は容易に手に入れることが出来る、５−メチルクロモンである、アロエシン（Ａｌｏｅｓｉｎ）から８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２−〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモンを製造するための２工程方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル −２−〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモン の合成方法発明の分野 本発明は一般に、アロエ バルバデンシス（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉ ｓ）植物から単離される、抗炎症性および上皮増殖因子抑制性化合物の合成方法 に関する。特にこの発明は、Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｏ₁₀の分子式を有しそして本明細書におい て“５４０化合物”として呼称されるＣ−グリコシル化５−メチルクロモンであ る８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２ −〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモンの合成を記 載する。発明の背景 アロエは多種の生物学的に活性な物質を含有する複雑な植物である（フィラデ ルフィアのＷＢ Ｓａｕｎｄｅｒｓ発行（１９９２）のＷｏｕｎｄ Ｈｅａｌｌ ｎｇ／Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ第 １版におけるＣｏｈｅｎ等）。３００種以上のアロエが知られており、それらの 殆どがアフリカ原産種である。種々の研究によって、生物学的に活性な物質はア ロエの葉の３つの別々の部分、即ち、葉の中央の透明なゲルフィレット（ｆｉｌ ｅｔ）、葉の外皮または皮層に配置された透明なゲルフィレットそしてラテック スと称される葉外皮と内部ゲルフィレットとの間に配置された管束の内鞘細胞に 含有された黄色液体にあることが明らかにされた。歴史的に、アロエ製品は火傷 、潰瘍および他の外傷の治療のために皮膚科適用において用いられて来た。これ らの用途は臨床的効能、特に抗炎症活性を有するアロエからの化合物を確認する ことについて多数の調査研究を刺激した（例えば、Ｇｒｉｎｄｌａｙ及びＲｅｙ ｎｏｌｄｓによるＪ．ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６：１１ ７−１５１（１９８６）； Ｈａｒｔ等によるＪ．ｏｆ Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２３：６１ −７１（１９８８）参照）。これらの研究の結果として抗腫瘍活性、抗酸活性（ Ｈｉｒａｔａ及びＳｕｇａによるＺ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ ３２ｃ：７３１ −７３４（１９７７））、抗糖尿病活性、チロシナーゼ抑制活性（Ｙａｇｉ等に よるＰｌａｎｔａ ｍｅｄｉｃａ ５１５−５１７（１９８７））および抗酸化 活性（公開番号ＷＯ９６／４０１８２として１９９６年１２月１９日に公開され た、国際出願シリアル番号第ＰＣＴ／ＵＳ９５／０７４０４）を包含する種々の 生物学的活性を有するアロエ化合物の多数の報告がなされた。アロエ製品はまた 紫外光線に対して皮膚を保護するために化粧品産業において広範囲に用いられて いる（Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ等による、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０２ ：１９７（１９９４）；１９８７年４月７日に与えられたＧｒｏｌｌｉｅ ｒ等による米国特許第４，６５６，０２９号）。 アロエから単離された１つのクラスの生物学的に活性な化合物は以下の一般的 な構造および慣用の番号付けを有する５−メチルクロモン類である： （式中、Ｒ¹はＨ、グルコースまたはグルコースの誘導体であり；Ｒ²はＨ、ＣＨ₃ またはグルコースであり；そしてＲ³はＯＨまたは＝Ｏである）（Ｈｏｌｄｓｗ ｏｒｔｈによるＣｈｒｏｍｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｏｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ，Ｐaｒ ｔ Ｉ−Ａｌｏｅｓｉｎ，ＰＭ１９（４）：３２２−３２５（１９７２）；Ｈｏ ｌｄｓｗｏｒｔｈによるＣｈｒｏｍｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｏｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ ，Ｐａｒｔ II−Ａｌｏｅｓｏｎｅ，ＰＭ２２（１）：５４−５８（１９７２） ；Ｓｐｅｒａｎｚａ等によるＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：２２１９− ２２２２（１９８６）；Ｓｐｅｒａｎｚａ等によるＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ ２４：１５７１−１ ５７３（１９８５）；Ｇｅｒｍａｔｉｃａ等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔｅｒｓ ２３：２４２３−２４２４（１９８２）参照）。今日までに、ア ロエから単離された数種の５−メチルクロモン類のリストは図１に記載されてい る。 炎症は、身体の外傷、微生物侵入あるいはリウマチ様関節炎のような免疫病か ら生ずる組織の損傷または破壊により引き出される局所化保護応答である。炎症 は治癒過程にとって必須であるけれども、制御されなかったならば、それは一層 重大な症状を導く可能性がある（Ｄａｖｉｓ等によるＰａ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６０ ：６７（１９８６）；Ｇｉｌｆｏｉｌ及びＫｌａｖｉｎｓによるＡｍｅｒ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０８：８６７（１９６５））。例えばリウマチ様関節炎 は結合組織に影響を及ぼす慢性および進行性炎症疾患である。それは多数の関節 における炎症により特徴付けられそして身体障害の主要な原因である。 炎症に対する現在の治療は通常、ステロイド類または非ステロイドアスピリン 様医薬のような、抗炎症剤の使用を包含する。現在市販されている抗炎症剤の多 くは、それらの有用性を非常に制限する重大な副作用を有する。例えばアスピリ ン様医薬は胃障害を起こし、これは、各年の合衆国における多くの入院加療およ び死の原因である（ＦｒｉｅｓによるＪ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１８：６−１０ （１９９１）；ＰａｕｌｕｓによるＡｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２８：１ １６８−１１６９（１９８５））。さらに、これらの化合物は対症軽減を与える だけでありそして病気の根底をなす症状を減少させない。他方、ステロイド類は 、組織破壊および炎症から生ずる症状の両方を少なくすることが出来るが、しか しながら、ステロイド類は下垂体−副腎皮質機能の抑制、免疫抑制をしばしば起 こしそして体液および電解質バランスを重大に乱す。子供において、ステロイド の使用は成長を妨げそして死さえ起こす可能性がある（ＦｉｎｋによるＣｌｉｎ ．Ｅｘｐｅｒ．Ｒｈｅｕｍ．９：９−１３（１９９１））。 アロエ化合物の抗炎症活性は広範囲に検討されて来た。Ｄａｖｉｓ等による研 究はアロエベラ（Ａｌｏｅ ｖｅｒａ）（これは葉の全体を処理することから得 られた抽出物を記載するために用いられる用語である）が炎症を減少するばかり でなく、また外傷治癒化を改良をすることを示した（Ｄａｖｉｓ等によるＪ． Ａｍ．Ｐｏｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．８４：７７−８１（１９９４ ）；Ｄａｖｉｓ等によるＪ．Ａｍ．Ｐｏｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．７９ ：３９５−３９７（１９８７））。アロエベラの抗炎症／外傷治癒化能力は 外傷治癒化および炎症減少化作用を活性化する成長因子様物質に起因していた（ Ｄａｖｉｓ等によるＪ．Ａｍ．Ｐｏｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．８４ ：７７−８１（１９９４）；Ｄａｖｉｓ等によるＪ．Ａｍ．Ｐｏｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ．７９：３９５−３９７（１９８９））。１９９５年２月 ２１日に出願された米国出願シリアル番号第０８／３９１，１３９号（現在放棄 された）および１９９６年７月２５日に出願された同０８／６８６，２７０号（ これらの各々は参照することにより本明細書に組み入れられ、そして“Ｃｉｎｎ ａｍｏｙｌ−Ｃ−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ Ｃｈｒｏｍｏｎｅ Ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ”という表題が付けられている） において、シンナモイル−Ｃ−グリコシド−５−メチルクロモンである８ Ｃ− β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２−〔２−ヒ ドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモン（“５４０化合物”） はヒドロコルチゾンに匹敵できる抗炎症活性を有することが報告された。 今日まで、アロエから単離された化合物を変性するための研究は殆ど行われて いなかった。アロエレシンＤ（Ａｌｏｅｒｅｓｉｎ Ｄ）（図１）を確認する目 的のために、Ｓｐｅｒａｎｚａ等は、ジアゾメタンを用いて７−ヒドロキシ基を メチル化し、次にＮａＢＨ₄を用いてＣ１０でのカルボニル基を還元することに よりアロエシン（Ａｌｏｅｓｉｎ）の７−Ｏ−メチル−１０−ヒドロキシ誘導体 を造った（Ｓｐｅｒａｎｚａ等によるＰｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：２ ２１９，２２２２（１９８６））。さらに、これらの化合物の合成の領域におい て殆ど研究が行われていなかった。現在、該５４０化合物の合成についての報告 は存在しない。発明の概要 本発明は、容易に手に入れることが出来る５−メチルクロモンであるアロエシ ン（Ａｌｏｅｓｉｎ）（１）（ＨｏｌｄｓｗｏｒｔｈによるＣｈｒｏｍｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｏｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ，Ｐａｒｔ Ｉ−Ａｌｏｅｓｉｎ，ＰＭ１９（ ４） ：３２２−３２５参照）からＣ−グリコシル化５−メチルクロモンである、 ８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２− 〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモン（“５４０化 合物”）（３）を合成する方法を記載する。さらに特定的には、本発明はアロエ シン（１）のＣ１０カルボニルを還元してアロエシノール（Ａｌｏｅｓｉｎｏｌ ）（２）を得、塩化シンナモイルを用いてアロエシノール（２）の２’−ＯＨを エステル化してその２’−Ｏ−シンナモイルエステルを得、次にＣ７でのヒドロ キシ基をメチル化して該５４０化合物を生成する工程を含む、該５４０化合物（ ３）の合成方法を提供する。アロエシン（１）はアロエ中に、該５４０化合物よ りも一層多量に存在し（乾燥重量に基づいてそれぞれ０．２％対０．０１％）そ して容易に単離され且つ精製されるので、この発明の方法は該５４０化合物を得 るためのより一層効率的な且つ費用的に有効な手段を提供する。 上記一般的な記載及び以下の詳細な記載は例示及び説明だけのための記載であ りそして請求の範囲の発明を限定する記載でないことを理解するべきである。図面の簡単な記載 図１はアロエから単離された種々の５−メチルクロモン類の化学構造を例示す る。発明の詳細な記載 本発明は、Ｃ−グリコシル化５−メチルクロモンである、８−Ｃ−β−Ｄ−〔 ２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２−〔２−ヒドロキシ〕 プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモンの合成方法を包含する。この化合 物はアロエ バルバデンシス（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）植物から単 離され、以下の構造を有する： 該５４０化合物はＡｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ植物の葉の外皮（ｒｉｎ ｄ）において主に存在する。該５４０化合物はインビボアッセイにより調べられ たときに、有力な抗炎症活性を示す。この化合物はまた、上皮細胞系におけるイ ンビトロ試験においてＥＧＦ−誘導ＤＮＡ合成を阻止することを示した。該５４ ０化合物の単離、精製および構造決定およびその活性は、１９９５年２月２１日 出願の“Ｃｉｎｎａｍｏｙｌ−Ｃ−Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ Ｃｈｒｏｍｏｎｅ Ｉ ｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ”と題する、関 連米国出願シリアル番号第０８／３９１，１３９号および１９９６年３月２１日 出願の“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｉｎｎａｍｏｙｌ−Ｃ−Ｇｌｙｃ ｏｓｉｄｅ Ｃｈｒｏｍｏｎｅ”と題する米国出願シリアル番号第０８／６２１ ，１７８号（この両方の出願をそれらの全体において参照することにより本明細 書に組み入れる）において詳細に記載されている。 特に、本発明は容易に手に入れることが出来る５−メチルクロモンであるアロ エシン（Ａｌｏｅｓｉｎ）（１）から出発する該５４０化合物の合成方法を包含 する（ＨｏｌｄｓｗｏｒｔｈによるＣｈｒｏｍｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｏｅ Ｓｐ ｅｃｉｅｓ，Ｐａｒｔ Ｉ−Ａｌｏｅｓｉｎ，ＰＭ１９（４）：３２２−３２５ （１９７２）；ｖａｎ Ｗｙｋ等によるＰｌａｎｔａ Ｍｅｄ ６１：２５０− ２５３（１９９４）参照）。アロエシンは広い種々のアロエ種から第１番 目に単離されたクロモンであった。それは葉の侵出液から単離される主要な生物 学的に活性な化合物の１種でありそして容易に単離され且つ精製される。 本明細書において本発明を記載するために用いられる或る用語は以下のとおり に定義される： 用語“アロエ”は、アロエ バルバデンシス植物が種である、ユリ科の全世界 にわたって見い出される植物の属について言う。 “５−メチルクロモン”とは以下の構造および慣用の番号付けを有する芳香族 化合物のグループの１つである： （式中、Ｒ¹はＨ、グルコースまたはグルコースの誘導体であり、Ｒ²はＨ、ＣＨ₃ またはグルコースでありそしてＲ³はＯＨまたは＝Ｏである）。今日まで単離さ れ且つ特徴付けされた５−メチルクロモン類のリストが図１において示される。 ５−メチルクロモン類の殆どがＣ８でのグルコースまたはグルコースの誘導体で あり、そして“Ｃ−グリコシル化５−メチルクロモン類”と称される。 本発明の一般的な方法はスキーム１において略述されたとおりにして特徴づけ られることが出来る。スキーム１において示されるように、金属水素化物のよう な（しかしこれらに限定されない）還元剤との、容易に手に入れることが出来る ５−メチルクロモンである、アロエシン（１）（ＨｏｌｄｓｗｏｒｔｈによるＣ ｈｒｏｍｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｏｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ， Ｐａｒｔ Ｉ−Ａｌｏ ｅｓｉｎ，ＰＭ１９（４）：３２２−３２５（１９７２）；ｖａｎ Ｗｙｋ等に よるＰｌａｎｔａ Ｍｅｄ ６１：２５０−２５３（１９９４））の反応はＣ１ ０カルボニル基の還元を生じてＣ１０ヒドロキシ５−メチルクロモンであるアロ エシノール（Ａｌｏｅｓｉｎｏｌ）（２）を生成する。使用されることが出来る 金属水素化物の例は、金属酸類、水素化アルミニウム類、硼水素化物 類およびセレクチド類（ｓｅｌｅｃｔｉｄｅｓ）を包含するがしかしそれらに限 定されない。好ましい態様において、アロエシン（１）のＣ１０カルボニル基は 、例えば、ＮａＢＨ₄で還元されてジアステレオ異性体の混合物を提供し、これ は下の例の箇所において略述されるように逆相クロマトグラフィにより精製され る。 スキーム１ 精製されたアロエシノール（２）は次に塩基の存在下に、イミダゾール類、エ ステル類、酸無水物類、アジド類、ハロゲン化物類及びイミド類を包含する（し かしそれらに限定されない）活性化けい皮酸誘導体で処理されて、その２’−Ｏ −シンナモイルエステルを提供し、これは次にメチル化剤、好ましくは沃化メチ ルで処理されて該５４０化合物（３）を提供する。好ましい態様において、該け い皮酸誘導体は塩化シンナモイルでありそして該塩基はＮａ₂ＣＯ₃である。 以下の例は例示目的のためにだけ提供されそして本発明の範囲を限定すること を意図されない。例 ： ８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２− 〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモン（５４０化合 物）の製造 ８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリコピラノシル−２ −〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモン（化合物５ ４０）はスキーム１において上に略述されたとおりにして合成された。簡潔に言 えば、アロエから単離された既知のそして容易に手に入れることが出来る５−メ チルクロモンであるアロエシン（１）（ＨｏｌｄｓｗｏｒｔｈによるＣｈｒｏｍ ｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｏｅ Ｓｐｅｃｉｅｓ，Ｐａｒｔ Ｉ−Ａｌｏｅｓｉｎ， ＰＭ１９（４）：３２２−３２５（１９７２））はＮａＢＨ₄で還元されて、Ｃ １０ヒドロキシ５−メチルクロモンであるアロエシノール（２）を与えた。アロ エシノール（２）は次に、塩化シンナモイルでエステル化されそして沃化メチル でメチル化されて該５４０化合物を生成した。アロエシノール（２）の製造 スキーム２ アロエシノール（２）は以下のとおりにしてアロエシン（１）の還元により合 成された。メタノール（１７５ｍｌ）中のアロエシン（１）（２０ｇ）の溶液を ０℃に氷浴中で冷却し、次に固体硼水素化ナトリウム（４ｇ）を添加した。混合 物を次に氷浴から取り出しそして３０分間かき混ぜた。３０分後に、溶媒を除去 しそして残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。１Ｎの水性クエン酸を用いて溶 液のｐＨを６．０（ｐＨ紙）に調節した。１lの水、次に水性メタノールを用い ての溶離による逆相クロマトグラフィ（Ｒａｉｎｉｎ Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂｍｖ 〔８６−２００−Ｅ３〕Ｃ−１８，１００Å，３μｍ４．６６ｍｍ内部直径ｘ１ ０ｃｍ長さ，１００％水（０〜２分），１００％メタノールへの線状勾配（２〜 ２２分），１ｍｌ／分の流速）により、生成物を精製した。アロエシノール（２ ）を含有する分画を集めそして濃縮してジアステレオ異性体の混合物である、明 るい黄色の固体として１８．２ｇ（９０．５％収率）を得た。アロエシノールの ＨＰＬＣ保持時間は１０．３６分および１０．４９分であった。アロエシンのＨ ＰＬＣ保持時間は９．７３分であった。８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グルコピラノシル−２− 〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルクロモン（５４０化合 物）の製造 スキーム３ ａ．Ｎａ₂ＣＯ₃ ５．７９当量 ＤＭＦ ５３当量（アロエシノールの１０ｍｌ／ｇ） ４Å分子ふるい アロエシノールの１．０ｇ／ｇ 条件 ３時間室温 ｂ．塩化シンナモイル １．２５当量 条件 ２時間室温あるいは ０．５時間−２０℃、次に１．５時間室温 ｃ．沃化メチル ７．２当量（アロエシノールの１．１ｍｌ／ｇ） 条件 １３時間室温 ４Åモレキュラーシーブ（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎ ｙ製）の０．５ｇを用いて、乾燥ＤＭＦの５ｍｌ中のアロエシノール（２）の０ ．５ｇの溶液を処理した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却しそしてＮ₂下で３ ０分間かき混ぜた。３０分後に、Ｎａ₂ＣＯ₃の０．５ｇを加えそして混合物を追 加の１時間０℃でかき混ぜた。塩化シンナモイル（２２０ｍｇ）を加えそして得 られた混合物を室温で２時間かき混ぜた。２時間後に、次に反応混合物を沃化メ チル（０．５ｍｌ）で処理しそして得られた混合物を１４時間Ｎ₂下にかき混ぜ た。溶媒を蒸発させ、そして上に記載されたとおりにしてサンプルをＨＰＬＣに より分析した。ＨＰＬＣ分析は、（１７〜２０分で溶離する）メチルアロエシノ ールおよび他の未確認の化合物と一緒に、１７．１０分で 化合物５４０の存在を示した。１７．１０分でのピークは、化合物５４０の真正 な（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ）サンプルとの同時注入により化合物５４０であると確 認された。 １０ｍｌの水を反応混合物に加えそして酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で混合物 を抽出した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄上で乾燥しそして蒸発乾燥させた。塩化 メチレン中８％メタノールを用いてシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ ィにより残留物を精製した。化合物５４０を含有する分画を集めそして濃縮して 未知の化合物の２０ｍｇと一緒に化合物５４０の１１０ｍｇ（１６％収率）を得 た（約１８分のＨＰＬＣ保持時間）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ．アロエシンをアロエシノールに還元し； ｂ．アロエシノールをエステル化し；そして ｃ．エステル化アロエシノールをメチル化する； 工程を含んでなる、８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリ コピラノシル−２−〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルク ロモンの製造方法。 ２． 前記アロエシンが金属水素化物で還元される、請求項１の方法。 ３． 前記金属水素化物が、金属酸類、水素化アルミニウム類、硼水素化物類 およびセレクトリド類（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅｓ）からなる群から選ばれる、請 求項２の方法。 ４． 前記金属水素化物がＮａＢＨ₄である、請求項２の方法。 ５． 前記アロエシノールがけい皮酸誘導体でエステル化される、請求項１の 方法。 ６． 前記けい皮酸誘導体がイミダゾール類、エステル類、酸無水物類、アジ ド類、ハロゲン化物類およびイミド類からなる群から選ばれる、請求項５の方法 。 ７． 前記エステル化アロエシノールが沃化メチルでメチル化される、請求項 １の方法。 ８． ａ．金属水素化物を用いてアロエシンをアロエシノールに還元し； ｂ．塩化シンナモイルを用いてアロエシノールをエステル化し；そして ｃ．沃化メチルを用いて該エステル化アロエシノールをメチル化する； 工程を含んでなる、８−Ｃ−β−Ｄ−〔２’−Ｏ−（Ｅ）−シンナモイル〕グリ コピラノシル−２−〔２−ヒドロキシ〕プロピル−７−メトキシ−５−メチルク ロモンの製造方法。