JP2001522839A - 新規レセプター及び当該レセプターに結合する化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規レセプター、特にオキサゾリン類の化合物、このレセプターに結合する化合物に対して親和性を有する新しい種類のレセプター、及びこれら化合物を病気、特に中枢神経系、心臓血管系及び腎臓の病気を治療する目的で使用する方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規のレセプター、特にオキサゾリン類の化合物に対して親和力を
有する新しい種類のレセプター、当該レセプターに結合する化合物、及びこれら
の化合物を病気、特に中枢神経系、心臓血管系及び腎臓の病気の治療に使用する
方法に関するものである。

【０００２】 以前、このレセプターに作用する化合物のあるものは、イミダゾリンＩ_１−レ
セプターの一つとして作用すると考えられたこともある。しかし、現在では、こ
れらの化合物も、既知のα_２−アドレノセプター及びイミダゾリンＩ_１−レセプ
ター及びＩ_２−レセプターとは明確に区別できる特定サイトであるこの新規レセ
プターに作用することが判明している。

【０００３】 多くのイミダゾリン誘導体及びオキサゾリン類及びグアニジン類を含む構造関
連化合物は、α_２−アドレノセプター類だけでなく、これと構造、機能及び分布
が異なるＩ−レセプター類にも結合する（Ｐａｒｉｎｉら，１９９６；Ｒｅｇｕ
ｎａｔｈａｎ及びＲｅｉｓ，１９９６）。薬理学的研究結果に基づき、Ｉ−レセ
プターの結合サイト（Ｉ−ＲＢＳ）は、Ｉ_１−レセプター及びＩ_２−レセプター
の亜類型に分類されてきた。Ｉ_１−亜類型は［^３Ｈ］クロニジンに対して親和性
が高いが、これに対してＩ_２−亜類型はクロニジンに対する親和性が低く、イミ
ダゾリン放射能標識リガンド、即ち［^３Ｈ］イダゾキサンに対する親和性が高い
（Ｐａｒｉｎｉら，１９９６；Ｒｅｇｕｎａｔｈａｎ及びＲｅｉｓ，１９９６）
。

【０００４】 Ｉ_２−ＲＢＳは、通常、α_２−アドレノセプターをマスキングした後、［^３Ｈ
］イダゾキサンを使用して組織膜又は組織の断面上で標識化されてきた。しかし
、最近の研究においては、新しい高親和性放射能標識リガンド［^３Ｈ］２−ＢＦ
Ｉにより脳及び腎臓の中でＩ_２−ＲＢＳを標識化し、その結果を［^３Ｈ］イダゾ
キサンの場合と比較して、α_２−アドレノセプター上に存在するＩ_２−ＲＢＳの
場合に対して、非常に高い選択性を有することが判明している（Ｈｏｓｓｅｉｎ
ｉら，１９９７；Ｌｉｏｎｅら，１９９６）。ネズミの脳では、脳室を取り囲む
上衣層、弓状核及び脚間核並びに脳幹の特定核の中に、最高密度のＩ_２−ＲＢＳ
が見いだされている（Ｍａｌｌａｒｄら，１９９５；Ｔｅｓｓｏｎら，１９９５
）。しかし、皮質、脳幹神経節、中隔、海馬及び扁桃の中においても、これらの
全体に亘り、そこそこの水準で結合状態が存在することが明らかにされている（
Ｍａｌｌａｒｄら，１９９５；Ｔｅｓｓｏｎら，１９９５）。Ｉ_２−ＲＢＳは、
外部ミトコンドリア膜に限局化しており、脳の中では特にミトコンドリア酵素即
ちモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）を介して、星状細胞と会合している
ように思われる（Ｔｅｓｓｏｎら，１９９５；Ｒｅｇｕｎａｔｈａｎら，１９９
３）。Ｉ_２−レセプター類が主に神経膠に限局化している事実は、Ｉ_２−ＲＢＳ
が培養した皮質星状細胞の中には存在しても、ニューロンの中には存在しないと
いう事実（Ｓａｓｔｒｅ及びＧａｒｃｉａ−Ｓｅｖｉｌｌａ，１９９３）、及び
ヒトの脳においては、年齢とともにα_２Ａ−アドレノセプターが減少し、Ｉ_２−
ＲＢＳが増加するという事実により支持されている（Ｏｌｍｏｓら，１９９４）
。この事実は、これまでに知られている神経膠の肥大及び皮質ノルアドレナリン
作動投射が減少する（Ｏｌｍｏｓら，１９９４）という事実と符合する。

【０００５】 オキサゾリンの一種であるリルメニジンは、クロニジンに似た抗高血圧薬では
あるが、クロニジンのような優れた鎮静効果は無く、Ｉ_１−状レセプター及びＩ
_２−状レセプター並びにα_２−アドレノレセプターにも結合することが報告され
ている（Ｐａｒｉｎｉら，１９９６；Ｅｖａｎｓら，１９９６）。ある報告には
、その非アドレナリン性結合が、他のＩ化合物とは異型であることが述べられて
いる（Ｋｉｎｇら，１９９５）。しかし、この結合サイトに対して特異性の高い
化合物が思いがけなく同定されたこと、及びこれらのサイトの特定調節能力が向
上したことが証明されたことにより、このサイトがＩ_１−レセプターサイト及び
Ｉ_２−レセプターサイトのいずれでもなく、これらとは別のオキサゾリンレセプ
ターであることが確認された。現在では、特定の１_１−及びＩ_２−レセプター化
合物にはオキサゾリンレセプターにおける活性が乏しいか又は全く検出されない
こともすでに明らかになっている。このことから、このサイトがはっきりと別物
であることが確認された。

【０００６】 この新しいレセプターにより特定生理調節機能が向上することが、ネズミの海
馬の中で証明され、その存在がヒトの脳でも確認された。このレセプターはオキ
サゾリン類の化合物を好むので、本明細書においては、これをＯｘレセプターと
呼ぶこととする。

【０００７】 従って、本発明は、その第一の側面において、式Ｉの化合物を提供するもので
ある。

【化１１】 ここに、Ｒは有機化合物の残基であり、ＸはＯ又はＳであり、Ｙは５又は６員環
を構成する２価の基であり、当該化合物はＯｘレセプターに対する選択性がα_２
−及びＩ_２−レセプターの一つ又は両方に対するより１倍を越えて高い。Ｒは２
価の架橋基を介して複素環に結合していることが好ましい。

【０００８】 式Ｉの化合物は、α_２−及びＩ_２−レセプターと比較して、２倍を越えて選択
性が高いことが好ましく、３倍を越えて選択性が高いことがさらに好ましく、５
倍を越えて選択性が高いことが最も好ましい。

【０００９】 式Ｉの化合物は、α_２−及びＩ_２−レセプターと比較して１倍を越えて選択性
が高いことが好ましく、２倍を越えて選択性が高いことがさらに好ましい。

【００１０】 式Ｉの化合物の選択性が、Ｏｘ−レセプター及びＩ_２−レセプターと比較して
も、１倍を越えて選択性が高いことが好ましく、２倍を越えて高いことがさらに
好ましく、３倍を越えて高いことが最も好ましい。

【００１１】 本明細書で使用する「選択性」という用語は、Ｏｘ−レセプターを含む哺乳類
の組織中において、他のもう一つのレセプターに対する場合と比較して、当該Ｏ
ｘ−レセプターに対してその化合物が何倍の選択性を有するかを意味している。
当該選択性は、核レセプターサイトに対する親和力比（ｎＭ）の逆数である。当
該組織は、ヒトの組織であることが好ましい。

【００１２】 レセプターに対する結合親和力は、下記リガンドを使用して決定することが好
ましい。 Ｏｘ：^３Ｈ−リルメニジン（α−サイトをブロックするために、過剰アドレ
ナリンの存在下で測定することが好ましい。） α_２：^３Ｈ−メトキシイダゾキサン Ｉ_２：Ｈ−イダゾキサン（α−サイトをブロックするために、過剰アドレナ
リンの存在下で測定することが好ましい。） Ｉ_１：^３Ｈ−クロニジン（α−サイトをブロックするために、過剰アドレナ
リンの存在下で測定することが好ましい。） 適宜標識化した上記以外のリガンドを使用することも可能である。

【００１３】 Ｏｘ−レセプターは、脳特に松果体、皮質、海馬、脳幹、脊髄の中に広く分布
している。海馬の中では、記憶関連領域特にＣＡ１−ＣＡ２ニューロン、即ち錐
体細胞の中に存在する。脳幹及び脊髄の中では、当該レセプターは運動ニューロ
ンの中及びポストレーマ領域（ｔｈｅ ａｒｅａ ｐｏｓｔｒｅｍａ）、ロスト
ロベントロ側方髄質（ｒｏｓｔｒｏｖｅｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌ ｍｅｄｕｌｌ
ａ）、孤束核及び青斑など脳幹核の中に存在する。これらの核は血圧の調節と関
連性がある。腎臓の中においては、これらのレセプターは腎皮質、及び鉄の輸送
調節に係わるサイトである外部髄質の外部縞の中に広く分布している。副腎の中
では、これらのレセプターは皮質及び髄質の中に存在する。

【００１４】 従って本発明は、他の側面において、中枢神経系、心臓血管系又は腎臓の病気
、或いは異常副腎分泌に関連する病気の治療方法であり、式Ｉの化合物、或いは
医薬品として使用可能なその塩又はエステルの有効量を、これを必要とする患者
に投与することで構成される治療方法を提供するものである。

【００１５】 中枢神経系の病気には、痴呆、感情障害、発作又は老化などの変質状態、虚血
、ＣＮＳ外傷、及びアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変質状態な
どが含まれるが、これらには限定されない。

【００１６】 心臓血管系の病気には、高血圧症及び虚血性心臓病が含まれるが、これらに限
定はされない。

【００１７】 腎臓の病気には腎管機能に影響を与える病気が含まれるが、これらには限定さ
れない。

【００１８】 異常副腎分泌に関連する病気には高血圧症、心不全及び水腫など含まれるが、
これらには限定されない。

【００１９】 式Ｉの化合物は、高血糖症、緑内障及び消化性潰瘍など、その他の病気又は症
状の治療にも使用することができるが、これらには限定されない。また、無痛状
態などの効果をつくり出す場合にも使用できる。

【００２０】 従って本発明は、さらに他の側面において、中枢神経系、心臓血管系又は腎臓
の病気或いは異常副腎分泌に関連する病気を治療するための医薬品組成物であり
、式（Ｉ）又は医薬品として使用し得るそのエステル又は塩並びに医薬品として
使用し得る担体又は希釈剤で構成される医薬品組成物を提供するものである。

【００２１】 本発明は、式Ｉの化合物を中枢神経系、心臓血管系又は腎臓の病気或いは異常
副腎分泌に関連する病気の治療用薬剤製造に使用する方法も提供するものである
。

【００２２】 本発明は、さらに他の側面において、式Ｉの化合物をＯｘ−レセプターに対す
る作動剤又は拮抗剤として使用する方法を提供するものである。

【００２３】 一つの優先態様においては、式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物と同等である。

【化１２】 ここに、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_５−Ｃ_７のシクロア
ルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２は水素、適宜置換されたＣ_１
−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基、適宜置換
されたアリール基、及びＯＲ’から独立に選ばれ、Ｒ’が適宜置換されたアリー
ル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は適宜置換されたＣ_１−
Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が同時に水素であることは無い。
Ｚは−ＮＨ−、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＮＨ−であり、ＸはＯ又はＳであり、 Ｙが適宜置換されたＣ_２−Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚが−ＮＨ−又は−ＮＨ
ＣＨ_２−のときＷはＯＲ’ではない。

【００２４】 Ｗがアリール基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアル
コキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ
_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６の
アルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、 Ｃ_５−Ｃ_６のシクロアルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１
−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲ
ン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、
Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、 又はＣＨＲ^１Ｒ^２であり、 当該ＣＨＲ^１Ｒ^２のＲ^１及びＲ^２が水素、 Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６
のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ
_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−
Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロア
ルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基
、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシク
ロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニ
ル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、アリール基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ
_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハ
ロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−
Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置
換）及びＯＲから独立に選ばれ、Ｒがアリール基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６の
アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロア
ルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６
のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）
、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ
_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロ
ゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基
、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、又はＣ_１−Ｃ
_６のアルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコ
キシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６
のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のア
ルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）であり、Ｒ^１及びＲ^２が水素では
ないことが好ましい。

【００２５】 Ｗがフェニル基、シクロヘキシル基又はナフチル基であり、当該フェニル基又
はシクロヘキシル基又はナフチル基はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、
ベンジルオキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ハロゲン、メチル基及びエチル基；又は−
ＣＨＲ^１Ｒ^２から選ばれた１−３個の置換基で置換したものを含み、当該Ｒ^１及
びＲ^２はフェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シク
ロブチル基、シクロプロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基
から独立に選ばれ、当該基のそれぞれがヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基
、ベンジルオキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ハロゲン、メチル基及びエチル基のいず
れかで置換したものを含み、Ｒ^１及びＲ^２の両方が同時に水素ではない化合物で
あることが一層好ましい。

【００２６】 Ｚはイミノ基であることが好ましい。

【００２７】 Ｘは酸素であることが好ましい。

【００２８】 ＹがＣ_２−Ｃ_４のアルキレン基であり、当該アルキレン基がＣ_１−Ｃ_４のアル
キル基、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルカノイルオキシ基又
はＣ_１−Ｃ_６のアルキルオキシカルボニル基で置換されたもの或いは一緒になっ
て複素環上に５−６員炭素環を形成する２個の置換基で置換されたものを含む化
合物であることが好ましい。当該炭素環又は複素環は適宜置換され、２−２０個
の環員原子を持つ非芳香族、芳香族又は疑似芳香族環であって良い。

【００２９】 Ｙが未置換のＣ_２−Ｃ_４アルキレン基であることが一層好ましく、未置換エチ
レン基であれば最も好ましい。

【００３０】 さらに他の優先態様においては、式Ｉの化合物が式ＩＩＩ

【化１３】 の化合物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６
のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロ
アルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ
_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基、アリールオキシ基から独立に選
ばれる。

【００３１】 Ｚはイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−である。

【００３２】 Ｒ^７及びＲ^８は水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル
基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルカノイルオキシ基又はＣ_１−Ｃ_６のアルキルオキシカルボ
ニル基から独立に選ばれ、或いはＲ^７及びＲ^８は一緒になって芳香族又は非芳香
族の５−６員炭素環又は複素環を形成することができる。

【００３３】 さらに他の優先態様においては、式Ｉの化合物は式ＩＶ

【化１４】 の化合物で表される。ここに、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７及びＲ^８及びＺは上記式ＩＩＩ
の定義に従う。

【００３４】 さらに他の優先態様においては、式Ｉの化合物は式Ｖ

【化１５】 の化合物で表される。 ここに、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、及びＲ^８及びＺは、上記式ＩＩＩの定義に従い、Ｒ
^９はＣ_１−Ｃ_４のアルキル基又はＣ_１−Ｃ_４のアルコキシ基である。

【００３５】 さらに他の優先態様においては、式Ｉの化合物は式ＶＩ

【化１６】 の化合物で表される。 ここに、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺは上記式ＩＩＩの定義に従い、Ｒ^１０及びＲ^１１は水
素、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２
、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキ
ル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基及び
アリールオキシ基から独立に選ばれる。

【００３６】 式Ｉの化合物のさらに他の態様において、式ＶＩＩ

【化１７】 で表される。ここに、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺは式ＩＩＩに関連して定義され、Ｒ^１２
は水素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７の
シクロアルキル基又は適宜置換されたアリール基である。

【００３７】 他の態様においては、式Ｉの化合物は式ＶＩＩＩ

【化１８】 で表される。ここに、φは適宜置換されたアリール基であり、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺ
は上記式ＩＩＩに関連して定義される。

【００３８】 φはフェニル基又はナフチル基であることが好ましく、これらはいずれも、ヒ
ドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、Ｎ
Ｈ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基
、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基及びアリ
ールオキシ基から選ばれた１−４個の置換基を有することができる。

【００３９】 さらに他の態様において、式Ｉの化合物は式ＩＸ

【化１９】 の化合物で表される。ここに、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｚ及びφは、式ＶＩＩＩに関連して
定義される。

【００４０】 さらに他の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｘ

【化２０】 の化合物として表される。ここに、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１２及びＺは、式ＶＩＩに関
連して定義され、φは式ＶＩＩＩに関連して定義される。

【００４１】 式ＩＩＩ−Ｘにおいて、Ｚは−ＮＨ−、Ｒ^７及びＲ^８は水素であることが好ま
しい。

【００４２】 ここで使用される「アリール」という用語は、芳香族環又は３−２０個の炭素
原子を含む環系を意味する。当該環又は環系は、適宜置換されたものを使用でき
る。

【００４３】 ここで使用される「芳香族環又は芳香族環系」という用語は、一つ又は二つ以
上の芳香族環又は疑似芳香族環を含み又はこれらで構成される化合物又は置換基
を意味している。当該環は炭素環又は複素環の場合があり、或いはモノ環状系又
はポリ環状系の場合があり得る。適切な環構造の例として、ベンゼン、ビフェニ
ル、ターフェニル、クォーターフェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン
、１−ベンジルナフタレン、アントラセン、ジヒドロアントラセン、ベンズアン
トラセン、ジベンズアントラセン、フェナントラセン、ペリレン、ピリジン、４
−フェニルピリジン、３−フェニルピリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、
ナフトチオフェン、チアンスレン、フラン、ピレン、イソベンゾフラン、クロメ
ン、キサンテン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピ
ラジン、ピリミジン、ピリダジン、インダゾール、インドール、インドリジン、
イソインドール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン
、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、ア
クリジン、フェナントロリン、フェナジン、イソチアゾール、イソオキサゾール
、フェノキサジンなどがあり、これらはそれぞれ置換基により適宜置換されたも
のを含むが、これらに限定はされない。「芳香族環又は芳香族環系」という用語
は、また、通常の分子の他にポリマー、コポリマー、及び一つ又は二つ以上の芳
香族環を含み、或いは一つ又は二つ以上の芳香族環で構成されるデンドリマーな
どの高分子を含む。「疑似芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、
π電子の非局在化により安定化され、芳香族環に似た挙動をする環の系を意味す
るものである。疑似芳香族環の例としてフラン、チオフェン、ピロールなどがあ
るが、これらに限定はされない。

【００４４】 本明細書において、「適宜置換された」という用語は、ある基が、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハ
ロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、ア
リールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロ
アリールオキシ、イソシアノ、シアノ、ホルミル、カルボキシル、ニトロ、ニト
ロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ
、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、イミノ、アルキルイミ
ン、アルケニルイミン、アルキニルイミノ、アリールイミノ、ベンジルイミノ、
ジベンジルイミノ、アシル、アルケニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ
、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホ
ニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクルオキシ、ヘテロシクルアミノ、ハロ
ヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコ
キシ、カルボアリールオキシメルカプト、アルキルチオ、ベンジルチオ、アシル
チオ、スルホンアミド、スルファニル、スルホ及びリン含有基から選ばれる一つ
又は二つ以上の害の無い基で置換されていないか、又はこれらで置換されている
ことを意味している。

【００４５】 本明細書の中で単独語として使用され、又は「アルキルエステル」などの複合
語として使用される「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐アルキル、好まし
くはＣ_１−Ｃ_２０のアルキル基を意味している。直鎖及び分岐アルキルの例とし
て、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジ
メチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、
１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメ
チルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，
１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メトキシヘキシル、１−メトキシ
ヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジ
メチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，
４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチ
ルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１
−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−
、３−、４−、５−、６−又は７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−又
は５−エチルヘプチル、１−、２−又は３−プロピルヘキシル、デシル、１−、
２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−メチルノニル、１−、２−、３−
、４−、５−又は６−エチルオクチル、１−、２−、３−又は４−プロピルヘプ
チル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−
メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−エチルノニル、１
−、２−、３−、４−又は５−プロピルオクチル、１−、２−又は３−ブチルヘ
プチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６
−、７−、８−、９−又は１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、
５−、６−、７−又は８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−又は６
−プロピルノニル、１−，２−，３−又は４−ブチルオクチル、１，２−ペンチ
ルヘプチルなどを挙げることができる。

【００４６】 本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、モノ環状アルキル基及
びポリ環状アルキル基などの環状アルキル基を意味している。環状アルキル基の
例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどのモノ又は
ポリ環状アルキル基を挙げることができる。環状アルキル基としては、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシルなどのＣ_３−Ｃ_６のアルキル基が好ましい。環状アル
キル基の例として、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピリミジン、ピ
リジジン、オキサジン及びそれらの関連化合物など、酸素、硫黄及びチッ素原子
の中の一つを含む複素環型のシクロアルキル基を挙げることもできる。

【００４７】 「アルコキシ」という用語は、直鎖又は分岐アルコキシ基、好ましくはＣ_{１−
２０}のアルコキシ基を意味している。アルコキシ基の例として、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及び種々のブトキシ異性体を挙げること
ができる。

【００４８】 「アルケニル」という用語は、エチレン結合を有し且つ先に定義したモノ、ジ
又はポリ不飽和アルキル又はシクロアルキル基を含む直鎖、分岐又は環状アルケ
ンから形成される基、好ましくはＣ_２−２０のアルケニル基を意味している。ア
ルケニル基の例として、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−
メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−
ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル
、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジ
エニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シ
クロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプ
タトリエニル及び１，３，５，７−シクロオクタテトラニエルを挙げることがで
きる。

【００４９】 「アルキニル」という用語は、先に定義したアルキル基及びシクロアルキル基
に三重結合を含む直鎖、分岐又は環状アルキン基から形成された基であり、好ま
しくはＣ_２−２０のアルキニル基を意味している。アルキニル基の例として、エ
チニル基、２，３−プロピニル基及び２，３−又は３，４−ブチニル基を挙げる
ことができる。

【００５０】 単独語又は「アシルオキシ」、「アシルチオ」、「アシルアミノ」又は「ジア
シルアミノ」のように複合語として使用される「アシル」という用語は、脂肪族
アシル基、及び芳香族環を含むアシル基（芳香族アシル基又は複素環アシル基と
呼ばれる）であるカルバモイル基を意味している。カルバモイル基は、複素環ア
シル基とも呼ばれ、好ましくはＣ_１−２０のアシル基である。アシル基の例とし
て、カルバモイル基；ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メ
チルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイ
ル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、
ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサ
デカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル及びアイコ
サノイルなどの直鎖又は分岐アルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル及びヘプチ
ルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；シクロプロピルカルボニル
、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル及びシクロヘキシルカル
ボニルなどのシクロアルキルカルボニル基；メチルスルホニル及びエチルスルホ
ニルなどのアルキルスルホニル基；メトキシスルホニル及びトキシスルホニルな
どのアルコキシスルホニル基；ベンゾイル、トルオイル及びナフトイルなどのア
ロイル基；フェニルアルカノイル（例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノ
イル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイル及び
フェニルヘキサノイル）及びナフチルアルカノイル（例えばナフチルアセチル、
ナフチルプロパノイル及びナフチルブタノイル）などのアラルカノイル基；フェ
ニルアルケノイル（例えばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニ
ルメタアクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイル及びナフチ
ルアルケノイル（例えばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル及びナフチ
ルペンテノイル）などのアラルケノイル基；フェニルアルコキシカルボニル（例
えばベンジルオキシカルボニル）などのアラルコキシカルボニル基；フェノキシ
カルボニル及びナフチルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；
フェノキシアセチル及びフェノキシプロピオニルなどのアリールオキシアルカノ
イル基；フェニルカルバモイルなどのアリールカルバモイル基；フェニルチオカ
ルバモイル基などのアリールチオカルバモイル基；フェニルグリオキシロイル及
びナフチルグリオキシロイルなどのアリールグリオキシロイル基；フェニルスル
ホニル及びナフチルスルホニルなどのアリールスルホニル基；複素環カルボニル
基；チエニルアセチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、チエニル
ペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルア
セチル及びテトラゾリルアセチルなどの複素環アルカノイル基；複素環プロペノ
イル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル及び複素環ヘキセノイルなどの複
素環アルケノイル基；及びチアゾリルグリオキシロイル及びチエニルグリオキシ
ロイルなどの複素環グリオキシロイル基などを挙げることができる。

【００５１】 本明細書で使用する「複素環」という用語は、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる一つ
又は二つ以上のヘテロ原子を含む芳香族、疑似芳香族及び非芳香族の環又は環系
であり、適宜置換基で置換されたものを意味している。当該環又は環系は、３−
２０個の炭素原子を含むことが好ましい。

【００５２】 ここに、式Ｉの化合物において１個の炭素が置換により不斉炭素原子となり、
これにより光学異性体が存在する場合、当該光学異性体の間には、そのＯｘ−レ
セプター及びα_２−アドレノセプターに対する親和性及び選択性において１００
倍もの差が生じることが見いだされている。

【００５３】 本発明における化合物の遊離塩基は、従来の方法により酸を付加してこれを塩
の形に変換することが可能であり、また、塩の形から酸を除いて遊離塩基の形に
することも可能である。当該遊離塩基に付加する酸としては、塩酸、酒石酸、マ
ロン酸及びフマル酸を挙げることができる。

【００５４】 本発明の化合物においては、オキサゾリン環におけるように、Ｚに隣接する炭
素原子が不斉炭素原子となるように置換基を配置することができる。当該化合物
はラセミ混合物として調製することもでき、或いは異性体を不斉出発原料から従
来の方法により、又は当該塩基を光学活性酸で分別結晶化して分割することによ
り、これを単離することもできる。

【００５５】 式Ｉの化合物において、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、Ｒは複素環に架橋基
−ＮＨ−を介して結合しているが、適切な一次アミンをクロルエチル尿素を介し
てオキサゾリンに変換することにより、当該化合物を２段で調製することができ
る。

【化２１】

【００５６】 その他化合物も、これと同様の方法で調製することができる。

【００５７】 式Ｉの化合物のあるものは新規の化合物であり、これが、本発明の一側面を提
供するものである。

【００５８】 式ＩＩ及びＩＩＩの化合物のあるものは公知であり、これらは、本発明の本側
面から除外される。

【００５９】 一般式ＩＩＩ及びＶを有し、Ｚが−ＮＨ−；Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^８がＨ、
Ｒ^３が炭素数１−３の低級アルキル；Ｒ^４及びＲ^９は独立にＨ又は炭素数１−５
の低級アルキルである化合物が、先に米国特許第３５９８８３３号及び米国特許
第５０３４４０６号の中で、下記の治療分野で有用な化合物として開示されてい
る。即ち、眼内圧力の低下又は維持（例えば緑内障の治療）、血糖レベルの増加
（例えば高血糖症の治療）、胃分泌の抑制（例えば腫瘍及び緊張亢進の治療）、
血管収縮、血圧の抑制、鎮静、局部麻酔、及び高血圧症などである。

【００６０】 一般式ＩＩの化合物であり、Ｚが−ＮＨ−、ＸがＯ、Ｙが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立に（両方同時にではなく
）Ｈ又は適宜置換基を有するシクロプロピル基で置換された低分子量アルキル基
が下記の治療分野で有用であることが、先に米国特許第３９８８４６４号及び米
国特許第４１０２８９０号の中で開示されている。即ち、高血圧症の治療；心臓
病及び水腫病の治療；無痛化；心臓血管系の病気の抑制；神経の変調；血圧の降
下；心臓血管病の治療；神経心理障害の治療；催眠、興奮作用、及び抗神経効果
を引き起こすＣＮＳの抑制などである。

【００６１】 一般式ＩＩの化合物であり、Ｚが−ＮＨ−、ＸがＯ、Ｙが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１が炭素数１−３のハロアルキルであり、Ｒ^２が炭
素数１−６の直鎖又は分岐低級アルキル基、炭素数３−７の低級シクロアルキル
基（１個又は２個以上の低級アルキル基で置換することができる）、又は低級ア
ルコキシ基である化合物は、下記治療分野で有用であるとして、先に米国特許第
４３７８３６６号及びドイツ特許４３２５４９１号の中で開示されている。即ち
、高血圧症の治療；手術、外傷及び火傷による中間代謝の急性変化の治療などで
ある。

【００６２】 一般式ＩＩの化合物であり、Ｚが−ＮＨ−、ＸがＯ、Ｙが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１が炭素数１−３のハロアルキルであり、Ｒ^２が適
宜置換されたフェニル又はフラニル又はチオフェン又はピロール基である化合物
は、抗高血圧剤として有用であるとして、先に米国特許第４２６７３４５号の中
で開示されている。

【００６３】 一般式ＩＩの化合物であり、Ｚが−ＮＨ−、ＸがＯ、Ｙが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、
ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２がシクロプロピル基である化合物は、下
記治療分野で有用であるとして、先に米国特許第５６０５９１１号、米国特許第
５４５９１３３号及びドイツ特許第４３２５４９１号の中で開示されている。即
ち、後攻撃症候群の治療、神経毒性副作用の予防（ＮＭＤＡ拮抗剤と併用した場
合）、自然発生したＮＭＤＡレセプターの機能低下（精神分裂病の原因又は結果
として起こる）の治療、大脳皮質領域又は脳周辺領域におけるニューロン小胞形
成で構成されるグループから選ばれる少なくとも１つの神経毒副作用の低減、大
脳皮質領域又は脳周辺領域における熱ショックタンパク質の発現、ニューロン中
におけるミトコンドリアの変質又は損失、ニューロンの死滅又は幻覚及び精神異
常的幻覚効果、眼の適応力を増して老眼を和らげる治療などである。

【００６４】 ホモジェネート結合研究を行った結果、年齢とともに、ヒトの脳の中でＩ_２−
ＲＢＳが増加し、同時に神経膠の肥大化が起こることが明らかになった。また、
我々はオートラジオグラフによる研究も行い、これによりＩ_２−ＲＢＳサイトと
Ｏｘ−レセプターサイトとの立体配列及び老若のネズミにおける星状細胞を比較
した。月齢２４カ月のネズミを月齢３カ月のネズミと比較した場合、その脳の中
で、ＧＦＡＰ ｍＲＮＡの濃度が白質領域及び灰質領域の全体を通して増加した
が、吻状海馬全体を通して［^３Ｈ］２−ＢＦＩ（特定のＩ_２−レセプターリガン
ド）の濃度は変化しなかった。思いがけないことに、両者のＯｘ−レセプターの
間には、そのパターンに著しい差が存在した。海馬のＣＡ１−ＣＡ３領域に存在
する錐体細胞層の当該レセプターへの結合は、月齢の高いネズミに一層顕著であ
り、ＣＡ２領域において高濃度の結合が認められた。壁皮質の層３、腹内側及び
背内側の視床下部核、並びに老動物の内側扁桃様核においては、明らかに新たな
結合の生成が認められた。この結合パターンはＧＦＡＰ ｍＲＮＡの結合パター
ンと明瞭に区別され、このことは、当該結合が神経膠細胞ではなくニューロンに
局在化しており、このことからも、このサイトが生理学的に調節機能が高められ
た別のニューロンレセプターサイトであることが分かる。

【００６５】 動物及びヒトの実験モデルにおいて、心停止後に短期間の全体大脳虚血が発生
すると、海馬のＣＡ１領域で選択的なニューロンの損失が誘発される（Ｐｅｔｉ
ｔｏら，１９９０）。この遅延ニューロン死は、ネズミの４脈管閉塞（４−ＶＯ
）モデルで広く研究されており、細胞が肥大及び過形成し、ＧＦＡＰ陰性膠がＧ
ＦＡＰ陽性膠に変化して生じる反応性星状細胞の増加がこれに伴っている。この
現象は、虚血後５−６週間持続する（Ｇｕｓｔａｆｓｏｎら，１９９０）。研究
の初期においては、Ｉ_２−ＲＢＳはこのＧＦＡＰの変化した発現サイトに結合し
ている可能性が考えられていた。しかし、ネズミを使用して４−ＶＯ虚血性外傷
後におけるＩ_２−ＲＢＳ及び反応性神経膠の中の空間関係の変化を調べた結果、
選択性Ｉ_２−ＲＢＳリガンド［^３Ｈ］２−ＢＦＩの結合パターンは変化していな
いことが判明した。驚くべきことに、虚血性障害の４日後及び８日後において、
Ｏｘ−レセプターへの結合量が約６０％増加していたが、その後通常の水準に戻
った。虚血後のＯｘ−レセプターへの結合量増加は、海馬のＣＡ１錐体細胞領域
だけで観察され、反応性星状細胞の増加には関連付けられなかった。Ｏｘ−レセ
プターへの当該結合量の増加現象は、ニューロン細胞本体に局在化していた。虚
血後にＯｘ−レセプターの調節能力が向上するこの現象は、これらのＯｘサイト
が、脳の病態生理学的プロセスに関与していることを始めて示したものであり、
生存ニューロン中における補償機構を表しているものと考えられる。このことか
ら、これらのサイトに神経保護剤として作用する化合物を治療に使用することに
関する根拠が得られる。Ｏｘ−レセプターの変化も、さらにＯｘ−レセプターが
、Ｉ_２−レセプター及びα２−アドレノセプターとは異なる、これらとは別の新
規レセプターサイトであることの証拠を提供するものと考えられる。

【００６６】 式Ｉで示されるＯｘ−レセプターの薬物担持部分は、Ｉ_２−レセプター（Ｎｅ
ｒｏら，１９９７）及びα_２−アドレノセプター（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ及びｖ
ａｎ Ｚｗｉｅｔｅｎ，１９７７）の薬物担持部分とは、架橋部分Ｚ及び水素結
合ドナー（又はアクセプター）基（−ＮＨ−及びＸ）の性格において異なってい
る。Ｏｘ−レセプター及びα_２−アドレノセプターの薬物担持部分においては、
当該架橋部分Ｚは、分子構造の中に向けて曲がっている。これに対して、Ｉ_２−
レセプターにおいては、薬剤担持部分Ｚ（通常は結合）は、全体的に直線状の分
子形状を維持している。イミダゾリン環（ＸがＮＨ）を含む化合物はＯｘ−レセ
プター結合サイトにおける親和性に乏しく（μＭ）、Ｉ_２−ＲＢＳの結合サイト
における親和性に富んでいる（ｎＭ）。この水素結合ドナー（又はアクセプター
）基の性格により、Ｏｘ−レセプターの薬剤担持部分は、Ｉ_２−レセプターの薬
剤担持部分からさらに差別化されている。オキサゾリン環を含む化合物（ＸがＯ
）の親和性はＯｘ−レセプターの結合サイトにおいて高く（ｎＭ）、Ｉ_２−ＲＢ
Ｓにおいて乏しい（μＭ）。Ｏｘ−レセプターの薬剤担持部分は、α_２−アドレ
ノセプターの薬剤担持部分から、式ＩＩＩにおける置換基Ｒ５及びＲ６によりさ
らに区別される。この領域における当該化合物の置換基は、Ｏｘ−レセプターに
対する親和性を維持しながら、α_２−アドレノセプターに対する親和性を低下さ
せ、又はこれを破壊する。

【００６７】 治療に使用する場合、本発明の化合物を生薬品のままで投与することが可能で
はあるが、当該活性成分を組成物として提供する方が好ましい。即ち、当該組成
物は、これを医薬品組成物として使用することができる。

【００６８】 従って本発明は、さらに本発明の化合物又は医薬品として使用可能なその塩又
はエステル或いはその誘導体、並びに１種類又は２種類以上の医薬品として使用
可能な担体、その他治療用又は予防用成分で構成される医薬品組成物を提供する
ものである。当該担体は、「当該処方における他の成分と両立でき、その受容体
に対して無害である」という意味において「使用可能」なものでなければならな
い。

【００６９】 処方によっては、当該活性化合物は、これを医薬品として使用可能な塩又はエ
ステルの形で使用しない方が好ましい場合もある。

【００７０】 医薬品として使用可能な塩の例として、無機酸及び有機酸を付加させた塩酸塩
、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩
、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、アスコル
ビン酸塩、ケイ皮酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ステアリ
ン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−ｐ−スルホ
ン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、サリチル酸塩及
び酢酸塩を挙げることができる。このような塩、及び医薬品として使用可能なエ
ステルは、当該技術で良く知られた手順により生成させることができる。

【００７１】 蓚酸などその他の酸は、それ自体医薬品として使用可能ではなくても、本発明
の化合物及びその医薬品として使用可能な酸付加塩を得る場合、中間体として有
用な塩の調製には使用することができる。

【００７２】 医薬品組成物には、経口投与、直腸投与、鼻孔投与、局所投与（口腔投与及び
舌下投与を含む）、膣投与又は腸管外投与（筋肉投与、皮下投与及び静脈投与を
含む）に適したもの、或いは吸入投与又は吹込投与に適した形状のものが含まれ
る。

【００７３】 このようにして、本発明の化合物は、これを従来の補助薬、担体、又は希釈剤
とともに医薬品組成物の形状及びその投与単位で投与形態に収めることができる
。当該投与形態として、錠剤又はカプセルなどの固体；溶液、懸濁液、乳化液、
エリキシル剤などの液体；或いはこれらを充填したカプセル（以上全て経口投与
用）；座薬（直腸投与用）；注射用の滅菌溶液（皮下注射などの腸管外投与用）
などが挙げられる。このような医薬品組成物及びその単位投与形態は、従来のそ
の他成分を従来の割合で使用し、さらに他の活性成分又は主要成分を追加し又は
追加せずして、当該単位投与形態の目標日量投与範囲に対応する活性成分の適切
有効量で構成される。従って、錠剤１個当たり活性成分１ミリグラム、又はこれ
より広い範囲で０．００１−３００ミリグラムを含む処方を適切な代表的単位投
与形態として推奨することができる。

【００７４】 本発明の化合物は、これを種々の経口投与形態及び腸管外投与形態で投与する
ことができる。下記の投与形態は、その活性成分として、本発明の化合物自体又
は医薬品として使用可能なその塩のいずれかの形で構成されることは、当該技術
に精通した人達にとっては自ずと明らかであろう。

【００７５】 本発明の化合物から医薬品組成物を調製する場合、使用する担体は、医薬品と
して使用できるものなら固体であっても液体であっても良い。固体製剤としては
、粉体、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、座薬、及び分散性顆粒などが挙げら
れる。固体担体としては、一種類又は二種類以上の物質が使用でき、これらの物
質は希釈剤、調味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁助剤、バインダー、保存剤、錠剤
解体剤、又は被包材としての作用も兼ねることができる。

【００７６】 粉の状態で投与する場合、担体として固体の微粉を使用し、これを活性成分の
微粉と混合して使用する。

【００７７】 錠剤を投与する場合、活性成分を必要な結合能力を有する担体と適切な割合で
混合し、これを所望される形状及びサイズに圧縮成形する。

【００７８】 これらの粉体及び錠剤は、５又は１０から約７０パーセントの活性成分を含む
ことが好ましい。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチ
ン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、低融点ワックス、カカオバターなどを挙げることができる。「医薬品組成
物」という用語は、活性成分とともに担体としてカプセル用の包皮材を含めるこ
とを意図したものである。カプセルの中で、当該活性成分は、担体の存在下又は
不存在下に担体で周囲を囲まれ、担体と一体化されている。

【００７９】 同様に、カシェー及びトローチもこの中に含まれる。錠剤、粉体、カプセル、
ピル、カシェー、及びトローチは、これを経口投与に適した固体形状で使用する
ことができる。

【００８０】 座薬の調製においては、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低
融点ワックスが最初に溶融するので、これを攪拌することにより活性成分がその
中に均一に分散する。溶融した均一混合物を、次に適切な大きさの型の中へ注入
し、冷却して固化させる。

【００８１】 膣投与に適した処方は、活性成分の他に当該技術において公知の担体を含むペ
ッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーとして提供され
る。

【００８２】 液体製剤には、溶液、懸濁液、及び乳液、例えば水又は水−プロピレングルコ
ール溶液が含まれる。例えば、腸管外注射液製剤は水性ポリエチレングリコール
溶液としてこれを処方することができる。

【００８３】 本発明による化合物は、このようにして腸管外投与（例えば１回の注射又は連
続点滴による）用として処方することができ、アンプル、前充填注射器、少量点
滴、又は多数回投与容器に収め、これに保存材を添加して、単位投与量で提供す
ることができる。当該組成物は、油状又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又は
乳液の形を取ることができ、また、懸濁剤、安定剤及び分散剤或いはこれらのい
ずれかを含むこともできる。或いは、活性成分は滅菌固体を無菌単離して得られ
る粉体であっても良く、また溶液から凍結乾燥して得られる粉体であっても良い
。これらの粉体を使用前に適切なベヒクル、例えば発熱性物質を含まない滅菌水
と調合する。

【００８４】 経口投与に適した水溶液は、活性成分を水に溶解させ、これに適切な着色剤、
調味料、安定化剤及び粘稠化剤を必要に応じて添加することにより、これを調製
することができる。

【００８５】 経口投与に適した水性懸濁液は、細かく粉砕した活性成分を、天然又は合成の
ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は
その他良く知られた懸濁剤などの粘性材料を水に分散させることにより、これを
調製することができる。

【００８６】 固体製剤を使用直前に液体製剤に変換して、これを経口投与する場合もある。
このような液体製剤には、溶液、懸濁液及び乳液などがある。これらの製剤は、
活性成分の他に、着色剤、調味料、安定化剤、緩衝液、人口又は天然の甘味料、
分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含むことができる。

【００８７】 表皮に局部投与するために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション
、或いは経皮パッチとして処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば
水性又は油性のベース物質と混ぜ、これに適切な粘稠化剤及びゲル化剤或いはそ
のいずれかを添加して処方することができる。ローションは、水性又は油性のベ
ース物質を混ぜて処方することができ、一般に、１種類又は２種類以上の乳化剤
、安定化剤、分散剤、懸濁剤、粘稠化剤、又は着色剤を含むことができる。

【００８８】 口中の局部投与に適した処方としては、風味を添えたベース物質、即ち通常は
、蔗糖及びアカシア又はトラガカントゴムに活性成分を加えたトローチ；ゼラチ
ン及びグリセリン又は蔗糖及びアカシアなどの不活性ベースに活性成分を加えた
トローチ；適切な液状担体に活性成分を加えた口内洗剤などが挙げられる。

【００８９】 溶液又は懸濁液は、従来通りの手段、例えばスポイド、ピペット又はスプレー
で、直接鼻孔に注入される。当該処方は、１回投与又は多数回投与形態のいずれ
の形態でも提供される。スポイド又はピペットを使用する場合、予め定められた
適量の溶液又は懸濁液を患者自身が投与して行うことができる。スプレーの場合
は、例えば容量測定噴霧化スプレーポンプを使用してこれを行うことができる。

【００９０】 呼吸管への投与も、活性成分を、例えばジクロルジフロルメタン、トリクロル
フルオルメタン、又はジクロルテトラフルオルエタン、二酸化炭素、その他これ
に適したガスなどのクロルフルオル炭素（ＣＦＣ）等、適切な噴霧推進剤を使用
した加圧パックに入れ、これをアエロゾル処方で供給することができる。当該ア
エロゾルには、従来からレシチンなどの界面活性剤が添加されてきた。医薬品の
投与量は、供給量測定弁を使用してこれを制御することができる。

【００９１】 或いは、当該活性成分は乾燥粉末として、例えば当該化合物を乳糖、デンプン
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）な
どのデンプン誘導体等、適切な粉体ベースとの粉末混合物の形で供給することが
できる。粉状担体は、鼻腔の中でゲルを形成するので、便利にこれを使用するこ
とができる。当該粉体組成物は、単位投与形態、例えばゼラチンのカプセル又は
カートリッジ、又はブリスターパックで提供することができる。ブリスターパッ
クの場合には、当該粉体は吸入器を使用して投与することができる。

【００９２】 鼻腔などの呼吸管への投与を目的とする処方においては、当該化合物は一般に
例えば５ミクロン以下の小粒子径の粉体を使用する。このような粒子サイズは、
当該技術において良く知られた手段、例えば微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚａｔｉｏ
ｎ）によりこれを調製することができる。

【００９３】 必要な場合は、活性成分の持続放出処方を使用することもできる。

【００９４】 医薬品製剤は、できれば単位投与形態で調製することが好ましい。このような
形態においれは、活性成分の適切量を含む小単位に当該製剤を再分割する。当該
投与形態を包装製剤とすることもでき、これにより、小包装錠剤、カプセル及び
小瓶又はアンプルなどの使用により、種々の異なる製剤量を包装することができ
る。また、当該単位投与形態がカプセル、錠剤、カシェー又はトローチ自体であ
ることも可能である。或いは、これら包装形態を１個ずつではなく、適切な複数
の数量で使用することも可能である。

【００９５】 経口投与用には錠剤又はカプセル、静脈投与用には液体の組成物が好ましい。

【００９６】 本発明のさらに他の側面として、単離されたＯｘ−レセプターポリペプチド及
びその使用方法がある。

【００９７】 Ｏｘ−レセプターポリペプチドは、配列決定できる程度に純粋であることが好
ましい。

【００９８】 「配列決定できる程度に純粋」という用語は、精製Ｏｘ−レセプターが充分に
均一であり、必要ならアミノ酸配列の決定を容易に行えるように修飾した形態で
提供されるべきこと意味している。

【００９９】 当該単離Ｏｘ−レセプターは、０５０１に対する結合親和性が高いこと及びメ
トキシイダゾキサン、クロニジン及びイダゾキサンに対する結合親和性が低いこ
とにより、これを特徴付けることができる。当該レセプターは、０５０１に対す
る結合親和力が１−５００ｎＭであり、メトキシイダゾキサン、クロニジン及び
イダゾキサンに対する結合親和力が１０００を越えることにより特徴付けられる
ことが好ましい。また、当該レセプターは、０５０１に対する結合親和力が１０
−１００ｎＭであり、メトキシイダゾキサン、クロニジン及びイダゾキサンに対
する結合親和力が５０００ｎＭを越えることにより特徴付けられることがさらに
好ましい。

【０１００】 当該Ｏｘ−レセプターポリペプチドの単離には、標準的な方法として、例えば
ゲル濾過法、イオン交換クロマトグラフ法、疎水性相互作用クロマトグラフ法、
逆相クロマトグラフ法、電気泳動法、アフィニティクロマトグラフ法又は免疫ア
フィニティクロマトグラフ法、その他の方法並びにこれらの組み合わせを使用す
ることができる。このような方法は、当該技術に精通する者にとっては公知であ
り、本発明においても、Ｏｘ−レセプターポリペプチドの単離には、これらの方
法全てを使用する。

【０１０１】 一つの優先態様において、細菌又は哺乳類の細胞中で発現させた市販のｃＤＮ
Ａライブラリをスクリーニングし、これを発現クローン化することにより、当該
レセプターを同定することができる。これらの優先的ライブラリ ソースは、ネ
ズミの海馬及び腎臓である。α_２−、Ｉ_１−及びＩ_２−レセプターへの結合を阻
止するために充分量のイダゾキサン（１μＭ）、モキソニジン（２２０ ｎＭ）
及び２−ＢＦＩ（２２０ ｎＭ）を存在させてトリチウム化リルメニジン、その
他適切に標識化したオキサゾリンの結合をスクリーニングすることにより、Ｏｘ
−レセプターを発現する陽性クローンを同定する。陽性クローンを選択し、単一
陽性クローンが得られるまで、そのスクリーニングを繰り返す。これらのクロー
ンからｃＤＮＡを単離し、標準的な手法を使用してその配列を決定する。得られ
たｃＤＮＡ配列は、当該レセプターの対応アミノ酸配列の決定に使用することが
できる。

【０１０２】 他の優先態様においては、アフィニティクロマトグラフ法を少なくとも１回使
用し、適宜一つ又は二つ以上の他の方法もこれに組み合わせて当該Ｏｘ−レセプ
ターポリペプチドを単離し、タンパク質を精製する。当該技術に精通する者にと
って公知であるように、アフィニティクロマトグラフ法を使用するＯｘ−レセプ
ターポリペプチドの当該単離操作は、例えば特にＳｅｐｈａｒｏｓｅ^ＴＭ、Ｓｕ
ｐｅｒｏｓｅ^ＴＭ、セルロース又はＳｅｐｈａｃｒｙｌ^ＴＭ（Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）などのク
ロマトグラフマトリックスに結合すべき処女Ｏｘ−レセプター又はＯｘ−レセプ
ターポリペプチドに特に結合することのできる生体固有リガンドを必要とする。
上記以外のリガンドでも、固定されたリガンドが、当該Ｏｘ−レセプター又はＯ
ｘ−レセプターポリペプチドに対する特定の結合親和力を維持できるものであれ
ば使用することが可能である。

【０１０３】 当該生体固有リガンドは、処女Ｏｘ−レセプター又はＯｘ−レセプターポリペ
プチドに対して、固有且つ可逆性の結合親和力を示す化合物であることが好まし
い。

【０１０４】 本発明において特に優先的な生体固有リガンドとして、本明細書記載のＯｘ−
レセプター基体化合物及び基体類似物などが含まれる。当該生体固有リガンドは
、式ＩＩで定義した構造を持つ化合物であることがさらに好ましく、式ＩＩで定
義した構造を持つ化合物であることがさらに好ましい。これらの構造においては
、当該Ｏｘ−レセプター又はＯｘ−レセプターポリペプチドがクロマトグラフマ
トリックスへ結合することが可能になる。

【０１０５】 当該生体固有リガンドは、クロマトグラフマトリックスに対して直接又はその
間にスペーサーアームを介して結合する。当該スペーサーアームとしては、例え
ば炭素数１−１２の短いアルキル基を挙げることができ、当該スペーサーアーム
には、当該マトリックスと当該Ｏｘ−レセプターの間に存在する立体障害を緩和
する働きがある。標準的な共有カップリング反応、例えば臭化ジシアン、カルボ
ジイミド、エポキシ、チオプロピル、ジアゾニウム又はブロムアセトアミドアル
キル基、その他とのカップリング反応を使用することも可能である。

【０１０６】 細胞抽出物中のＯｘ−レセプター又はその適切な「結合緩衝液」中誘導体分画
は、充分にレセプターとカラムの結合を促進できる条件下で、これをアフィニテ
ィクロマトグラフのカラムとして使用することができる。Ｏｘ−レセプター以外
の分子の非固有結合は、結合緩衝液の中に、当該Ｏｘ−レセプターと比較して当
該分子が高結合親和力を有する一つ又は二つ以上の化合物を含めることにより、
これを減じることができる。これに代わる方法として、或いは上記に加えて、一
つ又は二つ以上のプロテアーゼ抑止剤、セリンプロテアーゼ抑止剤、トリプシン
抑止剤、ロイペプチン又はＰＭＳＦを、単離段階においてＯｘ−レセプターのタ
ンパク質分解を抑止するために、当該結合緩衝液に添加することができる。Ｏｘ
−レセプターがカラムに結合してから、当該カラムを５−６回結合緩衝液で洗浄
し、汚れを除去する。

【０１０７】 結合したＯｘ−レセプターは、当該技術に精通する者に良く知られた種々の溶
出方法を使用して、アフィニティマトリックスからこれを溶出することができる
。溶出方法としては、選択的又は非選択的な方法を使用できる。通常、選択的な
溶出方法は、グループ固有吸着剤と組み合わせて使用する。この場合、溶出に必
要な溶出液の強さと、被溶出物質の変質リスクとの間で、妥協を図らなければな
らない場合もある。当該錯体を維持する力としては、静電気による相互作用、疎
水性効果及び水素結合を挙げることができる。これらの相互作用を弱めるような
薬剤が有効な溶出剤として機能することが期待される。溶出は、条件を段階的又
は連続的に変化させて、これを達成することができる。ゾーン鋭敏化効果を得る
には連続勾配法が有利である。脱着物質のピークエッジがトレーリングするのは
、きれいなピークを示す場合に比して溶出物の濃度が高い場合である。従って、
連続勾配法では、溶出液がメインピークより速くカラムを移動することになる。
物質が吸着剤に非常に強固に結合してしまっている場合、溶出液を加えた後で流
れを止め、当該吸着剤を溶出液としばらく（通常は３０分−２時間）の間接触さ
せてから溶出を開始すると良い。これにより、溶出の前にマトリックスとＯｘ−
レセプターが解離し、吸着物質を高回収率で回収することができる。

【０１０８】 ｐＨ、イオン強度又は極性を変化させ、又はカオトロピズム塩、グアニジン−
ＨＣｌ又は尿素などの変性剤を使用し、或いは電気泳動の手法を使用して、結合
したＯｘ−レセプター又はＯｘ−レセプターポリペプチドをアフィニティマトリ
ックスから脱着させることができる。

【０１０９】 これに代わる方法として、当該レセプター又はレセプターポリペプチドと当該
リガンドとの結合に対する選択性溶出液を使用して、当該Ｏｘ−レセプター又は
Ｏｘ−レセプターポリペプチドを競争的に脱着させることができる。当該選択性
溶出液は、単一濃度又は濃度勾配を有する適切な緩衝組成液中に添加して、これ
をカラムに使用することができる。

【０１１０】 特に優先的な態様において、０５０１で構成される選択性溶出液を使用して、
当該Ｏｘ−レセプター又はＯｘ−レセプターポリペプチドを溶出させることがで
きる。

【０１１１】 当該単離Ｏｘ−レセプターポリペプチドは、当該技術に精通した者に良く知ら
れたアミノ酸配列決定用タンパク質の調製手段により、配列決定が可能な程度に
純粋な形で提供される。当該ポリペプチドは、少なくとも一種類のクロマトグラ
フ又は電気泳動段階を使用して、これを精製することが好ましい。

【０１１２】 当該単離Ｏｘ−レセプターポリペプチドのＮ−末端基の配列を決定することも
可能ではあるが、当該Ｏｘ−レセプターポリペプチドの内部アミノ酸配列を決定
することが特に望ましい。従って、配列決定が可能な程度に純粋なＯｘ−レセプ
ターポリペプチドは、例えば単離ペプチドをトリプシン及びエンドリスＣ或いは
そのいずれかにより消化させて得られた、完全Ｏｘ−レセプターポリペプチドの
タンパク質分解消化生成物で構成されることが好ましい。単離タンパク質の場合
同様、タンパク質の消化により得られたペプチドは、そのアミノ酸配列決定を容
易に行えるように、さらに精製される。

【０１１３】 その量がナノモル又はさらにフェムトモルの極低オーダーにあるペプチド量の
アミノ酸配列を容易に決定できるようにするために、ペプチドをＰＶＤＦ膜に移
し、当該技術に精通した者に良く知られたエドマン分解法その他の技法を使用し
て、その配列決定を行うのが一般的である。

【０１１４】 Ｏｘ−レセプターポリペプチドのアミノ酸配列は、同じオリゴヌクレオチド又
はその相補オリゴヌクレオチドをコード化する合成オリゴヌクレオチドの縮重プ
ール調製用として有用である。

【０１１５】 当該技術に精通した者には、このようなオリゴヌクレオチドプールが、本明細
書に述べたｏｘ−レセプターポリペプチドをコード化する核酸分子の単離におい
て、特にハイブリッド化プローブ及び増幅プライマー或いはそのいずれかとして
有用であることが容易に理解されるでろう。このような目的でオリゴヌクレオチ
ドプールを調製する場合、フェニルアミン、トリプトファン、チロシン、システ
イン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、リシン、アスパラギン酸塩又は
グルタミン酸塩或いはロイシン、セリン及びアルギニンで構成されるリストから
選ばれた一種類又は二種類以上のアミノ酸を含むペプチドのアミノ酸配列を利用
するか、或いはこれに代わり、ロイシン、セリン及びアルギニンで構成されるリ
ストから選ばれた１種類以下のアミノ酸を含むペプチドのアミノ酸配列を利用す
ることが望ましい。これらの条件に従ってアミノ酸配列を選択することにより、
Ｏｘ−レセプターポリペプチドコード化配列全てを含む代表的なプールを提供す
る場合、これに必要なオリゴヌクレオチド配列の数を減少させることができた。

【０１１６】 本明細書に記載したオリゴヌクレオチドは、少なくともハイブリッド化プロー
ブ又はプライマー分子として、抑制効果を与えることなくポリヌクレオチド分子
中へ組み込むことのできるアデニン、シチジン、グアニン、チミジン、又はイニ
シン、或いはその機能類似体又は誘導体の少なくともいずれかの組み合わせで構
成される。

【０１１７】 さらに、核酸プライマー分子の１個又は２個を、他の核酸プライマー分子の水
性混合物、例えば１個又は２個以上のヌクレオチドを置換又は削除した縮重プラ
イマー配列の混合物の中に加えることができる。これに代わる方法として、１個
又は２個以上の核酸プライマー分子を、事実上純粋な形で使用することもできる
。

【０１１８】 単離Ｏｘ−レセプターポリペプチド配列から誘導されたオリゴヌクレオチド配
列は、Ｏｘ−レセプターをコード化するヌクレオチド配列を同定し、これをＯｘ
−レセプターを発現する哺乳類、特にネズミ、マウス又はウサギなどの試験室哺
乳動物の細胞、組織、又は器官から単離する場合にも使用される。

【０１１９】 一つの方法において、当該哺乳動物の細胞、組織又は器官、特に腎臓組織から
誘導されたゲノムＤＮＡ、又はｍＲＮＡ、又はｃＤＮＡを、本明細書に記載した
ハイブリッド化有効量の１種類又は２種類以上のオリゴヌクレオチドプール、又
はその相補配列と接触させると、ゲノムＤＮＡ、又はｍＲＮＡ、又はｃＤＮＡの
ハイブリッド化が検出される。

【０１２０】 特に優先的な態様においては、オリゴヌクレオチドをコード化するＯｘ−レセ
プターの末端を、識別可能信号を与えることのできるレポーター分子（例えば^２
２Ｐ又は^３５Ｓ又はビオチニル化分子などの放射性同位元素）で標識化する。

【０１２１】 このようにして識別されるハイブリッド化遺伝子配列は、ウィルス粒子、バク
テリオファージ粒子、酵母細胞、動物細胞、又は植物細胞の中で組換えを行った
ものであることが好ましい。

【０１２２】 本発明においてこれに代わる方法として、本明細書記載のＯｘ−レセプターペ
プチドのアミノ酸配列から誘導した２つの核酸「プライマー分子」を、Ｏｘ−レ
セプターコード化遺伝子又はその一部で構成される核酸「テンプレート分子」に
ハイブリッド化する方法がある。本態様に従えば、当該テンプレート分子の特定
核酸分子への転写体が、ポリメラーゼ鎖により酵素反応で増幅される。この方法
は、当該技術に精通した者には公知の方法である。

【０１２３】 一つの優先的態様において、各核酸プライマー分子は長さにして少なくとも１
０個のヌクレオチドを有し、その長さが少なくとも２０個のヌクレオチドであれ
ばさらに好ましく、少なくとも３０個のヌクレオトドであればさらに好ましく、
少なくとも４０個であればさらに好ましく、少なくとも５０個であればさらに好
ましい。

【０１２４】 当該核酸テンプレート分子はウィルス粒子、バクテリオファージ粒子、酵母細
胞、動物細胞、又は植物細胞中で組換えを行った形のものである。当該核酸テン
プレート分子は、ヒト又は試験室動物から誘導されたものであることが好ましい
。

【０１２５】 当該技術に精通した者にとって、塩基ポリメラーゼ鎖の反応手順には数多くの
変種が存在することは公知である（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎら，１９９１）。本発明
は、Ｏｘ−レセプターコード化遺伝子配列の単離において、このような変種全て
の場合に拡張される。

【０１２６】 単離されたＯｘ−レセプターポリペプチド又はその機能的一部をコード化する
核酸分子は、遺伝子組換え製品を製造する場合のように、これをプラスミド又は
バクテリオファージ分子の中へクローン化することができる。このような組換え
プラスミド、コスミド、バクテリオファージ分子、その他組換え分子は、当該技
術に普通程度に精通した者にとっては公知であり、特に余計な実験を行わなくて
もこれを達成することができる。従って、本発明は、さらに全ての組換えプラス
ミド、バクテリオファージ、コスミド、その他本明細書記載の核酸分子で構成さ
れる組換え分子にも拡張される。

【０１２７】 本発明のさらに他の側面は、Ｏｘ−レセプターの活性に対する調節剤を識別す
る方法に関するものであり、組換えＯｘ−レセプターの活性を潜在的調節剤の存
在下で測定し、当該活性を、当該潜在的調節剤の不存在下で測定した組換えＯｘ
−レセプターの活性と比較することで構成される方法である。

【０１２８】 本発明で使用される場合、「調節剤」という用語は、Ｏｘ−レセプターポリペ
プチド、特に作動剤及び拮抗剤の両方を含む哺乳類のＯｘ−レセプターポリペプ
チドの活性を変えることのできる化合物、分子又は高分子を意味するものである
。

【０１２９】 さらに、主題の方法が、機能組換えＯｘ−レセプターポリペプチドを、当該ポ
リペプチドの分析可能量が造られるに充分な時間及び条件下で細胞中で発現させ
る第１のステップで構成されることが好ましい。

【０１３０】 「分析可能な量」という用語は、標準的な分析手順により、当該組換えポリペ
プチドの機能の固有活性を定量するのに充分な組換えポリペプチドの発現量を意
味するものである。

【０１３１】 本発明のさらに他の側面は、競争的又は非競争的抑止剤、競争的又は非競争的
活性化剤分子又はその活性化なしに不可逆的にＯｘ−レセプターに結合する分子
、或いはＯｘ−レセプターに結合してその活性を抑止できる抗体分子又は触媒的
抗体分子など、Ｏｘ−レセプターポリペプチドの活性調節剤に関するものである
。

【０１３２】 当該調節剤は、上記の方法でＯｘ−レセプター活性の調節剤であることを識別
できるものであることが好ましい。

【０１３３】 本明細書記載の調節剤分子は、Ｏｘ−レセプター活性を作動させ又はこれに拮
抗する能力の故に、広範囲の予防及び治療用として有用である。拮抗剤は、Ｏｘ
−レセプター活性が高められる生理学的状態又は医学的状態の治療において特に
有用であり、この場合は、Ｏｘ−レセプター活性を低下させることが望ましい。
これに対して、拮抗剤はＯｘ−レセプター活性の低下症状又はＯｘ−レセプター
活性の増加が望まれる場合の治療に有用である。

【０１３４】 本発明を容易に理解するために、本発明に関するいくつかの優先態様について
説明し、且つＯｘ−レセプター活性が新しいレセプターであること、Ｉ_２−レセ
プター及びα_２−アドレノセプターと区別されるものであることを示した下記の
例を参照することとする。しかし、下記の記述が、前述した本発明に関する説明
の一般性に優先するものではないことを先ず理解すべきである。

【０１３５】 例１ ａ）１−ジクロルヘキシルメチルアミノ−３−クロルエチル尿素 クロルエチルイソシアネート（テトラヒドロフラン１６ｍｌ中に１１ｇ）をジ
シクロヘキシルメチルアミン（テトラヒドロフラン１２５ｍｌ中に１９．５ｇ）
溶液に滴加する。２時間後、沈殿した固体を濾過し、テトラヒドロフランでで洗
浄し、空気乾燥した。収量＝２３．４ｇ、７８％。

【０１３６】 ｂ）２−（ジシクロヘキシルメチルアミノ）−オキサゾリン（０５０３） １−ジクロルヘキシルメチルアミノ−３−クロルエチル尿素３６．１ｇの微粉
を７５ｍｌの水に懸濁した。次に、充分量のテトラヒドロフランを添加して固形
分を溶解し、水酸化ナトリウムの１０％水溶液（２６ｍｌ）をこれに加えた。１
時間還流させてから、減圧下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。
抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させた。当該
残渣を酢酸エチル：ヘキサンで再結晶化させた。融点＝１３５−１３８℃。収量
＝９．４５ｇ，５９％。重水素化クロロホルム溶液中におけるプロトンのＮＭＲ
スペクトルは、δ０．６−２．０を示した。（２２Ｈ幅広二重項、シクロヘキシ
ルのプロトン）、δ３．２−４．２（５Ｈｍ、オキサゾリン及びメチンのプロト
ン）、δ４．７（１Ｈｓ，ＮＨ）。化学イオン化質量スペクトルは、ｍ／ｅ２６
５にＭＨ＋イオンを示している。

【０１３７】 例２ ａ）（Ｒ）−（−）−１−（１−シクロヘキシルエチル）−３−クロルエチル尿
素 クロルエチルイソシアネート（テトラヒドロフラン１６ｍｌ中に１１ｇ）を（
Ｒ）−（−）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミン）の溶液（テトラヒドロ
フラン１２５ｍｌ中に１２．７ｇ）に滴加した。２時間後、沈殿した固形分を濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、空気中で乾燥した。収量＝１５．３ｇ，７
５％。融点＝１０９−１１３℃。

【０１３８】 ｂ）（Ｒ）−（−）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−オキサゾリン
（（Ｒ）−（−）−０５０４） （Ｒ）−（−）−１−（１−シクロヘキシルエチル）−３−クロルエチル尿素
１３．７ｇの微粉を７５ｍｌの水に懸濁させた。次に充分量のテトラヒドロフラ
ンを加えて固形分を溶解させ、次に水酸化ナトリウムの１０％水溶液（２６ｍｌ
）を加えた。１時間還流させた後、減圧下に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル
で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
させた。当該残渣を酢酸エチル：ヘキサンで再結晶化させた。融点＝７６−７９
℃。収量＝７．６ｇ，５８％。重水素化クロロホルム溶液中におけるプロトンの
ＮＭＲスペクトルは、８０．９−１．９を示した。（１１Ｈｂｄ，シクロヘキシ
ルのプロトン）、δ１．０７（３Ｈｄ、メチルのプロトン）、δ３．５−４．３
（４Ｈｍ，オキサゾリンのプロトン）、δ３．４（１Ｈｑ，メチンのプロトン）
、δ４．５（１Ｈｓ，ＮＨ）。化学イオン化質量スペクトルは、ｍ／ｅ１９７に
ＭＨ＋イオンを示している。

【０１３９】 例３ ａ）（Ｓ）−（＋）−１−（１−シクロヘキシルエチル）−３−クロルエチル尿
素 クロルエチルイソシアネート（テトラヒドロフラン１６ｍｌ中に１１ｇ）を（
Ｓ）−（＋）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミン）の溶液（テトラヒドロ
フラン１２５ｍｌ中に１２．７ｇ）に滴加した。２時間後、沈殿した固形分を濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、空気中で乾燥した。収量＝１５．５ｇ，７
６％。融点＝１０７−１１０℃。

【０１４０】 ｂ）（Ｓ）−（＋）−２−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−オキサゾリン
（（Ｓ）−（＋）−０５０４） （Ｓ）−（＋）−１−（１−シクロヘキシルエチル）−３−クロルエチル尿素
１３．７ｇの微粉を７５ｍｌの水に懸濁させた。次に充分量のテトラヒドロフラ
ンを加えて固形分を溶解させ、次に水酸化ナトリウムの１０％水溶液（２６ｍｌ
）を加えた。１時間還流させた後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル
で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固
させた。当該残渣を酢酸エチル：ヘキサンで再結晶化させた。融点＝７０−７５
℃。収量＝７．４ｇ，５６％。重水素化クロロホルム溶液中におけるプロトンの
ＮＭＲスペクトルは、δ０．９−２．０を示した。（１１Ｈｂｄ，シクロヘキシ
ルのプロトン）、δ１．１（３Ｈｄ、メチルのプロトン）、δ３．５−４．２（
４Ｈｍ，オキサゾリンのプロトン）、δ３．４（１Ｈｑ，メチンのプロトン）、
δ４．５（１Ｈｓ，ＮＨ）。化学イオン化質量スペクトルは、ｍ／ｅ１９７にＭ
Ｈ＋イオンを示している。

【０１４１】 例４ ａ）（Ｒ）−２−［１−（４−ニトロフェニル）］エチルアミノオキサゾリン（
Ｒ−０５０５ＮＯ_２） （Ｒ）−アルファメチル−４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（６４５ｍｇ，０
．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍｌ中に懸濁させ、トリエチルアミン
（３３０ｍｇ）とともに１時間攪拌した。２−クロルエチルイソシアネート（３
６０ｍｇ，９５％）を添加し、テトラヒドロフラン５ｍｌに攪拌しながら添加し
、得られた混合物をさらに４時間攪拌した。次に６ｍｌの水を添加し、次に２ｍ
ｌの水酸化ナトリウムの１０モル水溶液を添加し、得られた混合物を加熱して２
４時間還流させた。次にこの混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、振盪した
。水相を捨て、有機相を５ｍｌの水で洗浄し、５ｍｌの１モル塩酸で２回抽出し
た。抽出液を一緒にして、水酸化ナトリウムの１０モル水溶液で塩基化した。沈
殿生成物を２５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、真空で乾固した。乾燥
後の生成物は淡黄色の結晶であった。融点＝１１２−１１６℃。収量＝０．６２
ｇ（８３％）。ＣＤＣｌ_３中におけるプロトンのＮＭＲは、７．８（４Ｈ ｄｄ
，Ｊ＝９及び４２Ｈｚ）、４．８（１Ｈｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９（４Ｈｍ）、
１．４（３Ｈ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１４２】 ｂ）（Ｒ）−２−［１−（４−アミノフェニル）］エチルアミノオキサゾリン（
Ｒ−０５０５ＮＨ_２） （Ｒ）−２−［１−（４−ニトロフェニル）］エチルアミノオキサゾリン（６
００ｍｇ）を５ｍｌの１モル塩酸中に溶解し、錫の粉末（４００ｍｇ）を添加し
て攪拌した。２時間後、この溶液を水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチル（
５０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、真空で乾固した
。生成物は無色の油状物質（５００ｍｇ）であった。ＣＤＣｌ_３中におけるプロ
トンのＮＭＲは６．８（４Ｈｑ）、４．６（１Ｈｑ，Ｊ＝７ Ｈｚ）、３．９（
４Ｈ ｍ）、１．４（３Ｈ ｄ，Ｊ＝７ Ｈｚ）であった。

【０１４３】 ｃ）２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノオキサゾリン（０５０８） 水酸化チラミン（１．０４ｇ）をトリエチルアミン８６０μｌとともに５ｍｌ
のテトラヒドロフラン中で１６時間攪拌し、次に２−クロルエチルイソシアネー
ト（５４０μｌ）を添加し、２４時間攪拌を続けた。この混合物を酢酸エチル中
へ抽出し、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）及び水で洗浄し、真空中で乾固した。残渣を再
度テトラヒドロフラン（５ｍｌ）及び亜硫酸ナトリウム（５０ｍｇ）を含む水（
５ｍｌ）で溶解した。水酸化ナトリウムの５モル溶液（２ｍｌ）を添加し、混合
物を加熱して５時間還流させた。攪拌しながらリン酸二水素ナトリウム１ｇを添
加し、混合物を真空中で乾固した。生成物をクロロホルム（１０ｍｌ）及びイソ
プロパノール（２ｘ１０ｍｌ）で抽出して単離した。抽出液を一緒にして乾固し
、１０％エタノールを含む酢酸エチル中に再度溶解した。この混合物をクロマト
グラフによりシリカゲル上で分離し、酢酸エチルとメタノールの混合物で溶出さ
せた。溶出液を一緒にして乾固させ、結晶状の固体（４５０ｍｇ，３５％）を得
た。融点９０−９６℃。重水素化メタノール中におけるプロトンのＮＭＲは、６
．７（４Ｈｑ）、４．５−３．０（６Ｈｍ）、２．５（２Ｈｂｒ．ｔｒ．，Ｊ＝
８ｍＨｚ）であった。化学イオン化質量スペクトルはｍ／ｅ２０７（ＭＨ＋）を
示した。

【０１４４】 ｄ）２−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピルアミノオキサゾリン（０５０
９） ４−ベンジルオキシフェニルエチルアミン１．２５６ｇを１０ｍｌのテトラヒ
ドロフランに溶解し、２−クロルエチルイソシアネート（０．５５ｇ）を添加し
て１６時間攪拌した。次に５ｍｌの水酸化ナトリウム１モル溶液を添加し、この
混合物を加熱して５時間還流させた。冷却後、酢酸エチル５０ｍｌを添加し、水
分画を捨てた。有機相を水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次に１０ｍｌの１モル塩
酸で抽出した。この抽出液を水酸化ナトリウムで塩基化し、沈殿した固体を酢酸
エチル（５０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を水で洗浄し、次に真空中で乾固し
た。収量８００ｍｇ（５０％）の白色結晶状固体、融点３４−４７℃、ＣＤＣｌ
_３中におけるプロトンのＮＭＲ７．３（５Ｈｓ）、６．８（４Ｈｑ）、４．９（
２Ｈ ｓ）、３．９（６Ｈ ｂｒ ｍ）、２．６（２Ｈ ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、１．０５（３Ｈ ｔｒ，Ｊ＝７Ｈｚ）。化学イオン化質量スペクトルは、
ｍ／ｅ３１１（ＭＨ＋）を示している。

【０１４５】 ｅ）２−フェノキシエチルアミノオキサゾリン（０５１０） ２−フェノキシエチルアミン（０．７１４ｇ）を１０ｍｌのテトラヒドロフラ
ンの中に溶解し、攪拌しながら２−クロルエチルイソシアネート（０．５５ｇ）
を添加した。室温で４時間放置した後、１０％水酸化ナトリウム２ｍｌを添加し
、この混合物を加熱して５時間還流させた。この溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）
の中へ抽出し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、次に１０ｍｌの１モル塩酸の中へ抽出
した。この抽出液を水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチル（２５ｍｌ）中へ
再抽出した。この抽出液を水で洗浄し、乾固したところ、後に白色ワックス状の
白色結晶が残った。ＣＤＣｌ_３中におけるプロトンのＮＭＲはδ７．０（５Ｈｍ
）、δ３．４−４．４（８Ｈｍ）であった。化学イオン化質量スペクトルは、ｍ
／ｅ２０７（ＭＨ＋）を示している。

【０１４６】 ｆ）２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミノオキサゾリン（０５１１） ２−（４−メトキシフェノキシ）エチルアミン（０．８７１ｇ）を１０ｍｌの
テトロヒドロフラン中へ溶解し、２−クロルエチルイソシアネート（０．５５ｇ
）を攪拌しながら添加した。室温で４時間放置後、２ｍｌの１０％水酸化ナトリ
ウムをを添加し、混合物を加熱して５時間還流させた。この溶液を酢酸エチル（
５０ｍｌ）中へ抽出し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、次に１０ｍｌの１モル塩酸の
中へ抽出した。この抽出液を水酸化ナトリウムで塩基化し、酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）中へ再抽出した。この抽出液を水で洗浄して乾固したところ、後に白色のワ
ックス状結晶が残った。ＣＤＣｌ_３中におけるプロトンのＮＭＲ δ６．９（４
Ｈ ｓ）、δ３．４−４．４（８Ｈ ｍ）、δ３．８（３Ｈ ｓ）。化学イオン
化質量スペクトルは、ｍ／ｅ２３７（ＭＨ＋）を示している。

【０１４７】 上記により調製した化合物を、選択性のデータが存在する場合はこれととともに
、下記の表１に示した。

【表１】

【０１４８】 例５ ネズミの脳ホモジェネート中におけるＯｘ−レセプター、α_２−アドレノセプタ
ー及びＩ_２−レセプターに対する選ばれた薬剤の親和性及び選択性 脳ホモジェネート中において、下記化合物についてＯｘ−、Ｉ_２−及びα_２−レ
セプターに対するその親和性及び選択性に関する試験を行った。

【表２】 ＊ここに、ＸはＯ、Ｙは−ＣＨ_２ＣＨ_２−、はＮＨであり、式ＩＩに対してＷは
−ＣＨＲ^１Ｒ^２、式ＩＩＩに対してＲ^５及びＲ^６は水素であり、式ＩＩＩ、ＶＩ
及びＶＩＩに対してＲ^７及びＲ^８はＨである。

【０１４９】 メトキシイダゾキサンは２−（２−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン）−
イミダゾリンであり；クロニジンは２−（２，６−ジクロルフェニルアミノ）−
イミダゾリンであり；イダゾキサンは２−（１，４−ベンゾジオキサン）−イミ
ダゾリンであり；シラゾリンは２−（２−シクロプロピルフェノキシメチル）−
イミダゾリンであり；ＢＵ−２２４は２−（４，５−ジヒドロイミダス−２−イ
ル）キノリンである。

【０１５０】 結果を下記表３及び４に示す。

【表３】 ＊Ｏｘ−サイトへの親和性が高い化合物の選択率は＞１である。

【０１５１】

【表４】 ＊Ｏｘ−サイトへの親和性が高い化合物の選択率は＞１である。

【０１５２】 本請求範囲の化合物のネズミにおける親和性及び選択性は、表３及び４に、従
来のリガンドと比較して例示されている。ここに選択性は、各サイトに対するナ
ノモルオーダーの濃度における親和性比の逆数として定義される。

【０１５３】 ネズミにおいて、Ｏｘ−レセプター及びＩ_２−レセプターに対するメトキシイ
ダゾキサンなどの選択性α_２−アドレノセプター拮抗剤の親和性は低く（μＭ）
、α_２−アドレノセプターに対する親和性は高い（ｎＭ）。このような結合パタ
ーンは、Ｏｘ−レセプター及びＩ_２−レセプターがα_２−アドレノセプターとは
異種のサイトであることを示している。Ｉ_２−及びα_２−レセプターリガンドで
あることが広く報じられたクロニジンの親和性は、Ｏｘ−レセプター及びＩ_２−
レセプターの両方に対して低く（μＭ）、α_２−アドレノセプターに対して高い
（ｎＭ）。このことは、Ｏｘ−レセプターもＩ_２−レセプターも、Ｉ_１−及びα
_２−レセプターとは異なる結合サイトであることを示している。イダゾキサン、
シラゾリン及びＢＵ−２２４などの公知のＩ_２−レセプターリガンドの親和性は
ＯＸ−レセプターに対して低く（μＭ）、Ｉ_２−レセプターに対して高い（ｎＭ
）が、このことは、Ｉ_２リガンドが高い選択性を有する事実と一致している。こ
のことは、Ｏｘ−レセプター及びＩ_２−レセプターが別物であることを示してい
る。Ｉ_２−レセプターリガンドであるイダゾキサン及びシラゾリンの親和性もα
_２−アドレノセプターに対して高く（ｎＭ）、他方、このレセプターに対するＢ
Ｕ−２２４の親和性は低い（μＭ）。オキサゾリンリルメニジンは公知のα_２−
アドレノセプター作動剤であり、ネズミのＯｘ−レセプター及びＩ_２−レセプタ
ーの両方に対して高い親和性（ｎＭ）を有しているが、ヒトの脳の中における親
和性はこれより低い。

【０１５４】 例６ ヒトの脳ホモジェネート中における、選ばれた薬剤のＯｘ−レセプター及びＩ_２
−レセプターに対する親和性及び選択性 下記の化合物についても、人の脳ホモジェネート中において、Ｏｘ−レセプター
及びＩ_２−レセプターに対する親和性及び選択性の試験を行った。結果を表５に
示す。

【表５】 ＊化合物の選択率が＞１であるとき、この化合物はＯｘ−レセプターに対して高
い選択率を有することを示している。

【０１５５】 ヒトにおいては、試験を行ったオキサゾリンの全ては、Ｏｘ−レセプターに対
して、Ｉ_２−レセプターに対するより著しく高い選択性（３−２３９）を示した
。

【０１５６】 このような化合物のα_２−アドレノセプター、Ｉ_２−レセプター及びＯｘ−レ
セプターの結合サイトに対する親和性及び選択性は、２種類の手順、即ち脳膜又
は腎臓膜中におけるリガンド変位試験或いは脳及び腎臓断面のオートラジオグラ
フィのいずれかにより測定される。いずれの場合にも、放射リガンドとしてトリ
チウム化リルメニジン（［^３Ｈ］−ＲＩＬ）を使用する。リルメニジンは、有効
な抗高血圧剤であるオキサゾリン化合物であり、元来、中枢及び末梢α_２−アド
レノセプター拮抗剤として作用するものと信じられてきた。リルメニジンはα_２
−アドレノセプターサイトに結合するだけでなく、ネズミのＩ−レセプターにも
結合するので、μＭレベルのアドレナリン又はメトキシイダゾキサンなどのα_２
−アドレノセプターリガンドの存在下に、Ｉ_１−及びＩ_２−レセプターリガンド
であるクロニジン及びイダゾキサンを添加し又は添加せずに［^３Ｈ］−ＲＩＬで
培養することにより、Ｏｘ−レセプターサイトが優先的に標識化される可能性が
ある。ある薬剤により、これらのサイトから［^３Ｈ］−ＲＩＬがどれ位変位する
かを分析することにより、各結合サイトに対する当該薬剤の親和性が明らかにな
る。

【０１５７】 （レセプターの結合試験） （脳膜の調製） オスのＷＫＹネズミを気絶させ、首を切り落とした。脳を取り出し、前脳を切
開し、液体窒素上で凍らせて−７０℃で保存した。他方、ヒトの大脳皮質サンプ
ルを死後２８時間以内に採取し、液体窒素上で凍らせて−７０℃で保存した。測
定を行う当日、当該（ヒト又はネズミの）皮質を２０容の氷で冷やした５０ｍＭ
トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で、ポリトロン組織ホモジナイザーを使用
してホモジナイズした。このホモジェネートを３７０００ｘｇで１０分間遠心分
離し、得られた沈殿を２０容の新しい緩衝液中に再懸濁させ、再度遠心分離した
。この沈殿を、次に３３容の５０ｍＭトリスＨＣｌ緩衝液に再懸濁し、結合分析
に使用した。７結合分析にアドレナリンを使用する場合、当該緩衝液に２５μＭ
のＥＤＴＡ及び１０μＭのパルギリンも添加した。

【０１５８】 （Ｏｘ−レセプター結合サイトの測定） ［^３Ｈ］−ＲＩＬ（３８−４９Ｃｉ／ｍｍｏｌ）結合の薬剤抑止効果を、最終
体積１ｍｌ中に［^３Ｈ］−ＲＩＬ５ｎＭ及び競争薬剤０．０１ｎＭ−１０ｍＭ、
アドレナリン１０μＭ及び膜１５ｍｇを含むサンプルで２回ずつ測定した。２５
℃で３０分間培養した後、当該膜を濾過して、予め１．０％ポリエチレンイミン
を浸み込ませたホアットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上に回収した。この
フィルターを冷たい分析用緩衝液で３回洗浄し、結合放射能をシンチレーション
計数器で測定した。結合量に関するこのデータを、相互作用非線型コンピュータ
制御曲線整合プログラム「ＲＡＤＬＩＧ」バーション４．０を使用して解析した
（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，１９８３）。

【０１５９】 （α_２−アドレノセプター及びＩ_２−レセプター結合サイトの測定） 上記のようにして調製した脳膜を、トリスＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４中の［^３Ｈ
］−メトキシイダゾキサン（５２−５７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）０．５ｎＭ又は［^３Ｈ
］−イダゾキサン（４３−４５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１．６ｎＭの存在下に、α_２−
アドレノセプター結合及びＩ_２−レセプター結合に対してそれぞれ培養した。試
験化合物の量を（０．１ｎＭから１ｍＭへと）次第に増やしながら、結合抑止性
を測定した。非固有結合量は、１０μＭのフェントラミン又は１００μＭのシラ
ゾリンをそれぞれ付加することにより推定した。膜結合放射能を単離し、これを
上記の方法で真空濾過し、洗浄し、シンチレーション計数を行うことにより測定
した。「ＲＡＤＬＩＧ」プログラムによりデータを解析した。

【０１６０】 （オートラジオグラフによる試験） （組織断面の調製） オスのＷＫＹネズミを気絶させ、首を切断した。脳、腎臓又は脊髄を手早く切
り取り、液体窒素上で凍らせ、−７０℃で保存して使用に供した。当該組織を次
にティシュテック包埋システムとともに、ミクロトームのチャックに取り付けた
。−１５℃で水平断面、冠状断面又は矢状断面（１０−１４μｍ厚）を切り出し
、冷たいゼラチン／クロムミョウバンで被覆したスライド上に融解搭載した。各
スライドには２−４個の断面を載せ、室温で空気乾燥し、シリカゲル入りデシケ
ータ中、−７０℃で２週間を限度として保存し、使用に供した。

【０１６１】 （組織断面中のＯｘ−レセプター結合サイトの測定） スライド上に載せた断面を室温に戻し、２０分間、トリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ
７．６）中で前培養し、ノルアドレナリンなどの内因性抑止剤を除去した。これ
らのスライドを次に室温で乾燥した。各断面を次に４０ｎＭ［^３Ｈ］−ＲＩＬ±
１μＭのアドレナリン又は１０μＭのオキサゾリンＢＡＹ Ａ６７８１を含む同
じ緩衝液で被覆し、室温で６０分間培養し、全結合、非アドレナリン性結合及び
非固有結合をそれぞれ測定した。２５μＭのＥＤＴＡ及び１０μＭのパルギリン
を添加して、アドレナリンの崩壊を最小限に抑えた。断面を新しい緩衝液中で４
分間洗浄し、蒸留水で濯いで培養を終結させた。断面を次に空気乾燥し、一晩デ
シケータ中で乾燥させた。これらの断面を次にＸ線カセットに入れたトリチウム
高感度フィルム（Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ^ＴＭ−^３Ｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ社）の側に
４℃で４−１６週間置いた。感光後、このフィルムをＫｏｄａｋ Ｄ１９中、１
８−２０℃で５分間かけて現像した。このようにして得られたオートラジオグラ
ムを、コンピュータ支援濃度測定法により、共暴露したチタニウム標準により較
正して解析した。

【０１６２】 例７ （新規レセプターの単離方法） ネズミの海馬ｃＤＮＡ及びネズミの腎臓ｃＤＮＡライブラリは、Ｓｔｒａｔａ
ｇｅｎｅ社から市 テムの中で調製される。

【０１６３】 バクテリオファージを、１５０ｍｍＬＢの寒天プレート上で、約４０，０００
ｐｆｕ／プレートのＥ．ｃｏｌｉ菌株を使用してプレート培養した。このプレー
トを３７℃で２−４時間、プラークがピンポイント位の大きさになるまでインキ
ュベートした。次にプラークにＩＰＴＧ（イソプロピルテオグラクトシダーゼ）
で飽和させた（１０ｍＭ溶液に浸漬して室温で乾燥）フィルターを被せることに
より、タンパク質の発現を誘発させた。次にプレート及びフィルターをさらに８
−１２時間、プラークが約１ｍｍの大きさになるまでインキュベートした。

【０１６４】 ４℃で１時間放置した後、各フィルターを非対称方向に持ち上げた。次にフィ
ルターを室温で５分間空気乾燥した。プラーク上にＩＰＴＧ浸漬フィルターセッ
トを二重に被せ、第一のセットと同様にしてタンパク質の発現を誘発させた。フ
ィルターを室温、５０ｎＭトリスｐＨ７．６緩衝液中で３０分間１０μＭアドレ
ナリン及び１００ｎＭイダゾキサンでブロックした。当該フィルターに５ｎＭ^２
Ｈ−リルメニジン又はその他放射能標識リガンドを添加し、回転プラットホーム
上、ヒートシール袋の中で、４℃で２−２４時間インキュベートした。当該フィ
ルターに対して、ブロック用緩衝液中で、４℃、５−１０分間の洗浄を４−５回
繰り返した。当該フィルターを次にブロット乾燥し、トリチウム高感度Ｘ線フィ
ルム（ＨｙｐｅｒｆｉｌｍＴＭ−３Ｈ，Ａｍｅｒｓｈａｍ社）に−７０℃で暴露
した。

【０１６５】 オートラジオグラムを使用して陽性ファージクローンをプレートから拾い出し
、個々のクローン（単数又は複数）が得られるまで、二次及び三次スクリーニン
グを繰り返した。次に、ヘルパーファージで共感染させることによりクローン化
ＤＮＡプラスミドを放出させ、サブクローンを発生させてプラスミドＤＮＡを調
製し、ジデオキシヌクレオチド鎖終結配列決定法によりＤＮＡの配列を決定した
。

【０１６６】 例７ （オキサゾリンレセプターの単離及びその配列決定の方法） Ｏｘ−レセプターに富む組織（例えばウサギの腎臓）を、５ｍＭのＥＧＴＡ、
５ｍＭのＥＤＴＡ及び１０μＭのフッ素化フェニルメチルスルホニルを含む１０
ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）中、４℃でホモジナイズした。このホモジェネ
ートを分画遠心分離にかけて血漿膜分画を単離した。当該タンパク質をオクチル
グリコシド洗剤を含む緩衝液で可溶化し、式ＩＩ（ＸはＯ、Ｙは−ＣＨＲ^５ＣＨ
Ｒ^６−、Ｒ^５及びＲ^６はＨ、Ｗは−ＣＨＲ^１Ｒ^２、Ｒ^１は４−アミノ，２−メト
キシフェニル、Ｒ^２はＨ、ＺはＮＨ）のようなリガンドにカップリングしたセフ
ァロースのカラムを使用し、アフィニティクロマトグラフィにより精製した。α
２−アドレノセプター及びＩ−レセプターの当該カラムへの結合は、メトキシイ
ダゾキサン及び２−ＢＦＩを添加することにより、これを最小限に抑えることが
できる。これにより、Ｏｘ−レセプターを０５０１を含む緩衝液で選択的に溶出
させることができる。次に当該溶出液を薬剤を入れない緩衝液に対して透析し、
０５０１を除去した。当該溶出液中のＯｘ−レセプターは、紫外線に暴露するこ
とにより、（^１２５Ｉ）−ＡＺＩＰＩ（Ｌａｎｉｅｒら，１９９５）又は式ＩＩ
（ＸはＯ、Ｙは−ＣＨＲ^５ＣＨＲ^６−、Ｒ^５及びＲ^６はＨ、Ｗは−ＣＨＲ^１Ｒ^２
、Ｒ^１は４−アミノ、２−メトキシフェニル、Ｒ^２はＨ、ＺはＮＨ）から誘導さ
れる関連化合物で選択的に標識化される。当該標識化Ｏｘ−レセプターを、次に
トリクロル酢酸で沈殿させ、エーテルで洗浄し、ラエンムリ負荷緩衝液で可溶化
し、変成条件下に１０％ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動させた。電気泳動
処理後、当該ゲルを真空下で乾燥させ、Ｘ線フィルムに１−８日間暴露する。Ｘ
線フィルムの現像後に、当該標識化バンドを突き止め、これを電気泳動法により
ポリフッ素化ビニリデン膜に移すことができた。標識化Ｏｘ−レセプターに対応
する領域を切り出し、これをトリプシンで消化した。次に生成ペプチドをミクロ
ボア逆相高性能液体クロマトグラフィで分離し、各アミノ酸配列を決定すること
ができた。次に、これらの配列を基礎にしてオリゴヌクレオチドプローブを生成
させ、Ｏｘ−レセプターのＤＮＡ配列を決定することができた。

【０１６７】 本発明に対して、本明細書中で述べた以外の変更及び修飾を加えることは容易
である。当該技術に精通した者ならが、このことは容易に理解できるであろう。
従って本発明は、これらの変更及び修飾の全てを包含すべきことも、また理解さ
れるべきである。さらに本発明は、個々に或いは総合的に本明細書に引用され或
いは示された全ステップ、特徴、組成及び化合物、並びに当該ステップ及び特徴
を二つ以上組み合わせたものも、全てこれを包含するものである。

【０１６８】 本明細書及び特許請求範囲全体を通じて、当該文脈が特に要求することが無い
限り、「で構成される」という言葉は、その変形表現も含めて、ある陳述全体、
或いは当該陳述の各ステップ又は複数のステップ、もしくは当該陳述を纏めて構
成されるグループをも包含することを意味する。また、その他陳述の全体又はそ
のステップ又はそのグループを除外するものではない。

【０１６９】 〔参考文献〕

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年９月１０日（１９９９．９．１０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 の化合物であり、Ｒが有機化合物の残基であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが５又
は６員環を造る２価の基であり、当該化合物のＯｘレセプターに対する選択性が
、α_２−レセプター及びＩ_２−レセプターの一つ又は両方と比較して１倍を越え
る化合物を、作動剤又は拮抗剤として使用する方法。

【化２】 の化合物の有効量を適用するステップを含み、Ｒが有機化合物の残基であり、Ｘ
がＯ又はＳであり、Ｙが５又は６員環を構成する２価の基であり、当該化合物の
Ｏｘレセプターに対する選択性がα_２−レセプター及びＩ_２−レセプターの一つ
又は両方と比較して、１倍を越えるように、Ｏｘレセプターの活性を調節する方
法。

【化３】 の化合物であり、Ｗが適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_５−Ｃ_７の
シクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２は水素、適宜置換さ
れたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基、
適宜置換されたアリール基、及びＯＲ′から独立にから選ばれ、Ｒ′が適宜置換
されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は適宜置換
されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が同時に水素である
ことは無く、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_１−Ｃ
_２のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷはＯＲ′で
はなく、さらに、 ａ）ＹがＣＨ_２ＣＨ_２、ＸがＯ、Ｚがイミノ基であるとき、 （ｉ）Ｗは置換されていないか、又は２−モノ、２，２−ジ、２，５−ジ、
２，６−ジ又は２，４，６−トリＣ_１−３アルキル置換シクロヘキシル又は２−
モノ又は２，５−ジＣ_１−３アルキル置換シクロペンチル又は２−Ｃ_１−３アル
キル置換シクロヘプチルであり、 （ｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１がＨであるとき、Ｒ^２はフェニル基
；メトキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル基；
３−ニトロフェニル基；３−又は４−メチルフェニル基；２−又は４−ブロムメ
チルフェニル基；２−又は４−クロルメチルフェニル基；又は２，３−又は２，
６−ジメチルフェニルからは選ばれず、 （ｉｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でＲ^１がＣＨ_３又はシクロプロピル基であると
き、Ｒ^１はフェニル基又はアルキル、ハロメチル、フルオロ又はトリフルオロメ
チル置換フェニル基ではなく、 ｂ）Ｙが（ＣＨ_２）_２−４、ＸがＯ又はＳ、Ｚがイミノ基、ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２で
あるとき、 （ｉ）Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であるとき、Ｒ
^２はアルキル基又は適宜置換されたシクロアルキル又は適宜置換されたアリール
基ではなく、 （ｉｉ）Ｒ^１が適宜置換されたシクロプロピル基であり、Ｒ^２がＨ、アルキ
ル又は適宜置換されたシクロプロピル基ではない化合物； 或いは医薬品として使用可能なそのエステル又は塩である化合物。

【化４】 で表される化合物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素、ヒドロキシ基、Ｃ
_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ
_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、
Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基、アリールオキシ基から
独立に選ばれ、Ｚはイミノ基、Ｃ１−Ｃ２のアルキレン基、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＮＨ−であり、Ｒ^７及びＲ^８は水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６のシ
クロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルカノイルオキシ基又はＣ_１−Ｃ_６のアルキル
オキシカルボニル基から独立に選ばれ、或いはＲ^７及びＲ^８は一緒になって芳香
族又は非芳香族の５−６員炭素環又は複素環を形成することができる化合物。

【化５】 で表され、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７及びＲ^８が請求項１９の定義に従う化合物。

【化６】 で表され、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^９がＣ
_１−Ｃ_４のアルキル基又はＣ_１−Ｃ_４のアルコキシ基である化合物。

【化７】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^１０及びＲ^１１が水
素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ
_１−Ｃ_６のハロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２
−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基及びアリールオキシ基から独
立に選ばれる化合物。

【化８】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１９の定義に従い、Ｒ^１２が水素、適宜置
換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル
基又は適宜置換されたアリール基である化合物。

【化９】 で表され、φが適宜置換されたアリール基であり、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１
９の定義に従う化合物。

【化１０】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺ並びにφが請求項２４の定義に従う化合物。

【化１１】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１２及びＺが請求項２３の定義に従い、φが請求項２
４の定義に従う化合物。

【化１２】 の化合物を投与することにより構成され、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜
置換されたＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及び
Ｒ^２が水素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ
_７のシクロアルキル基、適宜置換されたアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ
、Ｒ′が適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキ
ル基又は適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が
水素であることはなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２Ｎ
Ｈ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換され
たＣ_２−Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷ
がＯＲ′ではない化合物、或いは医薬品に使用し得るその塩又はエステルを、こ
れらを必要とする験体に投与する治療又は予防方法。

【化１３】 の化合物の有効量を投与することによる緑内障の治療又は予防の方法であり、こ
こにＷは適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキ
ル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２が水素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ
_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基、適宜置換され
たアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ、Ｒ′が適宜置換されたアリール基、
適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６の
アルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素であることはなく、Ｚがイミノ基
、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり
、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_２−Ｃ_３のアルキレン基であり、
Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷがＯＲ′ではなく；さらに、 ａ）ＹがＣＨ_２ＣＨ_２、ＸがＯ、Ｚがイミノ基であるとき、 （ｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でありＲ^１がＨであるとき、Ｒ^２はフェニル基；メ
トキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル基；３−
ニトロフェニル基；３−又は４−メチルフェニル基；２−又は４−ブロムメチル
フェニル基；２−又は４−クロルメチルフェニル基；或いは２，３−又は２，６
−ジメチルフェニルからは選ばれず、 （ｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でＲ^１がＣＨ_３又はシクロプロピル基であるとき
、Ｒ^１はフェニル基又はアルキル、ハロメチル、フルオロ又はトリフルオロメチ
ル置換フェニル基ではなく、 ｂ）Ｙが（ＣＨ_２）_２−４、ＸがＯ又はＳ、Ｚがイミノ基、ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２で
あるとき、 （ｉ）Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であるとき、Ｒ
^２はアルキル基又は適宜置換されたシクロアルキル基又は適宜置換されたアリー
ル基ではなく、 （ｉｉ）Ｒ^１が適宜置換されたシクロプロピル基であり、Ｒ^２がＨ、アルキ
ル又は適宜置換されたシクロプロピル基ではなく； 或いは医薬品として使用可能なそのエステル又は塩である化合物を、これらを必
要とする験体に投与する治療又は予防方法。

【化１４】 の化合物を使用する方法であり、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜置換され
たＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２が水
素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシク
ロアルキル基、適宜置換されたアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ、Ｒ′が
適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は
適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素であ
ることはなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_２−
Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷがＯＲ′
ではない化合物、或いは医薬品に使用し得るその塩又はエステルである化合物を
、中枢神経系の病気（ＣＮＳ抑制作用に係わる病気を除く）、心臓血管系の病気
（高血圧症を除く）、又は腎臓の病気、或いは異常副腎分泌に関連する病気を治
療又は予防する方法、或いは高血糖症又は消化性潰瘍の治療に使用する方法。

【化１５】 の化合物を使用する方法であり、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜置換され
たＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２が水
素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシク
ロアルキル基、適宜置換されたアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ、Ｒ′が
適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は
適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素であ
ることはなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_２−
Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷがＯＲ′
ではなく、さらに、 ａ）ＹがＣＨ_２ＣＨ_２、ＸがＯ、Ｚがイミノ基であるとき、 （ｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でありＲ^１がＨであるとき、Ｒ^２はフェニル基；メ
トキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル基；３−
ニトロフェニル基；３−又は４−メチルフェニル基；２−又は４−ブロムメチル
フェニル基；２−又は４−クロルメチルフェニル基；或いは２，３−又は２，６
−ジメチルフェニルからは選ばれず、 （ｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でＲ^１がＣＨ_３又はシクロプロピル基であるとき
、Ｒ^１はフェニル基又はアルキル、ハロメチル、フルオロ又はトリフルオロメチ
ルで置換されたフェニル基ではなく、 ｂ）Ｙが（ＣＨ_２）_２−４、ＸがＯ又はＳ、Ｚがイミノ基、ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２で
あるとき、 （ｉ）Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であるとき、Ｒ
^２はアルキル基又は適宜置換されたシクロアルキル又は適宜置換されたアリール
基ではなく、 （ｉｉ）Ｒ^１が適宜置換されたシクロプロピル基であり、Ｒ^２がＨ、アルキ
ル又は適宜置換されたシクロプロピル基ではなく； 或いは医薬品として使用可能なそのエステル又は塩である化合物を、緑内障の予
防用又は治療用薬剤の製造に使用する方法。

【請求項４４】 請求項１１−３０いずれかの化合物又は医薬品として使用
可能なその塩又はエステルを、中枢神経系、心臓血管系、又は腎臓の病気、或い
は異常副腎分泌に関連する病気の治療、もしくは高血糖症、緑内障、消化性腫瘍
の治療又は予防用薬剤の製造、或いは無痛覚状態をつくり出すために使用する方
法。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１０月２２日（１９９９．１０．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 の化合物であり、Ｒが有機化合物の残基であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが５又
は６員環を造る２価の基であり、当該化合物のＯｘレセプターに対する選択性が
、α_２−レセプター及びＩ_２−レセプターの一つ又は両方と比較して１倍を越え
る化合物を、作動剤又は拮抗剤として使用する方法。

【化２】 の化合物の有効量を適用するステップを含み、Ｒが有機化合物の残基であり、Ｘ
がＯ又はＳであり、Ｙが５又は６員環を構成する２価の基であり、当該化合物の
Ｏｘレセプターに対する選択性がα_２−レセプター及びＩ_２−レセプターの一つ
又は両方と比較して、１倍を越えるように、Ｏｘレセプターの活性を調節する方
法。

【化３】 の化合物であり、Ｗが適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_５−Ｃ_７の
シクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２は水素、適宜置換さ
れたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基、
適宜置換されたアリール基、及びＯＲ′から独立にから選ばれ、Ｒ′が適宜置換
されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は適宜置換
されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が同時に水素である
ことは無く、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_１−Ｃ
_２のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷはＯＲ′で
はなく、さらに、 ａ）ＹがＣＨ_２ＣＨ_２、ＸがＯ、Ｚがイミノ基であるとき、 （ｉ）Ｗは置換されていないか、又は２−モノ、２，２−ジ、２，５−ジ、
２，６−ジ又は２，４，６−トリＣ_１−３アルキル置換シクロヘキシル又は２−
モノ又は２，５−ジＣ_１−３アルキル置換シクロペンチル又は２−Ｃ_１−３アル
キル置換シクロヘプチルであり、 （ｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１がＨであるとき、Ｒ^２はフェニル基
；メトキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル基；
３−ニトロフェニル基；３−又は４−メチルフェニル基；２−又は４−ブロムメ
チルフェニル基；２−又は４−クロルメチルフェニル基；又は２，３−又は２，
６−ジメチルフェニルからは選ばれず、 （ｉｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でＲ^１がＣＨ_３又はシクロプロピル基であると
き、Ｒ^１はフェニル基又はアルキル、ハロメチル、フルオロ又はトリフルオロメ
チル置換フェニル基ではなく、 ｂ）Ｙが（ＣＨ_２）_２−４、ＸがＯ又はＳ、Ｚがイミノ基、ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２で
あるとき、 （ｉ）Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であるとき、Ｒ
^２はアルキル基又は適宜置換されたシクロアルキル又は適宜置換されたアリール
基ではなく、 （ｉｉ）Ｒ^１が適宜置換されたシクロプロピル基であり、Ｒ^２がＨ、アルキ
ル又は適宜置換されたシクロプロピル基ではない化合物； 或いは医薬品として使用可能なそのエステル又は塩である化合物。

【化４】 で表される化合物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素、ヒドロキシ基、Ｃ
_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ
_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、
Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基、アリールオキシ基から
独立に選ばれ、Ｚはイミノ基、Ｃ１−Ｃ２のアルキレン基、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２
ＮＨ−であり、Ｒ^７及びＲ^８は水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６のシ
クロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルカノイルオキシ基又はＣ_１−Ｃ_６のアルキル
オキシカルボニル基から独立に選ばれ、或いはＲ^７及びＲ^８は一緒になって芳香
族又は非芳香族の５−６員炭素環又は複素環を形成することができる化合物。

【化５】 で表され、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７及びＲ^８が請求項１９の定義に従う化合物。

【化６】 で表され、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^９がＣ
_１−Ｃ_４のアルキル基又はＣ_１−Ｃ_４のアルコキシ基である化合物。

【化７】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^１０及びＲ^１１が水
素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ
_１−Ｃ_６のハロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２
−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基及びアリールオキシ基から独
立に選ばれる化合物。

【化８】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１９の定義に従い、Ｒ^１２が水素、適宜置
換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル
基又は適宜置換されたアリール基である化合物。

【化９】 で表され、φが適宜置換されたアリール基であり、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺが請求項１
９の定義に従う化合物。

【化１０】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８及びＺ並びにφが請求項２４の定義に従う化合物。

【化１１】 で表され、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１２及びＺが請求項２３の定義に従い、φが請求項２
４の定義に従う化合物。

【化１２】 の化合物を投与することにより構成され、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜
置換されたＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及び
Ｒ^２が水素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ
_７のシクロアルキル基、適宜置換されたアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ
、Ｒ′が適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキ
ル基又は適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が
水素であることはなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２Ｎ
Ｈ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換され
たＣ_２−Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷ
がＯＲ′ではない化合物、或いは医薬品に使用し得るその塩又はエステルを、こ
れらを必要とする験体に投与する治療又は予防方法。

【化１３】 の化合物の有効量を投与することによる緑内障の治療又は予防の方法であり、こ
こにＷは適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキ
ル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２が水素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ
_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基、適宜置換され
たアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ、Ｒ′が適宜置換されたアリール基、
適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６の
アルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素であることはなく、Ｚがイミノ基
、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり
、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_２−Ｃ_３のアルキレン基であり、
Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷがＯＲ′ではなく；さらに、 ａ）ＹがＣＨ_２ＣＨ_２、ＸがＯ、Ｚがイミノ基であるとき、 （ｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でありＲ^１がＨであるとき、Ｒ^２はフェニル基；メ
トキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル基；３−
ニトロフェニル基；３−又は４−メチルフェニル基；２−又は４−ブロムメチル
フェニル基；２−又は４−クロルメチルフェニル基；或いは２，３−又は２，６
−ジメチルフェニルからは選ばれず、 （ｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でＲ^１がＣＨ_３又はシクロプロピル基であるとき
、Ｒ^１はフェニル基又はアルキル、ハロメチル、フルオロ又はトリフルオロメチ
ル置換フェニル基ではなく、 ｂ）Ｙが（ＣＨ_２）_２−４、ＸがＯ又はＳ、Ｚがイミノ基、ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２で
あるとき、 （ｉ）Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であるとき、Ｒ
^２はアルキル基又は適宜置換されたシクロアルキル基又は適宜置換されたアリー
ル基ではなく、 （ｉｉ）Ｒ^１が適宜置換されたシクロプロピル基であり、Ｒ^２がＨ、アルキ
ル又は適宜置換されたシクロプロピル基ではなく； 或いは医薬品として使用可能なそのエステル又は塩である化合物を、これらを必
要とする験体に投与する治療又は予防方法。

【化１４】 の化合物を使用する方法であり、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜置換され
たＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２が水
素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシク
ロアルキル基、適宜置換されたアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ、Ｒ′が
適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は
適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素であ
ることはなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_２−
Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷがＯＲ′
ではない化合物、或いは医薬品に使用し得るその塩又はエステルである化合物を
、中枢神経系の病気（ＣＮＳ抑制作用に係わる病気を除く）、心臓血管系の病気
（高血圧症を除く）、又は腎臓の病気、或いは異常副腎分泌に関連する病気を治
療又は予防する方法、或いは高血糖症又は消化性潰瘍の治療に使用する方法。

【化１５】 の化合物を使用する方法であり、Ｗは適宜置換されたアリール基、適宜置換され
たＣ_５−Ｃ_７のシクロアルキル基又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２であり、Ｒ^１及びＲ^２が水
素、適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシク
ロアルキル基、適宜置換されたアリール基及びＯＲ′から独立に選ばれ、Ｒ′が
適宜置換されたアリール基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキル基又は
適宜置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基であり、Ｒ^１及びＲ^２の両方が水素であ
ることはなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、−ＣＨ_２ＮＨ−又は
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−であり、ＸがＯ又はＳであり、Ｙが適宜置換されたＣ_２−
Ｃ_３のアルキレン基であり、Ｚがイミノ基又は−ＣＨ_２ＮＨ−のときＷがＯＲ′
ではなく、さらに、 ａ）ＹがＣＨ_２ＣＨ_２、ＸがＯ、Ｚがイミノ基であるとき、 （ｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でありＲ^１がＨであるとき、Ｒ^２はフェニル基；メ
トキシ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はトリフルオロメチルで置換されたフェニル基；３−
ニトロフェニル基；３−又は４−メチルフェニル基；２−又は４−ブロムメチル
フェニル基；２−又は４−クロルメチルフェニル基；或いは２，３−又は２，６
−ジメチルフェニルからは選ばれず、 （ｉｉ）ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２でＲ^１がＣＨ_３又はシクロプロピル基であるとき
、Ｒ^１はフェニル基又はアルキル、ハロメチル、フルオロ又はトリフルオロメチ
ルで置換されたフェニル基ではなく、 ｂ）Ｙが（ＣＨ_２）_２−４、ＸがＯ又はＳ、Ｚがイミノ基、ＷがＣＨＲ^１Ｒ^２で
あるとき、 （ｉ）Ｒ^１がＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３であるとき、Ｒ
^２はアルキル基又は適宜置換されたシクロアルキル又は適宜置換されたアリール
基ではなく、 （ｉｉ）Ｒ^１が適宜置換されたシクロプロピル基であり、Ｒ^２がＨ、アルキ
ル又は適宜置換されたシクロプロピル基ではなく； 或いは医薬品として使用可能なそのエステル又は塩である化合物を、緑内障の予
防用又は治療用薬剤の製造に使用する方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１４】 従って本発明は、他の側面において、中枢神経系、心臓血管系又は腎臓の病気
、或いは異常副腎分泌に関連する病気の治療又は予防方法であり、式Ｉの化合物
、或いは医薬品として使用可能なその塩又はエステルの有効量を、これを必要と
する患者に投与することで構成される治療方法を提供するものである。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】 従って本発明は、さらに他の側面において、中枢神経系、心臓血管系又は腎臓
の病気或いは異常副腎分泌に関連する病気を治療又は予防するための医薬品組成
物であり、式（Ｉ）又は医薬品として使用し得るそのエステル又は塩並びに医薬
品として使用し得る担体又は希釈剤で構成される医薬品組成物を提供するもので
ある。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２１】 本発明は、式Ｉの化合物を中枢神経系、心臓血管系又は腎臓の病気或いは異常
副腎分泌に関連する病気の治療又は予防用薬剤製造に使用する方法も提供するも
のである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 277/60 Ｃ０７Ｄ 277/60 ４Ｈ０４５ 279/06 279/06 279/08 279/08 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ０７Ｋ 14/705 Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 33/50 Ｚ 33/50 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コンウェイ、エリザベス、エル オーストラリア国 ビクトリア、ホーソ ン、グッドール ストリート 11 (72)発明者 グンドラッチ、アンドリュー、エル オーストラリア国 ビクトリア、ホーソン イースト、バーカーズ ロード 546 (72)発明者 イアコビディス、ディミトリイ オーストラリア国 ビクトリア、ドンキャ スター、チャーチ ロード 183 (72)発明者 キング、ポール、アール オーストラリア国 ビクトリア、ブランズ ウィック、ミッチェル ストリート ６ (72)発明者 ルイス、サイモン、エヌ、エス オーストラリア国 ビクトリア、ノース フィッツロイ、ファージー ストリート 46 (72)発明者 ネロ、トレイシイ オーストラリア国 ビクトリア、セントオ ルバンヌ、オバーロン アベニュー 42 Ｆターム(参考） 2G045 AA40 BB41 DA12 DA13 DA14 DA36 DA77 FB07 4B024 AA01 AA11 BA63 CA04 DA06 EA03 GA11 GA19 HA12 4C036 AA05 AA06 AA20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA03 BA08 BB01 BC01 4C086 AA01 AA03 BC69 NA14 ZA02 ZA34 ZA36 ZA68 ZA81 ZC35 4H045 AA10 AA30 BA10 CA40 CA45 DA50 EA50 FA74

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物 【化１】 であり、ここに、Ｒは有機化合物の残基であり、ＸはＯ又はＳ、Ｙは５員環又は
   ６員環を構成する２価の基であり、そのＯｘ−レセプターに対する選択性が、α
   _２−レセプター及びＩ_２−レセプターいずれに対する選択性と比較して１倍より
   大きな化合物。
2. 【請求項２】 請求項１の化合物であり、式ＩＩの化合物 【化２】 であり、ここにＷが置換アリール基、Ｃ_５−Ｃ_７の置換シクロアルキル基又はＣ
   ＨＲ^１Ｒ^２のいずれかであり、当該Ｒ^１及びＲ^２は水素、Ｃ_１−Ｃ_６の置換アル
   キル基、Ｃ_３−Ｃ_７の置換シクロアルキル基、置換アリール基、及びＲ’が置換
   アリール基Ｃ_３−Ｃ_７の置換シクロアルキル基又はＣ_１−Ｃ_６の置換アルキル基
   であるＯＲ’基の中から独立に選ばれ、但しＲ_１とＲ_２の両方が水素であること
   はなく、Ｚがイミノ基、Ｃ_１−Ｃ・アルキレン基であり、但しＺがイミノ基又は
   −ＣＨ_２ＮＨ−であるときはＷがＯＲ’ではない化合物。
3. 【請求項３】 Ｗがアリール基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、
   Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハ
   ロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル
   基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、Ｃ_５−Ｃ_６
   のシクロアルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のア
   ルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−
   Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６
   のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、又はＣＨＲ^１Ｒ^２であり、
   当該ＣＨＲ^１Ｒ^２のＲ^１及びＲ^２が水素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基（ヒドロキシ
   基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ
   _１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリー
   ル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキ
   シ基で適宜置換）、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６
   のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロ
   アルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ
   _６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換
   ）、アリール基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコ
   キシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６
   のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のア
   ルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）及びＯＲ’から独立に選ばれ、Ｒ
   ’がアリール基（ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコ
   キシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６
   のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のア
   ルキニル基又はアリールオキシ基で適宜置換）、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基
   （ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２
   、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキ
   ル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又は
   アリールオキシ基で適宜置換）、又はＣ_１−Ｃ_６のアルキル基（ヒドロキシ基、
   Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−
   Ｃ_６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基
   、Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基又はアリールオキシ基
   で適宜置換）であり、Ｒ^１及びＲ^２が水素ではない請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 請求項２又は請求項３の化合物であり、Ｗがフェニル基、シ
   クロヘキシル基又はナフチル基であり、当該フェニル基又はシクロヘキシル基又
   はナフチル基はヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、Ｎ
   Ｏ_２、ＮＨ_２、ハロゲン、メチル基及びエチル基；又は−ＣＨＲ^１Ｒ^２から選ば
   れた１−３個の置換基で置換したものを含み、当該Ｒ^１及びＲ^２はフェニル基、
   ナフチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプ
   ロピル基、メチル基、エチル基、プロピル基及びブチル基から独立に選ばれ、当
   該基のそれぞれがヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、
   ＮＯ_２、ＮＨ_２、ハロゲン、メチル基及びエチル基のいずれかで置換したものを
   含み、Ｒ^１及びＲ^２の両方が同時に水素ではない化合物。
5. 【請求項５】 請求項２−請求項４いずれかの化合物であり、Ｚがイミノ基
   又は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−である化合物。
6. 【請求項６】 請求項１−請求項５いずれかの化合物であり、Ｘが酸素であ
   る化合物。
7. 【請求項７】 請求項１−請求項６いずれかの化合物であり、ＹがＣ_２−Ｃ
   _４のアルキレン基であり、当該アルキレン基がＣ_１−Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_３−
   Ｃ_６のシクロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルカノイルオキシ基又はＣ_１−Ｃ_６の
   アルキルオキシカルボニル基で置換されたもの或いは一緒になって複素環上に５
   −６員炭素環を形成する２個の置換基で置換されたものを含む化合物。
8. 【請求項８】 請求項７の化合物であり、Ｙが未置換Ｃ_２−Ｃ_４のアルキレ
   ン基である化合物。
9. 【請求項９】 請求項８の化合物であり、Ｙがエチレン基である化合物。
10. 【請求項１０】 請求項１の化合物であり、式ＩＩＩ 【化３】 で表される化合物であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は水素、ヒドロキシ基、Ｃ
    _１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ
    _６のハロアルキル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、
    Ｃ_２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基、アリールオキシ基から
    独立に選ばれ、Ｚはイミノ基、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキレン基、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２
    ＮＨ−であり、Ｒ^７及びＲ^８は水素、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６のシ
    クロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルカノイルオキシ基又はＣ_１−Ｃ_６のアルキル
    オキシカルボニル基から独立に選ばれ、或いはＲ^７及びＲ^８は一緒になって芳香
    族又は非芳香族の５−６員炭素環又は複素環を形成することができる化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物であり、式ＩＶ 【化４】 で表され、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７及びＲ^８が請求項１０の定義に従う化合物。
12. 【請求項１２】 請求項１の化合物であり、式Ｖ 【化５】 で表され、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７及びＲ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^９が
    Ｃ_１−Ｃ_４のアルキル基又はＣ_１−Ｃ_４のアルコキシ基である化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１の化合物であり、式ＶＩ 【化６】 で表され、Ｒ^７及びＲ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^１０及びＲ^１１が
    水素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、
    Ｃ_１−Ｃ_６のハロアルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ
    _２−Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基及びアリールオキシ基から
    独立に選ばれる化合物。
14. 【請求項１４】 請求項１の化合物であり、式ＶＩＩ 【化７】 で表され、Ｒ^７及びＲ^８及びＺが請求項１０の定義に従い、Ｒ^１２が水素、適宜
    置換されたＣ_１−Ｃ_６のアルキル基、適宜置換されたＣ_３−Ｃ_７のシクロアルキ
    ル基又は適宜置換されたアリール基である化合物。
15. 【請求項１５】 請求項１の化合物であり、式ＶＩＩＩ 【化８】 で表され、φが適宜置換されたアリール基であり、Ｒ^７及びＲ^８及びＺが請求項
    １０の定義に従う化合物。
16. 【請求項１６】 請求項１の化合物であり、式ＩＸ 【化９】 で表され、Ｒ^７及びＲ^８及びＺ並びにφが請求項１５の定義に従う化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１の化合物であり、式Ｘ 【化１０】 で表され、Ｒ^７及びＲ^８、Ｒ^１２及びＺが請求項１４の定義に従い、φが請求項
    １５の定義に従う化合物。
18. 【請求項１８】 請求項１５−請求項１７いずれかの化合物であり、φがフ
    ェニル基又はナフチル基であり、そのいずれかがヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６のア
    ルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ基、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６のハロアル
    キル基、ハロゲン、Ｃ_３−Ｃ_６のシクロアルキル基、アリール基、Ｃ_２−Ｃ_６の
    アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６のアルキニル基及びアリールオキシ基から選ばれた１
    −４個の置換基を有することができる化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１−請求項１８いずれかの化合物であり、α_２−レ
    セプター及びＩ_２−レセプターの一つ又は両方に対する選択性と比較して、３倍
    を越える選択性を有する化合物。
20. 【請求項２０】 請求項１−請求項１９いずれかの化合物であり、α_２−レ
    セプター及びＩ_２−レセプターの両方に対する選択性と比較して、１倍を越える
    Ｏｘレセプターに対する選択性を有する化合物。
21. 【請求項２１】 請求項１−請求項２０いずれかの化合物であり、Ｉ_２−レ
    セプターに対する選択性と比較して１倍を越えるＯｘレセプターに対する選択率
    を有する化合物。
22. 【請求項２２】 請求項１−請求項２１いずれかの化合物であり、Ｏｘレセ
    プターに結合し、Ｏｘレセプターの活性を調節し、又はこれらのいずれかを行わ
    せるために使用する化合物。
23. 【請求項２３】 請求項１−請求項２１いずれかの化合物であり、Ｏｘレセ
    プター活性の作動剤である化合物。
24. 【請求項２４】 請求項１−請求項２１いずれかの化合物であり、Ｏｘレセ
    プター活性の拮抗剤である化合物。
25. 【請求項２５】 Ｏｘレセプターの調節剤であり、請求項１−請求項２１い
    ずれかの化合物。
26. 【請求項２６】 Ｏｘレセプターに結合してＯｘレセプターの活性を調節し
    、又はこれらいずれかの目的で、請求項１−請求項２１いずれかの化合物を使用
    する方法。
27. 【請求項２７】 配列決定が行える程度に純粋な形で単離されたＯｘレセプ
    ター。
28. 【請求項２８】 ０５０１に対する結合親和力が高いこと、及びメトキシイ
    ダゾキサン、クロニジン及びイダゾキサンに対する結合親和力が低いことを特徴
    とする単離Ｏｘレセプター。
29. 【請求項２９】 ０５０１に対する結合親和力が１−５００ｎＭであり、メ
    トキシイダゾキサン、クロニジン及びイダゾキサンに対する結合親和力が１００
    ０より大きいことを特徴とする単離Ｏｘレセプター。
30. 【請求項３０】 請求項２９のレセプターであり、０５０１に対する結合親
    和力が１０−１００ｎＭであり、メトキシイダゾキサン、クロニジン及びイダゾ
    キサンに対する結合親和力が５０００より大きいことを特徴とするレセプター。
31. 【請求項３１】 Ｏｘレセプターをコード化する請求項２７−請求項３０の
    単離核酸分子。
32. 【請求項３２】 請求項３１の核酸分子で構成される組換えプラスミド、コ
    スミド、バクテリオファージ、その他組換え分子。
33. 【請求項３３】 調節剤又はＯｘレセプターの活性を同定する方法であり、
    当該方法が、潜在的調節剤の存在下の組換えＯｘレセプター活性を測定し、当該
    活性を潜在的調節剤の不存在下のＯｘレセプターの活性と比較することで構成さ
    れる方法。
34. 【請求項３４】 請求項３３の方法であり、分析可能量の当該ポリペプチド
    を調製するに充分な時間及び条件下で、機能的組換えＯｘレセプターポリペプチ
    ドを細胞中に発現させることにより、当該組換えＯｘレセプターを得る方法。
35. 【請求項３５】 請求項１−請求項２１いずれかの化合物及び医薬品に使用
    し得る担体又は希釈剤で構成される組成物。
36. 【請求項３６】 中枢神経系、心臓血管系、又は腎臓の病気、或いは異常副
    腎分泌に関連する病気を治療する方法であり、請求項１−請求項２１いずれかの
    化合物又はその医薬品として使用できる塩又はエステルを、これらが不足してい
    る験体に有効量投与することで構成される方法。
37. 【請求項３７】 中枢神経系、心臓血管系又は腎臓の病気、或いは異常副腎
    分泌に関連する病気を治療する医薬品組成物であり、請求項１−請求項２１いず
    れかの化合物又はその医薬品として使用できるエステル又は塩並びに医薬品とし
    て使用できる担体又は希釈剤で構成される組成物。
38. 【請求項３８】 請求項１−請求項２１いずれかの化合物を、中枢神経系、
    心臓血管系、又は腎臓の病気、或いは異常副腎分泌に関連する病気を治療する薬
    剤の製造に使用する方法。
39. 【請求項３９】 請求項１−請求項２１の化合物を、Ｏｘレセプターの作動
    剤又は拮抗剤として使用する方法。
40. 【請求項４０】 請求項１−請求項２１にずれかの化合物又は医薬品として
    使用できるその塩又はエステルを、高血糖症、緑内障、消化性潰瘍又は無痛覚症
    の治療に使用する方法。