JP2001520171A - セルロースアセタートフタラート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート賦形剤を用いる、細菌感染の予防及び処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスの伝染頻度の低減、又は性行為伝染の細菌感染の伝染予防若しくは処置のための方法であって、微粒化された形態のような、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）の、抗−ヒト免疫不全ウイルス有効量又は抗ヘルペスウイルス有効量を、単独又は製薬学的に許容し得る、担体若しくは希釈剤と組み合わせて、ヒトに投与する方法。ＣＡＰ及び／又はＨＰＭＣＰは、微粒化された粒子の懸濁物として投与されてよく、水混和性の、ＣＡＰ又はＨＰＭＣＰに対する非−溶媒、例えばグリセロールを更に含んでよい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願との相互参照 本出願は、１９９７年１０月２２日出願の仮出願第６０／０６２，９３６号及
び１９９８年１月１３日出願の仮出願第６０／０７１，０１７号についてＵＳＣ
１１９（ｅ）の下に優先権を主張する、１９９８年７月８日出願第０９／１１２
，１３０号の一部継続出願である。

【０００２】

【発明の属する技術分野】

発明の背景 技術分野 本発明は、これまで製薬学的賦形剤として用いられてきた酢酸フタル酸セルロ
ース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを投与することにより
、ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスなどのウイルス感染の伝染頻度を
低減させる方法、並びにトラコーマ・クラミジア（Chlamydia trachomatis）な どの性行為伝染の細菌感染を予防及び処置する方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】

背景技術 ａ．製薬学的賦形剤 製薬学的賦形剤は、薬物送達用担体を形成する不活性物質と定義されている（ Webster's Ninth New Collegiate Dictionary , Merriam-Webster Inc. Publishe
rs, Springfield, MA, USA, 1985, p.432）。そのため、賦形剤は、薬理活性化 合物を患者への投与に適した薬剤用量の形態に転換させる。賦形剤には、菓子類
や、化粧品、食料品の調製又は製造に用いられるものもある。したがって、認可
された賦形剤は、たいていの薬剤に比べて、頻繁かつ高用量レベルで用いられる
。賦形剤は、また、たいていの薬剤と比べて、はるかに安価であり、そして、よ
り容易に大規模なスケールで製造できる。

【０００４】 ｂ．性行為伝染（「ＳＴＤ」）：概観 ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）流行病は、持続性であり、かつ主としてウイ
ルスの性行為伝染により進行し（Mann, J. M., Tarantola, D. J. M., Netter,
T. W., “AIDS in the World”, Cambridge: Harvard University Press, (1992
)）、先に他のＳＴＤ病原体に感染していると促進される（Perine, P. L., “Se
xually Transmitted Diseases in the Tropics”, Med. J. Aust., 160, (1994)
, 358-366）。

【０００５】 これまで、約４，２００万人が感染し、約１，２００万人を死に至らしめたＨ
ＩＶ／エイズ流行病により、ＳＴＤの伝染予防を早急に行う必要性が強調される
ようになった（UNIAIDS and WHO, Report on the global HIV/AIDS epidemic, G
eneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, 1 June 1998）。ＨＩＶ
感染症が現在のところ治療不能であり、青少年の死の主因となり、多くの国で余
命を短縮しているという事実、及び数種の非ウイルス性ＳＴＤがＨＩＶ感染を促
進するという実状により、新規な予防法に対する差し迫った必要性が更に強調さ
れてきた。

【０００６】 （ＨＩＶ以外の）ＳＴＤの処置が、ＨＩＶ−１の感染率を低下させる、実現可
能かつ経済的に妥当な方法であることが判明した（St. Louis, M. E., Levine,
W. C., Wasserheit, J. N. et al, “HIV Prevention Through Early Detection
and Treatment of Other Sexually Transmitted Diseases-United States Reco
mmendation of the Advisory Committee for HIV and STD Prevention”, Mor. Mort. Wkly Rep. , (1998), 47 (No. RR-12), 1-24; Over, M., Piot, P., “Hum
an Immunodeficiency Virus Infection and Other Sexually Transmitted Disea
ses in Developing Countries: Public Health Importance and Priorities for
Resource Allocation”, J. Infect. Dis., (1996), 174 (Suppl. 2), 162-175
）。しかし、この有益な方法も、ＨＩＶ−１を含めたＳＴＤの蔓延を抑止するに
は十分ではない。

【０００７】 予測可能な将来のＳＴＤ病原体及びＨＩＶに対する予防ワクチンや、発展途上
国において入手可能で安全な抗ＨＩＶ−１薬がないため、ＨＩＶ−１を含めたＳ
ＴＤの性行為伝染を抑制する他の簡単な方法を用いる必要がある。これには、機
械的方法（コンドーム）及び化学的障壁法（chemical barrier method）並びに それらの組み合わせが含まれる。この目的のために、試験管内でＳＴＤ病原体を
不活性化することが証明された殺精子剤の製剤が検討されたが、臨床上の安全性
や効能試験の結果によれば、それらの実用性は疑わしい。

【０００８】 女性のコントロール下での化学的障壁法（局所用「殺微生物剤」（topical “
microcides”））の使用が、ＨＩＶ−１及び他のＳＴＤの性行為伝染を抑止する
方法として提案されてきた（Alexander, N. J., “Barriers to Sexually Trans
mitted Diseases”, Scientific American & Medicine, (1996), 3: 32-41）。 局所用殺微生物剤を実用化する最も迅速な方法は、界面活性剤ノノキシノール−
９（nonoxynol−９）（Ｎ−９）を含有する一般市販（ＯＴＣ）避妊薬の使用で あると思われた。Ｎ−９は、試験管内でＨＩＶ−１（Hicks, D. R., Martin, L.
S., Getchell, J. P. et al., “Inactivation of HTLV-III/LAV-infected Cul
tures of Normal Human Lymphocytes by Nonoxynol-9 in vitro”, Lancet, (19
85), 2:1422-1423; Jennings, R., Clegg, A., “The Inhibitory Effect of Sp
ermicidal Agents on Replication of HSV-2 and HIV-1 in vitro”, J. Antimi crob. Chemother. , (1993), 32-71-82)、HSV-2 (Sugarman, B., Mummaw, N., “
Effects of Antimicrobial Agents on Growth and Chemotaxis of Trichomonas
Vaginalis”, Antimicrob. Agents Chemother., (1988), 32:1323-1325)、及び トラコーマ・クラミジア（Lyons, J. M., Ito, J. I., Jr., “Reducing the Ri
sk of Chlamydia Trachomatis Genital Tract Infection by Evaluating The Pr
ophylactic Potential of Vaginally Applied Chemicals”, Clin. Infect., Di s. , (1995), 21 (Suppl. 2): S174-S177）を不活性化することが示された。また
、Ｎ−９は細胞毒性を示すことが判明した。ある種のＮ−９製剤の副作用（Staf
ford, M. K., Ward, H., Flanagan, A., et al., “Safety Study of Nonoxynol
-9 As A Vaginal Microbicide: Evidence of Adverse Effects”, J. Acquir. I mm. Defic. Synd. Hum. Retrovir. , (1998), 17:327-331; Rosenstein, I. J.,
Stafford, M. K., Kitchen, V. S. et al., "Effects on Normal Vaginal Flora
of Three Intravaginal Microbicidal Agents Potentially Active Against Hu
man Immunodeficiency Virus Type 1", J. Infect. Dis., (1998), 177: 1386-1
390; Kilmarx, P. H., Limpakarnjanarat, K., Supawitkul, S. et al., "Mucos
al Disruption Due to Use of A Widely-distributed Commercial Vaginal Prod
uct: Potential to Facilitate HIV Transmission", AIDS, (1998), 12: 767-77
3）並びに異性間ＨＩＶ−１、淋病及びクラミジアの感染率の低下に効果がない こと（Roddy, R. E., Zekeng, L., Ryan, K. A. et al., “A Controlled Trial
of Nonoxynol 9 Film to Reduce Male-to-Female Transmission of Sexually T
ransmitted Diseases”, N. Engl. J. Med., (1998), 339, 504-510）を示唆す る臨床データにより、この方法は取りやめになったようである。これは、他の殺
微生物化合物を、ＨＩＶ−１及び他のＳＴＤの予防薬としてテストする必要があ
ることを示唆している。

【０００９】 ＨＩＶ流行病の蔓延防止の緊急性を考えると、他の殺微生物剤を早急に開発す
る必要がある。そのような殺微生物剤の実用化は、ヒトへの使用に関して既に確
立された安全性歴を有する活性成分を用いることにより、かなり促進されるであ
ろう。

【００１０】 安全な殺微生物剤を捜し出すためには、抗ＨＩＶ−１薬のスクリーニングに適
用されるものとは別の基準を用いる必要があり、治療効果のある抗ＨＩＶ−１化
合物の広範にわたるスクリーニングの間に、抗ＨＩＶ−１活性を有する有望な殺
微生物剤がこれまでに見過ごされていた可能性がある。抗ＨＩＶ−１殺微生物剤
の選択基準は、治療効果のある抗ＨＩＶ薬の選択基準と比較して、以下のように
要約することができる：（ａ）全身に広がるのを回避し、適用部位で選択的に活
性である高分子量化合物（Ｍ_w≧２kD）を検討するこが好ましいこと；（ｂ）高 い安全性及び（既に感染した個人による治療効果のある抗ＨＩＶ−１薬の使用と
比較した、健常人による反復使用による）副作用がないこと：全身に広がらない
ことによる高い安全性；（ｃ）高濃度の、安全性が確立された化合物によって補
うことができる、低い特異的な抗ウイルス活性の化合物の検討；及び（ｄ）感染
の初期段階向きの活性、好ましくは、用語「殺微生物剤」によって意味されるよ
うな病原体の直接的な不活性化。

【００１１】 これらの基準の少なくとも一部を満たす化合物は以下のとおりである：（ａ）
硫酸化多糖（Javan, C. M., Gooderham, N. J., Edwards, R. J. et al., “Ant
i-HIV Type 1 Activity of Sulfated Derivatives of Dextrin Against Primary
Viral Isolates of HIV Type 1 in Lymphocytes and Monocyte-Derived Macrop
hages”, AIDS Res. Human Retroviruses, (1997), 13, 875-880; Stafford, M.
K., Cain, D., Rosenstein, I., et al., "A Placebo-Controlled, Double Bli
nd Prospective Study in Healthy Female Volunteers of Dextrin Sulphate Ge
l: A Novel Potential Intravaginal Virucide", J. Acquir. Immune Defic. Sy ndr. Hum. Retrovirol. , (1997), 14, 213-218; Zacharopoulos, V. R., Philli
ps, D. M., "Vaginal Formulations of Carrageenan Protect Mice From Herpes
Simplex Virus Infection", Clin. Diagn. Lab. Immunol., (1997), 4, 465-46
8; Carlucci, M. J., Pujol, C. A., Ciancia, M. et al., "Antiherpetic and
Anticoagulant Properties of Carrageenans From the Red Seaweed Gigartina
Skottsbergili and Their Cyclized Derivatives: Correlation Between Struct
ure and Biological Activity”, Int. J. Biol. Macromol., (1997), 20, 97-1
05）及び他のスルホン化ポリマー（しかし、これらの化合物の殺ウイルス及び細
菌活性は確立されておらず、それらの活性は、標的細胞と相互作用してウイルス
の侵入を阻害するそれらの能力に帰せられる）（Rusconi, S., Moonis, M., Mer
ill, D. P. et al., “Naphthalene Sulfonate Polymers with CD-4-Blocking a
nd Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activities”, Anticrob. Agen ts Chemother. , (1996), 40, 234-236; McClure, M. O., Moore, J. P. , Blanc
, D. F. et al., “Investigations into the Mechanism By Which Sulfated Po
lysaccharides Inhibit HIV Infection In Vitro”, AIDS Res. Hum. Retroviru ses , (1992), 8, 19-26）並びに（ｂ）細菌及び包膜ウイルスに対して広範なス ペクトルの活性を有するプロテグリン（Tamamura, H., Murakami, T., Horiuchi
, S. et al., “Synthesis of Protegrin-Related Peptides and Their Antibac
terial and Anti-Human Immunodeficiency Virus Activity”, Chem. Pharm. Bu ll. , (Tokyo), (1995), 43, 853-858; Lehrer, R. I., Ganz, T., “Endogenous
Vertebrate Antibiotics, Defensins, Protegrins, and Other Cysteine-Rich
Antimicrobial Peptides”, Ann. N. Y., Acad. Sci., (1996), 797, 228-239;
Qu, X. D., Harwig, S. S., Shafer, W. M. et al., “Protegrin Structure an
d Activity Against Neisseria Gonorrhoeae”, Infect. Immun., (1997), 65,
636-639）。しかし、これらの化合物も乳酸桿菌（Lactobacilli）に対しては望 ましくない活性を示しており、それらを使用することは、硫酸化ポリマーの使用
と比べて経済的に不利であろう。

【００１２】 有効な局所用「殺微生物剤」は数１０年間にわたり繰返し使用されると予想さ
れるので、これらは、確立された安全性歴を有するものでなければならず、好ま
しくは、局所使用後に全身に広がるものであってはならない。これらは、以下の
特徴を有するべきである：（ａ）安価であること、（ｂ）広範囲に入手可能な資
源から製造されること、（ｃ）数種のＳＴＤ伝染を阻止できるような広範な特異
性を有していること、及び（ｄ）各ＳＴＤ病原体の感染を不活性化すること。こ
れらの要件に従って、本発明者らは、最近、ウシ乳産物β−ラクトグロブリンを
３−ヒドロキシフタル酸無水物で化学修飾することで、局所用ゲル／クリームへ
の組み込みに適した、強力な抗ＨＩＶ及び抗ヘルペスウイルス剤を開発した（Ne
urath, A. R., Jiang, S., Strick, N. et al., “Bovine β-Lactoglobulin Mo
dified by 3-Hydroxyphthalic Anhydride Blocks the CD4 Cell Receptor for H
IV”, Nature Med., (1996), 2, 230-234; Neurath, A. R., Debnath, A. K., S
trick, N. et al., “3-Hydroxyphthaloylβ-Lactoglobulin, I. Optimization
of Production and Comparison with Other Compounds Considered for Chemopr
ophylaxis of Mucosally Transmitted Human Immunodeficiency Virus Type 1”
, Antiviral Chem. Chemother., (1997), 8, 131-140; Neurath, A. R., Debnat
h, A. K., Strick N. et al., “3-Hydroxyphthaloylβ-Lactoglobulin, II, An
ti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity in in vitro Environments
Relevant to Prevention of Sexual Tansmission of the Virus”, Antiviral Chem. Chemother. , (1997), 8, 141-148; Neurath, A. R., Strick, N., Li, Y-
Y, “3-Hydroxyphthaloyl β-Lactoglobulin, III, Antiviral Activity Agains
t Herpesviruses”, Antiviral Chem. Chemother., (1998), 9, 177-184; Kokub
a, H., Aurelian, L., Neurath, A. R., “3-Hydroxyphthaloylβ-Lactoglobuli
n, IV, antiviral Activity in the Mouse Model of Genital Herpevirus Infec
tion”, Antiviral Chem. Chemother., (1998), 9, 353-357）。この抗ウイルス
化合物について考えられる好ましくない点は、細菌性ＳＴＤ病原体に対する活性
がないことであった。

【００１３】ｃ．ウイルス感染 ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、エイズ（後天性免疫不全症候群）の
原因ウイルスとして知られている。エイズ症例の罹患率は、現在、恐るべき速さ
で増大している。

【００１４】 エイズを引き起こし得る２種の関連レトロウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス
１型（ＨＩＶ−１）及び２型（ＨＩＶ−２）である。これら２種のウイルスのゲ
ノムはヌクレオチドレベルで約５０％が相同であり、同一の遺伝子補体を含み、
同一機構により同一のヒト細胞を攻撃して死滅させるようである。

【００１５】 ＨＩＶ−１は１９８３年に同定された。米国における実質的にすべてのエイズ
症例はＨＩＶ−１感染に関わるものである。ＨＩＶ−２は、１９８６年に西アフ
リカのエイズ患者から単離された。

【００１６】 ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２は、遺伝物質がＤＮＡよりむしろＲＮＡであるレト
ロウイルスである。ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２ウイルスは、それら自体と共に、
ウイルスＲＮＡから二重らせんＤＮＡへの転写を触媒するポリメラーゼ（逆転写
酵素）を運ぶ。

【００１７】 ウイルスＤＮＡは感染細胞中に組み込まれていない状態で存在することもでき
るし、又は、宿主細胞のゲノム中に組み込まれた状態で存在することもできる。
現在解明されているように、ＨＩＶはＴ４リンパ球に侵入し、そこで外膜を失い
、ウイルスＲＮＡ及び逆転写酵素を放出する。

【００１８】 逆転写酵素は、ウイルスＲＮＡの鋳型から相補的ＤＮＡ鎖の合成を触媒する。
次に、ＤＮＡヘリックスは、宿主ゲノム中に挿入され、ここにおいて、プロウイ
ルスとして知られる。組み込まれたＤＮＡは、不特定期間の間、ウイルス又はヘ
ルパー／インデューサー細胞死（helper／inducer cell death）をほとんど又は
全く生じないことを特徴とする潜在性感染状態で存続し得る。ウイルスＤＮＡが
感染リンパ球により転写、翻訳されると、新たなウイルスＲＮＡ及びタンパク質
が産生され、その結果、細胞膜から生まれ、他の細胞に感染する新たなウイルス
ができる。

【００１９】 ３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）などの逆転写酵素を阻害す
る薬剤でエイズを処置しようとする試みは、望まれているほどの成功をおさめて
いない。更に、抗ウイルス薬の使用には毒性の可能性もある。したがって、エイ
ズを予防及び治療するための有効かつ安全な方法が求められている。

【００２０】 ＨＩＶ感染症は、汚染された静脈内薬剤注射針などの手段及び性交によって伝
染する。性行為伝染は、世界中の成人ＨＩＶ−１感染の最も多い（８６％）経路
である（AIDS in the World, Harvard University Press, Cambridge, Mass., (
1992)）。

【００２１】 異性間性行為によるＨＩＶ感染は、女性にとって特に重大な問題を提起する。
２０００年までに、ＨＩＶ感染の９０％は、異性間性交を介して起こるであろう
と予測される。

【００２２】 コンドームの利用により、性交時のＨＩＶ及びヘルペスウイルス伝染に対して
かなりの程度の防御がなされるが、コンドームを用いていないときに問題が生ず
る。更に、コンドームの使用は、多くの国において文化的かつ社会的に受け入れ
られないようである。

【００２３】 男性はコンドームの使用により性行為によるＨＩＶ及びヘルペスウイルス伝染
から自身を守ることができるが、性行為において受動的な女性は同等な手段を持
たない。女性は男性パートナーにコンドームの使用を促すことはできるが、成功
しない場合もある。利用できるようになったばかりの女性用コンドームは高価で
あり、現在のところ、ＨＩＶ又はヘルペスウイルスの性行為伝染を予防するとい
う確証は得られていない。

【００２４】 一夫一婦性関係を維持していても安全が保証されているわけではいない。とい
うのは、女性の男性パートナーが感染すれば、そのウイルスを女性に感染させる
ことができるからである。また、感染する女性が多くなるほど、赤ん坊もより感
染しやすくなる。

【００２５】 近い将来に有効なエイズワクチンが得られる見込みが薄いこと、及び有効かつ
安全にＨＩＶを治療する薬剤がかなり限られていることのため、現在、医学分野
においては、フラストレーションがある。

【００２６】 今のところ、抗ＨＩＶ予防ワクチンが存在しないこと及び教育プログラムの限
界のために、他の予防法が求められてきた。殺ウイルス特性を有する殺精子剤が
このために検討されたが、これらの使用は副作用のために禁忌されている（Bird
, K. D., “The Use of Spermicide Containing Nonoxynol-9 in the Preventio
n of HIV Infection”, AIDS, 5, 791-796 (1991)）。

【００２７】 現在使用されているか、又は近い将来臨床的に使用されると予想される抗ＨＩ
Ｖ薬（Steele, F., “AIDS Drugs Lurch Towards Market”, Nature Medicine,
1, 285-286 (1995)）は、大部分、ウイルス複製サイクルの初期段階を標的とは しておらず、薬剤耐性変異体の出現につながり、そして、高価であり、このため
、局所化学的予防法において、これらが広範囲に使用されそうもないことが示唆
される。

【００２８】 浮遊ウイルス（free virus）又はウイルス感染細胞のいずれかの形態の、ＨＩ
Ｖの性行為及び粘膜感染の一次標的である細胞は、完全には解明されていないが
、多様であろうと考えられる（Miller, C. J. et al., “General Mucosal Tran
smission of Simian Immunodeficiency Virus: Animal Model for Heterosexual
Transmission of Human Immunodeficiency Virus", J. Virol., 63, 4277-4284
(1989); Phillips, D. M. and Bourinbaiar, A. S., "Mechanism of HIV Sprea
d from Lymphocytes to Epithelia", Virology, 186, 261-273 (1992); Phillip
s, D. M., Tan, X., Pearce-Pratt, R. and Zacharopoulos, V. R., "An Assay
for HIV Infection of Cultured Human Cervix-derived Cells", J. Virol. Met hods , 52, 1-13 (1995); Ho, J. L. et al., "Neutrophils from Human Immunod
eficiency Virus (HIV)-Seronegative Donors Induce HIV Replication from HI
V-infected Patients Mononuclear Cells and Cell Lines”; An In Vitro Mode
l of HIV Transmission Facilitated by Chlamydia Trachomatis., ”J. Exp. M ed. , 181, 1493-1505 (1995); and Breathen, L. R. & Mork, C. in “HIV infe
ction of Skin Langerhans Cells”, In: Skin Langerhans (dendritic) cells
in virus infections and AIDS (ed. Becker, Y.) 131-139 (Kluwer Academic P
ublishers, Boston, (1991)）。そのような細胞は、Ｔリンパ球、単球／マクロ ファージ及び樹枝状細胞を含むが、これは、ＣＤ４細胞レセプターがウイルス感
染のプロセスに関与していることを示唆している（Parr, M. B. and Parr, E. L
., “Langerhans Cells and T lymphocyte Subsets in the Murine Vagina and
Cervix”, Biology of Reproduction, 44, 491-498 (1991); Pope, M. et al.,
“Conjugates of Dendritic Cells and Memory T Lymphocytes from Skin Facil
itate Productive Infection with HIV-1”, Cell, 78, 389-398 (1994); and W
ira, C. R. and Rossoll, R. M., “Antigen-presenting Cells in the Female
Reproductive Tract: Influence of Sex Hormones on Antigen Presentation in
the Vagina”, Immunology, 84, 505-508 (1995)）。

【００２９】 したがって、ＨＩＶ−ＣＤ４の結合をブロックする薬剤は、ウイルス伝染を低
減し又は阻止すると考えられる。可溶性組換えＣＤ４はこの目的には考慮に入れ
ることはできない、というのは、主なＨＩＶ単離体の感染性を中和するには、高
濃度が必要であり（Daar, E. S., Li, X. L., Moudgil, T. and Ho, D. D., “H
igh Concentrations of Recombinant Soluble CD4 are Required to Neutralize
Primary Human Immunodeficiency Virus Type 1 Isolates”, Proc. Natl. Aca d. Sci. U.S.A. , 87, 6574-6578 (1990)）、また、ＳＩＶの場合、その感染性は
ＣＤ４によって増強される（Werner, A., Winskowsky, G and Kurth, R., “Sol
uble CD4 Enhances Simian Immunodeficiency Virus SIVagm Infection”, J. V irol. , 64, 6252-6256 (1990)）からである。しかし、抗ＣＤ４抗体は、サブタ イプ及び変異性には関係なく、ウイルス感染を阻止すると考えられるが、それら
の使用はコストがかかり過ぎるであろう（Daar et al , supra, Watanabe, M.,
Boyson, J. E., Lord, C. I. and Letvin, N. L. “Chimpanzees Immunized wit
h Recombinant Soluble CD4 Develop Anti-self CD4 Antibody Responses with
Anti-human Immunodeficiency Virus Activity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. , 89, 5103-5107 (1992); and Perno, C. -F., Baseler, M. W., Broder, S.
and Yarchoan, R., "Infection of Monocytes by Human Immunodeficiency Viru
s Type 1 Blocked by Inhibitors of CD4-gp120 Binding, Even in the Presenc
e of Enhancing Antibodies", J. Exp. Med., 171, 1043-1056 (1990)）。

【００３０】 フォーム、ゲル、スポンジ又は他の形態で膣内に挿入して、ＨＩＶ−１又はＨ
ＩＶ−２が体の細胞に感染するのを防ぐことができる、安全かつ有効な物質が必
要とされている。そのような物質は、パートナーに知られずに、女性により使用
されるのが望まれる。

【００３１】 近い及び多分それほど近くない将来において、予防接種（vaccination）によ りＨＩＶ−１伝染を予防できるという見込みはあまりなさそうである。この点で
、不活性化ＳＩＶを用いた予防接種では、ＳＩＶに対する強力な免疫応答にも拘
わらず、アフリカミドリザル（African Green Monkeys）を相同ウイルス感染に 対して防御しなかったという最近のレポートは、勇気付けられるものではないよ
うに思われる（Siegel, F., Kurth, R., and Norley, S., (1995), “Neither W
hole Inactivated Virus Immunogen nor Passive Immunoglobulin Transfer Pro
tects Against Siv_agm Infection in the African Green Monkey Natural Host ”, J. AIDS, 8, 217-226）。この問題を考慮し、ＨＩＶ−１感染に対する化学 的障壁を構築する試みに重点が置かれてきた（Taylor, (1994), “Building a C
hemical Barrier to HIV-1 Transmission”, J. NIH Res., 6, 26-27）。

【００３２】 ＨＩＶ−１の性行為（粘膜）伝染を阻止すると期待される局所使用型殺微生物
剤の開発により、「すべての性行為感染症に有効であり、かつ使用時に見られて
も、臭っても、感じられてもいけない」ことの必要性が示唆された。また、それ
は、安価かつ広範囲に入手可能でなければならず、そして、米国では１９９５年
度にその開発に２，５００万ドルが投じられると予想された（Taylor, (1994) s upra ）。世界的な病原体キラーとして界面活性剤（ノノキシノール−９）が臨床
試験用に選択されてきた。しかし、この化合物が宿主に対して有害であると判明
したことは意外ではなかった。

【００３３】 個体の病原体の伝染に対する化学的障壁を目標にすることにより、多分、ヒト
免疫不全ウイルスの伝染を阻止する化合物の開発を促進することができるであろ
う。例えば、ウイルス受容体を有効に遮断することにより、この目的が達成され
るであろう。このコンセプトは、非ヒト霊長類ＣＤ４配列と比べていくつかのア
ミノ酸点変異（point mutation）のあるヒトＣＤ４を用いて、それぞれチンパン
ジー及びアカゲザルを免疫処置すること（Fomsgaard, A., Hirsch, V. M., and
Johnson, P. R., (1992), “Cloning and Sequences of Primate CD4 molecules
: Diversity of the Celllular Receptor for Simian Immunodeficiency Virus/
Human Immunodeficiency Virus”, Eur. J. Immunol., 22, 2973-2981）により 、ＨＩＶ−１及びＳＩＶの複製を阻害する抗ＣＤ４抗体が生成した（Watanabe,
M., Levine, C. G., Shen, L., Fisher, R. A., and Letvin, N. L. (1992), "I
mmunization of Simian Immunodeficiency Virus-Infected Rhesus Monkeys wit
h Soluble Human CD4 Elicits an Antiviral Response, "Proc. Natl. Acad. Sc i. USA , 88, 4616-4620; Watanabe, M., Chen, Z. W., Tsubota, H., Lord, C.
I., Levine, C. G., and Letvin, N. L., (1991), "Soluble Human CD4 Elicits
an Antibody Response in Rhesus Monkeys that Inhibits Simian Immunodefic
iency Virsu Replication", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 120-124; and W
atanabe, M., Boyson, J. E., Lord, C. I., and Letvin, N. L., (1992), “Ch
impanzees Immunized with Recombinant Soluble CD4 Develop Anti-self CD4 A
ntibody Responses with Anti-human Immunodeficiency Virus Activity”, Pro c. Natl. Acad. Sci. USA , 89, 5103-5107）という知見により支持され得る。

【００３４】 ヘルペスウイルスには、ヒトから単離された以下のウイルスが含まれる： （１）単純ヘルペスウイルス１型（「ＨＳＶ−１」） （２）単純ヘルペスウイルス２型（「ＨＳＶ−２」） （３）ヒトサイトメガロウイルス（「ＨＣＭＶ」） （４）水痘・帯状疱疹ウイルス（「ＶＺＶ」） （５）エプシュタイン−バール（Epstein-Barr）ウイルス（「ＥＢＶ」） （６）ヒトヘルペスウイルス６型（「ＨＨＶ−６」） （７）単純ヘルペスウイルス７型（「ＨＳＶ−７」） （８）単純ヘルペスウイルス８型（「ＨＳＶ−８」）

【００３５】 ヘルペスウイルスは、また、ウマ、ウシ、ブタ〔偽狂犬病ウイルス（「ＰＳＶ
」）及びブタサイトメガロウイルス〕、ニワトリ（感染性喉頭気管炎）、チンパ
ンジー、トリ（１型及び２型マレック病（marck's disease）ヘルペスウイルス ）、シチメンチョウ並びにサカナ〔“Herpesviridae: A Brief Introduction”,
Virology, Second Edition, Edited by B. N. Fields, Chapter 64, 1787 (199
0)参照〕からも単離されている。

【００３６】 単純ヘルペスウイルス（「ＨＳＶ」）感染症は、一般に、再発性ウイルス感染
症であり、澄明な液体で充満され、わずかに持ち上がった炎症基部の、単一又は
多数の小さい水疱群が皮膚又は粘膜上に出現することを特徴とする。

【００３７】 単純ヘルペスウイルスは、比較的大きなサイズのウイルスである。ＨＳＶ−２
は、一般に、口唇ヘルペスを引き起こす。ＨＳＶ−２は、必ずしもいつもではな
いが、普通は、性器病変から発見され得る。ＨＳＶ−２は性交伝染する。

【００３８】 米国では、少なくとも２０％以上の人々がヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２
）に感染しており、これは、通常、性行為伝染し、再発性性器潰瘍を引き起こし
得る（Fleming, D. T., McQuillan, G. M., Johnson, R. E. et al., “Herpes
simplex virus type 2 in the United States, 1976 to 1994”, N. Engl. J. Med. , (1997), 337: 1105-1111; Arvin, A. M., Prober, C. G., “Herpes Simp
lex Virus Type 2 - A Persistent Problem”, N. Engl. J. Med., (1997), 337
: 1158-1159）。ある発展途上国では、ＨＳＶ−２感染症の罹患率は、かなり高 い（Nahmias, A. J., Lee, F. K., Beckman-Nahmias, S., “Seroepidemiologic
al and Sociological Patterns of Herpes Simplex Virus Infection in the Wo
rld”, Scand. J. Infect. Dis., (1990), Supple. 69: 19-36）。この感染症は
抗ウイルス薬により処置可能であるが、陰部ヘルペスを長期間有効に抑制するの
には費用がかかる（Engel, J. P., “Long-term Suppression of Genital Herpe
s”, JAMA, (1998), 280: 928-929）。感染症の高罹患率を考えれば、処置を受 けていない人々や抗ウイルス療法を受けていない無症候性保菌者による、ウイル
スの更なる感染の可能性は、極めて高い。サイトメガロウイルス（Krieger, J.
N., Coombs, R. W., Collier, A. C. et al., “Seminal Shedding of Human Im
munodeficiency Virus Type 1 and Human Cytomegalovirus: Evidence For Diff
erent Immunologic Controls”, J. Infect. Dis., (1995), 171: 1018-1022; v
an der Meer, J. T. M., Drew, W. L., Bowden R. A. et al., “Summary of th
e International Consensus Symposium on Advances in the Diagnosis, Treatm
ent and Prophylaxis of Cytomegalovirus Infection”, Antiviral Res., (199
6), 32: 119-140)（ＨＣＭＶ）、ヘルペスウイルス６型（Leach, C. T., Newton
, E. R., McParlin, S. et al., “Human Herpesvirus 6 Infection of the Fem
ale Genital Tract”, J. Infect. Dis., (1994), 169: 1281-1283）、及びカポ
ジ肉腫の原因物質である８型ヘルペスウイルス（Howard, M. R., Whitby, D., B
ahadur, G. et al., “Detection of Human Herpesvirus 8 DNA in Semen from
HIV-ifected Individuals But Not Healthy Semen Donors”, AIDS, (1997), 11
: F15-F19）を含む、他のヘルペスウイルスもまた、性行為伝染する。

【００３９】 初期の単純ヘルペスウイルス感染症の時期は、通常、乳児に発生する希な一次
全身感染の場合を除いて、目立たないものであり、重度の体質的症状を伴う皮膚
及び粘膜全般の病変を特徴とする。局所感染症は、通常、子供時代に発症するが
、成人期まで遅れる場合もある。単純ヘルペスウイルスは皮膚内に潜伏し、ヘル
ペス性発疹は、日光への過剰露出、熱性疾患又は身体的若しくは感情的ストレス
により急発すると推測される；また、特定の食物や薬剤も影響を与えた。多くの
症例において、トリガー機構はまだ解明されていない。

【００４０】 単純ヘルペスウイルスにより引き起こされる病変は、皮膚又は粘膜のどこにで
も出現し得るが、最も頻繁に出現するのは、顔、特に口の周り若しくは唇の上、
結膜及び角膜、又は生殖器である。ピリピリした不快感又はかゆみのある短い前
駆期の後で、紅斑性基部上に小さな疱疹が出現する。単一の発疹群は大きさが０
．５〜１．５cmと様々であるが、いくつかの発疹群が癒着することがある。下層
構造（例えば、鼻、耳又は指）に固着した皮膚上の単純ヘルペスは痛みを伴うこ
とがある。発疹は数日持続し、その後乾き始めて、薄い、黄色のかさぶたを形成
する。治癒は、通常発症後１０日以内である。湿った体の部分では、二次炎症を
伴い、治癒はもっと遅くなり得る。個体のヘルペス性病変は、通常完治するが、
同一部位での再発性病変は萎縮や瘢痕となることがある。

【００４１】 ＨＳＶ−２に感染した女性では、皮膚病変はないかもしれないが、感染が膣内
全体に残留している可能性がある。頸部が冒される場合が多く、これが頸部ガン
の進展の１つの要因と考えられるという症例が増大している。

【００４２】 角膜病変は、一般に、表層上の不規則な樹枝状潰瘍によって示される再発性ヘ
ルペス性角膜炎からなる。瘢痕ができ、その後で視覚が損なわれることがある。

【００４３】 乳児又は幼児のヘルペス感染の結果として口内炎や外陰膣炎が発症することが
ある。症状としては、掻痒、食欲不振、発熱、炎症、及び口内の白色斑や潰瘍が
含まれる。特に乳児においては、ときに年長の子供にも見られるが、一次感染が
、多臓器関与及び命にかかわるウイルス血症を引き起こすことがある。

【００４４】 妊娠後期にＨＳＶ−２の攻撃を受けた女性の場合、その感染症は、重症のウイ
ルス血症が進展を伴って、胎児に感染し得る。単純ヘルペスウイルスは、命にか
かわる脳炎を引き起こすこともある。

【００４５】 カポジ水痘様発疹（ヘルペス状湿疹）は、命にかかわる可能性がある、乳児や
成人のアトピー性湿疹合併症である。広がったアトピー性皮膚炎に罹患している
患者が活性単純ヘルペスを有する人々と接触することは、避けなければならない
。

【００４６】 表在性ヘルペス性角膜炎における局所用イドクスウリジン（idoxyridine）（ ＩＤＵ）を可能な例外として、単純ヘルペスウイルスの処置に有効であると証明
された局所又は全身用化学療法剤は存在しない。皮膚ヘルペスにおけるこの化合
物に関する報告は対立している。ＨＳＶの処置に用いられている他の薬剤には、
トリフルオロチミジン、ビダラビン（vidarabine）（アデニンアラビノシド、ア
ラ−Ａ（ara-A））、アシクロビルが含まれ、他のウイルスＤＮＡ合成阻害剤は ヘルペス性角膜炎に有効であるかも知れない。これらの薬剤は単純ヘルペスウイ
ルスの複製を阻害し、臨床徴候を抑制し得る。しかし、単純ヘルペスウイルスは
知覚神経節に潜伏し、その再発率は、薬剤処置を受けた個体でも治療を受けなか
った個体でも同様である。更に、数種の薬剤耐性ヘルペスウイルス株が出現して
いる。

【００４７】 水痘・帯状疱疹ウイルス（ヒトヘルペスウイルス３型）により引き起こされる
病気には、水痘（chickenpox）及び帯状疱疹（shingles）が含まれる。

【００４８】 サイトメガロウイルス（ヒトヘルペスウイルス５型）は、乳児の巨細胞性封入
体病（cytomegalic inclusion disease）の原因となっている。現在、サイトメ ガロウイルス感染患者を処置する特定の治療法はない。

【００４９】 エプシュタイン−バールウイルス（Epstein-Barr virus）（ヒトヘルペスウイ
ルス４型）は、感染性単球増加症の原因物質であり、バーキットリンパ腫（Burk
itt's iynphoma）及び鼻咽喉ガンに関与している。

【００５０】 ヒトに問題となる動物のヘルペスウイルスには、Ｂ型ウイルス（旧世界ザル（
Old world monkey）のヘルペスウイルス）及びマーモセット（marmoset）ヘルペ
スウイルス（新世界ザル（New world monkey）のヘルペスウイルス）が含まれる
。

【００５１】 局所使用してヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）及びヘルペスウイルス
（ＨＳＶ）の性行為伝染を低減させ得る、安価な抗ウイルス化合物を探し求めて
いるときに、出願人らは、困難をものともせず、賦形剤を抗ＨＩＶ−１活性につ
いてスクリーニングすることを決意し、酢酸フタル酸セルロース（「ＣＡＰ」）
又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（「ＨＰＭＣＰ」）の投与
を含む本発明を発見した。

【００５２】 ｄ．細菌起源の性行為伝染 細菌を起源とする治癒可能な性行為伝染症（ＳＴＤ）は、重大な健康的、社会
的及び経済的結果をもたらす病気の最も一般的で、世界的な原因である。ＳＴＤ
は、長期の、重篤な合併症や続発症につながる可能性がある。４つの主要な治癒
可能なＳＴＤ、すなわち、梅毒、淋病（Neisseria gonorrhoeae）、クラミジア 及びトリコモナス症について、見積られた年間（１９９５）の世界中の症例は約
３億３，０００万件であった（Gerbase, A. C., Rowley, J. T., Heymann, D. H
. L. et al., “Global Prevalence and Incidence Estimates of Selected Cur
able STDs”, Sex. Tansm. Inf., (1998), 74 (Suppl. 1): S12-S16）。別の治 療可能なＳＴＤ、つまり、ジュクレイ菌（Haemophilus ducreyi）により引き起 こされる性器ガン性疾患である軟性下疳（Chancroid）は、アフリカ、アジア及 びラテンアメリカの発展途上国では一般的であり、それらの国では、軟性下疳の
症例が梅毒の症例を超えることがある（Trees, D. L., Morse, S. A., “Chancr
oid and Haemophilus ducreyi: An Update”, Clin. Microb. Rev., (1995), 8:
357-375）。これらのＳＴＤに対して提案されたコントロール手段には以下のも
のが含まれる：サーベイランス、検査室診断、症候群管理、データモニターリン
グ、抗菌剤による処置、パートナーへの告知及びワクチンの開発（Pao, P., Moh
amedali, F. Y., Temmerman, M. et al., “Systematic Analysis of STD Contr
ol: an Operational Model”, Sex. Transm. Inf., (1998), 74 (Suppl 1): S17
-S22; Dallabetta, G. A., Gerbase, A. C., Holmes, K. K., “Problems, Solu
tions, and Challenges in Syndromic Management of Sexually Transmitted Di
seases", Sex. Transm. Inf., (1998), 74 (Suppl 1): S1-S11; Burstein, G. R
., Gaydos, C. A., Diener-West M., "Incident Chlamydia Trachomatis Infect
ions Among Inner-city Adolescent Females", JAMA, (1998), 280: 521-526） 。

【００５３】 したがって、これまで、安価で、広範囲に入手可能な供給源から、広範な抗ウ
イルス活性及び抗菌活性を有する局所用殺微生物剤を開発することが求められて
きた。

【００５４】 発明の要旨 本発明の目的は、ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスのウイルス感染
、特に、性行為伝染の伝染頻度を低減させる、安全かつ比較的安価な方法を提供
することである。

【００５５】 本発明の他の目的は、ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスの伝染頻度
を低減させるための組成物を提供することである。

【００５６】 本発明の別の目的は、性行為伝染の細菌感染を処置及び予防する方法を提供す
ることである。

【００５７】 上記の目的並びにすべての目的、目標及び不利な点は本発明によって達成され
る。

【００５８】 本発明は、ヒト免疫不全ウイルス又はヘルペスウイルスの伝染頻度を低減させ
る方法、特に、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）からなる群から選択されるセル
ロースフタラートの少なくとも１種の、ヒト免疫不全ウイルス又は抗ヘルペスウ
イルス有効量を、単独又は医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤と組み合わせて
、ヒトに投与することにより、ヒト免疫不全ウイルス又は抗ヘルペスウイルスの
伝染を予防する方法に関する。

【００５９】 また、本発明は、ヒト免疫不全ウイルス又はヘルペスウイルスの伝染頻度を低
減させるための、セルロースアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）からなる群から選択されるセルロースフ
タラートの少なくとも１種を、製薬学上許容し得る担体若しくは希釈剤と組み合
わせて含む製薬学的組成物に関する。

【００６０】 本発明は、更に、ヒトでの性行為伝染の細菌感染の伝染を予防又は性行為伝染
の細菌感染で感染したヒトを処置する方法であって、セルロースアセタートフタ
ラート（ＣＡＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭ
ＣＰ）からなる群から選択されセルロースフタラートの少なくとも１種の抗菌有
効量を、単独又は医薬上許容し得る担体若しくは希釈剤と組み合わせてヒトに投
与することを含む。

【００６１】 本発明は、また、性行為伝染の細菌感染の伝染の予防又は処置するための製薬
学的組成物に関し、セルロースアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）からなる群から選択されるセルロース
フタラートの少なくとも１種の抗菌有効量を医薬上許容し得る担体若しくは希釈
剤と組み合わせて含む医薬に関する。

【００６２】 また、本発明は、前述の方法及び医薬組成物に向けられており、ここで、セル
ロースフタラート（ＣＡＰ及び／又はＨＰＭＣＰ）は、懸濁物の形態、好適には
微粒化形態である。更に、そのような懸濁物は、水混和性の、実質的に無水の、
ＣＡＰ又はＨＰＭＣＰに対する非−溶媒、例えば、グリセロールを含んでいてよ
い。

【００６３】 発明の詳細な説明 本発明は、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）及び／又はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）を、ウイルス感染の伝染の
予防及び性行為伝染の細菌感染の予防又は処置のために、用いることを含む。

【００６４】 Handbook of Pharmaceutical Excipientsに記載のＣＡＰの特性をいくつか以 下に要約する：

【００６５】 非−商標登録名： ＢＰ：Cellacephate ＰｈＥｕｒ：Cellulosi acetas phthalas ＵＳＰＮＦ：セルロースアセテートフタラート（Cellulose acetate phthalate ）

【００６６】 同義名： アセチルフタリルセルロース；ＣＡＰ；セラセファート；セルロースアセタート
ヒドロジェン１，２−ベンゼンジカルボキシラート；セルロースアセタートヒド
ロジェンフタラート；セルロース−アセタートモノフタラート；セルロースアセ
トフタラート；セルロースアセチルフタルラート。

【００６７】 化学名及びＣＡＳ登録番号： セルロース、アセタート、１，２−ベンゼンジカルボキシラート〔９００４−
３８−０〕 セルロースアセタートフタラートは、約半分のヒドロキシル基がアセチル化さ
れ、約４分の１がエステル化され、２個の酸基のうち１つがフタル酸であるセル
ロースである。他の酸基は遊離である。構造式は以下を参照されたい。

【００６８】

【化１】

【００６９】 機能的な分類： 被覆剤。

【００７０】 医薬処方物又は技術における用途： セルロースアセタートフタラートは、これまで、腸溶被膜形成材、又は錠剤及
びカプセル剤用のマトリックス結合剤として用いられている（Spitael, J., Kin
get, R., Naessens, K., “Dissolution Rate of Cellulose Acetate Phthalate
and Broensted Catalysis Law”, Pharm. Ind., (1980), 42: 846-849; Takena
ka, H., Kawashima, Y., Lin, S-Y., “Preparation of Enteric-Coated Microc
apsules for Tableting by Spray-Drying Technique and in vitro Simulation
of Drug Release from the Tablet in GT Tract", J. Pharm., Sci., (1980), 6
9: 1388-1392; Stricker, H., Kulke, H., "Rate of Disintegration and Passa
ge of Enteric-Coated Tablets in Gastrointestinal Tract", Pharm. Ind., (1
981), 43: 1018-1021; Takenaka, H., Kawashima, Y., Lin, S-Y, "Polymorphis
m of Spray-Dried Microencapsulated Sulfamethoxazole with Cellulose Aceta
te Phthalate and Colloidal Silica Montmorillonite, or Talc", J. Pharm.
Sci., (1981), 70:1256-1260; Maharaj, I., Nairn, J. G., Campbell J. B., "
Simple Rapid method for the Preparation of Enteric-Coated Microspheres",
J. Pharm. Sci., (1984), 73:39-42; Beyger, J. W., Nairn, J. G., "Some Fa
ctors Affecting the Microencapsulation of Pharmaceuticals with Cellulose
Acetate Phthalate", J. Pharm. Sci., (1986), 75:573-578; Lin, S-Y, Kawas
hima, Y., "Drug Release from Tablets Containing Cellulose Acetate Phthal
ate as an Additive or Enteric-Coating Material", Pharm. Res., (1987), 4:
70-74; Thoma, K. Hekenmuller, H., “Effect of Film Formers and Plasticiz
ers on Stability of Resistance and Disintegration Behaviour, Part 4: Pha
rmaceutical-Technological and Analytical Studies of Gastric Juice Resist
ant Commercial Preparations”, Pharmazie, (1987), 42:837-841）。

【００７１】 そのような被覆は、強酸性の胃液との長期接触には耐えるが、弱酸性又は中性
の腸内環境内では、軟化して、膨潤する。

【００７２】 セルロースアセタートフタラートは、これまでアジュバントとして用いられた
場合には、通常、有機又は水性溶媒系から被覆するか、又は直接圧縮して固体処
方物に適用された。用いられた濃度は、コア重量の０．５〜９．０％であった。
可塑剤を添加すると、この被覆剤の耐水性が増大する。そのような可塑化フィル
ムは、セルロースアセタートフタラートをアジュバントとして単独で用いたとき
より効果的である。セルロースアセタートフタラートは、以下の可塑剤と適合性
である：アセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石
酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリ
コレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリア
セチン及びトリプロピオニン。 セルロースアセタートフタラートは、これまで、他の被覆剤、例えば、エチルセ
ルロースと組み合わせて薬剤放出の制御にも用いられている。

【００７３】 性状： セルロースアセタートフタラートは、吸湿性で白色の自由流動性（free-flowi
ng）粉末又は無色のフレークである。セルロースアセタートフタラートは、無味
、無臭であるが、かすかに酢酸臭を有することもある。

【００７４】 薬局方規格：

【００７５】

【表１】

【００７６】 典型的な特性： 吸湿性： セルロースアセタートフタラートは吸湿性であり、湿度の過剰吸収を
回避するような予備処置を行う必要がある（Callahan, J. C., Cleary, G. W.,
Elefant, M., Kaplan, G., Kensler, T., Nash, R. A., “Equilibrium Moistur
e Content of Pharmaceutical Excipients”, Drug Dev. Ind. Pharm., (1982),
8:355-369）。 融点： １９２℃。ガラス転移温度は１６０〜１７０℃である（Sakellariou, P
., Rowe, R. C., White, E. F. T., “The Thermomechanical Properties and G
lass Transition Temperatures of Some Cellulose Derivatives used in Film
Coating”, Int. J. Pharmaceutics, (1985), 27:267-277）。 溶解度： アルコール、塩素化炭化水素、炭化水素及び水には実質的に不溶性；
環状エーテル、エステル、エーテルアルコール、ケトン及び特定の溶媒混合物に
は可溶性。pH６を超える特定の緩衝水溶液にも可溶性。以下のリストは、セルロ
ースアセタート フタラートが１〜１０部以上の溶解度を有する若干の溶媒及び
溶媒混合物を示している。

【００７７】 アセトン アセトン：エタノール（１：１） アセトン：メタノール（１：１／１：３） アセトン：塩化メチレン（１：１／１：３） アセトン：水（９７：３） ベンゼン：メタノール（１：１） ジアセトンアルコール ジオキサン 酢酸エトキシエチル 酢酸エチル：エタノール（１：１） 酢酸エチル：プロパン−２−オール（１：１／１：３） エチレングリコールモノアセテート 乳酸エチル 酢酸メトキシエチル β−メトキシエチレンアルコール 酢酸メチル 塩化メチレン：エタノール（３：１） メチルエチルケトン

【００７８】 粘度（動的）： 含水量０．４％のアセトン中１５w/w％溶液の場合、５０〜９ ０mPas（５０〜９０cP）。これは、蜂蜜様稠度を有する良好な被覆溶液であるが
、この粘度は溶媒の純度に影響される。

【００７９】 安定性及び貯蔵条件： セルロースアセタートフタラートは、高い温度及び湿度などの長期にわたる悪
条件下では徐々に加水分解され、その結果、遊離酸含量、粘度及び酢酸臭が増大
する。その含水量が約５w/w％以上になると、かなり急速な加水分解が起こる。 しかし、セルロースアセタートフタラートは、完全密閉容器に入れ、涼しく乾燥
した場所で貯蔵すれば安定である。

【００８０】 不適合性： セルロースアセタートフタラートは、硫酸第一鉄、塩化第二鉄、硝酸銀、クエ
ン酸ナトリウム、硫酸アルミニウム、塩化カルシウム、塩化水銀、硝酸バリウム
、塩基性酢酸鉛、及び強アルカリ及び強酸などの強酸化剤には不適合性である。
フタル酸部分の１個のカルボン酸基がエステル化されずに相互作用可能状態で遊
離していることに留意されたい。したがって、酸感受性薬剤との不適合性が生じ
ることがある（Rawlins E. A., editor, “Bentley's Textbook of Pharmaceuti
cs”, London: Bailliere, Tindall and Cox, (1977), 291）。

【００８１】 製造法： セルロースアセタートフタラートは、セルロースの部分酢酸エステルと無水フ
タル酸とをピリジンなどの第三級有機塩基の存在下に反応させて製造する。

【００８２】 安全性： セルロースアセタートフタラートは経口医薬処方物に広く用いられており、一般
に、副作用のない無毒性物質とみなされている。ラット及びイヌにおけるセルロ
ースアセタートフタラートの長期投与研究の結果は経口毒性が低いことを示して
いる。ラットは、３０％までの量を含む食餌を最長１年間毎日投与したが、成長
機能の低下を示すことなく生き延びた。１６ｇの量を含む食餌を１年間毎日投与
したイヌも正常に成長した（Hodge, H. C., “The Chronic Toxicity of Cellul
ose Acetate Phthalate in Rats and Dogs”, J. Pharmacol., 80, 250-255, (1
994)）。

【００８３】 規制の状況： ＦＤＡ Inactive Ingredients Guide（経口カプセル剤及び錠剤）に包含され
ている。英国では、ライセンスを取得した非経口薬に包含されている。 薬局方：オーストリア、イギリス、ブラジル、チェコスロバキア、ヨーロッパ、
フランス、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、インド、イタリア、日本、メキシコ
、オランダ、北欧（Nord）、ポルトガル、スイス及びＵＳＰＮＦ

【００８４】 Handbook of Pharmaceutical Excipientsに記載されているＨＰＭＣＰの特性 のいくつかは以下のように要約される：

【００８５】 非 商標登録名：ＢＰ：ハイプロメロースフタラート（Hypromellose phthalate
)；ＰｈＥｕｒ：メチルヒドロキシプロピルセルロシフタラス（Methylhydroxypr
opylcellulosi phthalas）及びＵＳＰＮＦ：ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタラート。

【００８６】 同義名：セルロースフタラートヒドロキシプロピルメチルエーテル；ＨＰＭＣＰ
；２−ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート；メチルヒドロキシプロ
ピルセルロースフタラート。

【００８７】 化学名及びＣＡＳ登録番号：セルロース、ハイドロジェン１，２−ベンゼンジカ
ルボキシラート、２−ヒドロキシプロピルメチルエーテル〔９０５０−３１−１
〕

【００８８】

【化２】

【００８９】 機能的分類：被覆剤。

【００９０】 医薬処方物又は技術における用途 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、これまで、錠剤又は顆粒
剤用の腸溶被覆剤として経口医薬処方物に広く用いられている（Ehrhardt, L.,
Patt, L., Schindler, E., "Optimization of Film Coating Systems", Pharm.
Ind., (1973), 35:719-722; Delporte, J. P., Jaminet, F., "Influence of Fo
rmulation of Enteric-Coated Tablets on the Bioavailability of the Drug",
J. Pharm. Belg., (1976), 31-263-276; Patt, L., Hartmann V., "Solvent Re
sidues in Film Forming Agents", Pharm. Ind., (1976), 38:902-906: Staffor
d, J. W., "Enteric Film Coating Using Completely Aqueous Dissolved Hydro
xypropyl Methylcellulose Phthalate Spray Solutions", Drug. Dev. Ind. Pha
rm., (1982), 8:513-530; Thoma, K., Heckenmueller, H., Oschmann, R., "Res
isitance and disintegration Behaviour of Gastric Juice Resistant Drugs",
Pharmazie, (1987), 42:832-836; Thoma, K., Heckenmuller, H., Oschmann, R
., "Impact of Film, Formers and Plasticizers on Stability of Resistance
and Disintegration Behaviour”, Pharmazie, (1987), 42:837-841）。

【００９１】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、胃液には不溶性であるが
、小腸では膨潤し、急速に溶解する。一般的には、５〜１０％の濃度のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタラートをジクロロメタン：エタノール（５０：
５０）又はエタノール：水（８０：２０）溶媒混合物に溶解させて用いた。ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、通常、確立された被覆法を用い
、可塑剤又は他の被膜形成剤は用いずに、錠剤及び顆粒剤に適用することができ
る（Rowe, R. C., “Molecular Weight Studies on the Hydroxypropyl Methylc
ellulose Phthalate (HP55)”, Acta. Pharm. Technol., (1982), 28(2): 127-1
30）。しかし、少量の可塑剤又は水を添加すると、被膜のクラッキング問題を回
避することができる。ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジエチル及びフタル
酸ジブチル、ひまし油、アセチルモノグリセリド並びにポリエチレングリコール
などの一般的に使用されている多くの可塑剤はヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタラートに適合性である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トで被覆した錠剤は、セルロースアセタートフタラートで被覆した錠剤より速く
崩壊する。

【００９２】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、トリアセチン、クエン酸
トリエチル又は酒石酸ジエチルなどの適当な可塑剤及び湿潤剤の水性分散液中の
微粒子化ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート粉末の分散液を用いて
錠剤表面に適用することができる（Muhammad, N. A., Boisvert, W., Harris, M
. R., Weiss, J., “Evaluation of Hydroxypropyl Methylcellulose Phthalate
50 as Film Forming Polymer from Aqueous Dispersion Systems”, Drug Dev.
Ind. Pharm., (1992), 18: 1787-1797）。

【００９３】 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、持続性薬剤放出特性を有
する顆粒の製造に、単独で用いるか、又は、他の可溶性若しくは不溶性結合剤と
組み合わせて用いてよい。放出速度はpH依存性である。ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタラートは無味であり、唾液に溶解しないため、被覆として用い
て、ある種の錠剤処方物の不愉快な味を消すことができる。

【００９４】 性状： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、白色〜微黄白色の自由流
動性フレーク又は顆粒状粉末として出現する。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタラートは、無臭であるか、又はかすかな酸性臭を有し、ほとんど味がな
い。

【００９５】 典型的な特性：

【００９６】 融点：１５０℃。

【００９７】 溶解度：エタノール及び水には実質的に不溶性；アセトン及びトルエンには極め
て僅かに溶解可能；水性アルカリ、等量のアセトンとメタノールの混合物、及び
等量のジクロロメタンとメタノールの混合物には可溶性。

【００９８】 安定性及び貯蔵条件： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、環境温度及び湿度下では
３〜４年間、４０℃及び７５％相対湿度下では２〜３ヶ月間、化学的、物理的に
安定である（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Technical Literature: Hydroxyp
ropyl Methylcellulose Phthalate, (1993)）。ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタラートは、２５℃、７０％相対湿度下に最長３ヶ月間紫外光に暴露し
ても安定である（Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Technical Literature: Hydr
oxypropyl Methylcellulose Phthalate, (1993)）。一般に、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロースフタラートはセルロースアセタートフタラートより安定であ
る。環境貯蔵条件下には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは微
生物の攻撃を受けにくい。

【００９９】 適合性 強酸化剤との適合性。フィルム被覆の裂けは、まれでありであるが、微結晶セル
ロース及びカルシウムカルボメトキシセルロースを含む被覆錠では顕著に報告さ
れている。フィルムの裂けは、アセトン：プロパン−２−オール又はジクロロメ
タン：プロパン−２−オールの混合物が被覆溶媒として用いられるとき、又は被
覆が低温かつ湿潤時に行われるときに、また起こる。しかしながら、フィルム被
覆の裂けは、用いる被覆溶媒の注意深い選択、高分子量ポリマー（Rowe, R.C.,
“Molecular Weight Studies on the Hydroxypropyl Methylcellulose phthalat
e (HPS5), Acta. Pharm. Technol., (1982), 28(2): 127-130）の使用、又はア セチルモノグリセリド又はトリアセチンのような可塑剤の添加により回避するこ
とができる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの被覆溶媒への二
酸化チタン約１０重量％以上の添加（それは、着色フィルム被覆を製造するため
に用いられる）は、減少した弾性及び胃の流動抵抗を被覆にもたらすことができ
る（Shin-Etsu Chemical Co.. Ltd., 技術文献：ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタラート (1993)）。

【０１００】 製造方法： ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラートは、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのフタル酸無水物でのエステル化により製造される。メ
トキシ及びフタリル置換の程度は、ポリマーの特性、かつ特に水性媒体へのそれ
が溶解するｐＨを決定する。

【０１０１】 安全性： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートは、これまで、主として経口
製薬学的組成物での腸被覆剤として用いられている。数種の異なる種での慢性及
び急性動物給餌の研究は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートに関
連する催奇形性、又は毒性の証拠を持たない（Kitagawa, H., Kawana, H., Sato
h T., Fukuda, Y., "Acute and Subacute Toxicities of Hydroxypropyl ethylc
ellulose phthalate" Pharmacometrics (1970), 4 (6): l017-l02S; Kitagawa,
H. Satoh T Yokoshima T Nanbo T., "Absorption, Distribution and Excretion
of Hydroxypropyl Methylcellulose phthalate in the Rat", Pharmacometrics
, (1971), S(1): 1-4; Ito, R., Toida, S., "Studies on the Teratogenicity
of a New Enteric Coating Material, Hydroxypropyl Methylcellulose phthala
te (HPMCP) in Rats and Mice", J Med. Soc. Toho-Univ., (1972) 19(5) 453-4
61; Kitagawa, H., Yano H Fukuda Y., "Chronic Toxicity of Hydroxypropyl M
ethylcellulose phthalate in Rats'L, Pharmacometrics, (1973), 7(5) ;689-7
01; Kitagawa. H Yokoshlma T Nanbo T Hasegawa M., "Absorption, Distributi
on. Excretion and Metabolisrn of ¹⁴C-Hydroxypropyl Methylcellulose phtha
late". Pharmacometrics, (1974), 8(8): 1123-1132）。ヒドロキシプロピルメ チルセルロースフタラートは、一般に、非刺激性かつ非毒性材料と考えられてい
る。

【０１０２】 ＬＤ₅₀（ラット、経口）：＞１５g/kg（Kitagawa et al.. Pharmacometrics (
1970), 4(6): l017-l025）。

【０１０３】 規制の状態：ＦＤＡの不活性成分ガイド（経口カプセル及び錠剤）に含まれ、
かつ英国で許可されている経口医薬に含まれている。

【０１０４】 薬局法：イギリス、ヨーロッパ、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、オラ
ンダ、ポルトガル、スイス及びＵＳＰＮＦ。

【０１０５】 関連物質：セルロースアセタートフタラート；ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース。

【０１０６】 本発明によりヒトへの局所投与に特に好適な組成物は、グリセロールに懸濁さ
れたＣＡＰ又はＨＰＭＣＰ、ポロキサマー及び蒸留されたアセチル化モノグリセ
リドを含む微粒化処方物である（微粒化ＣＡＰ、ポロキサマー及びアセチル化モ
ノグリセリドの混合物は、FMC Corporationにより、“AQUATERlC”の商標で販売
されている）。ポロキサマーは、ノニオン性の、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンコポリマーである。スクワレン（２，６，１０，１５，１９，２３
−ヘキサメチルテトラコサン）は、グリセロールに代えて用いることができる。

【０１０７】 ポロキサマーの化学名は、α−ヒドロ−ω−ヒドロキシプロピル−（オキシエ
チレン）ポリ（オキシプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロックコポリマー
である。ポロキサマーポリオールは、下記式：

【０１０８】 ＨＯ（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ)_a(Ｃ₃Ｈ₆Ｏ)_b(Ｃ₂Ｈ₄Ｏ)_aＨ

【０１０９】 に一致している、一連の密接に関連したエチレンオキシド及びプロピレンオキシ
ドのブロックコポリマーである。

【０１１０】 以下は、ポロキサマー（ＵＳＰＮＦ XVII）の等級の表である：

【０１１１】

【表２】

【０１１２】 ＣＡＰ又はＨＰＭＣＰ、ポロキサマー及び蒸留したモノグリセリドを含む微小
懸濁液のグリセロールからの分離を阻止するために、ポリビニルピロリドン（「
ＰＶＰ」）及び１−エテニル−２−ピロリドンホモポリマー（Crospovidone)(Po
lyplasdone)（Ｃ₆Ｈ₉ＮＯ)_n、分子量＞１，０００，０００）（Ｎ−ビニル−２ −ピロリドンの、水不溶性の合成架橋ホモポリマー）を加えることが好適である
。

【０１１３】 ここで用いられている用語「微粒化」は、３５ミクロン未満、好適には１５ミ
クロン未満、更に好適には１０ミクロン未満、最も好適には５ミクロン未満の粒
子寸法を有する粒子に関連する。

【０１１４】 グリセロールを含むここで述べる組成物において、グリセロールは、組成物が
＜２５℃で保存される限り、塩水又は水溶液で置きかえることができる。

【０１１５】 ＣＡＰは、通常、のフィルム被覆材料としてか、又は錠剤若しくはカプセルの
マトリックス結合剤として用いられる。その安全性は、広く調べられ、逆効果は
ないことが示されている。ラビットモデルでの膣刺激試験は、更にその安全性を
確認した。ＣＡＰは、高分子量化合物（Ｍ_wは、約６０，０００である）であり 、それは、局所的に塗布されるならば、全身に広がらないことを示している。塗
布の側を超えて広がるＣＡＰの可能性は、微粒化形態でそれを用いることにより
、更に減少する。

【０１１６】 ＣＡＰの処方物は、ＨＩＶ−１、ヘルペスウイルス及びＨＳＶ−２、サイトメ
ガロウイルス、Chlamydia trochomatis、 garderella、 Neisseria gonorrhoeae
、Haemophilus ducreyi、及びTrichomonas vaginalisに対して活動的であるべき
出願者により発見された。

【０１１７】 他方、ＣＡＰ処方物は、いくつかのＳＴＤ病原体に対する耐性ために重要な自
然な膣微生物叢の重要な成分であるLactobacilliの生物学的利用性に影響を与え
る（Hawes, S.E., Hillier, S.L., Benedetti, J. et al., “Hydrogen Peroxid
e Producing Lactobacllli and Acquisition of Vaginal Infections”, J. Inf
ect. Dis,, (199S), 172, 756-763）。

【０１１８】 結果は、処方物が頚部ガンに含まれる、パピローマウイルス、別のＳＴＤ病原
体の伝染性に影響を与えないことを示した（Franco E L Villa, L.L. Ruiz, A.
et al., “Transmission of Cervical Human Papillomavirus Infection by Se
xual Activity: Differenaes Between Low and High Oncogenic Risk Types". J
. Infect. Dis., (1995), 172, 756-763; Bosch, F.X., Munoz, N., de Sanjose
, S. et al., "Importance of Human Papillomavirus Endemicity in the Incid
ence of Cervical Cancer: An Extension of the Hypothesis on Sexual Behavi
or" Cancer Epidemiol. Biomarkers & Prev., (1994), 3, 375-379）。

【０１１９】 実施し得るどのような特定の理論により束縛されるべきとは望まないので、Ｃ
ＡＰの抗菌及び抗細菌活性は、試験された多くの他のセルロース誘導体は抗−Ｈ
ＩＶ−１及び抗−ヘルペスウイルス活性の両方を欠いていたので、その活性が性
的に伝染される病気の病原体に対して重要であると見えるので、ＣＡＰポリマー
上のフタラート残基の疎水性に寄与し得ることができると考えられる。

【０１２０】 本発明での投与のために好適な組成物は、以下のようにして製造することがで
きる：グリセロール中にＰＶＰを溶解し、次いで、架橋された１−エチル−２−
ピロリジノンホモポリマー（Crospovidone）（Crospovidoneは、架橋されたpovi
doneである）及び微粒化ＣＡＰ及びポロキサマーを含む組成物並びにアセチル化
モノグリセリドを加える。ＰＶＰ及び１−エチル−２−ピロリジノンホモポリマ
ーは、グリセロール中の「AQUATERIC」の懸濁物を安定化するに十分な濃度であ る。スクワレンは、グリセロールに代えて用い得ることができる。

【０１２１】 本発明の方法は、ヒト免疫不全ウイルス、例えば、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２
、並びにヒトでのヘルペスウイルスの伝染を予防するために用いることができる
。本発明は、したがって、ＨＩＶ−１、ＨＳＶ−１ＨＳＶ−２、ＨＳＶ−７及び
ＨＳＶ−８のようなＨＳＶ並びにヒトサイトメガロウイルス、varicella-zoster
ウイルス、Epstein-Barrウイルス及びヒトヘルペスウイルス６の伝染を予防する
ために有効である。本発明の好適な実施態様は、性的に伝染されると知られてい
る、ＨＩＶ−１、ＨＳＶ−１、又はＨＳＶ−２、及びカポジ肉腫の原因剤として
知られるＨＶＳ−８の伝染を予防するためである。

【０１２２】 本発明は、また、syphillis、gonorrhea、chlamydia、trichomoniasisのよう な性的に伝染される細菌感染、又はgarderella vaginalisに基づく感染の予防又
は処置に関する。

【０１２３】 ＨＩＶの伝染若しくはヒトでのヘルペスウイルス感染の予防又はヒトでの性的
に伝染される細菌感染の伝染の予防若しくは処置のための本発明の方法において
、ＣＡＰ若しくはＨＰＭＰＣ又はＣＡＰ及びＨＰＭＰＣの両方の、製薬学的に有
効な抗−ウイルス量又は抗−細菌量が、それぞれ、ヒトに投与される。本発明で
使用するための組成物は、ヒトの身体の適切な領域に投与される。

【０１２４】 表現「身体の適切な領域に投与」は、ヒトの身体、例えば他のヒトの身体と密
接に接触するヒトの身体の部分へ、例えば、（活性な成分（ＣＡＰ若しくはＨＰ
ＭＰＣ又は両方）又は用いられる同一物を含む組成物を投与、又は性交時にＨＩ
Ｖ−１、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２又は細菌感染の伝染を予防するために、男性又
は女性の生殖器へ、（直接又は間接的に）投与することを含む。

【０１２５】 用語「局所投与」は、本発明で用いられるＣＡＰ若しくはＨＰＭＰＣ又は両方
の活性が、それに適用されるヒトの身体の領域、例えば膣又は直腸（局所）投与
に実質的に限定される、いかなる投与方法も含む。

【０１２６】 本発明は、したがって、ＣＡＰ（微粒化ＣＡＰのような）若しくはＨＰＭＣＰ
（微粒化ＨＰＭＣＰのような）又は両方を、単独又は製薬学的に許容し得る担体
若しくは希釈剤と組み合わせて含む、製薬学的に有効な抗−ＨＩＶ−１量若しく
は抗−ＨＳＶ量又はこう許容し得るその塩クリーム、軟膏、ローション、ジェリ
ー、溶液、エマルション又はフォーム処方物投与によりＨＩＶ若しくはヘルペス
ウイルス感染のようなウイスル感染の伝染の予防又は性的接触により伝染する細
菌感染の伝染、例えば性交時又は出産時のいずれかでの膣伝染の予防若しくは処
置の方法を提供する。

【０１２７】 性的接触により伝染する、ＨＩＶ若しくはヘルペスウイルス感染又は細菌感染
を防ぐために、ＣＡＰ（微粒化ＣＡＰのような）若しくはＨＰＭＣＰ（微粒化Ｈ
ＰＭＣＰのような）又は両方が、性交前に避妊用具（例えば、男性又は女性用コ
ンドーム、避妊用角膜又は避妊用スポンジ、例えばポリウレタンフォームスポン
ジ）に塗布することができる。

【０１２８】 別の方法として、ＣＡＰ（微粒化ＣＡＰのような）若しくはＨＰＭＣＰ（微粒
化ＨＰＭＣＰのような）又は両方が、膣投与のためにペッサリ又はタンポンに塗
布することもできる。局所投与のための製薬学的処方物は、ＣＡＰ若しくはＨＰ
ＭＣＰ又は両方の、製薬学的に有効な、抗−ＨＩＶ量若しくは抗−ヘルペスウイ
ルス量、又は抗−細菌量、及び軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペースト、
ジェリー、スプレー若しくはフォームを調製するための、製薬学的に許容し得る
局所的担体若しくは希釈剤を含む。

【０１２９】 本発明で用いるための局所処方物中の活性成分（ＣＡＰ若しくはＨＰＭＣＰ又
は両方）の量（用量）は、一般に１，０００ミリグラム未満、好適には２００〜
８００ミリグラムである。

【０１３０】 製薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と関連して活性成分を投与することは、
製薬学的処方物として好適である。本発明は、したがって、活性成分を製薬学的
に許容し得る担体若しくは希釈剤、及び場合により他の予防薬成分の１種以上と
一緒に含む、製薬学的処方物又は組成物を含む。担体（類）又は希釈（剤）は、
処方物の例えばの成分と適合する意味において、「許容し得る」べきであり、受
容者に有害であるべきではない。

【０１３１】 製薬学的処方物は、膣、直腸又は局所投与に適切であるそれらを含む。処方物
は、適切ならば、好都合には分離した用量単位で存在し、製薬技術で周知のいか
なる方法でも製造することができる。すべてのそのような方法は、活性成分を液
体の担体、ゲル又は細かく粉砕された固体担体又はその両方に導入する工程、次
いで必要ならば生成物を所望の処方物に形作る工程を含む。

【０１３２】 膣投与に適切な処方物は、活性成分に加えて適切であるとこの技術で知られて
いるそのような担体を含む、ペッサリ、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
ジェリー、フォーム若しくはスプレー、又は水性若しくは油性懸濁物、溶液又は
エマルション（液体処方物）として存在することができる。それらの処方物は、
ＨＩＶ若しくはＨＳＶの性的伝染又は性行為的な細菌感染の保護のみならず、産
道を通る赤ちゃんの感染も予防するために有用である。したがって、膣投与は、
性交前、性交中、及び出産直前に行われることができる。

【０１３３】 膣の処方物として、活性成分は、殺精子剤と一緒に用いることができ、そして
上に議論したように、コンドーム、膈膜、スポンジ又は他の避妊具とともに用い
られることができる。

【０１３４】 投与に適切な製薬学的処方物及び組成物は、好都合には溶液、水性又は油性懸
濁物又はエマルションとして存在することができる。活性成分は、また大きな丸
薬、練り薬又はペーストであることもできる。

【０１３５】 膣投与のための液体処方物は、懸濁剤、乳化剤、非−水性ビヒクル（それは、
食用油を含むことができる）又は保存剤を含むことができる。

【０１３６】 直腸投与に適切な製薬学的処方物（ここで、担体は固体である）は、最も好適
には単位用量の座剤として、示される。適切な担体は、ココアバターであり、そ
して他の材料は、この技術で通常に用いられ、そして座剤は、活性成分と、好都
合には柔らかにされるか、若しくは溶融された担体と混合し、成型用中で冷却及
び整形することにより製造することができる。

【０１３７】 点滴薬は、分散剤、溶解化剤又は懸濁剤の１種以上を含む、水性又は非−水性
基材で処方物されることができる。液体スプレーは、好都合には加圧された包装
で供給される。

【０１３８】 所望ならば、活性成分の持続放出をさせるに適した上記の処方物が、用いられ
ることができる。

【０１３９】 本発明により用いる製薬学的組成物は、殺精子剤、又は抗微生物剤、保存剤又
は他の抗−生物剤のような他の活性成分を含むこともできる。

【０１４０】 本発明による微粒化ＣＡＰ及びグリセロール又はスクワレン中のその懸濁物は
、ＨＩＶ−１、ヘルペスウイルスの性的伝染及び性的に伝染される細菌感染を予
防するために局所適用に適切である、活性かつ安定な処方物をもたらす。

【０１４１】 本発明は、また、容易に塗布し得る均一なクリームを製造するために微粒化セ
ルロースアセタートフタラートの１〜２５重量％、好適には５〜２０重量％、更
に好適には１２〜１８重量％、及びグリセロール及びポリビニルピロリドン及び
Crospovidone（１−エチル−２−ピロリジノンホモポリマー）、又はコロイド性
シリコンジオキシドのいずれかを含む製薬学的処方物に関する。

【０１４２】 上に開示した二つの処方物に加えて、すべての固体成分（すなわち、「AQUATE
RIC」、povidone、Crospovidone及びコロイド性シリコンジオキシド）は、グリ セロール又はスクワレンと混合することができ、ここで、すべての成分の量は、
容易に形を作り、所望の部分に小分けでき、環境要因（湿度、など）保護するた
めに包装することができる、半−固体の柔らかい塊又はパテをもたらすに十分で
ある。

【０１４３】 更に、「AQUATERIC」は、微粒化ＣＡＰの別の形に置き換えることができる。 これは、例えばジメチルスルホキシドの１mlあたり、ＣＡＰ１００mg及びポリビ
ニルピロリドン（povidone、ＰＶＰ）１００mgを溶解することにより得ることが
できる。固体成分の溶解の後、効率的な、激しい攪拌下に、水が加えられる。こ
れは、ＰＶＰを含むＣＡＰの微細な沈殿の形成をもたらすであろう。この沈殿物
は、続いて水で洗浄され、最後に凍結乾燥される。微細な、凍結乾燥粉末は、「
AQUATERIC」の代わりに用いることができる。

【０１４４】 前節で開示された方法は、ＰＶＰの代わりにポリビニルアルコール、ジメチル
スルホキシドの代わりにアセトンを用いる類似の方法よりも更に似ており、そし
て塩化マグネシウムのような鉱塩の存在を必要とする（USP 4,968,350: Bindsch
aedler et al., 「液相で再分散することができる、水溶性ポリマーの製造方法 、得られた粉末及びそれらの使用」）。ＣＡＰの安定性を減少させるので、Ｍｇ ⁺⁺ イオンの存在は、また所望ではない。

【０１４５】 グリセロール中の、「AQUATERIC」、ＰＶＰ及びCrospovidoneの前述の処方物 は、局所投与のために適切である。しかしながら、処方物に加えて、予め決めら
れている量の組成物を適用（投与）するために、計量具、例えばアプリケーター
が、準備されるべきである。

【０１４６】 ＣＡＰ及び／又はＨＰＭＣＰを含む処方物を、GS Technologies. Springville
, Utahにより製造された、「VEGI CAPS」又は「VEGGIE CAPS」（これは、膣座剤
として考えることができる）のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースカプ
セル中へ導入することは好都合である。これは、コストを減少させ、起こりうる
廃棄の問題を避けている。そのような座剤は、膣に無傷で挿入されることができ
、それによりカプセルの殻は、柔らかくなり、膣中の湿り気と相互作用して破れ
るであろう、したがってＣＡＰ及び／又はＨＰＭＣＰ処方物を放出する。

【０１４７】 例えば、上記のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルは、 （ａ）グリセロール中に懸濁された［AQUATERIC］；又は （ｂ）更なる不活性成分の存在又は不存在下で、固体形態中の［AQUATERIC］の いずれかで満たすことができ、ゼラチンカプセル中に導入することもできる。

【０１４８】 本発明の活性成分（ＣＡＰ及び／又はＨＰＭＣＰ）を含む処方物は、単一のカ
プセルの形態であることができるか、又は処方物は、それぞれ同一又は異なる成
分を含む２種以上のカプセルの形態であることができる。

【０１４９】 出願人は、多くの製薬学的賦形剤の内の２種が、強力な抗−ＨＩＶ−１活性効
果及び抗−細菌効果を示すことを見出した。これは、非常に重要である。何故な
らば、賦形剤は非経済的化合物であるからである。単一局所適用あたりのＣＡＰ
又はＨＰＭＣＰの期待用量（約３００mg）は、約１．３３米国セントのコストで
あると期待される。したがって、ＨＩＶ−１の性行為の伝染的及び細菌感染の頻
度を減少させるための、ＣＡＰ及び／又はＨＰＭＣＰの適用は、経済的に容易に
世界的であり、世界的なＨＩＶ流行の制御に寄与すると期待される。ＨＩＶ以外
のウイルスは、また性行為より伝染するので、ＣＡＰ及び／又はＨＭＰＣが、ま
たそのようなウイルスによる感染を阻止するかどうかを決定することは興味があ
った。ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）及びタイプ２（ＨＳＶ−２）
が、それらの試験のために選択された。結果は、ＣＡＰは、ＨＳＶ−１及びＨＳ
Ｖ−２の両方による感染を阻止したことを示すように要約された。同様な結果は
、ＨＰＭＣＰでも得られた（図２参照）。

【０１５０】 ここで得られた結果のいくつかは、the 12th World AIDS Conference, Neurat
h, A.R., Strick. N., Lin K et al “Microbicide Bl95”, Proceedings of th
e 12th World AIDS Conference Geneva Switzerland June 28 July 3, 1998,pp.
239-242にthe code “microbicide B195”として簡単に要約されている。

【０１５１】 実施例 実施例１：製薬学的賦形剤の抗ＨＩＶ活性のスクリーニング 最初に、ＨＩＶ―１感染細胞とＨＩＶ―１非感染細胞との融合阻害を測定する
ことにより、全化合物の抗ＨＩＶ―１活性をスクリーニングした（Jiang, S., L
in, K., Strick, N., Neurath, A. R., “Inhibition of HIV-1 Infection by a
Fusion Domain Binding Peptide from the HIV-1 Envelope Glycoprotein gp41
”, Biochem. Biophys. Res. Commun. (1993), 195, 533-538）。

【０１５２】 抗ＨＩＶ活性をスクリーニングする製薬学的賦形剤は、Handbook of Pharmace utical Excipients , edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, 2^nd edition
, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, and the Pharmaceu
tical Press, London, (1994)由来の製薬学的賦形剤リストから選択した。選択 した化合物を次の表１Ａに列挙する。Handbook of Pharmaceutical Excipients に列挙された他の賦形剤で抗ＨＩＶ−１活性を試験しなかったのは、このような
活性を有しないことが初期の試験で知られていたためである（次の表２を参照）
。水又は緩衝液に不溶性の化合物（次の表３を参照）と、脂質含有ウイルスの細
胞膜及びエンベロープを可溶化することで知られる油、ろう、溶媒、及び洗剤等
の有機化合物（次の表４を参照）と、エアロゾル噴射剤に利用される気体（次の
表５を参照）と、抗菌活性を備える酸化剤及び殺菌剤（次の表６を参照）とをス
クリーニング工程から除外した。

【０１５３】 意外にも、表１Ａに列挙された全化合物のうち、２つの化合物だけがＨＩＶ−
１感染細胞とＨＩＶ−１非感染細胞との融合を阻害しており、これは化合物の抗
ＨＩＶ−１活性を迅速に評価する方法に対応していた。この検査では、ＨＩＶ−
１ IIIＢに感染したＨ９細胞を、製造業者の指導書に従い、２′，７′−ビス −（２−カルボキシエチル）−５−（及び−６）−カルボキシフルオレセインア
セトキシメチルエステル（ＢＣＥＣＦ；Molecular Probes, Inc., Eugene, Oreg
on）で標識した。ＢＣＥＣＦ標識Ｈ９／ＨＩＶ−１ IIIＢ細胞（１０⁴）を非感
染ＭＴ−２細胞２×１０⁵個と混合した。９６穴プレートの中で３７℃で１時間 インキュベーションした後、融合した標識細胞と融合していない標識細胞を１６
０倍の倒立蛍光顕微鏡で計数した。少なくとも２００個のＢＣＥＣＦ標識細胞を
計数して、融合細胞の割合を決定した。段階的量にしたスクリーニング化合物の
存在下及び非存在下で、これらの試験を実施した。ＨＩＶ−１を用いる実験はす
べてＰ２バイオハザード汚染レベルのもとで実施した。

【０１５４】 表１Ａに列挙した２つの化合物、すなわちセルロースアセテートフタラート及
びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの抗ＨＩＶ−１活性を、次の
追加的試験により確認及び定量した：（ａ）ＨＩＶ−１の細胞変性効果（ＣＰＥ
）の阻害、及び（ｂ）ＨＩＶ−１ヌクレオカプシド抗原（ｐ２４）の産生阻害（
Neurath, A. R., Strick, N., Haberfield, P., Jiang, S., “Rapid Prescreen
ing for Antiviral Agents Against HIV-1 Based on their Inhibitory Activit
y in Site-Directed Immunoassays, II. Porphyrins Reacting with the V3 loo
p of gp120”, Antivir. Chem. Chemother., (1992), 3, 55-63）（表１Ｂ）。 ２つの化合物は、２，５００μg/ml以下の濃度では非感染細胞への毒性はなかっ
た。

【０１５５】 ９６穴プレート中の１０⁴個のＭＴ−２細胞は、１０容量％ウシ胎仔血清（Ｆ ＢＳ）を補足したＲＰＭＩ １６４０培地２００μl中でＨＩＶ−１（感染多重 度０．００４５を十分成就する用量）に感染させた。１時間及び２４時間後に、
培地の半量を交換して新鮮な培地に入れ換えた。３７℃でのインキュベーション
後４日目に、培養上清１００μlを各ウェルから回収して、等量の新鮮な培地を そのウェルへ添加した。回収した上清を等量の５容量％トリトンＸ−１００と混
合して、Coulter Immunology（Hialeah, FL）のＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法） キットを使用してｐ２４抗原を検査した。感染後６日目に、指示薬ＸＴＴテトラ
ゾリウム染料（１mg/ml；５０μl/well；PolySciences, Inc., Warrington, PA ）を細胞に添加した。４時間後に、細胞内ホルマザンを記述された手順に従って
４５０nmで比色定量した（Weislow O. S., Kiser, R., Fine, D. L. et al., “
New Soluble-Formazan Assay for HIV-1 Cytopathic Effects: Application to
High-Flux Screening of Synthetic and Natural Products for AIDS-Antivial
Activity”, J. Natl. Cancer Inst., 81, 577-586, (1989)）。細胞変性性の割
合を次の式を利用して計算した：１００×〔（陰性対照のＯＤ₄₅₀−実験物のＯ Ｄ₄₅₀）／（陰性対照のＯＤ₄₅₀−陽性対照のＯＤ₄₅₀）〕。陰性対照はＨＩＶ− １の代わりに培地と混合した細胞に対応し、一方で陽性対照は（ＭＴ−２細胞の
１００％が溶解した）ＨＩＶ−１ IIIＢの１００ ＣＣＩＤ₅₀（組織培養の感 染用量）と混合した細胞を表す。非感染細胞に対する化合物の細胞変性効果（Ｃ
ＰＥ）を、同様の方法論を利用して測定した。

【０１５６】 非水溶性化合物、洗剤、及び酸化剤以外の製薬学的賦形剤の抗ＨＩＶ−１活性
を、感染細胞と非感染細胞との融合を測定する検査でスクリーニングした。セル
ロースアセテートフタラート（ＣＡＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタラート（ＨＰＭＣＰ）の２つの化合物だけが阻害活性を有していた。もう
一つの高分子フタル酸、ビニルアセテートフタラートは、阻害活性を有さなかっ
た。他のセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースもまた活性を欠
いていた。選択した２つの化合物、ＣＡＰ及びＨＰＭＣＰは、ＨＩＶ−１ヌクレ
オカプシド抗原ｐ２４のｃｐｅ及び産生の阻害で測定した時にも、ＨＩＶ−１感
染を阻害した（表１Ｂ）。この２つの化合物は２，５００μg/ml以上の濃度では
非感染細胞への毒性はなかった。ＣＡＰの抗ＨＩＶ−１活性はＨＰＭＣＰよりも
良好であったが、両化合物とも所望の結果をもたらした。

【０１５７】 ヘルペスウイルスもまた性感染することがしばしばあるため、ＣＡＰがこれら
のウイルスによる感染を阻害し得るかを決定することも課題であった。ヘルペス
ウイスル１型（ＨＳＶ−１）及び２型（ＨＳＶ−２）を選択して、この可能性を
試験した。図１に要約した結果は、ＣＡＰがＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２の両者に
よる感染を阻害したことを示している。同様にＣＡＰはＨＣＭＶによる感染を阻
害した。図１に関しては、ウイルス調製物の感染力を、β−ガラクトシダーゼの
定量（４１０nmでの吸光度）に基づく読取りシステムを利用して試験した。

【０１５８】

【表３】

【０１５９】

【表４】

【０１６０】

【表５】

【０１６１】

【表６】

【０１６２】

【表７】

【０１６３】

【表８】

【０１６４】

【表９】

【０１６５】 実施例２：ＣＡＰの処方化 ＣＡＰ及びＨＰＭＣＰは、抗ウイルス剤又は殺ウイルス剤として局所的に膣塗
布され、それぞれＨＩＶ−１及びヘルペスウイルスの性感染を防止するが、それ
らの処方化は難題であり革新的方法でしか克服できなかった。ＣＡＰ及びＨＰＭ
ＣＰは両者とも水に不溶で、環境のpHを約６以上に調整することで（Handbook o f Pharmaceutical Excipients , 2nd edition, edited by Ainley Wade and Paul
J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington (1994)）、又
は適当な有機溶媒の使用で、水に可溶化する。一方で、健常な生殖可能年齢の女
性から得た膣分泌物には酸性であるという特徴がある（pH値が３．４〜６．０）
（B. Voeller, D. J. Anderson, “Heterosexual Transmission of HIV”, JAMA
, 267, 1917-1918, (1992)）。結論としてＣＡＰ若しくはＨＰＭＣＰいずれかが
溶解する（すなわちpH≧６）処方物の局所塗布は、生理学的に所望でない膣環境
の一因となると予測される。それにも関わらず、加湿剤及び／又は避妊薬の膣塗
布に慣例的に使用されるゲル／クリーム剤にＣＡＰ又はＨＰＭＣＰを処方化する
ことを試みた。これらには次のものが含まれた：ヒドロキシエチルセルロースゲ
ル（例えばK-Y JELLY, Johnson and Johnson, Raritan, N. J.）；カルボマー９
３４Ｐを基剤とするゲル（例えばREPLENS, Roberts Pharmaceuticals, Inc., Mi
ssissauga, Ontario, Canada; Taro gel, Taro Pharmaceuticals, Inc., Brama
lea, Ontario, Canada）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボマー
９３４Ｐを基剤とするゲル（例えばH-R潤滑ジェリー、Carter-Wallance, Inc.,
New York, N. Y.）；ポリグリセリルメタクリレート（Gyne-Moistrin Moisturiz
ing Gel (Shering-Plough Healthcare Products, Inc., Mississauga, Ontario,
Canada)）；カルボマー９３４Ｐ及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのみ
を含有するゲル。前述の処方物はすべて主成分として水を有する。上記ゲル中で
のＣＡＰ及びＨＰＭＣＰ調製物を、４５℃で７日間の加速安定性試験に供試し、
次に抗ＨＩＶ−１活性を試験したところ、抗ウイルス活性は検出されなかった。
これは恐らく、これらの各セルロース誘導体が加水分解し、その結果酢酸及びフ
タル酸が放出され抗ＨＩＶ−１活性の減少を招いたためである。

【０１６６】 この問題を回避するために、セルロース誘導体を有機溶媒に溶解することに決
定した（実験のほとんどは、ＨＰＭＣＰと比較するとより高い抗ＨＩＶ−１活性
を有するＣＡＰを用いて実施；本明細書の表１Ｂ参照）。その有機溶媒は、含水
率が低いが、in vivo適合性のために水混和性であり、かつ膣粘膜に対する毒性 がないもので、予備試験に基づいて選択した。これらの溶媒には次のものが含ま
れた：プロピレングリコール、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、ポリエチ
レングリコール（ＰＥＧ４００）、ジメチルイソソルビド、及びエトキシジグリ
コール（TRANSCUTOL）。ＣＡＰのこれら溶媒への溶解度は５．３〜３０重量％の
範囲である。これら溶液の粘性を増加させるために、それらを局所塗布用のゲル
／クリームとして使用する必要があった。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び
／又は異なるポロキサマー（例えばプルロニックＦ６８）のいずれかを異なる有
機溶媒中のＣＡＰ溶液へ添加した。生理学的環境との接触後に異なる処方物の特
性を評価するために、それらを水又は生理学的食塩水（０．１４MのＮａＣｌ） と混合した。これらの条件下では、ＣＡＰは水（食塩水）を含む処方物の界面に
大きな高分子塊の形態で凝結したが、これが抗ウイルス活性を有するとは予測さ
れず、局所塗布には適当ではなかった。ＣＡＰ含有処方物に水又は食塩液（＝０
．１４MのＮａＣｌ）との接触でpHを上昇させる化合物（例えば酢酸ナトリウム 又はトリエタノールアミン）を配合することにより、この問題を克服することが
可能になった。処方物に後者の化合物を包含することで、大きなＣＡＰ凝集物が
出現するという問題が排除又は軽減された。意外にも、上記有機系製薬学的賦形
剤／溶媒中でのＣＡＰの加速安定性試験（４５℃で７日間インキュベーション）
では、前述のゲル化剤及び緩衝剤を更に含んでいたため、結果として抗ＨＩＶ−
１活性が完全に消失した。緩衝剤を省略して抗ＨＩＶ−１活性検査を開始する前
にのみ添加すれば、この活性は保持された。つまり要約すると、緩衝剤をも含有
する有機溶媒中のＣＡＰ処方物は、局所塗布には不適切な処方物であり、それは
活性成分ＣＡＰが、（処方物に配合する適当な緩衝剤が存在しない）生理学的液
体との接触で、処方物から大きな高分子塊として析出するため、又は活性成分Ｃ
ＡＰの不活性化により抗ＨＩＶ−１活性を欠く無用処方物へ変換するためである
。

【０１６７】 上記問題を回避するために、懸濁液中で微細化調製物の形態のＣＡＰを使用す
る可能性を模索した。これにはＣＡＰが溶解しない溶媒を使用する必要があり、
さもなければ得られる結果が上に記載したものと厳密に等しいものになると予測
された。そのような特性を備える溶媒は、実際にはＣＡＰ及びＨＰＭＣＰのいず
れも溶解しない水である（Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Editi
on, edited by Ainley Wade and Paul J. Weller, American Pharmaceutical As
sociation, Washington (1994)）。

【０１６８】 水及び市販される微細化形態のＣＡＰ（AQUATERIC from the FMC Corporation
, Philadelphia, PA）を含有する処方物で、ＣＡＰ（６３〜７０重量％）に加え
ポロキサマー及び蒸留アセチル化モノグリセリドを含有するものを調製した。増
粘剤すなわちＰＶＰ及び／又はプルロニックＦ６８を「AQUATERIC」の水懸濁物 へ添加した。このゲルを加速安定性試験（４５℃で７日間）に供試して、次に抗
ＨＩＶ−１活性を試験した時、抗ウイルス活性は本質的に再生しなかった。した
がって、ＣＡＰ（AQUATERIC）が溶解せず抗ウイルス活性を消失させない別の溶 媒が必要となった。意外にも、グリセロール（ＣＡＰが約３０重量％まで溶解す
るプロピレングリコールに非常に類似）はこれらの必要条件のいずれも満たして
いる。この発見に基づいて、ＣＡＰ（AQUATERIC）の処方物を次のように調製し た：ＰＶＰ（分子量４０，０００、Spectrum）２００mgをグリセロール１mlに溶
解した。次にクロスポビドン（Crospovidone）（Polyplasdone INS-10, ISP Tec
hnologies）をこの溶液に懸濁して、「AQUATERIC」２８６mgを添加した。ＰＶＰ
及びクロスポビドンを添加して、「AQUATERIC」微細懸濁液がグリセロールから 分離するのを防いだ。得られた処方物は時間を経ても均一性を維持し、上述の条
件下で実施した加速安定性試験後も抗ＨＩＶ−１活性を維持した。

【０１６９】 要約すると、ＣＡＰの次の特性がその処方物を示していた：（ａ）pH＜６の水
溶液で低溶解性、（ｂ）室温の水溶液中での保存中に加水分解、更に（ｃ）数種
の生物学的適合性のある有機溶媒、例えば炭酸プロピレン、プロピレングリコー
ル、及びポリエチレングリコールに溶解（ＣＡＰは水性溶媒との接触でこれらか
ら析出）。これらの問題を回避するために、（ＣＡＰが溶解しない）グリセロー
ル中の微細化ＣＡＰの処方物「ＣＡＰ処方物Ｉ」を調製した。

【０１７０】 「ＣＡＰ処方物Ｉ」は、微細化ＣＡＰ（６６〜７３％のＣＡＰと、ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック共重合体と、蒸留アセチル化モノグ
リセリドとを含有し、腸溶性フィルムコーティング液として水性媒体中で使用さ
れる「AQUATERIC」（FMC Corporation, Philadelphia, PA））の調製物であり、
この１５．９ｇをグリセロール７０．２ｇと混合して、懸濁液中で微細化ＣＡＰ
を維持するためにポリビニルピロリドンＫ−３０（Spectrum Quality Products,
Inc., New Brunswick, NJ）１１．１ｇ及びクロスポビドンＮＦ（ISP Technolo
gies, Inc., Wayne, NJ）２．８ｇを添加した。

【０１７１】 もう一方の処方物「ＣＡＰ剤型II」は、ポリビニルピロリドン＋クロスポビド
ンをコロイド状二酸化シリコンＭ−５Ｐ（Cabot Corp., Cab-O-Sil Division, T
uscola, IL、膣用調製物での使用法が確立された賦形剤）に置き換えて調製した
。ＣＡＰ処方物IIはグリセロール１００ｇ当たりに「AQUATERIC」２３．７ｇと シリカ７．８９ｇとを含有した。

【０１７２】 これら２種のＣＡＰ処方物の成分はすべて米国薬局方グレードで、ヒトにおけ
る医薬品としての使用に認可されている。

【０１７３】 実施例３：ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、及びＨＣＭＶに対する阻害能の測定 次の方法を用いて阻害活性を測定した：イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中
の化合物５００μl（明確な用量）を、適当に希釈した等容量の感染性ＨＳＶ− １又はＨＳＶ−２と混合した。混合物を２４穴プレート中のＥＬＶＩＳ ＨＳＶ 細胞へ添加した。ＥＬＶＩＳ細胞だけでなく培地もDiagnostic Hybrids, Inc.,
（Athens, OH）から提供された。

【０１７４】 ＥＬＶＩＳ細胞は、Ｇ４１８抗生物質耐性マーカを含有するプラスミドと、誘
導性ＨＳＶプロモータの後部に位置するEscherichia coli LacZ遺伝子を含有す るプラスミドとを用いたベビーハムスター腎臓細胞のコトランスフェクションの
後、Ｇ４００耐性コロニーを選択して得た。プロモータはＩＣＰ６（リボヌクレ
オチドリダクターゼ（ＲＲ１）の大型サブユニット）をコード化するＨＳＶ−１
ＵＬ３９から得られる。このプロモータは数多くの特徴を有するため、ＨＳＶの
検出に理想的である。第一に、非感染細胞にこのプロモータ由来の構成的発現が
ない。第二に、このプロモータの活性化はＨＳＶに特異的と思われる。第三に、
このプロモータからの発現は感染後数時間以内に起こる。第四に、このプロモー
タはビリオン関連トランス作用因子蛋白質ＶＰ１６により強力にトランス活性化
される。感染後６時間という早い時期に、ＨＳＶ感染細胞はβ−ガラクトシダー
ゼ活性の組織化学的染色で検出可能になる（Stabell E. C. and Olivo P. D., “Isolation of a Cell Line for Rapid and Sensitive Histochemical Assay f
or the Detection of Herpes Simplex Virus”, J. Virological Methods, 38,
195-204, (1992)）。

【０１７５】 ＨＳＶ感染後２４時間目に、段階的量の試験化合物の存在下及び非存在下で、
ＥＬＶＩＳ細胞をトリトンＸ−１００で溶解させて、細胞溶解産物中のβ−ガラ
クトシダーゼをFive Prime → Three Prime, Inc. （Boulder, CO）により提供 されたＥＬＩＳＡキットで測定した。このＥＬＩＳＡキットは、形質転換細菌又
は真核細胞及び真核組織に発現するE. Coli β−ガラクトシダーゼ蛋白質をピ コグラムレベルで検出及び定量することが可能である。その方法は酵素活性より
もむしろβ−ガラクトシダーゼ蛋白質の検出に基づいている。E. coliのβ−ガ ラクトシダーゼは、４つの同一サブユニットで構成される四量体酵素である。各
サブユニットは酵素活性を呈せず、したがって標準的な酵素活性検査による検出
は不可能である。Five Prime → Three Primeのβ−ガラクトシダーゼＥＬＩＳ Ａキットは発現する実際の蛋白質を検出することによりこの限界を克服している
。

【０１７６】 記述した実験の意外な結論は、試験した賦形剤すべてのうち、セルロースアセ
テートフタラート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートが、ＨＩ
Ｖ−１、ＨＳＶ−１、及びＨＳＶ−２のいずれに対しても、及びヘルペスウイル
ス群に属する他のウイルスに対しても強力な抗ウイルス活性を有した点で独特で
あることであった。

【０１７７】 一方で、ＨＳＶ ｖｇＣＬ５（β−ガラクトシダーゼ（β−gal）の発現がＨ ＳＶ−１後期遺伝子ｇＣ調節領域の管理下にある組換えウイルス（Weir, J. P.,
Steffy, K. R., Sethna, M., “An Insertion Vector for the Analysis of Ge
ne Expression During Herpes Simplex Virus Infection”, Gene 91990, 89, 2
71-274））を使用してＨＳＶ−１に対する抗ウイルス活性を測定した。

【０１７８】 この試験では、５％ＦＢＳ及び段階的濃度のＣＡＰを含有するＭＥＭ組織培養
培地５０μl、同じＦＢＳ含有培地中のＶｅｒｏ細胞１００μl（１０⁶細胞／ml ）と２５℃で３０分間混合した。次に、in situ染色でβ−ガラクトシダーゼを 決定する際には、細胞の約５０％を感染させるのに十分に希釈してＨＳＶ ｖｇ
ＣＬ５の５０μlを添加し、その混合物を９６穴プレートのウェルへ注入した。 ３７℃で２４時間インキュベーションした後、細胞を直ちに溶解するか、あるい
は１〜５日間凍結保存し、次にプロテアーゼインヒビタ（ＰＭＳＦ、ロイペプチ
ン及びペプスタチン、すべて１０μg/ml）を含有する２．５容量％トリトンＸ−
１００の５０μlを細胞及び培地に添加して溶解した。溶解した調製物中のβ− ガラクトシダーゼをFive Prime → Three PrimeのＥＬＩＳＡキットで検出した 。

【０１７９】 ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）に対する阻害活性を、ＨＣＭＶ ＲＣ
−２５６株（ＡＴＣＣ ＶＲ−２５３６、E. Coli LacZ遺伝子を含有するＨＳＭ
Ｖ Ｔｏｗｎｅの組換え体）を使用して測定した（Spaete, R. R., Mocarski, E
. S., “Regulation of Cytomegalovirus Gene Expression: α and β Promote
rs Are Trans Activated by Viral Functions in Permissive Human Fibroblast
s”, J. Virol., (1985), 56, 135-143）。

【０１８０】 ＣＭＶにおけるβ−ガラクトシダーゼ発現ＨＣＭＶ ＲＣ−２５６の複製への
阻害効果を、β−ガラクトシダーゼレベルを測定する前に細胞−ウイルス混合物
を３７℃で４８時間保ったこと、及びヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）を使用した
ことを除いて、ＨＳＶ ｖｇＣＬ５で記述したものと同様の条件下で測定した。

【０１８１】 実施例４：ＣＡＰ処方物の殺ウイルス活性 安定性試験前後でのＣＡＰ処方物の抗ＨＩＶ−１活性と、抗ＨＳＶ−１及び抗
ＨＳＶ−２活性は両者とも、調製物のＣＡＰ含量、及びそれぞれＨＩＶ−１及び
ヘルペスウイルスの表１Ｂ、図１、及び図２に示す結果に対応していた。

【０１８２】 ＨＩＶ−１の調製物を、等量のグリセロール中「AQUATERIC」懸濁液又は等量 の上述処方物のいずれかと１：１で３７℃で５分間混合したところ、ＨＩＶ−１
感染力の完全な消失が起きた（図４）。ＨＩＶ−１感染力の不活性化は、内部ヌ
クレオカプシド抗原ｐ２４の定量的放出により実証されているように（図３）、
ＨＩＶ−１ビリオンの完全な破壊に起因する可能性がある。同様に、ＨＳＶ−１
及びＨＳＶ−２両者の感染力は、グリセロール中「AQUATERIC」懸濁液、又はＰ ＶＰとクロスポビドンとを含む「AQUATERIC」−グリセロール処方物により破壊 された（図５及び６）。

【０１８３】 図３に関しては、非処理及び処理したＨＩＶ−１系列希釈物をｐ２４について
ＥＬＩＳＡで試験した。陽性対照として洗剤ＮＰ４０で処理したＨＩＶ−１も試
験した。ＰＶＰ及びクロスポビドンを含有する「AQUATERIC」−グリセロール処 方物と、ＮＰ４０を含有するこの処方物とで得られた結果は同一であり、非処理
のウイルスに相当するバックグランドレベルと比較すると、放出されたｐ２４抗
原のほぼ１００倍の増加が示された。ＨＩＶ−１の感染力は、ＰＶＰ及びクロス
ポビドンを含有する「AQUATERIC」−グリセロール処方物による処理でも排除さ れた。

【０１８４】 図５については、「AQUATERIC」による処置前後の系列希釈ウイルス調製物を 感染力について、β−ガラクトシダーゼの定量に基づく２種の明確な読み取りシ
ステムを利用して試験した（４１０nmでの吸光度）。

【０１８５】 図６に関しては、ウイルス調製物をＰＶＰ及びクロスポビドンを含む「AQUATE
RIC」−グリセロール処方物と１：１で３７℃で５分間混合した。系列希釈した ウイルス調製物を感染力についてβ−ガラクトシダーゼの定量に基づく読み取り
システムを利用して試験した（４１０nmでの吸光度）。

【０１８６】 セルロースの酢酸エステルとしてのＣＡＰは、水性環境で加水分解を受ける場
合がある。したがって、有機溶媒中でのＣＡＰ処方物を模索した。懸濁液を安定
化させるためにポビドン及びクロスポビドンを添加したグリセロール中に、ＣＡ
Ｐ以外にもポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック共重合体及び
蒸留アセチル化モノグリセリドを含有している（ＣＡＰ処方物Ｉ）。微細化ＣＡ
Ｐ（AQUATERIC）を分散させることで最良の結果が得られた。また、ポビドン及 びクロスポビドンの代わりにコロイド状二酸化ケイ素を含有するＣＡＰ処方物II
も調製した。これらの処方物を等量の感染性ＨＩＶ−１懸濁液と混合したところ
、この処置が、ヌクレオカプシド抗原ｐ２４の放出により測定可能なＨＩＶ−１
粒子の崩壊をもたらすことが示された（図３）。そのＣＡＰ処方物は、ウイルス
粒子からのヌクレオカプシド抗原放出について、洗剤ＮＰ４０と同様に有効であ
った。精液又は全血をＨＩＶ−ＣＡＰ処方物混合物に添加した場合にも、同様の
結果が得られた（図７）。

【０１８７】 ＣＡＰ処方物は、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２の感染力をも不活性化させた（図
６）。ＨＣＭＶを使用すると同様の結果が得られた（図８）。ＣＡＰ処方物に精
液又は全血を添加しても、用いた条件下ではウイルス不活性化特性を妨害せず、
ＣＡＰの殺菌力がin vivoと類似の条件下で維持することが示された。

【０１８８】 実施例５：ＣＡＰ処方物による種々の性行為伝染の病原体の不活性化 ＨＩＶ−１、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、及びＨＣＭＶに対する処方化ＣＡＰの
影響を試験するために、各ウイルス懸濁液を等量のＣＡＰ処方物Ｉ及びIIと混合
した（それぞれ３７℃で予め加温）。３７℃で５分インキュベーションした後、
懸濁液を０．４５μフィルタで濾過し、次に遠心分離して懸濁化ＣＡＰを除去し
た。上清液のウイルス感染力を試験した。ＣＡＰ処方物IIを使用したところこの
分離は完遂できなかったため、相当するウイルス−ＣＡＰ処方物混合物のウイル
ス感染力を直接試験した。対照実験では、各ウイルス調製物と混合したＣＡＰ（
AQUATERIC）を欠く処方物と、ウイルス混合ＰＢＳ（０．１４ＮａＣｌ、０．０ １Mリン酸塩、pH７．２）をそれぞれ使用した。２倍系列希釈した各ウイルス調 製物のＨＩＶ−１及びヘルペスウイルス感染力を上記のヘルペスウイルス用β−
ガラクトシダーゼ読取りシステムを利用して試験した。数回の実験においては、
ウイルス不活性化への影響を評価するために、精液（０．６ml；New England Im
munology Associatesが提供, Cambridge, MA）又はヘパリン処理ヒト全血（０．
１１ml）をＣＡＰ処方物（１ml）に添加した後、ウイルス（１ml）を添加した。

【０１８９】 ＣＡＰ処方物がＨＩＶ−１の完全性に影響するか否かを決定するために、精製
ウイルス（IIIＢ株；５μl；１．５２×１０¹⁰ウイルス粒子/ml；Advanced Biot
echnologies, Columbia, MD）の調製物を、０．１４MのＮａＣｌ４５μl及び各 ＣＡＰ処方物５０μlと混合した（それぞれ予め３７℃に加温）。３７℃で５分 後に０．１４MのＮａＣｌ４００μlを添加して、０．１４MのＮａＣｌ、０．０ １Ｍトリス（pH７．２）、０．０２ＮａＮ₃（ＴＳ）で予備洗浄した０．４５μ フィルタで混合物を濾過した。５倍系列希釈した濾過物をｐ２４抗原について上
述のようにＥＬＩＺＡで試験した。対照実験では、非処理のＨＩＶ−１ IIIＢ 又は洗剤ＮＰ４０で処理したウイルス（最終濃度５mg/ml；３７℃で５分）のい ずれかを均等に希釈してｐ２４抗原について試験した。精液又はヒト全血の存在
下でＣＡＰ処方物について同様の実験を行った（上に与えた割合）。全血をＣＡ
Ｐ処方物に添加して、希釈したウイルス調製物を２０００ｘｇで５分間遠心分離
した後、０．４５μフィルタで濾過した。

【０１９０】 実施例６：細菌病原体の不活性化 明確な細菌性性行為感染疾患（ＳＴＤ）の病原体と乳酸桿菌それぞれに対する
ＣＡＰ処方物Ｉの影響を試験するために、等量のＣＡＰ処方物及び細菌懸濁液（
０．１４MのＮａＣｌ中に１０⁸〜１０⁹細胞/ml）を混合して３７℃で５又は１５
分間インキュベートした〔ＣＡＰ処方物Ｉ：微細化ＣＡＰ製剤（ＣＡＰ６６〜７
３％と、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・ブロック共重合体と、蒸
留アセチル化モノグリセリドとを含有し、腸溶フィルムコーティング液（FMC Co
rporation, Philadelphia, PA）として水性媒体で使用される「AQUATERIC」）１
５．９ｇをグリセロール７０．２ｇと混合し、微細化ＣＡＰを懸濁液に保持する
ために、ポリビニルピロリドンＫ−３０（Spectrum Quality Products, Inc., N
ew Brunswick, NJ）１１．１ｇ及びクロスポビドンＮＦ（ISP Technologies, In
c., Wayne, NJ）２．８ｇを添加した〕。次に懸濁液１ml当たりに０．４３Ｍの Ｎａ₃ＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏを５０μl添加した。室温で５分間断続的に混合した後、
中性化した懸濁液をＰＢＳ又は適当な液体培地で系列的に１０倍希釈した。各希
釈液の２０μl容量を、増殖培地を含有するマイクロタイタープレートの１ウェ ル当たりに、又は適当な寒天プレート上に播種し、適当な条件下でインキュベー
トして細菌の増殖をモニタリングした。各実験には、細菌増殖の阻害を実証する
陽性抗生物質対照と、細菌増殖を実証する処方物又は抗生物質が存在しない対照
とを含めた。

【０１９１】 使用した細菌株、それに対応する増殖培地、及び対照抗生物質は：Lactobacil
lus crispatus、ＡＴＣＣ ３３８２０（lactobacillus培地；テトラサイクリン ０．５〜６４μg/ml）；Neisseria gonorroheae、ＡＴＣＣ ４９２２６（培地１
リットル当たり２％ヘモグロビンストック５００μlと「ISOVITALEX」（Becton
Dickinson Microbiology Systems, Sparks, MD）１０mlとを補足したＧＣ培地（
Becton Dickinson Microbiology Systems, Sparks, MD)；セフトリアキソン０．
００５〜０．１２８μg/ml）；Haemophilus ducreyi、ＡＴＣＣ ３３９４０（１
０％ＦＢＳ（Life Technologies, Gaithersburg, MD）と１％「ISOVITALEX」（B
ecton Dickinson Microbiology Systems, Sparks, MD）とを補足）（改良Ducrey
i培地、American Type Culture Collection (ATCC) Culture Medium 1724）；テ
トラサイクリン０．１２５〜６４μg/ml；Trichomonas vaginalis、ＡＴＣＣ ３
００９２（改良 Fuji培地（Ohkawa M., Yamaguchi, K., Tokunaga, S. et al.,
“The Incidence of Trichomonas Vaginalis in Chromic Prostatis Patients D
etermined by Culture Using a Newly Modified Liquid Medium”, J. Infect.
Dis., (1992), 166,1205-1206）；メトロニダゾール１〜１２８μg/ml）である 。

【０１９２】 環境保護局が制定したガイドライン（Efficacy Data Requirements: Virucide
s DISITSS-7, 12 Nov. 1981, Modifying AOAC Methods 4.007-4.014, Office of
Pesticide Research, Environmental Protection Agency, Washington, D. C. ）に従って、Chlamydia trachomatis（ＬＧＶ株III型; ＡＴＣＣ ＶＲ-９０３）
に対するＣＡＰ処方物Ｉの影響を試験した。処方物とのインキュベーション及び
中性化の後、３．６mMのＬ−グルタミンと、４５μg/mlゲンタマイシンと、８．
９％ＦＢＳとを含有するＤＭＥＭ増殖培地で調製物を希釈して、１０倍系列希釈
物を調製した。単層のＭｃＣｏｙ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１６９６）に希釈液を
添加して、５５のＣＯ₂と共に３７℃で７日間インキュベーションした後、細胞 変性効果を顕微鏡観察することにより、又は封入小体若しくは基本小体をヨード
染色で染色することにより、感染を決定した。

【０１９３】 こうして、以下の性感染病原に対する上記ＣＡＰ処方物Ｉの不活性化効果を試
験した：Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrho
eae, Haemophilus ducreyi, 及びLactobacillus crispatus。次の表７に示す結 果は、Lactobacillus crispatusを除くすべての細菌が、ＣＡＰ処方物への暴露 後に複製能を消失したことを示している。Treponema palladiumに対するＣＡＰ 処方物の活性を試験しなかったのは、適当なin vitro検査が実行不能であるため
である。したがって、ＣＡＰ処方物は４種の主要な非ウイルス性ＳＴＤ病原に対
しては活性があったが、正常な膣内フローラの主成分である乳酸桿菌には影響し
なかった。

【０１９４】

【表１０】

【０１９５】 本明細書は例証として説明しているが限定するものではなく、本発明の精神及
び範囲から逸脱することなく様々な改良及び変更が可能であることは理解されよ
う。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２についての阻害％対セルロースアセタートフタラー
ト（「ＣＡＰ」）濃度のグラフである。要するに、図１は、ＨＳＶ−１及びＨＳ
Ｖ−２に及ぼすセルロースアセタートフタラート（「ＣＡＰ」）の阻害効果を示
す。

【図２】 ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２についての阻害％対ＨＰＭＣＰ濃度のグラフである
。図２に示されている結果は、図１に示されているものと同様である。

【図３】 ＨＩＶ−１ｐ２４抗原（吸光度４５０nm）対ＨＩＶ−１希釈率のグラフである
。図３は、「AQUATERIC」−グリセロール処方物（以降「ＣＡＰ処方物Ｉ」と称 す）を用い、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びクロスポビドン（Crospovido
ne）を添加するか又は添加せずに、３７℃で５分間処理することによる、ヌクレ
オキャプシドｐ２４の遊離により測定した、精製ＨＩＶ−１の崩壊を示している
。

【図４】 ＨＩＶ−１ｐ２４抗原（吸光度４５０nm）対ウイルス濃度のグラフである。図
４は、２８６mg/mlの「AQUATERIC」を含む「AQUATERIC」−グリセロール処方物 を用い、３７℃で５分間処理することによる、ＥＬＩＳＡで測定した感染細胞に
よるヌクレオキャプシド抗原ｐ２４の生成により測定した、ＨＩＶ−１感染性の
不活化を示している。

【図５】 吸光度（４１０nm）対ウイルス希釈度のグラフである。図５は、グリセロール
中の「AQUATERIC」の懸濁液によるＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の不活化を示して いる。ウイルス調製物は、３７℃で５分間、グリセロール中の「AQUATERIC」と １：１混合した。

【図６】 吸光度（４１０nm）対ウイルス希釈率のグラフである。図６は、ＰＶＰ及びク
ロスポビドンを含む「AQUATERIC」−グリセロール処方物によるＨＳＶ−１及び ＨＳＶ−２の不活化を示している。

【図７】 それぞれ精液及び全血の存在下３７℃で５分間グリセロール中の微粒子化ＣＡ
Ｐ処方物（「ＣＡＰ処方物Ｉ」）で処理することによる精製ＨＩＶ−１の崩壊を
示すグラフである（更なる詳細については図３を参照されたい）。

【図８】 ＣＡＰ処方物ＩによるＣＭＶの不活化を示すグラフである。ウイルス調製物は
、３７℃で５分間、ＣＡＰ処方物Ｉと１：１混合した。β−ガラクトシダーゼの
定量（吸光度４１０nm）に基づく読み出しシステムを用い、ウイルス調製物の系
列希釈液を感染性についてテストした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 31/22 31/22 (31)優先権主張番号 ０９／１１２，１３０ (32)優先日 平成10年７月８日(1998．7．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／１７５，９０９ (32)優先日 平成10年10月20日(1998．10．20) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チャン，シボ アメリカ合衆国、ニューヨーク 11372、 ジャクソン・ハイツ、89ティーエイチ・ス トリート 35−64、アパートメント １シ ー (72)発明者 テブナス，アシム・クマー アメリカ合衆国、ニュージャージー 07024、フォート・リー、リンウッド・ア ベニュー 2100、アパートメント 21ティ ー (72)発明者 ストリック，ネーサン アメリカ合衆国、ニューヨーク 11572、 オーシャンサイド、ローレンス・アベニュ ー 3243 (72)発明者 ダウ，ゴートン・ジェイ アメリカ合衆国、カリフォルニア 95409、 サンタ・ロサ、チャパラール・コート 4189 Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA17 BB21 BB31 CC35 DD34 DD38 EE16 EE27 FF35 FF43 4C086 AA01 AA02 EA21 MA23 MA27 MA28 MA56 MA63 NA14 ZB33 ZB35 ZC55

Claims (44)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスからなる群から
   選択されるウイルスの伝染頻度を低減させる方法であって、 セルロースアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
   タラートからなる群から選択されるセルロースフタラートの少なくとも一種の、
   抗−ヒト免疫不全ウイルス有効量又は抗ヘルペスウイルス有効量を、単独又は製
   薬学的に許容し得る、担体若しくは希釈剤と組み合わせてのいずれかで、ヒトに
   投与することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、セルロースアセ
   タートフタラートである、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、ヒドロキシフロ
   ピルメチルセルロースフタラートである、請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 該セルロースフタラートが、セルロースアセタートフタラー
   トとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの組み合わせである、請求
   項１記載の方法。
5. 【請求項５】 ウイルスが、ＨＩＶ−１である、請求項２記載の方法。
6. 【請求項６】 ウイルスが、ＨＩＶ−１である、請求項３記載の方法。
7. 【請求項７】 ウイルスが、ＨＩＶ−１である、請求項４記載の方法。
8. 【請求項８】 ウイルスが、ヘルペスウイルスである、請求項２記載の方法
   。
9. 【請求項９】 ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−１である、請求項８記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 ウイルスが、ＨＳＶ−２又はヒトサイトメガロウイルスで
    ある、請求項８記載の方法。
11. 【請求項１１】 ウイルスが、ヘルペスウイルスである、請求項３記載の方
    法。
12. 【請求項１２】 ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−１である、請求項１１記載
    の方法。
13. 【請求項１３】 ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−２又はヒトサイトメガロウ
    イルスである、請求項１１記載の方法。
14. 【請求項１４】 ウイルスが、ヘルペスウイルスである、請求項４記載の方
    法。
15. 【請求項１５】 ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−１である、請求項１４記載
    の方法。
16. 【請求項１６】 ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−２である、請求項１４記載
    の方法。
17. 【請求項１７】 投与が、局所投与である、請求項１記載の方法。
18. 【請求項１８】 ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスからなる群か
    ら選択されるウイルスの伝染頻度の低減、又は性行為伝染の細菌感染の伝染予防
    若しくは処置のための製薬学的組成物であって、 セルロースアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
    タラートからなる群から選択されるセルロースフタラートの少なくとも一種の、
    抗−ヒト免疫不全ウイルス有効量又は抗ヘルペスウイルス有効量を、単独又は製
    薬学的に許容し得る、担体若しくは希釈剤と組み合わせて含むことを特徴とする
    組成物。
19. 【請求項１９】 該セルロースフタラートが、セルロースアセタートフタラ
    ートとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの組み合わせである、請
    求項１８記載の組成物。
20. 【請求項２０】 セルロースフタラートが、懸濁された形態である、請求項
    １８記載の製薬学的組成物。
21. 【請求項２１】 セルロースフタラートが、微粒化された形態である、請求
    項１８記載の製薬学的組成物。
22. 【請求項２２】 （ａ）微粒化されたセルロースアセタートフタラート１〜
    ２５重量％、（ｂ）グリセロール又はスクアラン、（ｃ）ポリビニルピロリドン
    、及び（ｄ）架橋された１−エチル−２−ピロリジノンホモポリマーからなり、
    ここで、グリセロール又はスクアラン、ポリビニルピロリドン、及び（ｄ）架橋
    された１−エチル−２−ピロリジノンホモポリマーは、組成物が均一なクリーム
    であるような量である、請求項２１記載の製薬学的組成物。
23. 【請求項２３】 微粒化されたセルロースアセタートフタラートが、５〜２
    ０重量％の量である、請求項２２記載の製薬学的組成物。
24. 【請求項２４】 微粒化されたセルロースアセタートフタラートが、１２〜
    １８重量％の量である、請求項２２記載の製薬学的組成物。
25. 【請求項２５】 （ａ）微粒化されたセルロースアセタートフタラート１〜
    ２５重量％、（ｂ）グリセロール又はスクアラン、及び（ｃ）コロイドのシリコ
    ンジオキシドからなり、ここで、グリセロール又はスクアラン、及びコロイドの
    シリコンジオキシドは、組成物が均一なクリームであるような量である、請求項
    ２１記載の製薬学的組成物。
26. 【請求項２６】 微粒化されたセルロースアセタートフタラートが、５〜２
    ０重量％の量である、請求項２５記載の製薬学的組成物。
27. 【請求項２７】 微粒化されたセルロースアセタートフタラートが、１２〜
    １８重量％の量である、請求項２５記載の製薬学的組成物。
28. 【請求項２８】 （ａ）微粒化されたセルロースアセタートフタラート１〜
    ２５重量％、（ｂ）グリセロール又はスクアラン、及び（ｃ）コロイドのシリコ
    ンジオキシド及び／又はポリビニルピロリドン及び架橋された１−エチル−２−
    ピロリジノンホモポリマーからなり、ここで、すべての成分は、組成物が半固体
    の柔らかい塊又はパテであるような量である、請求項２１記載の製薬学的組成物
    。
29. 【請求項２９】 微粒化されたセルロースアセタートフタラートが、ジメチ
    ルスルホキシド中にセルロースアセタートフタラート及びポリビニルピロリドン
    を溶解し、次いで攪拌しながら水を加えて、ポリビニルピロリドンを含むセルロ
    ースアセタートフタラートの微細沈殿を形成させ、水で洗浄し、次いで得られた
    粉末を凍結乾燥することにより製造される、請求項２１記載の製薬学的組成物。
30. 【請求項３０】 ヒト免疫不全ウイルス及びヘルペスウイルスからなる群か
    ら選択されるウイルスの伝染頻度を低減させる方法であって、 セルロースアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
    タラート、該セルロースフタラートの少なくとも１種からなる群から選択される
    セルロースフタラートの少なくとも一種の、抗−ヒト免疫不全ウイルス有効量又
    は抗ヘルペスウイルス有効量を含む懸濁物を、ヒトに投与することを特徴とする
    方法。
31. 【請求項３１】 該セルロースフタラートの少なくとも１種が、微粒化され
    た形態であり、水混和性、実質的に無水の、セルロースアセタートフタラート又
    はヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する非−溶媒中に懸濁されている、
    請求項３０記載の方法。
32. 【請求項３２】 微粒化された形態が、３５ミクロン未満の平均粒度の粒子
    を含む、請求項３１記載の方法。
33. 【請求項３３】 微粒化された形態が、５ミクロン未満の平均粒度の粒子を
    含む、請求項３１記載の方法。
34. 【請求項３４】 該非−溶媒が、グリセロールである、請求項３１記載の方
    法。
35. 【請求項３５】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、微粒化された
    形態であり、水中に懸濁されている、請求項３０記載の方法。
36. 【請求項３６】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、微粒化された
    形態であり、塩水中に懸濁されている、請求項３０記載の方法。
37. 【請求項３７】 微粒化された形態が、３５ミクロン未満の平均粒度の粒子
    を含む、請求項３４記載の方法。
38. 【請求項３８】 該懸濁物が、ポリビニルピロリドン及び架橋された１−エ
    チル−２−ピロリドンホモポリマーを更に含む、請求項３７記載の方法。
39. 【請求項３９】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロースカプセル中に含まれている、請求項３０記載の方法。
40. 【請求項４０】 性行為伝染の細菌感染の伝染の予防又は処置方法であって
    、 セルロースアセタートフタラート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
    タラートからなる群から選択されるセルロースフタラートの少なくとも一種の、
    抗−ヒト免疫不全ウイルス有効量又は抗ヘルペスウイルス有効量を、単独又は製
    薬学的に許容し得る、単体若しくは希釈剤と組み合わせてのいずれかで、ヒトに
    投与することを特徴とする方法。
41. 【請求項４１】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、セルロースア
    セタートフタラートである、請求項４０記載の方法。
42. 【請求項４２】 セルロースフタラートの少なくとも１種が、ヒドロキシフ
    ロピルメチルセルロースフタラートである、請求項４０記載の方法。
43. 【請求項４３】 該セルロースフタラートが、セルロースアセタートフタラ
    ートとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートの組み合わせである、請
    求項４０記載の方法。
44. 【請求項４４】 細菌感染が、Trichamonas vaginalis、Neisseria gonorrh
    oeae、Haemophilus ducreyi、Lactobacillus crispatus及びChlamydia trachoma
    tisからなる群から選択される、請求項４０記載の方法。