JP2001519818A

JP2001519818A - 生物分解性骨接合移植片

Info

Publication number: JP2001519818A
Application number: JP54334398A
Authority: JP
Inventors: オスカー、イー．イリー
Original assignee: ホワイト、スポット、アクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1997-04-16
Filing date: 1998-04-08
Publication date: 2001-10-23
Also published as: EP0980273A1; AU6493598A; WO1998046289A1; US6214008B1

Abstract

(57)【要約】本発明は再成形骨接合に使用するためのポリマー生物分解性原料物質から成る骨折部位の機械的連結のための骨接合移植片に関するものである。この際に、分解しつつある生物分解性移植片の荷重担持能力が低下するよりも早くまたは少なくとも同等の速度で、治癒しつつある骨折部の機械的荷重担持能力が増大するように、骨折区域において骨組織の再生を促進する活性成分が移植片と協働する。

Description

【発明の詳細な説明】生物分解性骨接合移植片本発明は請求項１または２の前文による生物分解性骨接合移植片に関するものである。金属移植片は医学において骨折部の固定のために２００年以上使用されている。腐食および拒否反応がもはやほとんど生じないように、機械的荷重担持能力、特にこれらの移植片の組織耐性を最適化するのに適した適合性を有する金属合金の選択により最近数十年の成功が見られた。Ｘ線および断層撮影診断に際して金属移植片の使用による合併症の発生が見られる。しかし金属移植片の決定的問題点は、これらの金属移植片が人体の中に無期限に残存する事を許されない点である。従って骨折の治癒後に移植片を除去するために二回目の外科手術を実施する必要がある。これは患者に対して新たなストレスを生じるのみならず、二回目の手術に関連する相当のコストと患者の二回目の入院を必要とする。さらに、二回目の治療に際しての失業および予後期間の結果としての直接または間接の費用が加えられる。従って骨折の治癒後の移植片の除去を省略できるように、金属材料の代わりに生物分解性ポリマーを使用するための努力が以前から成されてきた。骨接合に関連して生物分解性プレートの使用はＤ．Ｅ．カットライトおよびＥ．Ｅ．ハンサックによって初めて記載された(Journal of Oral Surgery 33,28-3 4,1972)。新規な生物分解性移植片の開発に際して、金属移植片の代用物を探求するコースが以前からとられている。これは、移植片が一方においては骨断片を固定し、他方においては骨に作用する機械的応力を担持しなければならない事を意味した。しかし、吸収性ポリエステルから成る移植片は機械的荷重担持能力に関して金属移植片よりもはるかに劣る。適当な製造法（例えば射出成形法）を使用し、また最適の移植片製造材料混合物を使用する事により、大きな引張応力に耐えうるような（例えばファイバ強化材料から成る）移植片を製造する事が可能となったけれども、このような工作物の曲げ強さは比較的低く、金属移植片よりはるかに低い。従ってこのような生物分解性骨接合材料の応用範囲それ自体が軽度の応力を受け迅速に治癒する骨折部に限定される事が明かとなった。このような骨折は例えば頭蓋骨（頭蓋天蓋）、頬骨、または上顎骨において発生する可能性がある。第１図に図示のように、骨の安定度の増大と移植片の安定度の減少は２つの動的に発生する過程であって、これらの過程は２つの相反するＳ字状曲線で表わされる。移植片の安定度が骨の再安定度の増大と同程度に減少するように、これらの曲線が相互に重ね合される事が理想的である。例えば頭蓋区域の前記のような骨折の治療の場合に、生物分解性骨接合移植片のみを使用した仮説的治癒経過を第１ａ図に図示する。時点０において移植片は機械的応力の全部を引き受けなければならず、機械的安定度の減少（一定の機械的安定度保留分を除く）は治癒過程中の骨組織の安定度の増大によって補償されるより早くは進行しない。また第１図から明かなように、移植片の安定度の減少は移植片の分解または質量損失速度と一致しえない。移植片はその摩耗または生物分解によって質量を失うよりもはるかに迅速に種々の物理的および化学的プロセス（例えば膨潤）によって、その機械的安定度を失う。一般に移植片は骨折部の治療中に骨断片を固定しなければならないのみならず、さらに骨に作用する機械的応力に耐えなければならない。移植片はギブス、添え木、または外部固定装置などの外部支持体によって前記のタスクから大幅に免除される事ができ、単に骨断片の固定を保証すればよい。これは生物分解性ポリマー移植片の使用範囲を決定的に増大する。第１ｂ図に図示されているように、生物分解性吸収性移植片は、骨断片の間に新たに形成された骨組織がこの機能を完全に引き受けて追加的固定作用が不必要となるまで骨断片を相互に特定位置に固定すればよい。しかし、治癒中の骨組織がその機械的特性全体の一定割合を回復して追加的安定化手段がもはや要求されなくなるまで、骨折部に作用する機械的応力は外部安定化装置によって支持される。これは外部安定化手段が除去された時に骨がその機械的荷重支持能力全部をすでに回復していなければならない事を意味するのではない。すべての方法は、患部が長期間固定される点において共通であり、また筋肉運動の減少が筋肉そのものの減少と運動性の低下をもたらす。これを回復するためには、外部安定化手段の除去後に時間とコストのかかる治療を実施する必要がある。ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（β−ヒドロキシブチラート）（ＰＨＢ）、またはポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）およびそのコポリマーは体内でそれぞれの分解生成物に分解され、代謝の中に流入し、または身体によって尿または呼吸を通して沈殿されることができる。ポリラクチド（ＰＬＡ）およびポリグリコリド（ＰＧＡ）は加水分解によって分解される。部分的結晶ＰＬＡの無定形区域は結晶区域より迅速に分解するので、移植片の周囲組織中の分解後に結晶体による刺激および炎症が生じうる（この点に関しては、E.Wintermantel and S-W Ha,"Biocompatible Werkstoff und Bau weisen"[Biocompatible Materials and Structural Forms],スプリンガー出版、ベルリン、１９９６を参照）。合併症の第２の原因は移植片の酸性加水分解生成物である場合がある。酸性分解生成物はその表面からよりもその内部から本質的にゆっくりと除去される。これは、酸性分解生成物の蓄積と、自触媒反応するカルボン酸による分解の加速的増大をもたらす。後日、分解中に移植片の残存外側壁体が破断すると、酸性生成物の急激な放出と、従って周囲組織中の急激なｐＨ低下が生じ、これがまた炎症反応を生じる。骨組織の治癒速度を各種の成長因子（ＧＦ）によって加速することができる。インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）などの可溶性低分子量タンパク質が軟骨および骨組織の成長に対して局部的作用を生じる事は以前から知られている(Canalis ，E．and L.G．Raisz，Endocr.Rev.4;62‐77，1983)。同一の著者が骨膜性および非骨膜性骨組織中の骨組織−ＤＮＡ合成に対するＩＧＦの陽性効果を立証した。外傷および骨折の治療にＩＦＧを使用する利点は、現在までのところＩＦＧが腫瘍形成となんらの関係を示していない事である。インシュリン様成長因子は市販されている。ＩＧＦ−１（ソマトメジンＣとしても知られる）は７０アミノ酸から成る塩基性ポリペプチドであって、７６４９Ｄの分子量を有する。さらに詳しくは、ＩＧＦ−１はコンドロシテスによって軟骨中のプロテオグリカンの挿入を刺激し(Froger-Graillard et al.,Endocrino logy 124;2365‐2372，1989)、またＤＮＳ、ＲＮＳおよびタンパク質の合成を刺激する。少し酸性のポリペプチドＩＧＦ−２は、ＩＧＦ−１と同様に４ドメインから成り、７４７１Ｄの分子量を有する。ＩＧＦ−２は６４アミノ酸から成る。ＩＧＦは主として成長ホルモン（ソマトトロピン；ＧＨ）に依存している。ＩＧＦ−１は主として成人において活性であるが、ＩＧＦ−２は胎児の主成長因子である。変形成長因子（ＴＧＦ）のグループから、成長を刺激し外傷の治癒を促進する数種の活性成分が公知である。骨組織の形態発生タンパク質（ＢＭＰ）として知られるタンパク質は逸所性骨組織形成を誘発する。サンパスほか(J.Biol.Chem． 27;20352‐62,1992)は、試験管中の骨芽細胞の増殖および異化と同様にして生体の中で骨組織形成を刺激する組み替え体としてのヒト骨形成タンパク質−１(hoP -1;BMP-2a)を開示している．Ｄ．Ｌ．グリフィスほか(Proc.Natl.Acad.Sci.Biop hysics 93(2);878‐883，1996)は、生体中の骨形成を誘発する事のできる骨形成タンパク質−１(OP1;BMP−7)を開示している。ＴＧＦベータ・スーパファミリーの構成員としてのＢＭＰのうち、ＢＭＰ−２のほかにＢＭＰ−４およびＢＭＰ０７が組み替えタンパク質として使用可能である。生体中において、精製組み替えＢＭＰは、たまたま適当な支持物質またはキャリヤに連結されている場合にのみ骨形成を誘発する事ができると思われる(Ｅ．ツルガほか、J.Biochem,121;317‐324，1997)。現在、骨折と骨欠損の治癒を加速し保証するため、Genetics Institute（登録商標）カンパニーによって、組み替えヒトＢＭＰ−２（ｒｈＢＭＰ−２）および適当なキャリヤ材料の使用法が臨床的研究においてテストされている。ＥＰ−Ａ −０，２０６，８０１に記載のコラーゲンと同様に、キャリヤ物質は人体自身の骨物質（自家移植）の代わりに、位置セーバおよび新たに形成される骨組織のフレームとして使用されるためのものである。ＥＰ−Ａ−０，２０６，８０１に記載のコラーゲンは非常にすぐれた組織親和性を有し、ＢＭＰのキャリヤ物質として作用する。しかしコラーゲン調剤は成長因子のキャリヤとしてのみ作用し、骨折部の安定化または骨断片の固定の機能を引き受けない。本発明の目的は、生体吸収性移植片の臨床的にプラスのアスペクトを成長因子のプラス・アスペクトと結合し、また生体吸収性移植片の持ちうるマイナス効果を最小限度にするにある。この本発明の目的は、請求項１の特徴を有する移植片を使用し、骨折区域においてさらに迅速な成長効果を結合する事により低容量の移植片を可能とする事によって達成される。本発明において使用されうる成長因子（ＧＦ）は、表皮成長因子（ＥＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、変形成長因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）および原線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）から成るグループから選定される。これらの成長因子の２または２以上の適当な組合わせを使用する事ができる。前記成長因子の多くは冷凍乾燥粉末として市販されている。これらの成長因子は本発明による移植片の製造のために下記の製剤のいずれかに変換される。ａ）ＩＧＦの場合、適当な溶媒、例えば水または０．１Ｍ酢酸との溶液。この場合、１乃至１０ｎｇ／ｍｌの濃度が望ましい。ｂ）リコゲルまたはキセロゲル状の沈殿物。ｃ）カプセル化または生物分解性物質中の沈殿物。この場合ポリアクチドなどの適当な生物分解性物質から成るマイクロカプセル中のＧＦのカプセル充填は「水中乾燥法」またはｗ／ｏ／ｗエマルジョンによって実施される。ＧＦ−ポリマー−溶媒混合物から、例えば噴霧−乾燥法によって、小球塊を形成する事ができる。ＧＦを大きなポリマー体の中に導入する場合には、これは低温でポリマーのバー状またはテープ状押出物を形成する押出工程の前または押出工程中にＧＦをポリマー物質に対して混合する事によって、または押出工程後に、Ｈ．Ｚｉａほかの"Encapsulation and Controlled Release",Thomas Graham House，Cambridge ，1996，pp.117‐130に記載の注入技術によって実施する事ができる。ｄ）キャリヤタンパク質またはその他のキャリヤ物質に対する共有結合。ｅ）適当な不活性成分との混合物。ｆ）純粋冷凍乾燥粉末。前記のすべての調剤は種々の文献に記載されまたテキストブックの中に見られる。例えば、D.R.Karsa and R.A.Stephenson，"Chemical Aspects of Drug Deli very Systems"，Thomas Graham House，Cambridge，1996またはD.R.Karsa and R .A.Stephenson,"Encapsulation and Controlled Release",Thomas Graham House ，Cambridgeまたは"Journal of Controlled Release of Elsevier Science"、または種々のメーカ、例えばSIGMA-ALDRICH（登録商標）またはPROMEGAの製品情報。ＥＧＦ以外のすべての可能な成長因子の熱安定性は溶液状でも冷凍乾燥状でも非常に限定されている。先行技術の方法によれば、所望の機械的特性を有する移植片を得るためには、例えば注入成形法に関連して１００°以上の処理温度が必要とされる。従って移植片の製造前または製造中に成長因子をポリマーに対して直接に加える事は有効でない。従って前記の方法によって調製されたＧＦを仕上がり製品の中に装入するための種々の方法が開発された。ａ）移植片のポリマー材料の表面に対するＧＦの共有結合。この結合処理を最適化するため、例えば１９９６年、ハンブルグにおける「生物分解性物質」に関する国際シンポジウムに際してH．Thissenほかによって説明された「プラズマ処理法」によってポリマー材料の表面を前処理する事ができる。ｂ）ポリマー材料のＧＦ含有フィルム層の被着。これは移植片をポリマー−ＧＦ溶液の中に浸漬する事によって、または移植片を予め製造されたポリマー−ＧＦフィルムで被覆しまたは封入する事によって実施される。ｃ）顕微鏡的または巨視的ポリマー−ＧＦ混合物またはＧＦゲルの場合、特に移植片の中空スペースまたは凹部中に配置する方法が好適である。例えば骨組織中に中空スクリューをネジ込んだ後に、この中空スクリューの内径部に嵌合するポリマー−ＧＦロッドを充填する事ができる。ｄ）接着剤による接着法。このようにして製造された移植片は骨接合移植片について一般に使用されるすべての形状を有する事ができる。望ましい形状は板状、包帯、ファブリックまたはその他の平坦形状またはロッド状の部品である。さらにネジ、リベット、ピン、釘、スパイク・ワイヤまたはフープの形状の連結要素を前記の各方法に対応して製造する事ができる。移植片の中にまたは移植片上に配置された成長因子のほか、骨折区域の中に直接に導入された成長因子が移植片と協働する事ができる。そのため、前記調剤（ａ）乃至（ｆ）のいずれかの中に存在する成長因子を注射可能の形になし、骨折区域またはその近傍の中に直接に注射する。本発明の他の望ましい実施態様においては、生物分解性移植片は成長因子から空間的に離間して存在する事ができる。この場合、移植片は成長因子を含有せず、成長因子はもっぱら注射液の中に存在する。骨折箇所またはその近傍に直接に注射された成長因子は成長因子を含有しない前記の生物分解性骨接合移植片と前記と同様に協働する。対応の成長因子を含む本発明による移植片を使用する場合の骨折の治癒経過を第２ａ図に示す。実線は新しい骨形成の加速的経過、またはそれぞれ治癒しつつある骨の機械的荷重担持能力の増大を示す。成長因子を使用しない場合のゆっくりした増大は破線によって示されている。時点０においては移植片は機械的荷重全部を引き受けなければならないが、この荷重をはるかに短時間支持しなければならないのであるから、この移植片は迅速に分解する可能性のある材料で製造する事ができる。身体中のこのような短時間存在の故に、無定形ポリマー物質の結晶体への転化が低減され、これは組織適合性の改良をもたらす。成長因子を含む本発明による移植片と骨折部の追加的安定化手段とを使用する場合を第２ｂ図に示す。この場合に本発明の最大利点が示されている。第２ａ図について記載された利点のほか、骨の治癒速度の加速の結果、外部安定化手段の摩耗される時間の大幅な短縮（Δｔ）が得られる。骨折部の治癒速度の加速と患部の運動の再開の促進は疾病期間を決定的に短縮させるのみならず、治療を続行するための時間と費用を大幅に減少させる。当業者には明かなように、本発明の教示は人間医学に適用されるのみならず、すべての脊椎動物に関連する獣医部門でも使用可能である。この場合、理想的にはそれぞれの型または種の動物の成長因子が使用される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年５月２７日（１９９９．５．２７）【補正内容】請求の範囲１．骨折区域における骨組織の再生を促進する活性成分を添加して再成形的骨接合に使用されるポリマー生物分解性原料物質から成る移植片において、この際に前記ポリマー生物分解性原料物質が骨折要素の機械的接続のための骨接合移植片を成し、前記活性成分が生物分解性物質の中にカプセル化されまたは生物分解性物質から成る小球塊の中に装入され、また分解しつつある生物分解性移植片の荷重担持能力が低下するよりも早くまたは少なくとも同等の速度で、治癒しつつある骨折部の機械的荷重担持能力が増大するように、前記活性成分が骨折区域の成長を促進するように移植片の中に装入される事を特徴とする移植片。２．骨折区域における骨組織の再生を促進する活性成分を添加して再成形的骨接合に使用されるポリマー生物分解性原料物質から成る移植片において、前記ポリマー生物分解性原料物質が骨折要素の機械的接続のための骨接合移植片を成し、この際に分解しつつある生物分解性移植片の荷重担持能力が低下するよりも早くまたは少なくとも同等の速度で、前記活性成分が治癒しつつある骨折部の機械的荷重担持能力を促進するように前記活性成分が移植片と協働するように、前記活性成分が生物分解性物質の中にカプセル化されまたは生物分解性物質から成る小球塊の中に装入されまた移植片から空間的に離間される事を特徴とする移植片。３．前記活性成分が表皮成長因子（ＥＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、変形成長因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）および原線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）またはその組合わせから成るグループから選定される少なくとも１つの成長因子である事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の移植片。４．前記活性成分が骨組織形態発生タンパク質（ＢＭＰ）である事を特徴とする請求項３に記載の移植片。５．前記活性成分がインシュリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）である事を特徴とする請求項３に記載の移植片。６．生物分解性原料物質がポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（β−ヒドロキシブチラート）（ＰＨＢ）、またはポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）またはその混合物である事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の移植片。７．前記移植片が板状、包帯状、ファブリック状またはその他の平坦形状またはロッド状である事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の移植片。８．移植片がネジ、リベット、ピン、釘、スパイク・ワイヤまたはフープの形状の連結要素である事を特徴とする請求項７に記載の移植片。９．活性成分が下記調剤ａ）溶液、ｂ）ゲル状沈殿物、ｃ）キャリヤタンパク質またはその他のキャリヤ物質との結合体、ｄ）適当な不活性成分との混合物、またはｅ）純粋冷凍−乾燥粉末、の１つまたは組合わせとして存在する事を特徴とする請求項１に記載の移植片。１０．活性成分の調剤が移植片中にまたは移植片上に、ａ）移植片の中空スペースまたは凹部中に配置される事により、またはｂ）接着剤によって堆積される事を特徴とする請求項９に記載の移植片。１１．活性成分が下記調剤ａ）溶液、ｂ）ゲル状沈殿物、ｃ）キャリヤタンパク質またはその他のキャリヤ物質との共有結合体、ｄ）適当な不活性成分との混合物、またはｅ）純粋冷凍−乾燥粉末、の１つまたは組合わせとして存在する事を特徴とする請求項２に記載の移植片。１２．活性成分の調剤が骨折区域中に施用するために注射可能である事を特徴とする請求項１１に記載の移植片。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．骨折区域における骨組織の再生を促進する活性成分を使用する再成形的骨接合に使用されるポリマー生物分解性原料物質から成る移植片において、前記ポリマー生物分解性物質は骨折要素の機械的接続のための骨接合移植片を成し、この際に分解しつつある生物分解性移植片の荷重担持能力が低下するよりも早くまたは少なくとも同等の速度で、治癒しつつある骨折部の機械的荷重担持能力が増大するように、骨折区域の成長を促進する活性成分が移植片の中に導入される事を特徴とする移植片。２．骨折区域における骨組織の再生を促進する活性成分を使用する再成形的骨接合に使用されるポリマー生物分解性原料物質から成る移植片において、前記ポリマー生物分解性物質は骨折要素の機械的接続のための骨接合移植片を成し、この際に分解しつつある生物分解性移植片の荷重担持能力が低下するよりも早くまたは少なくとも同等の速度で、治癒しつつある骨折部の機械的荷重担持能力が増大するように、前記活性成分が移植片と協働する事を特徴とする移植片。３．前記活性成分が表皮成長因子（ＥＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ）、変形成長因子ベータ（ＴＧＦ−ベータ）および原線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）またはその組合わせから成るグループから選定される少なくとも１つの成長因子である事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の移植片。４．活性成分が骨組織形態発生タンパク質（ＢＭＰ）である事を特徴とする請求項３に記載の移植片。５．活性成分がインシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）である事を特徴とする請求項３に記載の移植片。６．生物分解性原料物質がポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリ（β−ヒドロキシブチラート）（ＰＨＢ）、またはポリ（ｐ−ジオキサノン）（ＰＤＳ）またはその混合物である事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の移植片。７．前記移植片が板状、包帯状、ファブリック状またはその他の平坦形状またはロッド状である事を特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の移植片。８．移植片がネジ、リベット、ピン、釘、スパイク・ワイヤまたはフープの形状の連結要素である事を特徴とする請求項７に記載の移植片。９．活性成分が下記調剤ａ）溶液、ｂ）ゲル状沈殿物、ｃ）生物分解性物質のカプセル化または堆積物、ｄ）キャリヤタンパク質またはその他のキャリヤ物質との共有結合体、ｅ）適当な不活性成分との混合物、またはｆ）純粋冷凍−乾燥粉末、の１つまたは組合わせとして存在する事を特徴とする請求項１に記載の移植片。１０．活性成分の調剤が移植片中にまたは移植片上に、ａ）ポリマー物質との共有結合により、ｂ）活性成分を含有するポリマー物質のフィルム層により、ｃ）移植片の中空スペースまたは凹部中に配置される事により、またはｄ）接着剤によって堆積される事を特徴とする請求項９に記載の移植片。１１．活性成分が下記調剤ａ）溶液、ｂ）ゲル状沈殿物、ｃ）生物分解性物質のカプセル化または堆積物、ｄ）キャリヤタンパク質またはその他のキャリヤ物質との共有結合体、ｅ）適当な不活性成分との混合物、またはｆ）純粋冷凍−乾燥粉末、の１つまたは組合わせとして存在する事を特徴とする請求項２に記載の移植片。１２．活性成分の調剤が骨折区域中に施用するために注射可能である事を特徴とする請求項１１に記載の移植片。