JP2001518925A

JP2001518925A - 医薬組成物

Info

Publication number: JP2001518925A
Application number: JP54523598A
Authority: JP
Inventors: グリーン・リチャード・デビッド; ジョンソン・エドワード・スチュワート; レイシー・ジョナサン・アーネスト; マラード・ニコラス・ジョン
Original assignee: アール．ピー．シェーラーリミテッド
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 2001-10-16
Also published as: GB9706089D0; AU6740298A; EP0969842A1; WO1998042344A1

Abstract

(57)【要約】この発明は、担体と、活性成分としての５−ＨＴ₁アゴニストとからなる経口投与用医薬組成物であって、前記５−ＨＴ₁アゴニストの前全身性代謝を減少するように製剤されている医薬組成物に関する。この発明はまたかかる組成物と、かかる組成物を不安、うつ、注意不足障害ならびに／もしくは恐怖障害を治療するために、および／または記憶増強剤として使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】医薬組成物技術分野この発明は、医薬組成物、かかる組成物の製造方法およびかかる組成物を不安、うつ、注意不足障害ならびに／もしくはパニック障害、睡眠無呼吸症ならびに／もしくは関連呼吸障害および／または物質依存症、特にアルコール乱用の治療、失禁障害の治療および／または予防、免疫抑制の誘発ならびに／もしくは免疫障害の治療、錘体外路運動障害の緩和のためのおよび／または記憶増強剤としての使用法に関する。背景技術ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ：８−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１ −ピペラジニリル]ブチル]−８−アザスピロ[４．５]デカン−７，９−ジオン）は、不安の治療に有効であることが知られている。ブスピロンの作用機序は完全には解明されていない。しかしながら、ブスピロンは５−ＨＴ₁アゴニストであり、特に有力な５−ＨＴ_1Aアゴニストであって、それが、その不安解消活性の源泉となるこれらのレセプターでの作用であると考えられる。ブスピロンは、刻み目を入れた従来の錠剤の形式で現在経口投与されていて、その破壊ラインに沿って半分もしくは１／３に分解されて、その用量の力価測定ができるようになっている。しかしながら、各錠剤またはその１部は全部を嚥下するように調剤してある。１日用量は１５ないし６０ｍｇであって、２，３回に分割して投与することができる。このように投与すると、ブスピロンは、胃腸管、つまり、胃、小腸ならびに近位大腸（結腸）から肝門系に吸収されて、全身への循環系に達する前に肝臓に伝達される。肝臓は、活性なブスピロンを代謝物に変換する主要部位であることが知られていて、実際に、ブスピロンは肝臓によって急速に代謝されて数多くの代謝物質になっている。ヒトにおける放射性標識研究において、１２種のブスピロンの代謝物質が尿から単離された(Ｈ.Ｋ.Ｊａｊｏｏ等、ＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＤｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ（１９８９）１７巻６３４−６４０頁)。しかしながら、これらのうちの１つだけ、つまり、１−ピリミジニルピペラジン（１−ＰＰ）がいくらかの有効な治療活性を有すると報告されていて、この化合物は、ラットに対するフォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）衝突試験によると、未変化のブスピロンのせいぜい２０％の活性しか持っていないことが報告されている(Ｒ．Ｅ．Ｇａｍｍａｎｓ等、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９８６）８０巻（追補３Ｂ）４１−５１頁)。未変化ブスピロンの平均全身吸収率は、従来の経口投与後約４％であると思われていて、この薬剤の血漿レベルは大きく変化していると言われている。この後者の効果は、全身性代謝前における、つまり、胃腸管、胃腸管の粘膜ならびに肝臓での代謝における各個人の差異に基づいている。しかしながら、ブスピロンの臨床効果は、従来の経口投与に引き続いて起こる本薬剤の大幅な前全身性代謝によって成り立っていることは明白である。ブスピロンは、不安の治療に有効であることが示されているアザピロン類として知られている１群の化合物の１例である。他のアザピロンとしては、例えば、４，４−ジメチル−１−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニリル ]ブチル]−２，６−ピペリジンジオン(ゲピロン：ｇｅｐｉｒｏｎｅ)、２−[４ −[４−(２−ピリミジニル）−１−ピペラジニリル]ブチル]−１，２−ベンズイソチアゾル−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキサイド(イプサピロン：ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ)、（３ａα，４α，４ａβ，６ａβ，７α，７ａα−３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニリル]ブチル]−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト[ｆ]イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン(ザロスピロン：ｚａｌｏｓｐｉｒｏｎｅ)、３−ブチル−７−[ ４−[４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニリル]ブチル]−９，９− ジメチル−３，７−ジアザビシクロ[３．３．１]ノナン−２，４，６，８−テトロン(ウメスピロン：ｕｍｅｓｐｉｒｏｎｅ)、（Ｓ）−８−[４−［（３，４− ジヒドロ−５−メトキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル）プロピルアミノ］ブチル]−８−アザスピロ[４．５]デカン−７，９−ジオン(アルネスピロン：ａｌｎｅｓｐｉｒｏｎｅ)、６−（３−クロロフェノキシ）−２−メチル−１− オキサ−４−アザスピロ[４．５]デカン−３−オン(エニロスピロン：ｅｎｉｌｏｓｐｉｒｏｎｅ)、オクタヒドロ−３−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１ −ピペラジニリル]ブチル]−１，５−メタノ−６，７，９−メテノ−１Ｈ−ペンタレノ[１，２−ｄ]アゼピン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン(ＷＹ−４８７２３)、４−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニリル]ブチル]−１，４−ベンズオキアゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（ＳＵＮ−８３９９）、（３ａα，４β，７β，７ａα）−ヘキサヒドロ−２−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニリル]ブチル]−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート(１：１)（タンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）ならびにそれらの塩類が含まれる。これらの化合物の全ては、５−ＨＴ₁レセプターでの、特に５−ＨＴ_1Aレセプターでのアゴニストとして作用し、ブスピロン同様、広範な前全身性代謝を受ける。５−ＨＴ₁レセプターと拮抗するその他の化合物（５−ＨＴ₁アゴニスト）としては、例えば、（＋）−Ｎ−[２−[４−[２，３−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル]−１−ピペラジニル]エチル]−４− フルオロ−ベンズアミド(フレシノキサン：ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ)、２−[４−[ ４−(４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブチル]−１−ピペラジニリル ]ピリミジン(レソピトロン：ｌｅｓｏｐｉｔｒｏｎ)、（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−（(１−メチルエチル)プロピルアミノ）− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド(エバルゾタン：ｅｂａｌｚｏｔａｎ)、Ｎ−[２−[４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニリル]]アダマンタン−１−カルボキサミド(アダタンセリン：ａｄａｔａｎｓｅｒｉｎ)、（Ｒ） −４−（ジプロピルアミノ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ（ｃｄ）インドール−６−カルボキサミド(ＬＹ−２２８７２９)、Ｆ−８９１０−ＲＳ，（ −）−シス−３−プロピル−２，３，３ａ(Ｒ)、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ− １４−ベンズ[ｅ]インドール−９−カルボキサミド(Ｕ−９３３８５)、４−[２ −[４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル]エチル]キノリン−２（１Ｈ）−オン(ＳＬ−８７．０７６５）、２−[４−[４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル]−１−ピペラジニル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル(ＦＧ−５８９３)、４−フルオロ−Ｎ−[２−[４−（７−メトキシ−１− ナフチル]ピペラジン−１−イル]エチル]ベンズアミド(Ｓ−１４５０６)、５− メトキシ−３−[４−[４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニリル]ブチル]インドール(ＥＭＤ−５６５５１)、（−）−Ｎ−[２−（８−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチルアミノ）エチル]アダマンタン−１−カルボキサミド(ＨＴ−９０Ｂ)、Ｆ−９２５０２−ＣＮ、２−[４−[４−（４−ニトロビラゾール−１−イル）ブチル]ピペラジン−１−イル]ピリミジン(Ｅ−４４１４)、５−[３−[[（２Ｓ）− １，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル]アミノ]プロポキシ−１，３−ベンゾジオキソロン(ＭＫＣ−２４２)、４−メチル−２−[４−[４−（ピリミジン− ２−イル）ピペラジノ]ブチル]−２Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアジン−３，５ −ジオン(Ｆ−１２４３９)、１−（２−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ベンズイミダゾール[１Ｈ]−２−オン(ＢＩＭＴ−１７)、ＬＹ−３９、ＳＬ−８８．０３３８、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−[２−（２−ナフタレニル）エチル]−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]ピリジン(ＳＲ−５７７４６Ａ)、１−（９Ｈ−フルオレン−２ −イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノン(ＬＹ−１７５６４４)，（＋／−）トランス−２−[４−（３ａ、４，４ａ、６ａ、７，７ａ−ヘキサヒドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト[ｆ]イソインドール−１，３−ジオニル）ブチル]−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ベンズ[ｅ]イソインドール(Ａ−７４２８３)，１，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジプロピルベンズ[ｃｄ]インドール−４−アミン(Ｂａｙ−ｒ−１５３１）、４−（４−メチル−１−ピペラジニリル）−７− （トリフルオロメチル）ピロロ[１，２−ａ]キノキサリン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）(ＣＧＳ−１２０６６Ｂ)、トランス−１，３，４，４ａ，５，１０ｂ−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−４−プロピル−２Ｈ−[１]ベンゾピラノ[３，４−ｂ]ピリジン(ＣＧＰ−５０２８１)、Ｎ−プロピル−Ｎ−[２−（４−フルオロベンズアミド）エチル]アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン(ＷＡＹ−１０００１２)、３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−[４−[４−（２−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]ブチル]−４，７ −エテノシクロブタ[ｆ]−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド、シス−７−クロロ− １０−メトキシ−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ[１，２−ｄ]アゼピン、１−シクロヘキシル−３−(４−[４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル]−１− ブチル）−２−イミダゾリジノン、１−（３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オン−８−イル）ピペラジン、４−（１−メチルエチル）−２−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]モルホリン(オキサフロザン：ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ)、Ｎ，５−ジメチル−１０−ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピン−エタンアミン( ＲＵ−５０３１)，１，４−ジヒドロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ− ４−ピリジニル）−５Ｈ−ピロロ[３，２−ｂ]ピリジン−５−オン(ＣＰ−９３１２９)、Ｎ−メチル−３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール−５−エタンスルホンアミド(ナラトリプタン：ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ)、３−[３−[４−（５−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル]プロピル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタンスルホンアミド(アビトリプタン：ａｖｉｔｒｉｐｔａｎ)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン(リザトリプタン：ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ)、Ｎ−[４−[[５−[３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−３− イル]メチル]フェニル]メタンスルホンアミド(Ｌ−６９４２４７)、ＩＳ−１５９、１−（((３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５− イル)メチル)スルホニル）ピロリジン(アルモトリプタン：ａｌｍｏｔｒｉｐｔａｎ)、４−（(３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５ −イル）メチル−（Ｓ）−２−オキサゾリジノン(ゾルミトリプタン：ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ)、３−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−Ｎ−メチル−１Ｈ −インドール−５−メタンスルホンアミド(スマトリプタン：ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ)、３−（(１−メチル− ２−ピロリジニル)メチル）−５−（２−（フェニルスルホニル）エチル）−（Ｒ）−１Ｈ−インドール(エレトリプタン：ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ)、（Ｒ）−（＋）−３−（メチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−カルバゾール−６−カルボキサミド(ＶＭＬ−２５１)、Ｌ−００７６、ＡＬＸ−０６２５、（Ｒ）−Ｎ−メチル−[３−（１−メチル−２−ピロリジニル）−１Ｈ−インドール−５−イル]メタンスルホンアミド(ＣＰ−１２２２８８)、３−[３−[４ −(５，６−ジメトキシピリミジン−４−イル)ピペラジン−１−イル]プロピル] −Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル]メタンスルホンアミド(ＶＳ−３９５)、Ｌ−７４７２０１、ＬＹ−３３４３７０ならびにそれらの塩類などが含まれる。臨床的観点からして、かかる５−ＨＴ₁アゴニストの投与方法を見出して、それによってその活性成分の生体吸収性を増強しかつ前全身性代謝の相違によって引き起こされる血漿レベルの変化を減少させることは極めて望ましい。発明の開示従って、この発明は、担体と、活性成分としての５−ＨＴ₁アゴニストとからなる医薬組成物であって、該組成物を製剤することによって５−ＨＴ₁アゴニストの前全身性代謝を減少することを特徴とする医薬組成物を提供する。該活性成分の前全身性代謝を減少するには、該活性成分が該活性成分が肝臓の門に入ることを避けることができかつそれによって肝臓による広範な代謝（いわゆる「第１関門効果」）を避けることができる部位で、全身性循環中に吸収されることが重要である。胃腸管からの吸収は該活性成分が肝門系から肝臓に入ることが知れれているので、前全身性代謝を減少する１つの選択肢としては、該活性成分が胃腸管に到達する前の部位からの吸収を促進することである。したがって、この発明の組成物を、５−ＨＴ₁アゴニストの胃前吸収を促進するように製剤することが好ましい。本明細書における「胃前吸収」という用語は、該活性成分が、胃の前の消化器官の部分から吸収されることを指称していて、頬側、舌下、中咽頭ならびに食道での吸収を含んでいる。かかる胃前吸収は主に口、咽頭ならびに食道の粘膜を通して起こることは認識されている。したがって、この発明の組成物は、頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜を通しての吸収が促進されるように製剤することが好ましい。したがって、この発明の組成物は、該活性成分が頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜との接触を維持する形状であることが好ましい。この発明の組成物は、粘性のある乳化剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤、舌下錠、なめたりもしくは噛んだりする錠剤、ソフトゼル、トローチ剤、水性もしくは非水性ドロップ剤ならびにその他の形態であって、唾液または頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜に対して該活性成分を調節して放出するように工夫された剤形、口腔中に活性成分を急速に放出するように工夫された急速拡散型服用剤形、またはバイオアドヘレントシステムの形態であるのが好ましい。この「バイオアドヘレントシステム」という用語は、体温で、制御された放出ならびに生体密着特性を示す固体もしくは液体の服用剤形を指称する。この形式の服用剤形としては、性質は油中水型であって、その内相がその外相のそれよりも大きいところのエマルジョンなどが挙げられる。かかるバイオアドヘレントシステムの例はアメリカ特許第５０５５３０３号に記載されている。上記服用剤形のうち、急速拡散型服用剤形は、嚥下に必要な水やその他の液体を必要とせず口腔中で急速に分解するので特に好ましい。したがって、かかる急速拡散型服用剤形は、従来の経口服用剤形に比べて、患者が服用するのにより便利でかつ容易である。また、かかる急速拡散型服用剤形を服用するのに水やその他の液体を必要としないので、従来の経口服用剤形に比べて、活性成分をより高濃度で吸収することができる。したがって、かかる急速拡散型服用剤形は、所望の治療効果を達成するのに要求される用量を減少させることができるので、それによって、副作用の発生ならびに／もしくは重篤度を減少させる結果になる。かかる服用剤形によって、活性成分のより高い再生血漿レベルを達成することもできる。かかる急速拡散型服用剤形は、口腔中の唾液中で活性成分の濃縮溶液を生成するので、嚥下したときに、この濃縮溶液が、水に溶解した従来の薬剤よりも冑粘膜をより効果的に被膜することもでき、これによって活性成分の吸収率を増加することもできる。その上、胃の最上部からの吸収はまた血漿中の活性成分のレベルをより高くすることができる。急速拡散服用剤形の１例がアメリカ特許第４８５５３２６号に記載されていて、その剤型は、砂糖のような溶融紡糸可能なキャリヤー剤を活性成分と組み合わせて、得られた混合物を「キャンデイーフロス(綿菓子)」状の製剤に溶融紡糸したものである。そのようにして綿菓子状に紡糸した製品は次いで急速に拡散する高多孔質の固形剤型に圧縮される。アメリカ特許第５１２０５４９号には、急速拡散性マトリックス系が記載されていて、そのマトリックス系は、最初に、第１溶媒に分散したマトリックス形成系を固形化し、その後得られた固形化マトリックスを、第１溶媒の固形化点よりも低い温度で第１溶媒と実質的に混和できる第２溶媒と接触させることによって得ることができる。該マトリックス形成要素と活性成分とは実質的には第２溶媒に対しては不溶であって、それによって第１溶媒が実質的に除去されることによって急速拡散性マトリックスになる。アメリカ特許第５０７９０１８号には、急速拡散服用剤形が記載されていて、その剤型は水溶性でかつ水和可能なゲルもしくはフォーム（気泡）形成材料の多孔性骨格構造からなっていて、該材料の多孔性骨格構造は、水と水和された状態で、硬質化剤によって硬質化され、そして、約０℃もしくはそれ以下の温度で液状有機溶媒を用いて脱水して、水和液体に代替して空間が残留することによって構成されている。国際出願公開第WO９３/１２７６９号（ＰＣＴ／ＪＰ９３／０１６３１）には、非常に低い密度の急速拡散服用剤形が記載されていて、この服用剤形はマトリックス形成要素と活性成分とを含む水性システムを寒天でゲル化し、次いで空気もしくは真空による強制乾燥によって水を排除することによって形成されるものである。アメリカ特許第５２９８２６１号には、マトリックスの崩壊温度以上で真空乾燥した部分的に崩壊したマトリックス網状体からなる急速拡散型服用剤形が記載されている。しかしながら、このマトリックスは、そのマトリックスの平衡凍結点より低い温度で少なくとも部分的に乾燥するのが好ましいものである。国際出願公開第WO９１/０４７５７（ＰＣＴ/ＵＳ９０/０５２０６）には、急速拡散服用剤形が記載されていて、その服用剤形には発泡性崩壊剤が含まれていて、唾液に接触すると発泡して、その服用剤形を急速に崩壊しかつ口腔内に活性成分を迅速に拡散するようになっている。アメリカ特許第５５９５７６１号には、急速溶解性錠剤を製造するのに使用される粒状支持マトリックスが記載されていて、該マトリックスは、溶液の場合には、内部電荷を有する第１ポリペプチド成分、例えば非加水分解ゼラチンと、溶液の場合には、該第１ポリペプチド成分と同種の内部電荷を有する第２ポリペプチド成分、例えば加水分解ゼラチンと、増量剤とから構成されていて、該第１ポリペプチド成分と該第２ポリペプチド成分とを合わせた割合が該粒状支持マトリックスに対して約２重量％ないし２０重量％であるとともに、該増量剤の割合が該粒状支持マトリックスに対して約６０重量％ないし９６重量％であり、また、該第２ポリペプチド成分の水溶液に対する溶解性が該第１ポリペプチド成分のそれよりも大きく、かつ、該第１ポリペプチド成分質量の該第２ポリペプチド成分質量に対する比率が約２：１ないし１：１４であるとともに、該支持マトリックスが水性環境に導入されたときに、該支持マトリックスが約２０秒以内に崩壊するように構成されている。アメリカ特許第５５７６０１４号には、急速拡散型服用剤形が記載されていて、該急速拡散型服用剤形は、頬内で溶解しかつ高成形性のサッカライドで粒状化した低成形性のサッカライドからなる顆粒から生成された圧縮成型物から構成されている。得られた圧縮成型物は頬内口腔中で急速に崩壊される。ＥＰ−Ｂ−０６９０７４７号には、マトリックスを形成する賦形剤と、該マトリックスのマス（塊）中に均一に分散された少なくとも１種の活性成分とからなる粒子が記載されている。該マトリックスのマスは、少なくとも１種の活性成分と、生理学的に許容可能な親水性賦形剤と、みずとを、室温（１５℃ないし２０℃）で測定した場合１Ｐａ．ｓ以下の粘度を有するように均一にペースト状に混合し、得られた均一混合物を押し出して、その押し出し物を切断して湿式粒子を得、該湿式粒子を０℃以下の温度で不活性ガス流に沿って重力下で落下させながら凍結し、次いで得られた粒子を凍結乾燥する方法によって作製される。オーストラリア特許第６６６６６６号には、急速崩壊性多粒子錠剤が記載されていて、該錠剤には、活性成分がコートされたマイクロ結晶もしくは任意にコートされたマイクロ結晶の形で存在する賦形剤の混合物が含まれている。かかる錠剤は、極めて短時間、一般的には６０秒以内に崩壊する。アメリカ特許第５３８２４３７号には、活性成分を担持し、投与するのに十分な剛性を有する多孔性担体が開示されていて、該担体は、唾液で急速に溶解され、液体アンモニアと、液体アンモニア可溶ゲルもしくは発泡材料と、モノサッカライドと、ポリサッカライドと、それらの混合物とから選択される、該ゲルもしくは発泡材料に対する剛体化剤とからなる液体アンモニア溶液を冷凍し、かかるように生成した冷凍化物質を、冷凍状態から気体状態に移相させて、該冷凍アンモニアに代わって、担体物質中に空間を残留させて生成することによって形成される。国際公開出願ＷＯ９３／１３７５８（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７４９７）には、物理強度を増強した錠剤が記載されている。該錠剤は、可溶融バインダーと、賦形剤と、医薬的に活性な薬剤を混合して錠剤に圧縮し、該錠剤中のバインダーを溶融し、次いで該バインダーを固体化することによって製造される。１つの形態では、経口投与後の錠剤の崩壊率を増加するために崩壊剤が使用されている。別の形態では、多孔性錠剤を生成するために揮発性成分が使用されている。ある形態は口中で１０秒以内で崩壊する。アメリカ特許第３８８５０２６号および第４１３４９４３号には、急速拡散性多孔錠剤と、該錠剤の物理的強度を増加する方法とが記載されている。これらのアメリカ特許には、該錠剤の物理的強度を増加する方法として、該錠剤を圧縮した後に、容易に揮発する固体アジュバンドを錠剤中に組み入れて該アジュバンドを揮発させて所望の多孔度を達成することによって該錠剤の物理的強度を増加する方法が記載されている。ＥＰ−Ａ−０６０１９６５には、とりわけ、医薬活性薬剤を投与するために使用できるセン断形状マトリックス物質が記載されている。該セン断形状マトリックス物質は、固体状の非溶解担体物質を含有する原料の温度を、流体セン断力を適用することで内部流（フロー）を受けるような点まで増加し、このように生成した加熱原料の流れをオリフィスから加圧下で噴出させ、次いで、該原料の流れを多重部分に分離しかつ該原料の形態を変成する破壊的流体セン断力を該原料に付与することによって生成される。アメリカ特許第５６８３７２０号には、医薬的に活性な薬剤を含有する独立粒子が記載されている。該独立粒子は、急速に拡散され、かつ、固体状の有機原料を、該原料が瞬間的に固体から液状（この液状は原料が実質的には何ら妨害を受けない内部フローを有するところの過渡的条件である）になり、続いて固体に変性する条件に置くことによって生成される。次いで、セン断力は液状原料に働いて、原料を細かい塊に分離して、その後独立粒子として固形化する。したがって、「急速拡散服用剤形」という用語は、前述した服用剤形の全ての形式を含んでいて、それらに何ら限定されるものではない。しかしながら、特に好ましいのは、イギリス特許第１５４８０２２号に記載された形式の急速拡散服用剤形であって、その固体状の急速拡散服用剤形は、活性成分と、該活性成分とは不活性である水溶性もしくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなっており、該網状体は、該活性成分と、該キャリヤーを溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られるものである。この発明に係る組成物は、口腔内に入ると１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、更に好ましくは１ないし１０秒以内に、特に好ましくは２ないし８秒以内に崩壊するのが好ましい。前述した急速拡散服用剤形の好ましい形式の場合には、該組成物は、活性成分に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。この発明に使用するのに適したマトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類もしくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；ポリサッカライド類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ボリビニルピロリドンなどの合成ポリマ−類；ゼラチン―アラビアゴムコンプレックスなどのポリペプチド／タンパクもしくはポリサッカライド類コンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。この発明に使用するのに適したその他のマトリックス形成剤としては、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム類などの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ −アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。マトリックス形成剤は、その１種もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤と共に、または界面活性剤なしに存在していてもよい。かかるマトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、あらゆる活性成分の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。このことは、活性薬剤が水に満足のいく程度に溶解せず、したがって溶解するよりも懸濁するしかない場合に特に役に立つものである。また、保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、香味料、ｐＨ調整剤、甘味料もしくは食味マスキング剤などの二次成分は、組成物中に導入することができる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブル−２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調製剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化活性物質が含まれる。この発明に係る好ましい組成物には、５−ＨＴ_1Aアゴニスト、特にアザピロンもしくはその塩類が、活性５−ＨＴ₁アゴニストとして含有されている。また、５−ＨＴ₁アゴニストがブスピロンもしくはその塩類であることが特に好ましい。この発明に係る組成物から前胃吸収によってもしくは胃粘膜を通して高濃度で吸収されるブスピロンは、全身循環系に直接伝達され、それによって肝臓中での第１関門代謝を避ける得る。したがって、望ましくない不活性な代謝物の初期段階での急激な生成を減少させ、活性なブスピロンの生体吸収性を増加する。このことは数多くの利点になる。例えば、活性ブスピロンの生体吸収性が増加することは、ブスピロンの服用用量を減少することができると共に、なお望ましい有用な効果を生むことができる。このことは、望ましくない代謝物の生成を更に減少させると共に、副作用の発生ならびに／もしくは重篤度の減少につながる。ｂｓｕの場合には、活性成分は、組成物中に、組成物の重量に対して０．５％ないし３０％、好ましくは１％ないし２０％の割合で含まれているのがよい。また、活性成分は、組成物中に、０．２５ｍｇないし５０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇないし１０ｍｇ、特に好ましくは１ないし１０ｍｇの量で含まれているのがよい。その他の５−ＨＴ₁アゴニストの場合には、これらはまた臨床において有効な濃度含まれている。この発明のその他の態様では、上記医薬組成物を、担体を活性成分に連係させることによって製造する方法が提供される。この発明の更なる態様では、この発明は、活性成分を口腔中において急速に放出し５−ＨＴ₁アゴニストを伝達するように工夫された急速拡散型服用剤形の使用方法を提供する。この発明では、上記組成物を患者の口腔中に導入することからなる、５−ＨＴ₁アゴニストを患者に投与する方法も提供する。更に別の態様として、この発明はまた、不安を処置するために上記組成物を使用することを提供する。この発明の組成物はまた不安神経症、つまり、不安症状が優位である神経症の一時的軽減処置にも有用である。５−ＨＴ₁アゴニスト、特にアザピロン類はまた、うつ症、注意不足障害ならびに恐怖障害の治療について、また、記憶増強剤としても評価されている。また、アザピロン類、特にブスピロンは、胃腸器もしくは泌尿器に関連する失調障害、例えば、尿失禁、便失禁、尿閉などの処置ならびに／もしくは予防に有用であることが判明している。かかる組成物はまた免疫抑制を生起することならびに／もしくは免疫障害を処置することに有用である。したがって、かかる組成物は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎もしくは湿疹皮膚炎などの状態、シェーグレン症候群(２次性乾性角結膜炎を含む)、免疫成分もしくはアレルギーを有する既知もしくは未知病因の自己免疫疾患ならびに疾患、例えば慢性関節リューマチ、特に若年性慢性関節リューマチなど、の処置に有用である。かかる組成物はまた睡眠無呼吸症ならびに関連呼吸器障害、例えば幼児突然死症候群などの治療にも使用でき、かつ、睡眠無呼吸症の症状、例えば不安、うつ、疲労、倦怠、興奮、怒りならびに敵意などを緩和することもできる。これらに加えて、ブスピロンなどのアザピロン類は、物質耽溺の治療にも使用できる。この点について、物質耽溺には、過食症、摂食障害、アルコール、たばこ、マリファナ、コカイン、アヘン剤、メタゾン、アンフェタミン、メトフェニデート、その他の関連疑似薬剤の習慣的使用が含まれる。かかる化合物は、アルコールを渇望することを減退させ、それによってアルコール禁断の短期的治療を受けている患者ならびに慢性アルコール乱用をしている患者に対して使用できるので、かかる化合物はアルコール乱用の治療に特に有用である。アルコール乱用の治療にかかる化合物を使用することは、感覚欠陥、薬物依存を進展させる危険ならびにいわゆる忌避療法の不愉快な効果の増強もしくは持続を避けることができる。その上、かかる化合物は、アルコールを渇望することならびに食物摂取の軽減および社会機能行動の改善を含む挙動修正を生起する。これらに加えて、心因性症状、例えば病気、不安、うつ、意識混濁、敵意、暴力ならびに認識低下などを軽減する。また、アザピロン類、特にブスピロンは、錘体外路運動障害の軽減のために使用され、したがって、パーキンソン氏病、神経弛緩誘発錘体外路症状ならびに遅発性運動異常症などの状態を軽減するのに有用である。上記状態に加えて、５−ＨＴ₁アゴニストはまた社会恐怖症、強迫障害、片頭痛、小脳性運動失調、レボドパ誘発運動異常、ハンチントン氏病、中枢ならびに末梢変性障害、つわり、高血圧、枯草熱、喘息、痒みなどの治療に使用されていて、それに喫煙者が喫煙を止める手助けをするためにも使用されている。アザピロン類以外の５−ＨＴ₁アゴニストのうち、５−ＨＴ_1Dアゴニストは、片頭痛ならびに関連する状態の処置に特に使用されることが判明した。更に別の態様によれば、この発明は、上記組成物を、うつ、注意不足障害、恐怖障害、睡眠無呼吸ならびに／もしくは関連呼吸器障害および／または物質耽溺、特にアルコール乱用の処置のための、また、免疫抑制を誘発する失調障害の処置ならびに／もしくは予防のための、更に免疫障害を処置し、錘体外路運動障害の軽減のための、および／または記憶増強剤としての薬剤を製造するために使用する方法を提供する。図面の簡単な説明図１は、ブスピロンの平均血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。図２は、１−ＰＰの平均血漿レベル（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態この発明を下記実施例によって更に説明する。実施例１ブスピロン塩酸塩の急速拡散型服用剤形の製造（ａ）ブスピロン塩酸塩２．０％拡散液ゼラチン（７２０ｇ）と、マンニトール（５４０ｇ）とを精製水（１６ｋｇ）と一緒に真空ミキサーの容器に入れて完全に混合して拡散した。ついで、混合物を４０℃±２℃に加熱し、１０分間ホモゲナイズした。得られた混合物を室温（２０〜２４℃）に冷却した。冷却後、グリシン（１８０ｇ）とブスピロン塩酸塩（３６０ｇ）とを添加した。得られた混合物をホモゲナイズして、グリシンと薬剤とを溶解した。これにクエン酸（５４ｇ）を攪拌しながら徐々に添加して、溶液のｐＨを４．０に調整した。残りの水（１４６ｇ）をミキサーに添加して、バルク状ミックスをホモゲナイズして完全に溶解した。（ｂ）ブスピロン塩酸塩１０ｍｇユニット上記（ａ）で得たブスピロン塩酸塩２．０％拡散液５００ｍｇを、ポケット直径が１６ｍｍの予め生成した１連のブリスターポケットの各ポケットに分包した。ブリスターラミネートは４０ｇｓｍＰＶｄＣでコートした２００μｍＰＶＣで生成されている。得られた製品は直ちに液体窒素冷凍トンネル中に入れて冷凍した。次いで、冷凍製品は最低４０時間−１８℃以下で保存した後、乾燥温度＋２０℃、チェンバー圧０．５ｍｂａｒで凍結乾燥機中で凍結乾燥した。次いで、凍結乾燥したユニットは、致命的な欠陥があるかどうかを検査し、バッチの残りを、紙／ホイルラミネート（２０μｍアルミニウム）からなるホイルで蓋をした。次に、各ブリスターにバッチ番号を付して、各ブリスターを予め生成した小袋（サチェット）に入れ、各サチェットの開放端を完全に密封することによって各ブリスターを生成した。各サチェットには、製品名、バッチ場号、製造年月日ならびに供給者をラベルした。各服用量ユニットの組成は次の通りである。＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例２比較薬物動態研究この実験の目的は、実施例１のブスピロン塩酸塩処方と、ブスピロン塩酸塩（ブリストリマイヤーズ社（イギリス国ミドルセックス所在）によって登録商標名「ブスパール」で発売されているブスピロン塩酸塩錠剤処方との生体内吸収率を比較するためである。ラベルをオープンにして、無作為な、クロスオーバーによるボランテアによる試験を次のようにして実施した。この試験は、６人の断食した健康な年齢が１８歳から４０歳までの男性ボランテアに対して、書面によるインフォームドコンセントをした上で、本研究に参加するのに適合していることを確定するために完全な医学的検査を実施した。被験者は、所定の無作為スケジュールによって指図されている順番で研究処置を受けた。被験者には実施例１の処方と「ブスパール」処方のいずれか１方を投与した。薬物動態パラメータの血液サンプルは、基準時（薬物投与直前）、０．２５、０．５，０．７５、１、１．５，２，２．５，３，４，５，６，７，８，12，24時間後に採血して得た。研究手順は２週間後に繰り返して行なって、被験者に対してクロスオーバにより２番目の薬物を投与した。実施例１処方または「ブスパール」処方を、ブスピロン塩酸塩が１用量として２０ｍｇ（２ｘ１０ｍｇ錠剤）になるように投与した。各血漿サンプル中のブスピロンと１−ピリミジニルピペラジン（１−ＰＰ）との濃度は、ＨＰＬＣ−ＭＳで決めた。両方の分析物質について、以下の薬物動態パラメータ、つまり、生体内吸収率（薬物濃度／時間プロットの曲線下の面積（ＡＵＣ）として測定する）とCｍａｘ（最大血漿濃度）を決定した。結果を図１および図２にグラフで示した。各図は、血漿サンプル中の所定化合物の濃度を、実施例１の処方と登録商標「ブスパール」処方を投与後経過時間に対してプロットしている。図１における所定化合物はブスピロンであり、図２における所定化合物は１−ピリミジニルピペラジン（１−ＰＰ）である。得られた結果の平均値を表１に示す。図１ならびに図２および表１から、両処方に含まれる活性成分の量は同じであるにも拘わらず、実施例１の処方からのブスピロンの生体内吸収率が、「ブスパール」処方からのブスピロンのそれよりも約４倍であることは明白である。また、１−ピリミジニルピペラジン（１−ＰＰ）の生体内吸収率は両処方に対して非常に類似している。しかしながら、実施例１の処方からのブスピロンの生体内吸収率が非常に高いことから、ブスピロンの服用量を大幅に減少し得て、それによって望ましくない代謝物の量と、副作用の発生もしくは重篤度も大幅に減少し得ると共に、血漿中のブスピロンの所望のレベルを達成し、それによってこの化合物に関連する所望の治療効果をも達成することが予測される。表１において、ブスピロンに対する血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）の１−ＰＰに対するＡＵＣに対する比率は、「ブスパール」処方に対して０．２１１であって、従来の錠剤形状で投与した場合のブスピロンの広範な代謝を明白に示している。表１における実施例１に対する対応するＡＵＣ比率は０．７１８であった。このことは、実施例１の処方の投与は、代謝されていない形状で吸収されるブスピロンの投与用量に対して大きく比例していることを示していて、図２において、実施例１の処方のための１−ＰＰの最大量が従来の「ブスパール」処方のそれに比べて約２時間程遅れて観察されることからして、ブスピロンの代謝が実施例１の処方の場合にはよりゆっくりと起こることは明白である。この発明に係る医薬組成物は、主代謝物の血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）に対する変化しない薬剤のＡＵＣの比率が少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍ほどを増加する。実施例３〜１１以下のその他の急速拡散型服用剤形も実施例１に従って製造することができる。実施例３＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例４＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例５＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例６＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例７＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例８＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例９＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例１０＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。実施例１１＊）凍結乾燥中に除去されることを意味する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年５月１０日（１９９９．５．１０）【補正内容】請求の範囲１．担体と、活性成分としての５−ＨＴ₁アゴニストとからなる経口投与用医薬組成物であって、該組成物が口腔内に入ると１秒ないし６０秒以内に崩壊する固体状の急速拡散型服用剤形であることを特徴とする医薬組成物。２．請求の範囲第１項に記載の組成物において、該組成物が前記５−ＨＴ₁アゴニストの前胃吸収を促進するように製剤することを特徴とする組成物。３．請求の範囲第１項または第２項に記載の組成物において、該組成物が５− ＨＴ₁アゴニストを頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜を通しての吸収を促進するように製剤することを特徴とする組成物。４．請求の範囲第１項に記載の医薬組成物において、該組成物が５−ＨＴ₁アゴニストを胃の粘膜を通しての吸収を促進するように製剤することを特徴とする医薬組成物。５．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該５−ＨＴ₁ アゴニストが、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ザロスピロン、ウメスピロン、アルネスピロン、エニロスピロン、ＷＹ−４８７２３、ＳＵＮ−８３９９、タンドスピロン、フレシノキサン、レソピトロン、エバルゾタン、アダタンセリン、ＬＹ−２２８７２９、Ｆ−８９１０−ＲＳ、Ｕ−９３３８５、ＳＬ−８７．０７６５、ＦＧ−５８９３、Ｓ−１４５０６、ＥＭＤ−５６５５１、ＨＴ− ９０Ｂ、Ｆ−９２５０２−ＣＮ、Ｅ−４４１４、ＭＫＣ−２４２、Ｆ−１２４３９、ＢＩＭＴ−１７、ＬＹ−３９、ＳＬ−８８．０３３８、ＳＲ−５７７４６Ａ、ＬＹ−１７５６４４，Ａ−７４２８３，Ｂａｙ−ｒ−１５３１、ＣＧＳ−１２０６６Ｂ、ＣＧＰ− ５０２８１、ＷＡＹ−１０００１２、３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１−[ピペラジニリル]ブチル] −４，７−エテノシクロブタ[ｆ]−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ） −オン１，１−ジオキシド、シス−７−クロロ−１０−メトキシ−５ａ，１０ｂ −ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ[１，２−ｄ]アゼピン、１− シクロヘキシル−３−（４−[４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル]−１−ブチル）−２−イミダゾリジノン、１−（３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン、オキサフロザン、ＲＵ−５０３１、ＣＰ−９３１２９、ナラトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン、Ｌ−６９４２４７、ＩＳ−１５９、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、ＶＭＬ−２５１、Ｌ−００７６、ＡＬＸ−０６２５、ＣＰ−１２２２８８、ＶＳ−３９５、Ｌ−７４７２０１、ＬＹ−３３４３７０もしくはその塩類から選択されることを特徴とする組成物。６．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、前記５−ＨＴ₁アゴニストが５−ＨＴ_1Aアゴニストであることを特徴とする組成物。７．請求の範囲第６項に記載の組成物において、該５−ＨＴ₁アゴニストが、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ザロスピロン、ウメスピロン、アルネスピロン、エニロスピロン、ＷＹ−４８７２３、ＳＵＮ−８３９９、タンドスピロンまたはその塩類から選択されること特徴とする組成物。８．請求の範囲第７項に記載の組成物において、該５−ＨＴ₁アゴニストがブスピロンまたはその塩類から選択されること特徴とする組成物。９．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該活性成分が該組成物に対して０．５ないし３０重量％の割合で含まれていることを特徴とする組成物。１０．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該活性成分が０．２５ないし５０ｍｇ含まれていることを特徴とする組成物。１１．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該組成物が、粘性のある乳化剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤、舌下錠、なめたりもしくは噛んだりする錠剤、ソフトゼル、トローチ剤、水性もしくは非水性ドロップ剤ならびにその他の形態であって、唾液または頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜に対して該活性成分を調節して放出するように工夫された剤形、口腔中に活性成分を急速に放出するように工夫された急速拡散型服用剤形、またはバイオアドヘレントシステムからなる固体状の急速拡散型服用剤形であることを特徴とする組成物。１２．請求の範囲第１１項に記載の組成物において、該組成物が、該活性成分と、該活性成分に対しては不活性である水溶性もしくは水拡散性担体との網状体からなる固体状の急速拡散服用剤形であって、該網状体が、固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られ、かつ、該組成物が該活性成分と、溶媒中に溶解した該担体の溶液とからなることを特徴とする組成物。１３．担体と、活性成分としてのブスピロンとからなる経口投与用医薬組成物であって、該組成物が、ブスピロンと、ブスピロンに対しては不活性である水溶性もしくは水拡散性担体との網状体からなる固体状の急速拡散服用剤形であって、該網状体が、固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られ、かつ、該組成物がブスピロンと、溶媒中に溶解した該担体の溶液とからなることを特徴とする医薬組成物。１４．ブスピロンが口腔中に入ると１ないし１０秒で崩壊する固体状の急速拡散型服用剤形からなる経口投与用医薬組成物。１５．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該組成物を不安の治療に使用することを特徴とする組成物。１６．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物をうつを治療するための薬剤を製造するために使用する方法。１７．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を有活動亢進もしくは無活動亢進状態の注意不足障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。１８．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を恐怖障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。１９．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を記憶増強剤として使用するための薬剤を製造するために使用する方法。２０．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を不安神経症を一時的に軽減治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２１．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を失調障害を治療ならびに／もしくは予防するための薬剤を製造するために使用する方法。２２．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を免疫抑制を誘発するための薬剤ならびに／もしくは免疫障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２３．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を睡眠無呼吸ならびに／もしくは関連呼吸器障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２４．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を物質耽溺を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２５．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物をアルコール乱用を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２６．請求の範囲第１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の組成物を錘体外路運動障害を緩和するための薬剤を製造するために使用する方法。２７．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の医薬組成物を、担体を上記活性成分と関連付けることによって製造する方法。２８．活性成分を口腔中に急速に放出して５−ＨＴ₁アゴニストを提供するように工夫された急速拡散型服用剤形の使用方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 37/02 37/02 43/00 43/00 １１１１１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ジョンソン・エドワード・スチュワートイギリス国、バークシャーアールジー10 ９エックスジー、ラスコウム、キャッスルエンドロード、ウィロウベイル（番地なし) (72)発明者レイシー・ジョナサン・アーネストイギリス国、スウィンドンエスエヌ４０エヌディー、チセルドン、ホームクローズ 36 (72)発明者マラード・ニコラス・ジョンイギリス国、ブリストルビーエス17 ５エッチユー、ヨート、ブリムシャムパーク、クレイフィールド 122

Claims

【特許請求の範囲】１．担体と、活性成分としての５−ＨＴ₁アゴニストとからなる経口投与用医薬組成物であって、前記組成物が、前記５−ＨＴ₁アゴニストの前全身性代謝を減少するように製剤されていることを特徴とする医薬組成物。２．請求の範囲第１項に記載の医薬組成物において、該組成物が前記５−ＨＴ₁ アゴニストの前胃吸収を促進するように製剤することを特徴とする医薬組成物。３．請求の範囲第１項または第２項に記載の医薬組成物において、該組成物が５−ＨＴ₁アゴニストを頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜を通しての吸収を促進するように製剤することを特徴とする医薬組成物。４．請求の範囲第１項に記載の医薬組成物において、該組成物が５−ＨＴ₁アゴニストを胃の粘膜を通しての吸収を促進するように製剤することを特徴とする医薬組成物。５．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の医薬組成物において、該５− ＨＴ₁アゴニストが、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ザロスピロン、ウメスピロン、アルネスピロン、エニロスピロン、ＷＹ−４８７２３、ＳＵＮ−８３９９、タンドスピロン、フレシノキサン、レソピトロン、エバルゾタン、アダタンセリン、ＬＹ−２２８７２９、Ｆ−８９１０−ＲＳ、Ｕ−９３３８５、ＳＬ −８７．０７６５、ＦＧ−５８９３、Ｓ−１４５０６、ＥＭＤ−５６５５１、ＨＴ−９０Ｂ、Ｆ−９２５０２− ＣＮ、Ｅ−４４１４、ＭＫＣ−２４２、Ｆ−１２４３９、ＢＩＭＴ−１７、ＬＹ −３９、ＳＬ−８８．０３３８、ＳＲ−５７７４６Ａ、ＬＹ−１７５６４４，Ａ −７４２８３，Ｂａｙ−ｒ−１５３１、ＣＧＳ−１２０６６Ｂ、ＣＧＰ−５０２８１、ＷＡＹ−１０００１２、３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ −２−[４−[４−（２−ピリミジニル）−１−[ピペラジニリル]ブチル]−４，７−エテノシクロブタ[ｆ]−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド、シス−７−クロロ−１０−メトキシ−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−３Ｎ−ｎ−プロピル−６Ｈ−インデノ[１，２−ｄ]アゼビン、１−シクロヘキシル−３−（４−[４−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７−イル）−１−ピペラジニル]−１−ブチル）−２−イミダゾリジノン、１−（３−アミノ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル）ピペラジン、オキサフロザン、ＲＵ−５０３１、ＣＰ−９３１２９、ナラトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン、Ｌ−６９４２４７、ＩＳ−１５９、アルモトリプタン、ゾルミトリプタン、スマトリプタン、エレトリプタン、ＶＭＬ−２５１、Ｌ−００７６、ＡＬＸ−０６２５、ＣＰ−１２２２８８、ＶＳ−３９５、Ｌ−７４７２０１、ＬＹ−３３４３７０もしくはその塩類から選択されることを特徴とする医薬組成物。６．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の医薬組成物において、前記５ −ＨＴ₁アゴニストが５−ＨＴ_1Aアゴニストであることを特徴とする医薬組成物。７．請求の範囲第６項に記載の医薬組成物において、該５−ＨＴ₁アゴニストが、ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、ザロスピロン、ウメスピロン、アルネスピロン、エニロスピロン、ＷＹ−４８７２３、ＳＵＮ−８３９９、タンドスピロンまたはその塩類から選択されること特徴とする医薬組成物。８．請求の範囲第７項に記載の組成物において、該５−ＨＴ₁アゴニストがブスピロンまたはその塩類から選択されること特徴とする医薬組成物。９．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該活性成分が該組成物に対して０．５ないし３０重量％の割合で含まれていることを特徴とする医薬組成物。１０．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該活性成分が０．２５ないし５０ｍｇ含まれていることを特徴とする医薬組成物。１１．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該組成物が、粘性のある乳化剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤、舌下錠、なめたりもしくは噛んだりする錠剤、ソフトゼル、トローチ剤、水性もしくは非水性ドロップ剤ならびにその他の形態であって、唾液または頬側、舌下、中咽頭ならびに／もしくは食道の粘膜に対して該活性成分を調節して放出するように工夫された剤形、口腔中に活性成分を急速に放出するように工夫された急速拡散型服用剤形、またはバイオアドヘレントシステムであることを特徴とする医薬組成物。１２．請求の範囲第１１項に記載の医薬組成物において、該組成物が、該活性成分と、該活性成分に対しては不活性である水溶性もしくは水拡散性担体との網状体からなる固体状の急速拡散服用剤形であって、該網状体が、固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られ、かつ、該組成物が該活性成分と、溶媒中に溶解した該担体の溶液とからなることを特徴とする組成物。１３．請求の範囲第１１項または第１２項に記載の組成物において、該該組成物が口腔中に入ると１ないし１０秒で崩壊することを特徴とする組成物。１４．担体と、活性成分としてのブスピロンとからなる経口投与用組成物であって、該組成物が、ブスピロンと、ブスピロンに対しては不活性である水溶性もしくは水拡散性担体との網状体からなる固体状の急速拡散服用剤形であって、該網状体が、固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られ、かつ、該組成物がブスピロンと、溶媒中に溶解した該担体の溶液とからなることを特徴とする組成物。１５．ブスピロンが口腔中に入ると１ないし１０秒で崩壊する固体状の急速拡散型服用剤形からなる経口投与用医薬組成物。１６．請求の範囲前記各項のいずれか１項に記載の組成物において、該組成物を不安の治療に使用することを特徴とする組成物。１７．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物をうつを治療するための薬剤を製造するために使用する方法。１８．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を有活動亢進もしくは無活動亢進状態の注意不足障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。１９．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を恐怖障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２０．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を記憶増強剤として使用するための薬剤を製造するために使用する方法。２１．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を不安神経症を一時的に軽減治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２２．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を失調障害を治療ならびに／もしくは予防するための薬剤を製造するために使用する方法。２３．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を免疫抑制を誘発するための薬剤ならびに／もしくは免疫障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２４．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を睡眠無呼吸ならびに／もしくは関連呼吸器障害を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２５．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を物質耽溺を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２６．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物をアルコール乱用を治療するための薬剤を製造するために使用する方法。２７．請求の範囲第１項ないし第１５項のいずれか１項に記載の組成物を錘体外路運動障害を緩和するための薬剤を製造するために使用する方法。２８．請求の範囲第１項ないし第１６項のいずれか１項に記載の医薬組成物を、担体を上記活性成分と関連付けることによって製造する方法。２９．活性成分を口腔中に急速に放出して５−ＨＴ₁アゴニストを提供するように工夫された急速拡散型服用剤形の使用方法。