JP2001517222A - 非経口投与非自己ポリペプチドへの耐性の経粘膜誘導 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示されるのは、非自己抗原の非経口投与に対するいずれかの免疫応答を軽減するのに有効な抗原の量を個体に粘膜を通じて投与することにより、免疫的に応答する個体における非経口投与非自己抗原に対する免疫応答を軽減する方法である。この抗原はインスリンのようなホルモンなどのポリペプチドであることができ、それは同じ機能に役立つように意図されたポリペプチドの受容体の代謝欠損を補充する。ポリペプチドはまた血液調節因子などのように、生理学的に重要なポリペプチドの産生で欠損を補充するものであることもできる。血液調節因子はトロンボゲン形成あるいは血小板沈着を高めあるいは阻害することができる。更に、この抗原は同種異系あるいは異種の組織もしくは細胞などのような組織あるいは細胞調製物であることもできる。この免疫応答を軽減する方法は、望ましくは経粘膜投与抗原に対するサプレッサーＴ細胞応答を誘導しあるいは高めることによるなどして、抗原の非経口投与に耐性を誘導する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】 非経口投与非自己ポリペプチドへの耐性の経粘膜誘導 この国における罹患率および死亡率の大きな原因は、ある種の生物活性タンパ ク質を患者が十分に産生することができないことから生じる疾病である。これら の疾病の多くに対して唯一の治療法は代償療法である。つまりヒト、動物、植物 あるいは組換えタンパク質がこれらの患者にその欠損症を治療するために投与さ れる。患者の一つの亜集団において、免疫機構が注入タンパク質を異物と認識し 、免疫応答を開始する。これは多くの形態をとることができる。ある患者はタン パク質を破壊する中和抗体を作り、一方他の者は血小板凝集およびアナフィラキ シーショックを含むことのできる免疫応答を持つ。病気に冒された患者は次いで ヒトインスリンよりもブタインスリンなどのようなタンパク質の他の形態に切り かえるか、もしくは例えば用量を増加した第VIII因子のなどのような、中和抗体 に打ち勝つためにその用量を増やさねばならない〔１〕。かくして、これらの患 者はしばしば治療が困難となり、有効な治療法が否定されかねない。 代償療法で使用される多くのヒトタンパク質は高価で不足しているが、その理 由はそれらが大きく複雑でしばしば糖化しており、組換え技術を使用しても産生 を難しいものにするからである。ブタあるいはウシなどの非ヒトタンパク質はし ばしば耐性が乏しい。代償療法で使用される異種タンパク質の利用可能 性はこのようなタンパク質の免疫応答のリスクを生じた。 通常摂取されてきた食物タンパク質は比較的無傷の形態で腸壁を通過し、少量 の割合は血液内に入る。しかし稀には成人がこれらの食物タンパク質に免疫応答 を開始し、食物アレルギーを起こす。食養生タンパク質への免疫応答は通常経口 免疫耐性の機制により抑制される〔２〕。ある種のタンパク質およびタンパク質 断片は消化の間に腸細胞あるいはパイアー斑細胞のいずれかの特殊腸細胞により 取り上げられる。これらは抗原提供細胞である。それはペプチドを認識するサプ レッサーＴ細胞を生成する腸関連リンパ系にペプチドを提供する。抗原特異的Ｔ 細胞は抗原供給の２４時間以内にリンパ系組織内で見出される。これらの細胞は トランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）の放出を介して免疫反応を 抑制する。ＴＧＦ−βは免疫応答細胞を下向き調節する。サプレッサーＴ細胞は それが認識する食養生ペプチドに対する免疫応答を１ケ月までの間抑制する〔３ 〕。 腸溶吸収タンパク質への免疫耐性は肺あるいは腸にある抗原提供細胞によりタ ンパク質の一部を免疫細胞に提供することによって誘導することができる。肺上 皮細胞は腸上皮細胞と同じように抗原提供細胞である。それらは抗原を肺関連リ ンパ系組織に提供する。抗原提供細胞による取り込みはタンパク質あるいはタン パク質の一部の経口、腸溶、あるいは吸入投与により治療的に実行することがで きる。この機制は組織特異的抗原に対する反応を抑制することにより、患者を自 己免疫疾患に耐性にするために使用されてきた。例えば多発性硬化症の患者がミ エリン塩基性タンパク質に、また慢性関節リウマチ患者がコラーゲンに耐性にさ れるように、器官特異的疾患に個体を耐性にする療法が今や開発されようとして いる〔３〕。 発明の概要 この発明は、第Ｖ，第VIIIおよび第IX因子、ヒト血漿タンパク質などの非経口 投与治療用ポリペプチドに対し多くの患者が開始する免疫応答、並びに他の注入 タンパク質およびペプチドあるいはタンパク質薬剤に対する反応を抑制あるいは 減少することにある。これはこれらのタンパク質の部分、組換え形態、タンパク 質分解酵素切断タンパク質あるいはタンパク質の部分もしくは断片、合成断片お よび類似体、また動物相同体を含む。 この発明は、異種タンパク質、あるいはその生物活性ペプチド断片の経口、腸 溶あるいは吸入投与が、少量でも、ヒトの糖尿病あるいは血友病などの疾患のた めの代償療法を阻害するＴ細胞媒介、Ｔ細胞依存免疫反応、あるいは他の免疫反 応を抑制するとりわけ有効な手段となる、という発見に基づいている。かくして 、以下に記述するように、少くとも１個の治療活性タンパク質、ポリペプチド、 あるいはこれらの少くとも１個の活性断片、もしくは類似体の経口、腸溶あるい は吸入による投与の単一の方法で、この発明で教示されるように、阻害応答の発 展を抑制する有効な治療法となる。更にこの発明の組成物と方法は従来の技術に よる治療あるいは一次的緩和剤および技術と関連する障害を持つことはない。 従って、非経口投与非自己抗原の非経口投与に対する何らかの免疫応答を減少 するのに有効な抗原の量を個体に粘膜経由で 投与することにより、それに対し免疫応答する個体に非経口投与非自己抗原に対 する免疫応答を軽減する方法を提供する。抗原はポリペプチド（異種タンパク質 および糖タンパク質を含む）であることができる。そのようなポリペプチド型の 一つは同じような機能に役立つように意図されたポリペプチドの受容体での代謝 欠損症を補充するインスリンなどのホルモンであることができる。ポリペプチド はまた血液調節因子などの生理学的に重要なポリペプチドの産生での欠損症を補 充するものであることもできる。血液調節因子は血栓形成あるいは血小板沈着を 高めあるいは阻害できる。更に、抗原は同種異系あるいは異種の組織あるいは細 胞などのような組織あるいは細胞の製剤であることができる。免疫応答を軽減す る方法は、望ましくはサプレッサーＴ細胞応答を経粘膜投与抗原に誘導あるいは 上昇させることなどによる抗原の非経口投与に対する耐性を誘導する方法である 。 望ましい実施例の詳細な説明 タンパク質の「活性断片」は、タンパク質の１個もしくはそれ以上の部分アミ ノ酸配列を含み、経口、腸溶呼吸投与に際してその阻害免疫応答を抑制あるいは 排除する能力を持ついずれかの合成ペプチドあるいはポリペプチド構築物を説明 する。この定義はかくして試験管内、例えばリンパ球増殖検定で、あるいは生体 内、例えば齧歯類モデルもしくはヒトにおいて免疫応答の抑制を産生しないこれ らの血漿タンパク質の断片を除外する。 タンパク質の「活性類似体」は、タンパク質あるいはその活 性断片に構造的に関する化合物を含む。このようにして、この用語は、限定され ることなく、経口、腸内あるいは吸入投与に際して、タンパク質への免疫応答を 排除あるいは抑制する能力を持つこれらポリペプチド領域あるいは断片のいずれ かの組合せを含む。「類似体」という用語は、また、１個あるいはそれ以上のア ミノ酸で親タンパク質のアミノ酸配列と異なり、一方代償療法への阻害免疫応答 を抑制する事実上同等の能力を保持するいずれかのポリペプチドを包含する。「 経口」投与は経口、腸内あるいは胃内投与を含む。胃を迂回しない経口投与は望 ましい。 経口、腸内あるいは吸入誘導耐性は経口、腸内および吸入投薬の広い範囲にわ たり用量依存性である。しかしそこでは最小および最大有効用量が存在する。当 業者により理解されるように、これは、特定の疾病における代償療法への阻害剤 の臨床および生化学的症状両方の抑制が、ペプチドあるいはポリペプチドの溶解 度および純度と同様にそれが全タンパク質あるいは離散性ペプチド断片もしくは 類似体であるかどうかで投与されるタンパク質の構造および機能と共に変化する 特異的用量範囲内で生じる、ということを意味する。従って、使用される用量お よび投与スケジュールの調節および精緻化はこれらの因子に基づいて決定されね ばならず、また実験的に決定される必要がある。しかしこのような決定は通常の 実験を必要とするに過ぎない。 一般に、注入タンパク質に対する免疫応答の抑制を実行する望ましい方法は、 経口、腸内あるいは吸入により精製あるいは 高純度精製水溶性全タンパク質あるいはその生物活性ペプチド断片を１日当り約 ０．０５ｍｇから約１０ｍｇの量で投与することである。タンパク質あるいはそ の生物活性ペプチドもしくは類似体の投与は単一用量形態あるいは多重用量形態 で行うことができる。望ましくは、全タンパク質は１日当り０．１ミリグラム乃 至１０ミリグラムの用量で投与される。前記の用量は全タンパク質と同じく断片 ならびに類似体の範囲で容易に外挿される。 もし特異的な活性断片が耐性を誘導するために使用されるとすると、胃内で消 化および分解からそれらを保護することが必要となる。この発明はまた腸の抗原 提供細胞に活性断片を比較的無傷の形態で送達することを含む。これはペプチド をマイクロエマルジョンあるいは小ビード用量に組み込むことで実行できる。こ のような形態は必要に応じて腸溶剤皮を含めて従来の技術でよく知られている。 活性断片の保護は治療水準を実現するために使用されるより低い用量を可能にす る。 この発明は免疫阻害剤を有効に抑制する全タンパク質あるいは生物活性ペプチ ド断片もしくは類似体の一定量を含み、各種の疾患に悩む患者を阻害剤で治療す る経口薬剤製剤を提供する。可溶タンパク液を含む水溶液製剤および固形組成物 を投与することも可能である。 この開示を通じて、治療の下で疾患のたとえ１個の症状でもそのいずれかの臨 床的あるいは統計的に有意な減衰がこの発明の範囲にある。 この発明に基づくそれぞれの経口、腸内あるいは吸入できる 処方は、従来の技術で周知である薬剤許容可能担体、希釈剤、充填剤、可溶化剤 あるいは乳化剤、および塩を含む不活性成分を追加で含むことができる。例えば 、錠剤は従来周知の固形担体を用いる伝統的な方法に従って形成される。この発 明で使用されるハードおよびソフトカプセルは、ゼラチンなどのようないずれか の薬剤許容物質から作ることができる。この発明でとりわけ重要なカプセルはソ フトゼラチンカプセル、あるいはセルロース系誘導体である。経口投与用量形態 のための持続放出経口送達システムおよびもしくは腸溶剤皮もまた検討される〔 ６〕。 この発明のも一つの見地において、ペプチドが腸で抗原提供細胞に到達するま でペプチドを保護し、また活性剤を経口送達するためにエマルジョンを使用する ことができる。この実施例は腸内での分解から保護を必要とする活性ペプチド断 片の送達には特に有用である。エマルジョンは少くとも２個の不混和性液相、疎 水相と親水相を含む分散系である。エマルジョンは分散相、分散相と乳化剤ある いは界面活性剤を含み、但し、疎水性物質が「自己乳化」エステルである場合に は、それにより別の乳化剤がなくてもエマルジョンを産生できるために除かれる 。通常２種の不混和性液体の一つは油であり、一方他のものは水性である。どち らの相が分散相になるかは２種の液相の相対的な量およびどの乳化剤が選択され るかに依存する。従って、水相が不連続相であるエマルジョンは油中水型（Ｗ／ Ｏ）エマルジョンと呼ばれ、逆の場合も同じである。「コロイド」という用語は 、分散相が非常に細かい粒子よりなり、それは通常大 きさが約１ｍｍ以下のエマルジョンを言う。「マイクロコロイド」という用語は 分散粒子が通常その大きさが約３００μｍもしくはそれ以下であるエマルジョン である。補界面活性剤もマイクロコロイドの共通の成分であり一次界面活性剤に 加えて含まれる単なる界面活性剤である。 「マイクロエマルジョン」は光学的に透明で、等方性でまた熱力学的に安定し た液体である。マイクロエマルジョンは油性相、水性相、界面活性剤、および時 には補界面活性剤よりなる。マイクロエマルジョンの成分などのような順序でで も混合される時には均質の混合物を形成する。生成する組成物は水連続相、油連 続相、あるいは相の二連続組合せのいずれかで熱力学的に安定である。とりわけ この発明のマイクロエマルジョンは連続相としての油を持つ油中水型マイクロエ マルジョンである。 マイクロエマルジョンは経口ペプチド断片システムにとっては理想的である。 何故ならそれらは均質で熱力学的に安定しており、約２００−４００μｍの均一 の小滴サイズを持ち、光学的に透明であるからである。とりわけ油中水型マイク ロエマルジョンは連続油性相に均一に分散された小さな水性相小滴を有している 。従って、ペプチドは消化液に可溶であるタンパク質分解酵素から保護される。 一般に、ペプチドの化学構造は、殆どそうではないにしても少くとも幾分かは水 溶性であり、かくしてそれは水滴の内側あるいは油中水型マイクロエマルジョン システムの小滴の表面のごく近くに位置するように指図する。かくして、マイク ロエマルジョンの外部油性相は送達システム を通じてタンパク質分解酵素の移動を禁止する。マイクロエマルジョンの外部油 性相はまた、腸細胞マトリックス内へのとり込みも可能であり、かくしてそれを 通じてペプチドが通過できる膜チャンネルを創り出せる。ペプチド可溶性を最大 にする一つの一般的製剤は以下の通りである。まずペプチドはｐＨ２の水性相で スラリーとして調製される。第２に、界面活性剤が加えられ十分に混合される。 第３に、油性相が加えられ、マイクロエマルジョンを形成するために混合される 。 マイクロエマルジョンの成分は、下記のように名付けられた油性相あるいは水 性相のいずれかの界面活性剤を含むことができる。エマルジョンはマクロあるい はマイクロエマルジョンのどちらかであることができる。乳化疎水相あるいは親 水相を作るために使用される通常の物質が検討される。これらの物質は、必ずし もそれに限定されないが、界面活性剤、水性および非水性親水性物質および数多 くの疎水性物質を含む。界面活性剤の限定されない例は、ポリオキシエチレンソ ルビタンエステル、エチレンオキシドプロピレンオキシドブロックコポリマー、 ポリグリコール化グリセリド、スクロースエステル、ポリオキシエチレンローレ ルエステル、およびその他である。親水性物質の限定されない例は、各種の水性 緩衝システム、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエー テル、およびその他である。疎水性物質の限定されない例は、カルボン酸エステ ル、脂肪酸、ベヘン酸グリセリル、短連鎖、中間連鎖および長連鎖トリグリセリ ドなどのグリセリル誘導体およびその他である。 マクロあるいはグロスエマルジョンは従来のエマルジョン法で作ることができ る。大規模製造では、これらの段階は軟膏、クリームおよびローションの産生で 使用される標準混合装置を用いて実行することができる。特異的には、リー・イ ンダストリーズ（ニューカンバーランド、ペンシルバニア）で作られる混合タン クが容易に使用できる。使用される装置に拘らず、混合は、ペプチドの物理的完 全性を維持するためにずれ率を実際上できるだけ低く押さえて使用するように実 行する必要がある。生物活性剤は安定性と活性目的のため適当な温度で冷却混合 物に加えることができる。自発的に形成され、等方的に透明な液のマイクロエマ ルジョンが成分の機械的混合で形成される。生物活性剤の安定性および活性に依 存して、生物活性剤を界面活性剤と疎水性相と混合する前にあるいはマイクロエ マルジョンが形成された後のいずれかで親水性相に加えることができる。エマル ジョンはハードあるいはソフトゼラチンカプセルに充填し、また選択肢として腸 溶ポリマーで被覆することもできる。 組み込まれたペプチドあるいはタンパク質は更に油相で疎水性肥厚剤を加えて ペプチド分解酵素およびタンパク質分解酵素から保護される。追加の疎水性成分 がマイクロエマルジョンに加えられた時、それは約３７℃で液化するペースト状 組成物を形成する。 活性断片あるいは類似体は、ラドニック他（合衆国特許第５，４３０，０２１ 号）〔７〕により開示されたように、疎水性ビードあるいは粒子に組み込むこと ができる。疎水性粒子は 長鎖カルボン酸あるいはエステルの圧縮物である。粒子は錠剤に組み込むことが でき、それは次いで腸溶剤皮され、従って胃では保護され腸で徐放される。また 同じように、小ビードも腸溶剤皮され、次いでハードゼラチンカプセルで同じ目 的のための充填をすることができる。 選択肢として、生物活性物質は商業的に利用できあるいは特異的な生物活性剤 のための適切な吸収促進剤を加えて最新の流動床吹きつけ凝固、吹きつけ乾燥あ るいは溶融法などにより小ビードに形成される球体に被覆あるいは負荷すること ができる。これらは選択的に被覆され、次いでハードゼラチンがカプセルに充填 されるか錠剤用量形態に圧縮するあとができる。 選択的実施例においては、全タンパク質あるいは分離大型タンパク質領域もし くは連鎖が形成される。これらの大型タンパク質は抗原提供細胞に到達する前に 胃および腸で生じる部分分解から利益を得られるため、これらはタンパク質分解 酵素からの広範な保護を提供しない用量形態に組み込むことができる。このよう な用量形態の例は固形担体と共に錠剤あるいはカプセルに組み込まれる。固形担 体の例は、でんぷん、セルロース、砂糖、ベントナイト、シリカ、および他の一 般に使用される担体である。この発明の処方で使用される更なる担体および希釈 剤の例は、ラクトースマイクロクリスタリンセルロース、急速分解用変性セルロ ース化合物、デキストロースおよび水を含む。 更にまたこの発明のも一つの実施例においては、製薬処方あるいは用量形態が 吸入、とりわけエアロゾル形態での吸入によ り血友病などの疾病を患うヒトに投与される。投与の吸入方式は望ましくは鼻粘 膜を通じてではなく、むしろ気管支粘膜および肺粘膜を通じてである。血友病の 場合では、全タンパク質、例えば第VIII因子あるいは第IX因子もしくはそれらの 活性断片あるいは類似体の低用量がエアロゾル投与に必要とされる。エアロゾル 用量形態で投与される全タンパク質あるいはその活性ペプチド断片もしくは類似 体の量は、一般に１日当り約０．０１ミリグラムから約５ミリグラムまで（また 望ましくは１日当り０．０１乃至０．５ｍｇ）の間にあり、単一もしくは多重用 量形態で投与することができる。投与される正確な量は患者の疾病の状態および 発病度ならびに患者の物理的条件に依存して変化するものであり、日常的な最適 化の問題である。 この発明のエアロゾル製剤処方は、選択的成分として、従来の技術で周知であ る薬剤許容担体、希釈剤、可溶化剤および乳化剤、ならびに塩を含む。このよう な物質の例は生理緩衝食塩水などの通常生理食塩水溶液、および水を含む。 この発明のこの実施例に基づく治療用タンパク質あるいはこれらの活性断片も しくは類似体の投与のルートはエアロゾルで、あるいは吸入形態である。全タン パク質あるいはその活性断片は乾燥粉体粒子としてあるいは望ましくは担体ガス （すなわち空気あるいは窒素）に懸濁された噴霧状水溶液として投与することが できる。望ましいエアロゾル薬剤処方は、例えば治療タンパク質あるいはその活 性断片もしくは類似体を約０．０１ミリグラムから約５ミリグラム（望ましくは 約０．５ミリグラム）までを含む生理許容食塩水を含む。液体に溶解あるいは 懸濁しない全タンパク質あるいはその生物活性ペプチド断片の細かく分割された 固形粒子の形態にある乾燥エアロゾルは、この発明の実施に有用である。全タン パク質あるいはその活性断面もしくは類似体は散布粉体の形態をとることができ 、１ミクロンから５ミクロン、望ましくは２ミクロンから３ミクロンの間の平均 粒子サイズを持つ細かく分割された粒子を含む。細かく分割された粒子は従来の 技術で周知の技術を用いる粉末化およびスクリーン濾過により調製できる。粒子 は粉体の形態をとることのできる細かく分割された物質の予め定められた量を吸 入することで投与される。 エアロゾル送達の他のシステム、例えばニューマン，Ｓ．Ｐ．、エアロゾルと 肺、クラーク、Ｓ．Ｗ．、およびディビア、Ｄ．編、１９７−２２４ページ、バ ターワース、ロンドン、イングランド、１９８４年で開示された圧縮計量用量吸 入器（ＭＤＩ）および乾燥粉体吸入器などはこの発明の実施の際に使用すること ができる。 ここに記載された型のエアロゾル送達システムは、フィゾンズ・コーポレイシ ョン（ベドフォード、マサチューセッツ）、シェリング・コーポレイション（ケ ニルワース、ニュージャージー）およびアメリカン・ファーモシール・カンパニ ー（バレンシア、カリフォルニア）を含む数多くの商業源で利用することができ る。 各用量形態の個別用量に含まれる全血漿タンパク質あるいはその活性断片もし くは類似体などの活性成分の単位量は、それ自身で有効な量を構成する必要はな い。何故なら必要な有効量 は複数の用量単位（カプセルあるいは錠剤もしくはこれらの組合せなど）の投与 により到達できるからである。有効用量の投与は単一用量形態あるいは複数用量 形態にあり、それは腸溶剤皮およびもしくは化学的崩壊性マトリックスあるいは レザバーなどの持続放出機構で提供される。 全タンパク質あるいはその生物活性断片が経口あるいは腸溶で導入される場合 、それらは他の摂取可能な形態と混合することができ、固形、半固形溶液、懸濁 液、あるいはエマルジョン形態に消費される。それはまた薬剤許容担体、香り増 強剤、水、懸濁剤および乳化剤と併用しあるいは選択的に混合することも可能で ある。 下記の実施例が例示するが発明を制限するものではない。 生物活性剤の経口投与用ソフトゼラチンカプセル入りマイクロエマルジョン 実施例１ ％ プルロニックＬ４４ ２６．７ リノール酸 ６２．５ 水 ９．８ 生物活性剤 １．０ 成分を一緒に混合しソフトゼラチンカプセルに充填する。 実施例２ ％ プルロニックＬ４４ ２６．０ リノール酸 ６０．６ 水 ９．４ 生物活性剤 ４．０ 成分を一緒に混合しソフトゼラチンカプセルに充填する。実施例３ ％ モノステアリン酸グリセリル ９９ 生物活性剤 １．０ 吹きつけ凝固疎水性小ビード 成分を適切な撹拌被覆コンテナで加熱する。小ビード形成のため流動床にあるい は吹きつけ凝固塔に吹きつける。実施例４ ％ モノステアリン酸グリセリル ９７ クエン酸あるいは他のｐＨ調節剤／安定剤 １．０ 生物活性剤 １．０ ＳＬＳ １．０ 成分を適切な撹拌被覆コンテナで加熱する。小ビード形成のため流動床にあるい は吹きつけ凝固塔に吹きつける。 小腸への標的送達用腸溶剤皮を持つ生物活性剤の経口投与実施例５ ％ ベヘン酸グリセリル ４５ （コンプリトール８８８ＡＴ０） ラブラソール ４．５ 生物活性剤 １．０ ユードラジットＬ３０Ｄ−５５ ４７．５ タルク １．０ コロイド状二酸化シリコン １．０ （キャボシル） コンプリトールを流動床に置く。界面活性剤と活性剤を混合しコンプリトールに 吹きつける。小ビード形成するため加熱する。ポリマーで被覆し、タルクとキャ ボシルを振りかける。 全腸への適用範囲を意図した生物活性剤の経口投与実施例６ ％ モノステアリン酸グリセリル ２０ ステアリン酸 ３０まで十分に 生物活性剤 ５．０ ユードラジットＬ３０Ｄ−５５ ２４ ユードラジットＬ４１１０Ｄ ２５ 実施例３乃至５に記載された方法で小ビードを形成し、腸溶および結腸送達のた めにリストされたポリマーのいずれか一つで被覆する。 肺送達−噴霧剤処方実施例７ ％ 生物活性剤 １．０ 水 ９２．８８ 微晶質セルロース １．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ポリソルベート８０ ０．０１ フェニルエチルアルコール ５．０ ｐＨは６．４まで（５−５乃至６．８） 成分を一緒に混合する。適切な溶液を形成するために十分に混合する。適切な緩 衝液でｐＨを調節する。噴霧装置に充填する。実施例８ ％ 生物活性剤 １．０ 水 ７７．８８ 微晶質セルロース １．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ポリソルベート８０ ０．０１ フェニルエチルアルコール ２０ ｐＨは６．４まで（５．５乃至６−８） 成分を一緒に混合する。適切な溶液を形成するために十分に混合する。適切な緩 衝液でｐＨを調節する。噴霧装置に充填する。 肺送達−噴霧剤処方（続く）実施例９ ％ 生物活性剤 １．０ 水 ５７．８８ 微晶質セルロース １．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１ 塩化ベンズアルコニウム ０．０１ ポリソルベート８０ ０．０１ フェニルエチルアルコール ４０ ｐＨは６．４まで（５．５乃至６．８） 成分を一緒に混合する。適当な溶液を形成するために十分に混合する。適切な緩 衝液でｐＨを調節する。噴霧装置に充填する。 噴射剤処方実施例１０ ％ 生物活性剤 １．０−３．０ アスコルビン酸 ０．５ 水 十分に エタノール １０ 適当な現在認められている噴射剤 ２０ （12/11，12/14あるいは12単独） 噴射剤を除くすべての成分を一緒に混合する。標準製品充填装置とクリンパーと 噴射剤用圧力充填機を用いて噴射剤を充填する。パマゾール・ヴィリ・マーダー ，アクツィエンゲゼルシャフトから利用できるようなもの。実施例１１ ％ 生物活性剤 １．０−３．０ アスコルビン酸 ０．５ 水 十分に エタノール ２０ 適当な現在認められている噴射剤 ３０ （12/11，12/14あるいは12単独） 噴射剤を除くすべての成分を一緒に混合する。標準製品充填装置とクリンパーと 噴射剤用圧力充填機を用いて噴射剤を充填する。パマゾール・ヴィリ・マーダー ，アクツィエンゲゼルシャフトから利用できるようなもの。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラドニック，エドワード，エム. アメリカ合衆国，20878 メリーランド, ノース ポトマック，グレーブンスタイン ウェイ 15103

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．免疫的に応答する個体に非経口投与非自己抗原に対する免疫応答を軽減する 一つの方法であって、その方法が前記抗原の非経口投与に対するいずれかの免疫 応答を軽減するのに有効な抗原の量を個体に経粘膜投与することを含む方法。 ２．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここで抗原が異種抗原であること を特徴とする方法。 ３．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここで抗原がポリペプチドである ことを特徴とする方法。 ４．請求の範囲第３項に記載の方法であって、ここで抗原が糖タンパク質である ことを特徴とする方法。 ５．請求の範囲第３項に記載の方法であって、ここでポリペプチドがサイトカイ ンであることを特徴とする方法。 ６．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここで抗原が同一機能に役立つよ うに意図されたポリペプチドの受容体に代謝欠損を補充するポリペプチドである ことを特徴とする方法。 ７．請求の範囲第６項に記載の方法であって、ここで受容体に代謝欠損を補充す るポリペプチドがホルモンであることを特徴とする方法。 ８．請求の範囲第７項に記載の方法であって、ここでホルモンがインスリンであ ることを特徴とする方法。 ９．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここでポリペプチドが生理学的に 重要なポリペプチドの産生で受容体の欠損を補充することを特徴とする方法。 １０．請求の範囲第９項に記載の方法であって、ここで生理学 的に重要なポリペプチドが皮膚調節因子であることを特徴とする方法。 １１．請求の範囲第１０項に記載の方法であって、ここで血液調節因子がトロン ボゲン形成あるいは血小板沈着を高めることを特徴とする方法。 １２．請求の範囲第１０項に記載の方法であって、ここで血液調節因子がトロン ボゲン形成あるいは血小板沈着を阻害することを特徴とする方法。 １３．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここで抗原が組織あるいは細胞 調製物であることを特徴とする方法。 １４．請求の範囲第１３項に記載の方法であって、ここで組織あるいは細胞調製 物が同種異系組織あるいは細胞であることを特徴とする方法。 １５．請求の範囲第１３項に記載の方法であって、ここで細胞調製物が異種組織 あるいは細胞を含むことを特徴とする方法。 １６．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここで非経口投与抗原に対する 免疫応答を軽減する方法が抗原の非経口投与に耐性を誘導する量で抗原を経粘膜 投与することを含むことを特徴とする方法。 １７．請求の範囲第１項に記載の方法であって、ここで耐性を誘導する方法が経 粘膜投与抗原に対するサプレッサーＴ細胞応答を誘導しあるいは高めることを含 むことを特徴とする方法。 １８．非自己抗原の非経口投与に対する免疫応答を軽減するため個体に粘膜投与 用組成物の調製のための一つの抗原の使用。