JP2001515916A - 悪性および伝染性疾患の治療用にニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を用いる治療法 - Google Patents

悪性および伝染性疾患の治療用にニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を用いる治療法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、腫瘍細胞または微生物を殺す治療法であって、一定量のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を用いて、該細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させることによって、腫瘍細胞または微生物を収縮させる作用をさせることを特徴とする治療法を提案するものである。さらに、被術者の腫瘍細胞または微生物を殺す治療法であって、一定量のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を投与することによって、該細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させることを特徴とする治療法を提案するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【この発明の背景】
ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ）およびニコチンアミド
・アデニン・ジヌクレオチドリン酸１（ＮＡＤＰ）は、細胞において自然発生的
エネルギー源となる。これらは酵素反応の多くにとって重要なファクターとなる
。これらはまた、ＮＡＤ（Ｐ）となり、これらの生成物を触媒的に分解して、ニ
コチンアミド、ＡＤＰ−リボ核酸またはＡＤＰ−リボ核酸リン酸塩にする。
【０００２】 さらに、ＮＡＤはまた、ポリ（ＡＤＰリボ核酸）重合酵素の基質でもあり、モ
ノＡＤＰリボ核酸）転移酵素でもある。これらは、ＤＮＡ治療、アポプトシス（
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）、細胞分裂および信号形質導入において重要なものである
（Ａｌｔｈａｕｓｅ ＆ Ｒｉｃｈｔｅｒ， ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，
Ｂｅｒｌｉｎ，１９８７； Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ３３： ７０９９−７１０６，１９９４；Ｋａｕｆｍａｎ ｅｔ ａｌ
．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５３：３９７６−３９８５，１９９３；
Ｌｉｎｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．，ＴＩＢＳ ２０：４０５−４１１，１９９５；
Ｇｉｌｍａｎ ＡＧ，Ｃｅｌｌ ３６： ５７７−５７９， １９８４； Ｌｅ
ｅ ａｎｄ Ｉｇｌｅｗｓｋｉ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃ
ｉ． ＵＳＡ ８１：２７０３−２７０７，１９８４）。
【０００３】 細胞内におけるＮＡＤ（Ｐ）酵素の有用な機能について全く知られていなかっ
た。ＮＡＤ酵素はまた、ＡＤＰ−リボ核酸環状酵素および環状ＡＤＰ−リボ核酸
加水分解酵素としての作用も有する（Ｇａｌｉｏｎ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ， Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ４：４３１−４３６，１９９４；
Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ ７７： ３４５−３５５，１９９
５）。
【０００４】 これらの酵素は、海ハリネズミの卵に関して、初めて開示され、これらが精製
された（Ｒｕｓｉｎｓｋｏ ａｎｄ Ｌｅｅ， Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２
６４：１１７２５−１１７３１，１９８９； Ｌｅｅ ａｎｄ Ａａｒｈｕｓ，
Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ．２： ２０３−２０９，１９９１； Ｈｅｌｌｍｉｃｈ
ａｎｄ Ｓｔｕｍｗａｓｓｅｒ，Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ ２：１９３−２０３
，１９９１）また分離もされた（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｇ
ｕｌ ２： ２１１−２１８，１９９１）。ＮＡＤの加水分解特性はアデノシン
二リン酸（ＡＤＰ）−リボ核酸を合成することと結びついている（ｃＡＤＰＲ）
（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２６４：１６０８−１
６１５， １９８９）。このことにより、Ｃａ２＋の放出で誘導される、二次的
メッセンジャー機能が内在することが、示唆された（Ｇａｌｉｏｎｅ ａｎｄ
Ｗｈｉｔｅ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ４：４３１−４３
６，１９９４； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ ７７：３４５−
３５５，１９９５）。
【０００５】 これら酵素の内のいくつかは、ふたつの機能を併せ持つ。ＡＤＰ−リボ核酸環
状酵素の作用と、ｃＡＤＰＲ加水分解酵素作用を兼ね備え、従って、ｃＡＤＰＲ
合成、ＡＤＰ−リボ核酸に対するｃＡＤＰＲ加水分解ができる（Ｋｉｍ ｅｔ
ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６１；１３３０−１３３３，１９９３，Ｌｅｅ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ ７７：３４５−３５５，１９９５；Ｇａｌｉ
ｏｎｅ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．
４：４３１−４３６，１９９４）。これらふたつの機能を併せ持つ酵素の１例は
、ＣＤ３８細胞外酵素で、哺乳動物のＢ−およびＴ−リンパ球、ならびに骨髄細
胞内に存在する（Ｌｕｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ １６
：４６９−４７３，１９９５）。
【０００６】 ＣＤ３８受容体は、Ｂ細胞の増殖制御中に、Ｃａ２＋の放出を通じて、その存
在が明らかにされた（Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２
：１０５６−１０５９，１９９３； Ｋｕｍａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｅ
ｘｐ． Ｍｅｄ． １８１：１１０１−１１１０，１９９５）。初期には、網膜
酸で処理して誘導された、ＮＡＤ酵素が同細胞中で、ＮＡＤ酵素とＣＤ３８環状
酵素が強い結合性を持つことが示唆された。
【０００７】 ＮＡＤ酵素／シクラーゼは、細胞質外層に位置する細胞酵素である。従って、
細胞にＮＡＤまたは、ＮＡＤＰが供給されると、次ぎのような作用をする。（１
）環状ＡＤＰ−リボ核酸を生成するときの基質として、Ｃａ２＋のバランスを崩
し、細胞毒性を誘導する。（２）ニコチンアミド生成の分解代謝源として、腫瘍
内の血液流量を増加させる。
【０００８】 アポプトチック細胞毒性および血液流量増加は、両方とも文献に良く登場する
メカニズムであって、放射線照射、化学療法の感度向上作用をする（Ｐｅｒｏ
ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔ．Ｐｒｅｖｅｎｔ．２２（３）：２２５−２
３６，１９９８； Ｈｏｒｓｍａｎ，Ａｃｔａ ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ ３４：
５７１−５８７、１９９５）。ＮＡＤおよびＮＡＤＰは、新規性のある抗腫瘍薬
である。何故なら、これらは、代謝機能のプロドラッグとして、２つの重要なメ
カニズムを併せ持つからである。
【０００９】 さらにここで開示することは、ＣＤ３８のような環状ＡＤＰ−リボ核酸が、Ｎ
ＡＤの所望の薬理学的効果を説明する、重要な代謝サイトだということである。
従って、ＮＡＤおよびＮＡＤＰの前駆物あるいは生成物は、シクラーゼと相互作
用し、本発明にとって適切である。
【００１０】 例をあげると、制限的ではないが、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＡＤＰ
−リボ核酸、３’−デオキシ ＡＤＰ−リボ核酸、２’および３’− デオキシ
ＮＡＤ、３’− デオキシＮＡＤＰ、２’および３’− デオキシＡＤＰ−リボ
核酸その他のＮＡＤ変性物であって、ＡＤＰ−環状酵素、ＮＡＤ酵素その他の化
合物で、基質として機能できるものなどが該当する（Ｇａｉｌｏｎｅ ａｎｄ
Ｗｈｉｔｅ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４：４３１−４
３６，１９９４；Ａｓｈａｍｕ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６
：９５０９−９５１７）。さらに、ＡＤＰ−リボ核酸シクラーゼに対する親和性
結合助剤（ＮＡＤ酵素）である３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレオ
チド、ベンツアミド、３−アミノベンツアミドなども該当する（Ｏｌｓｓｏｎ
ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：１１９１−１２０
０，１９９３）。
【００１１】
【この発明の要点】
この発明では、以下の薬品を用いる治療法を開示する。ＮＡＤおよびＮＡＤＰ
あるいは、それらの前駆物、生成物、競争的な置換基等の薬品であって、ＡＤＰ
環状酵素およびＡＤＰ−リボ核酸環状酵素の抑制剤と反応／中和したり、細胞内
カルシウムのバランスを崩したりする一方で、腫瘍、微生物、正常細胞中の栄養
遺伝子毒性を誘導したり、アポプトシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を抑制したりす
る薬品。
【００１２】 この点に関しては、例えば、高い増殖能力をもつ腫瘍細胞は、細胞分裂あるい
は、偶発的なアポプトチック（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ）の通路に押し込まれる。正
常な身体組織の大部分は、細胞分裂を行なっていないので、正常細胞よりも腫瘍
細胞を殺す治療効果の方が上回ることが理解される。効果的な治療法は、腫瘍を
持つ患者に適切な経路で、次のようなステップで薬を投与することである。ＮＡ
ＤまたはＮＡＤＰを、環状ＡＤＰ−リボ核酸を上昇させるのに充分な量を投与し
、カルシウムのバランスを崩し、アポプトチック細胞毒性を誘導し、その結果増
殖中の腫瘍細胞が成長を抑制される。
【００１３】 別の特徴として、この発明は次ぎのことを示唆する。腫瘍を持つ被術者に治療
効果のある量の、ＮＡＤまたはＮＡＤＰあるいはその適切な類似物を投与すると
、アポプトシスによって、腫瘍細胞を殺すだけでなく、このプロセスによる酵素
の生成物である環状ＡＤＰ−リボ核酸が、またもうひとつの良く知られている、
放射線化学療法の感度向上剤としての、ニコチンアミドを作り出す効果も併せ持
つ。従って、ＮＡＤまたはＮＡＤＰと公知の放射線または、化学療法の感度向上
剤を併用すれば、アポプトシスとニコチンアミドの細胞毒性との相乗効果が得ら
れる（つまり、腫瘍の血液流量を増やす。Ｈｏｒｓｍａｎ， Ａｃｔａ Ｏｎｃ
ｏｌｏｇｉｃａ ３４：５７１−５８７， １９９５）。
【００１４】 従って、この発明によって示唆された治療法は、腫瘍患者に在来の放射線また
は、化学療法の感度向上剤と、ＮＡＤまたはＮＡＤＰの有益な処方を併用すれば
、感度向上剤としての補助効果も得られる。
【００１５】 さらに別の特徴として、この発明は次ぎのことを示唆する。ＮＡＤ酵素または
、環状ＡＤＰ−リボ核酸はまた、ＤＮＡ合成におけるリン酸化アデノシン含有の
前駆体細胞への搬送メカニズムとみなすこともできる。ＮＡＤのＡＤＰ−リボ核
酸部分は、外細胞ＮＡＤと共に供給されると、細胞に優先的に吸収されることは
良く知られている（Ｐｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ． ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ
ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ． Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆ
ｉｃａｎｃｅ，Ｅｄｓ．Ｍ．Ｋ．ａｎｄ Ｅ．Ｌ．Ｊａｃｏｂｓｏｎ，ｐｐ３７
８−３８５， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９）。刺激的Ａ
ＴＰ合成は、疑う余地も無く、ヌクレオチド貯留のバランスを崩し、代謝障害治
療の機会を提供する（Ｈａｒｒｕｐ ａｎｄ Ｒｅｎｓｈａｗ，Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２８：６８−７７，１９８０）。
【００１６】 アデノシン化合物の一部のもの、例えば、コフォミシン、デオキシ・コフォミ
シンは、ヌクレオチド貯留のバランスを崩し、従来から腫瘍性、細菌性、寄生虫
的疾患の治療に成功的に使われてきた（Ｈａｒｒｕｐ ａｎｄ Ｒｅｎｓｈａｗ
，Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２８：６８−７７， ＵＳＰ
５，１８０，７１４； ４，９９７，８１８； ５，６７９，６４８）。ここ
で私は次ぎのことを開示する。細胞質外層に位置するＮＡＤ酵素（環状ＡＤＰ−
リボ核酸）に結合できるアデノシン含有の類似物は、腫瘍性、細菌性、寄生虫的
疾患の治療に有効である。
【００１７】
【発明内容の説明】
本発明は、次ぎの治療法を提案するものである。腫瘍細胞または微生物を殺す
治療法であって、一定量のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ
）ならびにその類似物を用いて、該細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を
増加させることによって、腫瘍細胞または微生物を収縮させる作用をさせること
を特徴とする治療法。実施態様の一例として、該微生物が細菌または、寄生虫の
場合がある。
【００１８】 ここで用いるＮＡＤ類似物として、制限的ではないが、次ぎのものが含まれる
。ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドの代謝前駆体または生成物、ある
いは、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドの代謝基質抑制剤が含まれる
。
【００１９】 例をあげると、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ＡＤＰ−リボ核酸、３’−
デオキシ ＡＤＰ−リボ核酸、２’および３’− デオキシＮＡＤ、３’− デ
オキシＮＡＤＰ、２’および３’− デオキシＡＤＰ−リボ核酸その他のＮＡＤ
変性物であって、ＡＤＰ−環状酵素、ＮＡＤ酵素その他の化合物で、基質として
機能できるものなどが該当する。
【００２０】 本発明はまた、被術者の腫瘍細胞または微生物を殺す治療法であって、一定量
のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を投与するこ
とによって、該細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させることを特
徴とする治療法を提案するものである。実施態様例として、被術者が動物である
場合、被術者が人である場合がある。
【００２１】 「投与する」手段としては、この技術分野の熟練者には公知の、あらゆる投与
手段が適用できる。例えば、制限的ではないが、静脈注射、筋肉注射、点滴など
で投与することができる。
【００２２】 栄養遺伝子毒性は、Ｃａ２＋細胞質基質レベルまたは、ヌクレオチド貯留、あ
るいは両者のバランスをくずすことにより、増加させることができる。
【００２３】 本発明はまた、細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させるのに有
効な、一定量のＮＡＤならびにその類似物よりなる調合薬の使用を提案するもの
である。
【００２４】 本発明はさらにまた、細胞または微生物を殺すのに有効な、ＮＡＤならびにそ
の類似物の使用を提案するものである。
【００２５】 本発明はまた、腫瘍細胞または微生物を殺す化合物であって、該細胞または微
生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させるのに有効な、一定量のニコチンアミド
・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物、および適切な担体を含むこと
を特徴とする化合物を提案するものである。
【００２６】 本発明はさらにまた、腫瘍細胞または微生物を殺す調合薬であって、該細胞ま
たは微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させるのに有効な、一定量のニコチン
アミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物、および調合薬として適
切な担体を含むことを特徴とする調合薬を提案するものである。
【００２７】 この発明の目的にあう「調合薬として適切な担体」とは、一般的な調合薬とし
ての担体の何でも使える。適切な担体の例として、制限的ではないが、リン酸塩
でバッファーされた食塩水溶液、ポリソーブ８０、水、油／水エマルジョンおよ
び様々なウェッティング助剤を含むリン酸塩でバッファーされた食塩水があげら
れる。その他の担体の例として、無菌溶液、タブレット、コートされたタブレッ
ト、カプセルなどがあげられる。
【００２８】 このような担体は典型的に、次ぎのような添加剤を含む。例えば、澱粉、ミル
ク、砂糖、ある種のクレー、ゼラチン、ステアリル酸、それらの塩、ステアリル
マグエシウムまたは、カルシウムなど。担体はさらに、次ぎのような添加剤を含
む。香料や着色剤など。
【００２９】 本発明はさらにまた、腫瘍性、細菌性、寄生虫的疾患の処置法として、被術者
に該細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させる、一定量のニコチン
アミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を投与することを提案す
るものである。
【００３０】 「効果的な量」を決める方法は、この技術分野の熟練者には公知で、制限的で
はないが、被術者のサイズや使われる担体などのファクターに依存してきまる。
【００３１】 上記化合物の実施例として、栄養遺伝子毒性が、Ｃａ２＋細胞質基質レベルま
たは、ヌクレオチド貯留、あるいは両者のバランスをくずすことにより増加され
る。
【００３２】 さらにまた、上記化合物の実施例として、ニコチンアミド・アデニン・ジヌク
レオチド類似物が、代謝の前駆物またはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオ
チドからの生成物、あるいはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドの代謝
基質抑制剤である。
【００３３】 本発明はまた、細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させる、一定
量のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物の分包セッ
トを提案するものである。
【００３４】 本発明は、次ぎに述べる実験詳細説明により、一層明解に理解されるであろう
。しかし、ここで述べる特定の方法および結果は、単に本発明の説明用のものに
すぎないことは、この技術分野の熟練者には、理解されることである。
【００３５】
【実験の説明】
細胞培養 ＨＬ６０（人の白血病プロメロイド線）細胞が、１０％濃度の牛の胎児の血清
（ＦＣＳ）が入った、０．５×１０６〜１．０×１０６ｃｅｌｌ／ｍｌ濃度 の
ＲＰＭＩで満たされた溶媒中で、６日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養し
た培養された。その細胞は、遠心分離して収穫され、生物検定のため、濃度１×
１０６〜２×１０６ｃｅｌｌ／ｍｌの新しい溶媒中で再縣濁された。
【００３６】 ガラス容器中でのアポプトシスによる細胞毒性の測定。ＨＬ６０細胞は、培養
中に２Ｇｙの放射線に曝された。１００μＭのｎＭＣＡ、（中性メトクロプアミ
ド、神経センサミド）、０〜５０００μＭのＮＡＤ±１０ｍＭ、±ＮＡＤ酵素抑
制剤、３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレオチド。試薬使用まで３０
分。６時間後に％アポプトシスが決定された。
【００３７】 細胞毒性は、アポプトチック細胞の形態学的同定（４００倍の位相差顕微鏡を
使用）により評価された。アポプトチック細胞は、染色質濃縮、収縮、メンブレ
ン気泡、破砕、「アポプトチック体」（Ｋａｕｆｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓ．５３：３９７６−３９８５，１９９３）の外観などによって同定
された。
【００３８】 栄養遺伝子検定によるＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒 性の評価 用いた検定は、Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒらの方式による（Ｅｘｐｅｒ． Ｈｅｍ
ａｔｏｌ．２１：５７３−５７８、１９９３）。ＨＬ６０または、Ｋ５６２細胞
は、９６−ウェルのマイクロプレート中で培養され、０．６％メチルセルローズ
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ａ４Ｍ，Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、１０％
濃度の牛の胎児の血清入りのＲＰＭＩ１６４０およびジェンタミシン中で培養さ
れた。ミクロ培養器には、１０μｌずつの、ＮＡＤ、 ＮＡＤＰ、 ＮＡＤＨ、
ＡＤＰ−リボ核酸（ＮＡＭ）、３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレ
オチド溶液が入れられ、１９０μｌの細胞を含む溶媒を添加後、最終的濃度が０
〜５０００μＭになるように調整された。最終的メチル・セルロース濃度は、０
．６％であった。
【００３９】 その細胞は，７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養され、それから、顕
微鏡的に検定され、細胞のコロニー数（＞４０細胞）とクラスター数（８〜４０
細胞）がカウントされた。放射線照射実験では、ＮＡＤ添加の１５分前に、細胞
に１〜２Ｇｙガンマの放射線照射を行なった。各容器の中央部分（全体の２５％
）でカウントした。そしてコロニー数とクラスター数とは、各実験間の基準のば
らつきを排除するために、対照基準に対する％比で表示した。
【００４０】 ＮＡＤの抗腫瘍活動の評定 人の腺癌（Ｈ−２９８１）を右脇腹に皮下注射して、マウス（ｎ＝１０／グル
ープ）に移植した。腫瘍が８０〜１００ｍｍ２の大きさになったとき、その動物
達は、３グループに分けられた。グループ１は、生理的食塩水を注射された。グ
ループ２は、生理的食塩水中に、２５ｍｇ／ｋｇのＮＡＤを溶かしたものを注射
された。グループ３は、５０ｍｇ／ｋｇのＮＡＤを注射された。処置スケジュー
ルは、月曜から金曜まで毎日投与し、土日は投与しない。これを２１日間続ける
。腫瘍の大きさは、２１日間１日おきに記録し、先に詳しく述べたように、ＡＵ
Ｃ腫瘍成育値に変換された（Ｈｕａ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄ
ｒｕｇｓ ６：４５１−４５５，１９９５）。
【００４１】
【例１】 図１はＮＡＤ酵素抑制剤存在・非存在下での、ＨＬ６０細胞のＮＡＤ試薬量に
さらされた結果を示す。このデータは次ぎのことを示唆する。ＮＡＤが試薬量に
対応したを誘導する。このことはその反面、活性なＮＡＤ酵素／シクラーゼを必
要とすることが、ＮＡＤ酵素抑制剤である３−アセチル・ピリジン・アデニン・
ジヌクレオチドの存在により、アポプトシス抑制剤を攻撃することによって証明
される。
【００４２】 ＮＡＤ、ＮＡＤＰおよびＮＡＤ酵素抑制剤は、ＮＡＤ酵素／シクラーゼの基質
であり、またＮＡＤ酵素抑制剤が、かなりモル過剰に使われているのだから、次
ぎのことが明らかになる。ＮＡＤはＮＡＤ酵素／シクラーゼに対して、抑止され
た基質である。ＮＡＤおよびＮＡＤＰは、３−アセチル・ピリジン・アデニン・
ジヌクレオチド以外の、サイクル的な中間生成物を作り出すことができるので、
環状ＡＤＰ−リボ核酸の生成は、アポプトシス誘導のために不可欠で、単なるＮ
ＡＤ酵素／シクラーゼの活性のモジュレーションではない。
【００４３】
【例２】 この例は２つの重要なポイントを示唆する。第１に、ＮＡＤ酵素抑制剤である
３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレオチドは、細胞質外層に対する基
質であって、これはアポプトシスによって、細胞毒性を誘導することは出来ない
（図２）。第２に、ＮＡＤはまた、ＮＡＤ酵素／シクラーゼに対する基質であっ
て、３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレオチドとは次の点で異なる。
これは環状ＡＤＰ−リボ核酸を生成し、アポプトシスに由来する細胞質基質のカ
ルシウムのバランスを崩し、この誘導が、シクラーゼ活性と拮抗する場合には、
ＮＡＤ酵素抑制剤によって抑制される（図２）。
【００４４】 他方ｎＭＣＡ（中性メトクロプアミド、神経センサミド）および放射線照射は
、ともにアポプトシスを誘導することが良く知られており、ＮＡＤ酵素抑制剤の
存在によっても影響されない（Ｐｅｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔ．
Ｐｒｅｖｅｎｔ． ２２（３）：２２５−２３６，１９９８）。これらのデータ
は、放射線照射やｎＭＣＡなどの、従来方式のアポプトシス誘導メカニズムと、
ＮＡＤによるアポプトシス効果とは、メカニズムが異なることを、明解に示唆す
る。
【００４５】
【例３】 図３に示されたデータは、アポプトシスを誘導するＮＡＤがまた、腫瘍細胞の
栄養遺伝子毒性を持つ、可能性があるという重要な点を立証する。ＮＡＤ薬量が
５００μＭ未満のとき、栄養遺伝子の抑制が５０％より大となる。ニコチンアミ
ド（ＮＡＭ）そのものが抑制剤であり、ＮＡＤ酵素／シクラーゼからのもうひと
つの生成物である。ただし、栄養遺伝子には、ほとんど影響を持たない。
【００４６】 これらのデータは、ＮＡＤ使用による治療効果は、プロドラッグとして、薬剤
の抗腫瘍特性を改善することを開示するものである。ＮＡＤは、環状ＡＤＰ−リ
ボ核酸を生成して、Ｃａ２＋のインバランスを中和し、同時にニコチンアミドを
生成して、腫瘍細胞の栄養遺伝子を殺すことができる。
【００４７】
【例４】 図４および図５に示されたデータは、この発明に関する３つの重要なポイント
を示唆する。第１は、ＮＡＤＨのような代謝前駆体または、ＡＤＰ−リボ核酸の
ような代謝生成物の両方とも、腫瘍細胞の栄養遺伝子の細胞毒性を誘導する効果
がある。第２に、ＨＬ６０以外の腫瘍細胞も、この場合は、Ｋ５６２細胞である
が、同様にして殺された。
【００４８】 従って、ＮＡＤおよびＡＤＰ−リボ核酸が、ＨＬ６０およびＫ５６２細胞に対
して、良く似た薬量レスポンスを持つということは、従来から知られているアポ
プトシス誘導過程と異なる方法で、アポプトシスを誘導していることを示唆する
。第３に、３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレオチドが、環状ＡＤＰ
−リボ核酸を生成することは知られていなかったが、ＨＬ６０およびＫ５６２細
胞に対して栄養遺伝子の細胞毒性を示す。これらのデータは、栄養遺伝子の細胞
毒性を誘導することのできる、ＮＡＤ酵素（環状ＡＤＰ−リボ核酸）抑制基質は
、癌などの増殖的疾患の治療に等しく有益である。
【００４９】
【例５】 この例は、ＮＡＤ類似物がイオン化放射線による細胞毒性感度を上げる可能性
のあることを示す。図６は、０〜５００μＭ範囲のＮＡＤ投与ならびに放射線照
射の有無による栄養遺伝子の細胞毒性を示す。放射線照射した場合のＮＡＤ試薬
量レスポンスのカーブが、各試薬単独の場合よりも、はるかに大きな栄養遺伝子
細胞毒性を伴って、ネガティブスロープを示しているのだから、従って、観察さ
れた感度向上効果は、評価した試薬量の全領域で相乗効果を発揮していることに
なる。これらのデータは、ＮＡＤおよびその類似物が、ＤＮＡ誘導における放射
線照射のような、従来の治療法の効果をあげさせる可能性があるという証拠とし
て採取した。
【００５０】
【例６】 本明細書において既に述べたように、アデノシン含有化合物は、ヌクレオチド
貯留のバランスを崩すことができるので、腫瘍性、細菌性、寄生虫的疾患の治療
に有効である。（この発明の要点に記述の引用文献を参照）この例はＮＡＤがま
た、Ｓ−フェイズの細胞を集積する、細胞サイクルのブロッキング薬としても使
える可能性を示唆する。
【００５１】 図７で、無処理の７０Ｚ／３細胞が、典型的に２００細胞Ｇ０／Ｇ１領域、お
よび４００細胞Ｇ２／Ｍ領域で、それぞれピークを示している。この２つのピー
クに挟まれたＳ−フェイズ細胞は、非常に小さな値を示す。しかし、３００μＭ
のＮＡＤにさらされた細胞は、Ｓ−フェイズにおいても、ある程度有意差のある
集積が見られる。これらのデータは次ぎのことを示唆する。ＮＡＤはプロドラッ
グとして、ＮＡＤ酵素（ＡＤＰ−リボ核酸シクラーゼ）に結合することによって
、アデノシン含有薬を摂取し、ヌクレオチド貯留のバランスを崩したり、細胞毒
性を作ったり、増殖抑制するなどの機能が発揮できることを示唆する。ＮＡＤの
この特性に付いては、細胞の代謝に関する最も重要で、良く知られた事実にもか
わらず、これまで開示されたことがない。それゆえに、この発見は、従来技術に
比べて、極めて新規性が高く、これこそ発明的である。
【００５２】
【例７】 図８に示すデータは、ＮＡＤの抗腫瘍薬としての直接的作用を示す。ここでは
、人の腺癌（Ｈ２９８１）を移植したマウスに、ＮＡＤの薬量として、毎日５０
ｍｇ／ｋｇずつ投与すると、投与しない対照、あるいは、ＮＡＤ薬量の少ない場
合（２５ｍｇ／ｋｇ）に比べて、明らかに腫瘍の成育が抑制されることを開示し
ている。このとき、明白な体重の減少や、ＮＡＤ投与に伴う副作用としての、激
烈な徴候は何ら認められなかった。これらの結果は、ＮＡＤが化学療法薬として
、使用可能であり、有益であることを示唆するものである。そのうえ、腫瘍成育
コントロール効果におけるＮＡＤ薬量レスポンスデータは、薬害が無く、効果的
な領域を見出し、ネズミ類モデルから、人へ推定を進める技術確立に有益である
。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＨＬ６０（白血病プロメロイド）細胞中での薬量レスポンスであって、１０ｍ
Ｍ ＮＡＤ酵素抑制剤、ならびに３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレ
オチドの存在下および非存在下での、アポプトシス誘導量によって評価した。ア
ポプトシスの未処理対照レベルは、バックグラウンド基準として、全ての実験値
から差し引いた。
【図２】 ＨＬ６０（白血病プロメロイド）細胞中で試薬により誘導されたアポプトシス
であって、試薬として１０００μＭのＮＡＤ、１００μＭのｎＭＣＡ、（中性メ
トクロプアミド、神経センサミド）を使用し、さらに１０ｍＭ ＮＡＤ酵素抑制
剤、３−アセチル・ピリジン・アデニン・ジヌクレオチドの存在下および非存在
下で、２Ｇｙの放射線照射を行なった。アポプトシスの未処理対照レベルは、バ
ックグラウンド基準として、全ての実験値から差し引いた。
【図３】 （Ａ） 人のＨＬ６０（白血病プロメロイド）細胞コロニー（Ａ）の、０．６％メチル
セルローズ、１０％濃度の牛の胎児の血清入りのＲＰＭＩ１６４０、ならびに図
示の濃度のニコチンアミドまたは、ＮＡＤで満たされた溶媒中で、６日間５％濃
度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの成長を示すデータである。 （Ｂ） 人のＨＬ６０（白血病プロメロイド）細胞クラスター（Ｂ）の、０．６％メチ
ルセルローズ、１０％濃度の牛の胎児の血清入りのＲＰＭＩ１６４０、ならびに
図示の濃度のニコチンアミドまたは、ＮＡＤで満たされた溶媒中で、６日間５％
濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの成長を示すデータである。
【図４】 （Ａ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜２０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ、ＡＤＰ−リボ核酸およびニコチンアミド（
ＮＡＭ）の試薬により、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの
コロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微
鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。 （Ｂ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜２０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ、ＡＤＰ−リボ核酸およびニコチンアミド（
ＮＡＭ）の試薬により、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの
コロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微
鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。 （Ｃ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜２０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ、ＡＤＰ−リボ核酸およびニコチンアミド（
ＮＡＭ）の試薬により、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの
コロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微
鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。 （Ｄ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜２０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ、ＡＤＰ−リボ核酸およびニコチンアミド（
ＮＡＭ）の試薬により、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの
コロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微
鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。 （Ｅ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜２０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ、ＡＤＰ−リボ核酸およびニコチンアミド（
ＮＡＭ）の試薬により、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときの
コロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微
鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。
【図５】 （Ａ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜１０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤＨ、ＮＡＤＰおよび３−アセチル・ピリジン
・アデニン・ジヌクレチド（３−アセチルピリジン ＡＤ）の試薬により、７日
間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときのコロニー数を示すデータであ
る。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微鏡下で平底の培養皿に入れて
カウントした。 （Ｂ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜１０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤＨ、ＮＡＤＰおよび３−アセチル・ピリジン
・アデニン・ジヌクレチド（３−アセチルピリジン ＡＤ）の試薬により、７日
間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときのコロニー数を示すデータであ
る。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微鏡下で平底の培養皿に入れて
カウントした。 （Ｃ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の栄養遺伝子細胞毒性の、ガラス容器中で
０〜１０００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤＨ、ＮＡＤＰおよび３−アセチル・ピリジン
・アデニン・ジヌクレチド（３−アセチルピリジン ＡＤ）の試薬により、７日
間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養したときのコロニー数を示すデータであ
る。形成されたコロニー数（４０細胞以上）は顕微鏡下で平底の培養皿に入れて
カウントした。
【図６】 （Ａ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の放射線感度特性の、ガラス容器中で０〜
３００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ。細胞は、最初１〜２Ｇｙの放射線を１５分間照射
し、その後図示の濃度のＮＡＤで、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養
した）ときのコロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞
以上）は顕微鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。 （Ｂ） ＨＬ６０およびＫ５６２白血球細胞の放射線感度特性の、ガラス容器中で０〜
３００（Ｍ濃度薬量のＮＡＤ。細胞は、最初１〜２Ｇｙの放射線を１５分間照射
し、その後図示の濃度のＮＡＤで、７日間５％濃度のＣＯ２、室温３７℃で培養
した）ときのコロニー数を示すデータである。形成されたコロニー数（４０細胞
以上）は顕微鏡下で平底の培養皿に入れてカウントした。
【図７】 （Ａ） ３００Ｍ濃度薬量のＮＡＤで、１８時間処理したときの、７０Ｚ／３細胞の数
を示す度数分布図である。 （Ｂ） ３００Ｍ濃度薬量のＮＡＤで、１８時間処理したときの、７０Ｚ／３細胞の数
を示す度数分布図である。 （Ｃ） ３００Ｍ濃度薬量のＮＡＤで、１８時間処理したときの、７０Ｚ／３細胞の数
を示す度数分布図である。 （Ｄ） ３００Ｍ濃度薬量のＮＡＤで、１８時間処理したときの、７０Ｚ／３細胞の数
を示す度数分布図である。
【図８】 人の肺の腺癌（Ｈ２９８１）を移植したマウス（ｎ＝１０／グループ）に、Ｎ
ＡＤの薬量として、毎日５×２５ｍｇ／ｋｇずつ、あるいは、毎週５０ｍｇ／ｋ
ｇずつ２１日間投与したときの、腫瘍のボリュウムを示す。最初の腫瘍のボリュ
ウムは、８０〜１００ｍｍ２で、腫瘍の生育値ＡＵＣ（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ
ｔｈｅ ｃｕｒｖｅ）は、前記した方法で、計算し解析した。（Ｈｕａ ｅｔ．
ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ６：４５１−４５５、１９９５
）
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月１３日（２０００．３．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/02 Ａ６１Ｐ 35/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ｗ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 LL29 LL47 MM03 4C086 AA01 AA03 EA16 MA04 NA14 ZB26 ZB32

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 腫瘍細胞または微生物を殺す治療法であって、一定量のニコ
    チンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を用いて、該細胞ま
    たは微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させることによって、腫瘍細胞または
    微生物を収縮させる作用をさせることを特徴とする治療法。
  2. 【請求項２】 微生物が菌状腫または寄生動物であることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項に記載の治療法。
  3. 【請求項３】 被術者の腫瘍細胞または微生物を殺す治療法であって、一定
    量のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物を投与する
    ことによって、該細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させることを
    特徴とする治療法。
  4. 【請求項４】 被術者が動物であることを特徴とする特許請求の範囲第３項
    に記載の治療法。
  5. 【請求項５】 被術者が人であることを特徴とする特許請求の範囲第３項に
    記載の治療法。
  6. 【請求項６】 Ｃａ２＋細胞質基質レベルまたは、ヌクレオチド貯留、ある
    いは両者のバランスをくずすことにより、栄養遺伝子毒性が増加されることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項または第３項に記載の治療法。
  7. 【請求項７】 ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド類似物が、代謝
    の前駆物またはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドからの生成物、ある
    いはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドの代謝基質抑制剤であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項または第３項に記載の治療法。
  8. 【請求項８】 腫瘍細胞または微生物を殺す化合物であって、該細胞または
    微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させるのに有効な、一定量のニコチンアミ
    ド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物、および適切な担体を含むこ
    とを特徴とする化合物。
  9. 【請求項９】 腫瘍細胞または微生物を殺す調合薬であって、該細胞または
    微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させるのに有効な、一定量のニコチンアミ
    ド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物、および調合薬として適切な
    担体を含むことを特徴とする調合薬。
  10. 【請求項１０】 Ｃａ２＋細胞質基質レベルまたは、ヌクレオチド貯留、あ
    るいは両者のバランスをくずすことにより、栄養遺伝子毒性が増加されることを
    特徴とする特許請求の範囲第８項または第９項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド類似物が、代
    謝の前駆物またはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドからの生成物、あ
    るいはニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドの代謝基質抑制剤であること
    を特徴とする特許請求の範囲第８項または第９項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 細胞または微生物に対する栄養遺伝子毒性を増加させる、
    一定量のニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドならびにその類似物の分包
    セット。
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