JP2001514880A - 生存組織細胞のミクロスフェアへのカプセル化 - Google Patents

生存組織細胞のミクロスフェアへのカプセル化

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Abstract

(57)【要約】 ゲル形成溶液を形成するための有機金属前駆体と加水分解溶液の混合、生存組織細胞含有溶液を形成するための生存組織細胞と塩溶液の混合および特異的密度の混合物を形成するための生存組織細胞含有溶液とゲル形成溶液の混合の段階を含む、多くのミクロスフェアに生存組織細胞をカプセル化する方法。多くのミクロスフェアに生存組織細胞をカプセル化する方法はまた混合物を油を含む容器に混合し、撹拌して多くのミクロスフェアを形成し、その各々が複数個の生存組織細胞をカプセル化する段階も含む。油は混合物と混ざらず、混合物よりも低い密度を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明の分野は、生存組織のミクロスフェアカプセル化である。
【０００２】 無定形シリカミクロスフェアの製造法は既知であり、有機シリコン前駆体を、
高度酸性の溶液と共に容器内に入れ、溶媒で濯いで過剰の有機シリコン前駆体を
無定形シリカミクロスフェアから除去する段階を含む。有機シリコン前駆体と高
度酸性の溶液は混ざらない。無定形シリカミクロスフェアの製造法はまたローダ
ミン−６Ｇ、ローダミン−Ｂ、ユーロピウム３＋、フルオレッセイン、クマリン
−１２０、クマリン−３１４Ｔ、チオニン、ウラニウムおよびウラニウム−感受
性ユーロピウムからなる群からのドーパントを添加し、有機シリコン前駆体およ
び高度酸性の溶液を撹拌し、高度酸性の溶液中に有機シリコン前駆体の小滴を形
成させ、それにより高度酸性の溶液中の水が有機シリコン前駆体の小滴を加水分
解して無定形シリカミクロスフェアを形成し、溶媒で濯いで過剰の有機シリコン
前駆体をそこから除去する段階も含む。結果は、蛍光性挙動を提供する。
【０００３】 他の既知の方法において、生存動物組織細胞および酵母細胞のような微生物細
胞が、有機シリコンから製造した無機ゲルでカプセル化される。組織細胞のカプ
セル化は、有機シリコン前駆体を高度酸性の水性溶液と混合し、有機シリコン前
駆体を加水分解すると共に、ゲル形成溶液を提供し、該ゲル形成溶液を冷却し、
生存組織細胞とハンクス平衡塩溶液の混合物を形成し、塩基溶液をゲル形成溶液
に添加し、その直後に組織細胞を含む混合物をゲル形成溶液に添加し、得られた
混合物を、形成された無機ゲルが組織細胞をカプセル化する容器に注ぐことによ
り行う。有機シリコン前駆体はテトラエトキシシラン、テトラブトキシシラン、
テトラメトキシシランまたはテトラプロポキシシランであり得る。塩基を有機シ
リコンの高度酸性の水性溶液による加水分解由来の溶液に添加することによりゲ
ル形成溶液を調製し、微生物細胞分散液をゲル形成溶液と混合し、得られた混合
物を容器に注いで微生物細胞をカプセル化する無機ゲルを形成するという類似の
方法で微生物細胞はカプセル化される。
【０００４】 （発明の要約） 本発明は、一般に、ミクロスフェア中への生存組織細胞のカプセル化の方法に
関する。多くのミクロスフェアへの生存組織細胞のカプセル化の方法は、ゲル形
成溶液を形成するための有機金属前駆体と加水分解溶液の混合、生存組織細胞を
含む溶液を形成するための生存組織細胞と塩溶液の混合および特異的密度の混合
物を形成するための生存組織細胞含有溶液とゲル形成溶液の混合の段階を含む。
【０００５】 本発明の第１の態様において、本方法はまた混合物を、油を含む容器内に混ぜ
入れ、混合物を撹拌して多くのミクロスフェアを形成し、その各々が複数個の生
存組織細胞をカプセル化する段階を含む。油は混合物と混ざらず、混合物の特異
的密度よりも低い特異的密度を有する。 本発明の第２の別の態様において、本方法はまた混合物の小滴を形成し、該小
滴を油のカラムに投入する段階を含む。油は混合物と混ざらず、その頂上で混合
物の特異的密度よりも低い特異的密度を有し、多くのミクロスフェアを形成し、
その各々が複数個の生存組織細胞をカプセル化している。
【０００６】 本発明の第３の別の態様において、有機シリコン前駆体は、テトラエトキシシ
ラン、テトラブトキシシラン、テトラメトキシシランおよびテトラプロポキシシ
ランからなる群から選択される。 本発明の第４の別の態様において、生存組織細胞は動物由来である。 本発明の第５の別の態様において、生存組織細胞は植物由来である。 本発明の第６の別の態様において、生存組織細胞は真菌由来である。 本発明の第７の別の態様において、生存組織細胞は細菌由来である。
【０００７】 本方法による生存組織のカプセル化は、免疫抑制の必要性無しに治療的化合物
を分泌する生存細胞の移植を可能にする新規ドラッグデリバリーシステムを創成
する。セラミック物質を、治療的化合物を分泌できる生存組織細胞のカプセル化
に使用でき、治療的化合物の天然臓器の送達を模倣するように宿主(患者)に移植
する。生存組織は、所望の結果を促進するまたは達成するために遺伝子操作し得
る。セラミック物質は、治療的分子の通過を可能にするのに十分多孔性であるが
、開口は宿主の免疫系から移植細胞を隔離するのに十分小さい。無機カプセル化
物質は生理学的に不活性であり、免疫または自己免疫応答の危険性を減少させる
。
【０００８】 本発明の他の態様および付随する利点の多くは、以下の詳細な記載を参考にし
てより理解されるに従い、より容易に認識されるであろう。 新規であると考えられる本発明の性質は、特に特許請求の範囲の項に述べられ
ている。
【０００９】 (図面の説明) 図１は撹拌棒および油を含む容器の側面図であり、その中に生存組織細胞を含
む溶液とゲル形成溶液の混合物が、本発明の第１の態様に従って混合物を形成す
る。 図２は滴瓶および油のカラムの側面図であり、その中に生存組織細胞を含む溶
液とゲル形成溶液の混合物が、本発明の第２の態様に従って混合物を形成する。
【００１０】 (好ましい態様の詳細な説明) ゾル−ゲルカプセル化生存組織細胞の製造法は、第１の容器に有機金属前駆体
と加水分解溶液を入れ、溶液が透明になるまで溶液を撹拌し、透明溶液を氷浴で
冷やし、第２の容器を生存組織細胞と平衡塩溶液に入れ、組織溶液を形成させる
段階を含む。
【００１１】 生存組織細胞を採取する。生存組織細胞を平衡塩溶液に入れ、組織溶液を形成
する。ヒト細胞の溶液は、一般の医学的生理食塩水であり得る。カプセル化する
細胞と塩分を十分に平衡化し、破裂を避ける必要がある。米国特許第4,797,213 号は、その６欄、１０行で、ハンクス平衡塩溶液の使用を教示する。生存組織細
胞は、植物、動物、細菌、真菌または酵母由来であり得る。
【００１２】 有機金属前駆体は有機シリコン前駆体であり得、加水分解溶液は酸のモル濃度
が０.０５から２.５の範囲を有する高度酸性の溶液であり得る。この方法はまた
塩基の濃度が０.０５から２.５を有する塩基溶液を透明溶液に添加し、その直後
透明溶液および塩基溶液に組織溶液を添加し、透明溶液、塩基溶液および組織溶
液を撹拌し、ゲル形成溶液を形成し、ゲル形成溶液を処理して生存組織細胞をカ
プセル化する所望の物理的構造の無機ゲルを完成する段階を含む。極度のｐＨか
らの細胞傷害を避けるために十分溶液を中和するまで塩基溶液を添加する。
【００１３】 有機シリコン前駆体は、テトラエトキシシラン、テトラブトキシシラン、テト
ラメトキシシラン、テトラプロポキシシランおよびメチルトリメトキシシランか
らなる群から選択され得る。有機金属前駆体は、アルミニウムトリ−ｎ−プロポ
キシド、アルミニウムトリ(sec)ブトキシド、アルミニウムアセト酢酸エステル キレートジ(sec)ブトキシド、ジルコニウムトリ(sec)ブトキシド、ボロンブトキ
シド、ボロンメトキシド、チタニウム(iv)ブトキシド、チタニウムイソプロポキ
シドおよびジルコニウムイソプロポキシドからなる群から選択され得る。高度酸
性の溶液は、硝酸(ＨＮＯ3)および塩酸(ＨＣｌ)からなる群から選択する。硫酸(
Ｈ2ＳＯ4)を含む他の高度酸性の溶液も使用し得る。好ましい態様において、塩 基溶液は水酸化アンモニウムである。C. J. Brinker, Journal of Non-Crystali
ne Solutions, Volume 48, page 48およびVolume 63, page 45を参照のこと。
【００１４】 Jeffrey W. PollardおよびJohn M. Walker編集、Clifton, New Jerseyに位置 するHumana Press出版のAnimal Cell Cultureと題する本の１４１頁の１３章は 、ハンクス緩衝塩溶液を記載する。 Plant Tissue Culture Manual: Fundamentals and Applicationsと題するマニ
ュアルが、K. Lindsey編集でHumana Pressから出版されている。植物の組織細胞
は、葉を葉断片に挽くことにより葉から採取し得る。葉断片を平衡塩溶液に入れ
、植物組織溶液を形成する。 Jeffrey W. PollardおよびJohn M. Walker編集、Clifton, New Jerseyに位置 するHumana Press出版のAnimal Cell Cultureと題する本の１４１頁の１３章は 、また動物の組織細胞の採取を記載する。
【００１５】 動物の組織細胞はまたヒトを含む哺乳類の肝臓、膵臓、甲状腺、副甲状腺、下
垂体および腎皮質から採取し得る。これらの組織細胞の一つをカプセル化するゾ
ル−ゲルは、人工肝臓または人工膵臓のいずれかのような人工臓器に使用し得る
。 例えば、生存動物組織細胞をウシ肝臓から採取している(ウシ肝細胞)。生存動
物組織細胞を分散する標準法では、ウシ肝臓の小立方体へ切断する。ウシ肝臓の
約１０ｇの小立方体を６０ミリリットルのハンクス平衡塩溶液に１時間半入れ、
ウシ肝臓からヘモグロビンを除去する。ハンクス平衡塩溶液を除去する。コラゲ
ナーゼの４０ミリグラムおよびジスパーゼの６０ミリグラムをハンクス平衡塩溶
液に溶解する。ジスパーゼおよびコラゲナーゼは酵素である。ハンクス平衡塩溶
液を１時間半振盪し、沈降(decented)させて組織溶液を形成する。組織溶液は、
その中に分散した個々の生存肝臓細胞を含む上清溶液である。発明者は、肝臓細
胞を有機ゲルにカプセル化している。
【００１６】 米国特許第5,270,192号は、肝細胞バイオリアクター、生体利用人工肝臓を教 示し、環流入口および環流出口を有する封入容器、封入容器中の肝細胞凝集物を
捕捉する一方で、マトリックスの環流を可能にするような封入容器中のマトリッ
クスを含む。
【００１７】 米国特許第4,391,909号は、ランゲルハンス島細胞または肝臓細胞のような組 織細胞を教示し、それは、３,０００より大きい分子量を有するポリマーと架橋 した酸性基を有するポリサッカライドを含む楕円状半透過性膜内にカプセル化さ
れている。ミクロカプセル中の細胞は生存力があり、健康であり、生理的に活性
であり、進行中の代謝ができる。カプセル化細胞は哺乳類生体への移植に有用で
あり、生体組織における当該細胞に特徴的な物質を産生し、化学的変化をもたら
す。発明者は、有機ゲルにランゲルハンス島細胞をカプセル化している。
【００１８】 米国特許第5,166,058号は、骨および軟骨欠陥の処置および創傷治療および関 連組織修復に使用し得る精製BMP-2タンパク質を教示する。骨および／または軟 骨形成に関して、本組成物はBMP-2A、BMP-2Bまたは他のBMPタンパク質を骨およ び／または軟骨創傷部位に搬送でき、骨および軟骨を発育させ、最適に体に再吸
収されるための構造を提供し得るマトリックスを含む。このようなマトリックス
は、骨誘導性タンパク質をコードするDNA配列の移植医学使用される物質であり 得る。マトリックス物質の選択は生物学的適合性、生物学的分解性、機械的特性
、美的外観およびインターフェース特性に基づく。BMP-2組成物の特定の適用は 、適当な製剤を規定する。該組成物に可能性のあるマトリックスは、生物学的分
解性および化学的に定義された硫酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ヒドロキ
シアパタイト、ポリ乳酸およびポリ無水物であり得る。他の可能性のある物質は
、生物学的分解性および生物学的に十分定義された、骨または皮膚コラーゲンで
ある。更なるマトリックスは純粋タンパク質または細胞外マトリックス成分を含
む。他の可能性のあるマトリックスは、生物学的非分解性および化学的に定義さ
れた、焼結ヒドロキシアパタイト、生体ガラス、アルミネート、または他のセラ
ミックである。マトリックスは、ポリ乳酸とヒドロキシアパタイトまたはコラー
ゲンとリン酸三カルシウムのような任意の上記のタイプの組合わせを含み得る。
生体セラミックは、カルシウム−アルミネート−ホスフェートのように組成を変
え得、加工し、孔サイズ、粒子サイズ、粒子形、および生物学的分解性を変える
。投与レジメは、BMP-2タンパク質の作用を変化させる種々の因子、例えば、形 成することが望まれる骨の重量、骨損傷部位、損傷骨の状態、創傷のサイズ、損
傷組織のタイプ、患者の年齢、性別および栄養状態、感染の程度、投与期間およ
び他の臨床因子を考慮して、主治医により決定される。投与量は、再構築に使用
するマトリックスのタイプおよび組成物中のBMPタンパク質のタイプにより変化 し得る。IGF 1(インシュリン様成長因子Ｉ)のような他の既知の成長因子の最終 組成物への添加もまた投与量に影響し得る。
【００１９】 米国特許第5,453,368号の生物学的物質は、標準RPMIで培養されたPC-12細胞を
含む。細胞をピペットで取り、遠心管に入れて遠心して沈降させた。細胞を２ml
の容量とし、約２×１０6から５×１０6／mlの細胞濃度にした。細胞含有液体を
滅菌ハミルトンシリンジに入れ、ハーバード装置インジェクターポンプに入れた
。ポンプを１８ゲージポリテトラ−フルオロエチレン試験管を介して２４ゲージ
ステンレススチール試験管に接続し、これは液体の滴下用装置として働いた。ウ
シ副腎クロム親和性細胞を１.５％アルギン酸ナトリウム溶液(W/V)に含むミクロ
カプセルを調製した。PBS回収浴容器は、１.５％(W/V)塩化カルシウムを含んだ 。培養６週間後、ミクロカプセルは生存力がある細胞を含んだ。
【００２０】 以下の細胞が、前記の方法を使用して十分にカプセル化され、シリカゲルで生
存力を維持した。 真菌： Saccharomyces cerevisiae、 Phanerochaete chrysosporium。 植物： Pyrocystis lunula(光合成海洋藻)、 レッド・アップル・グラウンド・カバー・リーフ細胞(グラウンド・リーフの 上清から抽出した個々のクロロフィル含有細胞)。 細菌： Photobacterium phosphoreum(生物発光海洋細菌)、 Geospirillum arsenophiluf(MIT-13)、 Halobacterium halobium。 動物： マウスランゲルハンス島、 ブタランゲルハンス島、 ウシ肝細胞、 ブタ肝細胞、 ヒト白血球細胞、 ヒト赤血球細胞、 ラットPC-12細胞(ラットクロム親和性細胞腫由来)、 Lac-zトランスフェクトマウス間充織幹細胞(遺伝子操作された哺乳類組織細胞
)、 ラット繊維芽細胞、 ヒト繊維芽細胞、 ヒト骨肉腫細胞、 チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞。
【００２１】 図１に関して、生存組織細胞をミクロスフェアにカプセル化する方法が記載さ
れる。生存組織細胞を多くのミクロスフェアにカプセル化する方法は、ゲル形成
溶液を形成するための有機金属前駆体と加水分解溶液の混合、生存組織細胞を含
む溶液を形成するための生存組織細胞と塩溶液の混合および特異的密度の混合物
を形成するための生存組織細胞含有溶液とゲル形成溶液の混合の段階を含む。生
存組織細胞は、動物または植物由来である。この方法はまた油１２を含む容器１
１への混合物の混合および多くのミクロスフェア１４を形成するための撹拌棒１
３での混合物の撹拌の段階も含む。各ミクロスフェア１４は複数個の生存組織細
胞をカプセル化する。油１２は混合物と混ざらず、混合物の特異的密度よりも低
い特異的密度を有する。有機金属前駆体は、有機シリコン前駆体であり得る。有
機シリコン前駆体は、テトラエトキシシラン、テトラ−ブトキシシラン、テトラ
メトキシシランおよびテトラプロポキシシランからなる群から選択し得る。
【００２２】 図２に関して、生存組織細胞のミクロスフェアへのカプセル化の方法を記載す
る。多くのミクロスフェアに生存組織細胞をカプセル化する方法は、ゲル形成溶
液の形成のための有機金属前駆体と加水分解溶液の混合、生存組織細胞含有溶液
の形成のための生存組織細胞と塩溶液の混合および特異的密度の混合物を形成す
るための生存組織細胞含有溶液とゲル形成溶液の混合の段階を含む。生存組織細
胞は、動物または植物由来である。方法はまた混合物の小滴を形成し、小滴を油
１１２のカラム１１１に投入する段階を含む。油１１２は混合物と混ざらず、そ
の頂上で混合物の特異的密度より低い特異的密度を有し、多くのミクロスフェア
を形成する。各ミクロスフェア１１４は複数個の生存組織細胞をカプセル化する
。有機金属前駆体は、有機シリコン前駆体であり得る。有機シリコン前駆体は、
テトラエトキシシラン、テトラ−ブトキシシラン、テトラメトキシシランおよび
テトラ−プロポキシシランからなる群から選択し得る。
【００２３】 前記から、動物および微生物の組織細胞を含む活性生物学的物質をカプセル化
するゾル−ゲルカプセル化が記載されていることを見ることができる。従って、
前記は本発明の原理を説明するものとしてのみ見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 撹拌棒および油を含む容器の側面図。
【図２】 滴瓶および油のカラムの側面図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 5/04 Ａ６１Ｋ 47/02 // Ａ６１Ｋ 35/12 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｕ 47/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｅ Ａ６１Ｌ 27/00 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B033 NA01 NA12 NA14 NA16 NA17 NB12 NB24 NC08 NC12 ND07 ND12 4B065 AA01X AA57X AA89X AA90X BC41 BD05 BD06 CA44 4C076 AA64 AA95 CC50 DD22 DD31 DD62 DD64 GG22 4C081 AB11 CD34 CE11 DA15 EA05 4C087 AA01 AA02 BB63 BC01 BC30 MA38 NA06 NA13 ZC80

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ａ．有機金属前駆体と加水分解溶液を合わせ、ゲル形成溶液
    を形成する； ｂ．生存組織細胞と塩溶液を合わせ、生存組織細胞を含む溶液を形成する； ｃ．段階ｂで得られた生存組織細胞を含む溶液と、段階ａで得られたゲル形成溶
    液を合わせ、特異的密度の混合物を形成する； ｄ．段階ｃ由来の混合物を、段階ｃで得られた混合物と混ざらず、段階ｃで得ら
    れた混合物の特異的密度より低い特異的密度を有する油に混合し、複数個の該生
    存組織細胞をカプセル化した多くのミクロスフェアを形成する ことを含む、多くのミクロスフェア内に生存組織細胞をカプセル化する方法。
  2. 【請求項２】 混合の段階が油と段階ｃで得られた混合物の撹拌を含む、請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 混合の段階が、段階ｃで得られた混合物の小滴の形成および
    小滴の油のカラムの頂上への投入を含む、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 有機金属前駆体と加水分解溶液を合わせる段階における有機
    金属前駆体が有機シリコン前駆体である、請求項１、２または３のいずれかに記
    載の方法。
  5. 【請求項５】 有機シリコンがテトラエトキシシラン、テトラブトキシシラ
    ン、テトラメトキシシランおよびテトラプロポキシシランからなる群から選択さ
    れる、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 ｅ．ゲル形成溶液と段階ｂで得られた生存組織を含む溶液を
    合わせる段階の前に段階ａで得られたゲル形成溶液を塩基と合わせ、極度のｐＨ
    からの生存組織細胞の損傷を避けるのに十分ゲル形成溶液を中和する ことを更に含む、請求項１、２または３のいずれかに記載の方法。
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