JP2001514858A - アンテナペディアのホメオドメインを含むコンジュゲート - Google Patents
アンテナペディアのホメオドメインを含むコンジュゲートInfo
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Abstract
Description
複合体の形態での新規のコンジュゲート(複合体)に関する。
かし、目的の遺伝子またはタンパク質を標的部位に効果的に送達させることが大
きな問題である。ex vivoまたはin vivoストラテジーによって遺伝
子または遺伝子産物を、種々の細胞、組織および器官へ送達するための種々のウ
イルスまたは非ウイルスベクターが開発されている。ウイルスベースのベクター
のうち、レトロウイルス,アデノウイルス、アデノ随伴ウイルスおよびヘルペス
ウイルスが最も広く研究されている。非ウイルスベースのベクターのうち、プラ
スミドDNAを直接細胞に移入するためにリポソームが使用されている。しかし
、遺伝子治療の主な試みの1つとして、効果的な送達系の作成が残されている。
ila)胚の前部−後部形態形成を調節することが示されている転写因子をコー
ドする。アンテナペディアのタンパク質配列は特定のDNA標的エレメントに結
合する60アミノ酸モチーフ(ホメオドメイン)の存在によって特徴づけられる
。アンテナペディアの相同染色体は、ほぼ全ての多細胞生物に見出されており、
アミノ酸配列の同一性の程度が非常に高いことが示されている。ヒトおよびショ
ジョウバエのアンテナペディアタンパク質は、ホメオドメインの配列において1
つの保存的アミノ酸置換により異なるだけである。
して転移し得ることが観察されている。転移は、細胞エンドサイトーシスに依存
せず、転移が4℃と37℃の両方で起こっていることが報告されている。Dアミ
ノ酸から作製されたホメオドメイン合成ペプチドは細胞膜を貫通することが出来
る。この知見はAntpがレセプター媒介機構によって転移される可能性を除外
するであろう。この特性は小さなウイルス配列の培養細胞の細胞質への伝達する
こと、ならびにインフルエンザウイルスの核タンパク質に対するMHCクラスI
制限細胞障害性免疫反応の惹起することにおいて利用されている。しかし、これ
までの所、Antpのホメオドメインは小さな合成ペプチドを輸送するためのみ
に用いられてる。Schutze-Redelmeier M-Pら、1996、「Introduction of Exogenous
Antigens into the MHC Class I Processing and Presentation Pathway by Dr
osophila Antennapedia Homeodomain Primers Cytotoxic T Cells In Vivo」、The
Journal of Immunology、650-655は、アンテナペディア分子のホメオドメインは
、細胞質にさらに50アミノ酸までを送達するために使用し得ると言及している
。第3ヘリックスの16アミノ酸を用いて、著者らは94個までのアミノ酸を含
む融合タンパク質を調製し得たと言及しているが、ここでは示されていない。さ
らに開示の批判は、合成ペプチドの送達に対してのみ存在する。
るAntpのホメオドメインを見出した。本発明の1つの鍵となる利点は、機能
タンパク質および調節タンパク質を転移するために使用し得ることである。これ
は、特に医学的に応用する事は驚くべきことであり、かつ非常に重要である。
分野で応用可能である。驚くべきことに、本発明者らは、今回、核酸を転移し得
るホメオドメインもまた発見した。これは、特に遺伝子治療への応用に特に有利
である。
と、 (b)第1の領域と自然には結合しない第2の領域とを含み、少なくとも第1
の領域は非変性である、コンジュゲートを提供することである。
介して結合されているか、第2の領域は核酸結合ドメイン、好ましくはさらに核
酸を含み得る。この態様はタンパク質/核酸複合体としてみなし得る。
。この実施形態において、好ましくは、第2の領域は機能性もしくは調節タンパ
ク質または抗原である。
異体を含む第1の領域 (b)少なくとも100アミノ酸のタンパク質を含む第1の領域に自然には結
合しない第2の領域 を含むコンジュゲートを提供する。
得るように第1の領域と第2の領域が連結することを意味する。
は場合による。
の自然の状態から変化させるプロセスである。これらのプロセスがその全体的な
3次元構造の変化も伴う場合、タンパク質の特定の群のジスルフィド結合の切断
または化学修飾もまた含まれ得る。
ーションに戻された再生タンパク質または核酸を排除しない。一般に、可逆的な
変性は、ジスルフィド還元因子および尿素、核酸に関しては熱および塩によって
引き起こされる。
酸が無傷の細胞中で生じ、その3次元構造が適切な水素結合の形成に依存してい
る形態を意味する。
。
含む発現ベクターを提供する。
胞を提供する。
。従来の方法では、本発明者らは変性試薬へ晒すことがAntpホメオドメイン
の転移特性に劇的な影響を与えることを見出した。本発明者らはまた、小さなp
Hの変化および容量オスモル濃度の相違がその転移特性に影響を与えることを見
出した。
溶菌液から第1のドメインおよび融合タンパク質を精製する適切な手順を見出し
た。本法は、得るべきコンジュゲートが少なくとも100アミノ酸からなるタン
パク質を細胞膜を通過して転移するコンジュゲートを提供する。
下で本発明の宿主細胞を培養する工程と、 (ii)回収工程がアミノ酸テイルのコンジュゲートへの融合工程を包含し、
該テイルが少なくとも1つの基質と結合し得るが別の基質とは結合し得ず、そし
て該コンジュゲートが該テイルを介して少なくとも1つの基質との結合を引き起
こすことにより宿主細胞の成分がこの基質と結合せず、そして該コンジュゲート
が他の物質と接触することにより該コンジュゲートが結合されずに宿主細胞の残
りの成分が他の基質に結合される、コンジュゲートを回収する工程を包含する、
コンジュゲートの調製法を提供する。
a)アンテナペディアのホメオドメインまたはその変異体を含む第1の領域と、
(b)宿主内の発現ベクター由来のコンジュゲートの発現を提供する条件下で少
なくとも100アミノ酸長のアミノ酸配列を含む第1の領域に自然には結合しな
い第2の領域をコードする核酸を含む発現ベクターで形質転換された宿主細胞を
培養する工程と、(ii)アミノ酸テイルをコンジュゲートに融合させる工程を
包含し、該テイルは少なくとも1つの基質と結合し得るが別の基質とは結合し得
ず、該コンジュゲートが該テイルを介して少なくとも1つの基質との結合を引き
起こすことにより宿主細胞の成分がこの基質と結合せず、該コンジュゲートが他
の基質と接触することにより該コンジュゲートが結合されずに宿主細胞の残りの
成分が他の基質に結合する、該コンジュゲートを回収する工程とを包含する、コ
ンジュゲートの調製法を提供する。
され得るが、別の基質には結合され得ず、コンジュゲートが該テイルを介して少
なくとも1つの基質との結合を引き起こすことにより不純物がこの基質に結合せ
ず、該コンジュゲートが他の基質に接触することにより該コンジュゲートが結合
せず、残された不純物が他の基質に結合する、アミノ酸テイルをコンジュゲート
に融合する工程を包含する、コンジュゲートの精製法を提供する。
トに結合したテイルの使用と見なされ得る。
ある。
有する2つの基質に連続的に接触する。
意の順番で使用され得る。
本発明に従って形成されたコンジュゲートと混合することによって形成され得る
。
本発明のコンジュゲートを含む薬学的組成物および疾患または感染治療のための
薬剤の調製における本発明のコンジュゲートの使用を含む。
る。このような技術は論文に全て記載されている。例えば、Sambrookら、1989、Mo
lecular Cloning、a laboratory manual、Hames and Glover、1985〜1997、DNA Clon
ing、a practical approach、第1〜4巻(第2版)、McCaffertyら、1996のMethods for
the engineering of immunoblobulin genesの「Antibody Engineering、A Practic
al Approach」を参照のこと。
て記載し、そして添付した図面を参照されたい。
のホメオドメインを含み得る。
び配列番号1に示す。このホメオドメインに相同な配列を他の生物(脊椎動物、
哺乳動物およびヒトを含む)から単離されており、これらは本発明に含まれる。
このホメオドメインは、Jolietら、1991、「Antennapedia homeobox peptide regul
ates neural morphogenesis」、Proc. Natl. acad. Sci.、88、1864〜1868に記載の 手順を用いるクローニングなどの標準的な技術を用いて調製され得る。前に示さ
れたように、このような多細胞生物の配列における相違は、一般的に、実質上保
存されている。しかしながら、これは必ずしも場合によらず、本発明において、
例えば、Drosophilaから得ることが出来る配列と比較して約50%以
上、例えば、60%、70%、80%または90%の配列同一性がある、このよ
うな他の配列は含まれる。配列同一性は、GAPのような市販のプログラムを用
いて同定され得る。
般に、合成変異体は、置換、特に、保存的置換によって自然に存在するタンパク
質と異なる。保存的アミノ酸変化とは、本発明者らは、アミノ酸群(すなわち、
疎水性、極性、酸性または塩基性)のうちの1つ由来のアミノ酸と、同グループ
内由来のアミノ酸との置換を意味する。このような変化の例として、バリンのメ
チオニンとの置換およびその逆の置換がある。他の保存的置換の例は、以下の表
を参考と見なし得る。
用いて調製され得る。挿入が行われる場所は、挿入部位をコードする合成DNA
ならびに自然に存在する挿入部位のいずれか側の配列に相当する5および3フラ
ンキング領域である。フランキング領域は、配列が適切な酵素で切断され、そし
て合成DNAが切断部位に連結され得るように自然に存在する配列中の部位に相
当する便利な制限サイトを含む。次いで、コードされたタンパク質を作製するた
めに、本発明に従ってDNAを発現させる。これらの方法はDNA配列操作のた
めの当該分野で公知の多数の標準的技術を例示したのみであり、他の公知の技術
も使用され得る。
常的な方法で試験され、添付の実施例で例示され得る。
れており、これらは本発明の範囲ならびに利用可能な任意の範囲に含まれる。
ックス3配列を含むホメオペプチドを開示しており、これらは本明細書中に参照
として組み込まれる。
のヘリックス3の配列を実際に開示している。これらは、本明細書中に参照とし
て組み込まれる。特に、3ヘリックスは以下の配列、 Arg−Gln−Ile−Lys−Ile−Trp−Phe−Gln−Asn
−Arg−Arg−Met−Lys−Trp−Lys−Lysを有するといわれ
ている。
X12−X13−X14−X15−X16 または X16−X15−X14−X13−X12−X11−X10−X9−X8−X
7−X6−X5−X4−X3−X2−X1 ここで、各Xはαアミノ酸を示し、X6はトリプトファンを示し、ペプチドは
6個と10個との間の疎水性アミノ酸を含む、を有するといわれている。
lopment」にて開示されている。Science、236、1245〜1252は、62アミノ酸のホメオ
ドメイン(すなわち、0位にgluと61位にlysを有する)を開示している
。Bloch-Gallego Eら、1993、「Antennapedia Homebox Peptide Enhanes Growth an
d Branching of Embryonic Chicken Motoneurons In Vivo」、The Journal of Cel
l Biology、120、2、485〜492は、さらに、運動ニューロン膜を通過して転移され、
そして核に到達し得るpAntp40P2と呼ばれる変異体を開示している。こ
の変異体において、40位および41位のロイシンおよびトレオニン残基は、2
つのプロリン残基で置換された。Le Rouxら、1993、「Neurtropic activity of the
Antennapedia homeodomain depends on its specific DNA-binding properties
」、Proc. Natl. Acad. Sci.、90、9120〜9124は、ニューロン膜を通過して転移する
能力を保持する図2に記載の2つの変異体pAntp 50AおよびpAntp
40P2を開示している。Schutze-Redelmeier M-Pら、1996、前出は、16アミ ノ酸C末端(第3ヘリックス)セグメントが、オリゴヌクレオチドおよびオリゴ
ペプチドを培養細胞中の細胞質および核に取り込むために使用されていることを
開示している。
パク質を送達させるために約60のアミノ酸配列が好ましいと信じられている。
される。この領域はこの目的に適切な任意の領域であり得る。好ましくは、切断
可能なリンカー領域はプロテアーゼ切断可能リンカーであるが、例えば、小分子
で切断可能な他のリンカーも使用され得る。これらには、臭化シアンで切断可能
なMet−X部位、ヒドロキシアミンで切断可能なAsn−Gly部位、弱酸で
切断可能なAsp−Pro部位およびinter alia、NBS−スカトー ルで切断可能なTrp−X部位が含まれる。プロテアーゼ切断可能部位は、穏や
かな切断条件を必要とするため好ましく、例えば、Xa因子、トロンビンおよび
コラゲナーゼに見出される。これらの任意の酵素が使用され得る。当該分野にお
いて正確な配列が利用可能であり、当業者は、適切な切断可能部位を選択するこ
とは困難ではない。例として、Xa因子に標的されるプロテアーゼ切断可能部位
は、IEGRである。エンテロキナーゼに標的されるプロテアーゼ切断可能領域
は、DDDDKである。トロンビンに標的されるプロテアーゼ切断可能領域は、
LVPRGである。好ましくは、切断可能なリンカー領域は細胞内プロテアーゼ
に標的される領域である。
の目的のタンパク質配列(本明細書中で以下POI)を含み得る。通常、これは
、POIが第1の領域をコードする遺伝子と異なる遺伝子によって実質的にコー
ドされていることを意味する。第2の領域は第1の領域と同種由来であり得るが
、自然状態と異なるかまたは異種の様式で本発明のコンジュゲート中に存在する
。
発明は、特に、より長い配列(例えば、少なくとも150、200、300、4
00または1000アミノ酸長)が有用である。疑義を回避するために、本明細
書中で使用される用語「タンパク質」もまた、必要な長さのポリペプチドを含む
が、用語「ポリペプチド」とは、本発明者らは、一般に2〜100、通常2〜6
0までのアミノ酸長の配列を意味する。
ば、NOIは治療的に活性がある、またはレポーター遺伝子であり得る。NOI
はDNAまたはRNAであり得る。1つの実施形態において、NOIはオリゴヌ
クレオチドである。
の領域の一部として核酸(またはDNA)結合ドメインをさらに含む。核酸結合
ドメインは、核酸成分を有するタンパク質成分の特異的で、高親和性で、かつ非
共有結合性の相互作用を媒介するように作用する。
イン、例えば、転写因子、特に酵母またはヒト転写因子のDNA結合ドメインで
あり得る。DNA配列CGGAGGACAGTCCTCCGに対して本発明のタ
ンパク質の選択的結合を媒介するGAL4誘導ドメインが好ましい(Caveyら、J.
Mol. Biol.、209、423、1989)。最も好ましくは、DNA結合ドメインは2〜147
のGAL4アミノ酸からなる。DNA結合ドメインは、第2のドメインの1本鎖
または2本鎖DNAに結合し得る。
が存在し得る)。
特異的な抗体の産生を刺激する任意の因子である。しかしながら、抗原は抗体産
生を刺激し得るキャリアに結合されることが必要であり得る。本発明が抗原を細
胞膜の一方から他方への輸送によるキャリアとして作用することによりそれが抗
体産生を刺激し得るため、本発明は役に立つ。例として、細胞質中のAntpに
よって転移される細菌またはウイルス抗原が処理され、MHCクラスI分子に結
合され得る。この抗原の処理と提示の経路は、CD8細胞障害性リンパ球を特異
的に活性化させることにより知られている。
の標的部位中の1つまたはそれ以上の塩基配列の付加、置換、欠失、補足、操作
などのいずれか1つまたはそれ以上を含む。標的部位が標的細胞である場合、細
胞は組織または器官の一部であり得る。遺伝子治療における一般的な教示はMole
cular Biology(Robert Meyers編、VCH発行、例えば、556〜558など)に見出され得る
。
提供し得る。遺伝子などの塩基配列は欠陥遺伝子の置換または補足に適用され得
る、遺伝子などの病原性塩基配列またはその発現産物が誘発され得る、遺伝子な
どの塩基配列またはその発現産物は、例えば、より好ましい表現型を作製するた
めに順番に付加または移入され得る、遺伝子などの塩基配列またはその発現産物
は、例えば、選択目的(すなわち、形質転換細胞および非形質転換細胞を選択す
るため)のために付加または移入され得る、癌(Schmidt-WolfおよびSchmidt-Wol
f、1994、Annals of Hematology、69、273〜279)などの罹患状態または免疫障害、心
臓血管障害、神経学的障害、炎症障害、感染障害などの罹患状態を治療、処置ま
たは防止するため、細胞は、分子レベルで操作され得る、抗原は遺伝的ワクチン
摂取などの免疫応答を惹起させるために操作または移入され得る。特に好ましい
実施形態では、Antpは、遺伝的に欠陥のある細胞型の細胞質中に機能的タン
パク質を移入するために使用され得る。
かまたは分化を誘導し得るガン細胞分子に輸送するために使用され得る。例えば
、機能性P−53分子がガン細胞の細胞質に移入された場合、多くのガン細胞が
アポトーシスを受けるであろうことが理解される。本発明は、このような遺伝子
産物を送達させるために使用され得る。
胞質中で細菌またはウイルス複製の重大な工程に干渉する組換え抗体またはDN
A結合分子を輸送するために使用され得る。
かと融合したアンテナペディアのホメオドメインによって構築された組換えキメ
ラタンパク質を作製した。
真核細胞中に外因性タンパク質を発現させることが望ましい。しかし、多くの外
因性タンパク質は、真核細胞に対して毒性がある。従って、外因性タンパク質の
製造において、外因性タンパク質の一過性発現を達成することが望ましい。従っ
て、この機構はこのための誘導性プロモーターまたはこのような機構に関連する
任意の他のアプリケーションとともに使用され得る。このような機構(loxP
/cre機構)において、真核細胞はリプレッサーに機能的に連結される目的の
タンパク質をコードする遺伝子を含む。従って、通常の条件下では、タンパク質
は発現されない。Antpホメオドメインは、リプレッサー遺伝子を切り出すC
re組換え酵素に融合され得る。従って、真核細胞に対するこのコンジュゲート
の適用はタンパク質の発現を引き起こす。
るホルモン、神経伝達物質、薬物または細胞内メッセンジャーとの組み合わせを
受ける細胞性高分子である。レセプターは、細胞間または細胞内での化学的シグ
ナリングに直接的および特異的に関与する。レセプター媒介とは、本発明者らは
、レセプターの媒介性作用を必要とする応答を意味する。従って、本発明は細胞
機能の変化を開始させる必要がある。
またはウイルスまたは細菌の複製プロセスを干渉する機能性転写因子を細胞の核
に輸送するからである。
モン、抗体、操作された免疫グロブリン様分子、1本鎖抗体、コンジュゲート、
酵素、免疫共刺激分子、免疫調節分子、アンチセンスRNA、標的タンパク質の
トランスドミナントネガティブ変異体、トキシン、例えばエンドトキシンA、コ
リシンA、d−エンドトキシン、ジフテリアトキシン、Bacillus an throxトキシン、コレラトキシン、Pertussisトキシン、E.co
liトキシン、ShigaトキシンまたはShiga様トキシン、条件的トキシ
ン、抗原、腫瘍サプレッサータンパク質および成長因子、膜タンパク質、血管作
用性タンパク質およびペプチド、抗ウイルスタンパク質およびリボザイム、なら
びにそれらの誘導体(例えば、結合レポーター群を有する)をコードする配列か
またはPOIなどの治療および/または診断へ応用されるものが含まれるがこれ
らに限定されない。含まれる場合、このようなコード配列は、代表的にはリボザ
イムの発現を駆動するプロモーターまたは異なるプロモーターであり得る適切な
プロモーターに作動可能に連結され得る。
患の治療に有用な1つまたはそれ以上のNOIまたはPOIを送達するために使
用され得る。参照を容易にするために、以下にそのリストの一部を提供する:癌
、炎症または炎症性疾患、皮膚科学的障害、発熱、心血管性効果、出血、血液凝
固および急性期反応、悪液質、摂食障害、急性感染、HIV感染、ショック状態
、移植片対宿主反応、自己免疫病、再潅流損傷、髄膜炎、偏頭痛およびアスピリ
ン依存性抗血栓、腫瘍増殖、浸潤および伝播、血管形成、転移、悪性、腹水およ
び悪性胸水、脳虚血、虚血性心疾患、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息
、多発性硬化症、神経変性、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、脳卒
中、血管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎、歯周病、歯肉炎、乾癬、アトピー
性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水泡症、角膜潰瘍、網膜症、外科手術創傷治療、鼻炎
、アレルギー性結膜炎、湿疹、過敏症(アナフィラキシー)、再狭窄、鬱血性心
不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症または内膜硬化症。
07859に列挙された障害の治療に有用な1つまたはそれ以上のNOIまたは
POIを送達させるために使用され得る。参照を容易にするために、今回、その
リストの一部を提供する:サイトカインおよび細胞増殖/分化活性、免疫抑制ま
たは免疫刺激活性(例えば、ヒト免疫不全ウイルス感染を含む免疫不全の治療、
リンパ球増殖の制御、癌および多くの自己免疫病の治療、ならびに移植拒絶の回
避または腫瘍免疫の誘導のため)、造血の制御、例えば、骨髄系またはリンパ系
疾患の治療、骨、軟骨、腱、靭帯および神経組織の成長の促進、例えば、創傷の
治癒、火傷、潰瘍および歯周病ならびに神経変性の治療、卵胞刺激ホルモンの阻
害または活性化(稔性の調節)、走化性/ケモキネシス活性(例えば、損傷また
は感染部位に特定の細胞型を移動させる)、止血性および血栓溶解活性(例えば
、血友病および脳卒中の治療用)、抗炎症性活性(例えば、敗血症性ショックま
たはクローン病)、抗菌剤として、例えば、代謝または行動のモジュレーター、
鎮痛薬として、特異的な欠損症の治療、ヒトまたは獣医学における例えば乾癬の
治療。
09985に列挙された障害の治療に有用な1つまたはそれ以上のNOIまたは
POIを送達させるために使用され得る。参照を容易にするために、今回、その
リストの一部を提供する:マクロファージ阻害活性および/またはT細胞阻害活
性、すなわち、抗炎症活性、抗炎症活性、すなわち、炎症に関連しない応答を含
む細胞および/またはヒト免疫応答に対する阻害効果により、マクロファージお
よびT細胞の細胞外マトリクス成分およびフィブロネクチンを接着させる能力な
らびにT細胞におけるアップレギュレートされたfasレセプターを阻害し、所
望でない免疫反応および炎症(関節炎(関節リウマチを含む)を含む)、過敏症
関連炎症、アレルギー反応、喘息、全身性エリテマトーデス、膠原病および他の
自己免疫病、アテローム性動脈硬化症関連炎症、動脈硬化症、動脈硬化精神疾患
、再潅流損傷、心疾患、心筋梗塞、血管炎症性障害、呼吸窮迫症候群または他の
心肺疾患、消化性潰瘍関連炎症、潰瘍性大腸炎および他の消化管疾患、肝線維症
、肝硬変または肝疾患、甲状腺炎または他の腺疾患、糸球体腎炎または他の腎疾
患および神経性疾患、耳炎または耳鼻咽喉疾患、皮膚炎または他の経皮疾患、歯
周病または他の歯疾患、睾丸炎または副睾丸炎、不妊症、睾丸外傷または他の免
疫関連精巣疾患、胎盤機能障害、胎盤不全、習慣性流産、子癇、子癇前症および
他の免疫および/または炎症関連婦人病、後部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、
前部ブドウ膜炎、結膜炎、脈絡網膜炎、ブドウ膜網膜炎、視神経炎、眼内炎症(
例えば、網膜炎)、胞状黄斑浮腫、交感神経性眼炎、強膜炎、網膜色素変性症、
退行性眼底疾患の免疫および炎症成分、眼球外傷の炎症成分、感染によって生じ
る眼球の炎症、増殖性硝子体網膜症、急性虚血性視神経症、過剰瘢痕(例えば、
緑内障濾過操作の後)、眼球移植に対する免疫および/または炎症反応ならびに
他の免疫および炎症関連眼疾患、自己免疫病関連炎症、中枢神経系(CNS)ま
たは他の任意の器官の両方において、免疫および/または炎症の抑制が利点を持
つような条件または疾患、パーキンソン病、パーキンソン病治療由来の合併症お
よび/または副作用、AIDS関連痴呆複合体、HIV関連脳症、ドヴィック症
、シドナム舞踏病、アルツハイマー病および他の退行性疾患、CNSの条件また
は障害、ストークスの炎症成分、ポリオ後症候群、精神障害の免疫および炎症成
分、髄膜炎、脳炎、亜急性硬化性全脳炎、脳髄膜炎、急性神経障害、亜急性神経
障害、慢性神経障害、ギャン−バレー症候群、シドナム舞踏病、重症筋無力症、
偽腫瘍大脳、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、CNS
圧迫またはCNS外傷またはCNS感染の炎症成分、筋萎縮および筋ジストロフ
ィーの炎症成分、中枢および末梢神経系の免疫および炎症関連疾患、条件または
障害、外傷後炎症、敗血症性ショック、感染疾患、手術に伴う炎症性合併症また
は副作用、骨髄移植または他の移植による合併症および/または副作用、遺伝子
治療による炎症および/または免疫合併症および副作用(例えば、ウイルスキャ
リアでの感染)、AIDS関連炎症、を阻害する。ヒトおよび/または細胞免疫
応答を抑制または阻害し、単球または白血球増殖疾患(例えば、白血病)を単球
またはリンパ球を減少させることによって治療または回復させるために、自然ま
たは人工の細胞、組織および器官(角膜、骨髄、器官、レンズ、ペースメーカー
、自然または人工皮膚など)を移植する場合の移植拒絶を回避および/または治
療するために使用され得る。
この薬学的組成物には有効量の本発明のコンジュゲートが含まれている。薬学的
組成物は、ヒトまたは動物に使用される物であり得る。代表的には、医師は、各
被験体に最も適する実際の投薬を決定し、これは年齢、体重および反応によって
変化する。
は補助剤を含む。薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤の選択は、目的の投与経
路および標準的な薬学的業務に応じて選択され得る。薬学的組成物は、キャリア
、賦形剤または希釈剤、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コート剤、溶解
剤、および標的部位(例えば脂質送達機構)への侵入を援助または増大させるキ
ャリア剤を含むかまたは添加され得る。
て投与され得る:吸入、座薬または膣座薬の形態での投与、ローション、溶液、
クリーム、軟膏または粉剤の形態での局所投与、皮膚パッチの使用による投与、
デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含む錠剤または単独または賦形剤と混
合したカプセルまたは卵または香料および着色料を含むエリキシル、溶液または
懸濁液の形態での経口投与、または、それらは非経口的(例えば、空洞内、静脈
内、筋肉内または皮下)に注射され得る。非経口投与用には、組成物は他の物質
(例えば、血液と等脹の溶液を作製するのに十分な塩または単糖)を含み得る滅
菌水溶液の形態で使用されるのが最良であり得る。頬側または舌下投与用には、
組成物は、従来の方法で処方され得る錠剤またはロゼンジの形態で投与され得る
。
たは他の処理または処理成分と組み合わせて使用され得る。処理され得る疾患に
は、癌、神経症、遺伝病、心疾患、脳卒中、関節炎、ウイルス感染および免疫機
構の疾患が含まれるが、これらに限定されない。適切な治療遺伝子には、腫瘍サ
プレッサータンパク質、酵素、プロドラッグ活性酵素、免疫調節分子、抗体、操
作された免疫グロブリン様分子、コンジュゲート、ホルモン、膜タンパク質、血
管作動性タンパク質またはペプチド、サイトカイン、ケモカイン、抗ウイルスタ
ンパク質、アンチセンスRNAおよびリボザイムをコードする遺伝子が含まれる
。
はサイトカインを含む。適切なサイトカインおよび成長因子には、ApoE、A
po−SAA、BNDF、Cardiotrophin−1、EGF、ENA−
78、Eotaxin、Eotaxin−2、Exodus−2、酸性FGF、
塩基性FGF、線維芽細胞成長因子−10(Marshall、1998、Nature Biotechnolog
y、16、129)、ELT3リガンド(Kimuraら、1997)、Fractalkine(CX
3C)、GDNF、G−CSF、GM−CSF、GF−β1、インスリン、IF
N−γ、IGF−I、IGF−II、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL
−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8(72アミノ酸)、
IL−8(77アミノ酸)、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、
IL−13、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18(IGIF)、
Inhibinα、Inhibinβ、IP−10、ケラチノサイト成長因子−
2(KGF−2)、KGF、Leptin、LIF、Lymphotactin
、Mullerian阻害物質、単球コロニー阻害因子、単球誘引タンパク質(M
arshall、1998、同書)、M−CSF、MDC(67アミノ酸)、MDC(69アミ
ノ酸)、MCP−1(MCAF)、MCP−2、MCP−3、MCP−4、MD
C(67アミノ酸)、MDC(69アミノ酸)、MIG、MIP−1α、MIP
−1β、MIP−3α、MIP−3β、MIP−4、骨髄球前駆体阻害因子−1
(MPIF−1)、NAP−2、Neurturin、神経成長因子、β−NG
F、NT−3、NT−4、Oncostatin M、PDGF−AA、PDG F−AB、PDGF−BB、PF−4、RANTES、SDF1α、SDF1β
、SCF、SCGF、幹細胞因子(SCF)、TSRC、TGF−α、TGF−
β、TGF−β2、TGF−β3、腫瘍壊死因子(TNF)、TNF−α、TN
F−β、TNIL−1、TPO、VEGF、GCP−2、GRO/MGSA、G
RO−β、GRO−γ、HCC1、1−309が含まれるがこれらに限定されな
い。
者に公知である。例えば、小胞体は、保持シグナルが本発明の内部移行したコン
ジュゲートまたはタンパク質/核酸複合体の細胞内経路決定に影響するように機
能する。適切な内質の保持シグナルは、哺乳動物小胞体保持シグナルであり得る
。
加させ、それによりこの経路による核酸導入を増加させる様に作用する転移ドメ
インでもあり得る。このドメインはタンパク質/核酸の標的細胞への内部移行後
にリソソーム分解を減少または回避するように作用し得る。適切な転移ドメイン
は、トキシン、特に、エキソトキシンA、Colicin A、d−エンドトキ シン、ジフテリアトキシン、Bacillus anthroxトキシン、コレ ラトキシン、Pertussisトキシン、E.coliトキシン、Shiga
toxinまたはShiga様トキシンなどの細菌トキシンに由来する。
。
ンパク質または表面抗原などの細胞表面構造を認識する標的細胞特異的結合ドメ
インでもあり得る。
は標準的なDNA方法論を用いて構築され得る。核酸はRNAまたはDNAであ
り得、好ましくはDNAである。RNAである場合、操作は、中間物としてcD
NAを介して行われ得る。一般に、第1の領域をコードする核酸配列が調製され
、5’および/または3’末端であれば適切な制限部位である。都合の良いこと
には、配列はpBR322、またはpUC19を基本としたプラスミドベクター
などの標準的な実験室ベクター中で操作される(以下を参照のこと)。Sambrook
らのMolecular Cloning(Cold Spring Harbor、1989)を参考としたが、適当な技術
の詳細を正確に把握するために類似の標準的な文献を参考とされ得る。
る。核酸の出所は、発行済みの文献またはGenbankなどのデータベースを
参考にして確認され得る。
れる場合は大学または市販の出所から、配列データのみが利用可能な場合は適切
な配列を合成またはクローニングすることによって得ることが出来る。一般に、
これは、目的の遺伝子のクローニングが記載されている文献を参考として行われ
得る。
同であるかまたは関連する核酸を発現することが所望される場合、例示的な核酸
は当該分野で公知の核酸にハイブリダイズするそれらのヌクレオチドとして特徴
づけられ得る。
ーションが安定である条件をいう。このような条件は当業者で証明されている。
当業者に公知であるように、ハイブリダイゼーションの安定性はハイブリダイゼ
ーションの融解温度(Tm)に影響され、それは約1〜1.5℃で配列相同性が
1%ずつ減少している。一般に、ハイブリダイゼーションの安定性はナトリウム
イオン濃度および温度の関数である。代表的には、ハイブリダイゼーション反応
は高ストリンジェンシー条件下で行われ、その後種々のストリンジェンシーを洗
浄する。
1M Na+中で安定なハイブリダイゼーションを形成する核酸配列のみをハイ
ブリダイゼーションさせる条件をいう。高ストリンジェンシーは、例えば、6×
SSC、5×Denhardt液、1%SDS(ドデシル硫酸ナトリウム)、0
.1ピロリン酸ナトリウム、0.1mg/ml変性サケ精子DNA(非特異的競
合物として使用)を含む水溶液中でのハイブリダイゼーションによって提供され
得る。ハイブリダイゼーション後、数工程で高ストリンジェンシー洗浄を行い、
最後の洗浄(約30分間)はハイブリダイゼーション温度の0.2〜0.1×S
SC、0.1%SDS中で行った。
リダイゼーションするのに等しい条件をいう。この場合、最後の洗浄はハイブリ
ダイゼーション温度の1×SSC、0.1%SDS中で行った。
イゼーションするのに等しい条件をいう。この場合、最後の洗浄はハイブリダイ
ゼーション温度の2×SSC、0.1%SDS中で行った。
び温度を用いて適用されそして繰り返され得ると理解された。Denhardt
液およびSSCは他の適切なハイブリダイゼーション緩衝液(例えば、Sambrookら
編、1989、Molecular Cloning、A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laborat
ory Press、New YorkまたはAusbelら編、1990、Curent Protocols in Molecular Bi
ology、John Wiley&Sons社を参照のこと)であるように、当業者に周知である。プ
ローブの長さおよびGC含有率もまた役割をはたすような最適なハイブリダイゼ
ーション条件が経験的に決定されなければならない。
作のためにベクターに組み込まれ得る。本明細書中で使用されるように、ベクタ
ー(またはプラスミド)は、その発現または複製のいずれかのために細胞に異種
DNAを移入するために使用される分離型エレメントをいう。このような伝達体
の選択および使用は十分に当業者の技術の範囲内である。多くのベクターが利用
可能であり、適切なベクターの選択はベクターの使用目的(すなわち、ベクター
がDNAの増幅用またはDNA発現用のいずれに使用されるか)、ベクターに挿
入されるべきDNAのサイズおよびベクター内で形質転換されるべき宿主細胞に
依存する。各ベクターは、その機能(DNAの増幅またはDNAの発現)および
可逆的な宿主に依存する種々の成分を含む。一般に、ベクター成分は、以下の1
つまたはそれ以上を含むが、これらに限定されない:複製起点、1つまたはそれ
以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、転写終止配列
およびシグナル配列。
清および単球抗体を作製するための免疫原として直接使用され得る。
て結合する抗体を提供する。しかし、より好ましくは、抗体はコンジュゲートの
第2の領域に特異的であり、抗体はその発現を達成するために本発明の遺伝子産
物に融合されるポリペプチドである。都合の良いことに、コンジュゲートの第2
の領域は、自然の状況で抗体によって認識される。従って、第2の領域がより大
きなタンパク質から単離されたペプチドまたはドメインである場合、そのペプチ
ドまたはドメインは、より大きなタンパク質の全体の状況において本発明の抗体
によって認識される。
る工程とを包含する、免疫グロブリンの調製法を提供する。
ロマトグラフィーによって粗調製物、すなわち、抗血清の形態で単離される。
過して転移するAntp−コンジュゲートの能力は組換えタンパク質のコンホメ
ーションに非常に大きく依存し得ると信じている。本発明者らは、少量の界面活
性剤(イオン系および非イオン系)または変性剤(尿素またはグアニジニウム)
に晒した細菌細胞抽出液または精製タンパク質のいずれかを使用することによっ
てもポリペプチドの転移を観察することが出来なかった。これまでに発行されて
きた全ての報告が合成ペプチドまたは細菌細胞抽出物を使用しているので、この
コンホメーション依存特性は、インビトロおよびインビボ実験の両方でのAnt
p−コンジュゲート使用における一連の問題を示している。本発明者らは、本発
明における自然の条件下でのAntp−コンジュゲートの精製により、これらの
制限を克服した。
イオンに対する高親和性を付与する6ヒスチジンテイルを移入した。組換えタン
パク質を発現する細菌細胞を、超音波に繰り返し晒すことによって溶解した。細
胞溶菌液を遠心してニッケルカラム(Quiagen)に装填した。カラムに結
合させたタンパク質を、緩衝液のpH変化により段階溶出した。これらの条件下
で、Antp−コンジュゲートは、選択的に濃縮され得る。本発明者らは、ゲル
電気泳動によってpH4.0〜5.0の範囲でニッケルカラムから溶出された7
5%までの物質がAntp−コンジュゲートによるものと評価した。Antp組
換えタンパク質を、ヒスチジンテイルに対する抗体4D11を用いたアフィニテ
ィークロマトグラフィーによってさらに精製した。該組換えタンパク質を、緩衝
液のpHを変化させることによってカラムから溶出した。本発明者らの結果は、
pH2.8で溶出させた画分がいずれの細菌不純物もほとんど含まない組換えタ
ンパク質含むことを示す。次いで、これらのタンパク質画分を、ポリミキシンカ
ラムに添加してLPSおよび細菌関連不純物を選択的に除いた。ゲル電気泳動分
析では、ポリミキシンカラムの溶出液が細菌不純物を含まない(精製度99.5
%)組換えタンパク質を含むことを示した。精製Antp−コンジュゲートを、
異なる細胞型の細胞表面膜を通過して転移する能力について試験した。本発明者
らの結果は、精製コンジュゲートAntp−85Aは種々の細胞株(Hela、
Hep−G2、P815 EL4)およびヒト単球を通過して転移され得ること
を示す。高分子を細胞膜を通過して輸送させるAntpの能力は、コンジュゲー
トの特定のアミノ酸組成に影響されない。Plasmodium berghe iのマラリア抗原である約150アミノ酸のトロンボスポンジン(Thromb
ospondin)無名(anomymous)タンパク質(TRAP)を用いて作製さ れた異なるAntp−融合分子(Robson KJら、Mol Biochem Parasitol、1997、84、1
、1〜12)は、85A構築物と同等に効果的に細胞膜を通過して移入された。
を含む組換えタンパク質で免疫されたマウスから作製されたハイブリドーマをE
LISAでスクリーニングすることによって見出される。抗体は、Innovations 社、47 Princes Gate、London SW7 2AZ、UK気付、Imperial College of Science、Te
chnology and Medicine、Sherfield Building Exhbition Rd、London SW7 2AZ、UK から入手可能である。エピトープ分子の特徴として、このmAbは組換えタンパ
ク質のN末端およびC末端の両方でアミノ酸配列HHHHHHGSを認識するこ
とを示した。抗体は、IgG1イソタイプを有し、プロテインAカラムにより容
易に精製され得る。本発明者らの結果は、ELISA免疫ブロット、免疫蛍光法
において4D11がHHHHHHGSを含む組換えタンパク質を認識すること示
す。さらに、ビーズ(affi−gelまたはCNBR活性化セファロース)に
結合した精製4D11は自然条件下で組換えタンパク質を精製するために使用さ
れ得る。
s抗原に対する細胞障害性免疫応答を誘導し得る組換えワクチンを提供するため
に使用され得る。MCHクラスI制限細胞障害性免疫応答を惹起させるために、
ワクチンにおいて使用される抗原を免疫化生物の掲示細胞中の細胞質コンパート
メントにアクセスすべきであった。85Aタンパク質は抗原複合体85ABCの
メンバーの1つであり、培養培地中および細菌感染間にM.tuberculo
sisから分泌される最も豊富な分子種を示す。さらに、自然の感染によって誘
導される防御免疫応答は、主に抗原85Aに指向し、このタンパク質は抗体およ
びサイトカインの産生を惹起し、細胞障害性T細胞を刺激する。これは、M.t
uberculosisの自然の感染およびBCGを用いた免疫手順の間に処理
および提示系とをを再生する。理論に拘束されることを望まないが、このような
ワクチンの開発が、細胞膜を通過して細菌タンパク質を細胞質コンパートメント
に転移するための分子伝達体を必要とするであろうということが信じられる。
行された:(i)発現プラスミド中での85Aの全長をクローニングすること、
(ii)Antのホメオドメインがタンパク質85AのN末端に挿入されている
キメラタンパク質をコードする合成遺伝子の開発、(iii)E. coli中 での発現および組換えタンパク質の精製、(iv)85Aに対する特定の抗血清
の開発、および(v)ミコバクテリアの(mycobacterial)ポリペプチド85A を培養中のHeLa細胞の細胞質に伝達させるAntpの能力の分析。
ーニング 全長85A遺伝子を、M.tuberculosisH37Rv株から抽出し
たテンプレートDNAとして使用したPCRで増幅させた。PCR反応のプライ
マーとして、本発明者らは85Aのアミノ酸配列から推測されるオリゴヌクレオ
チドを使用した。発現ベクターのクローニングを容易にするため、プライマーの
5’末端に制限サイトBam HIおよびSal Iを含むようにプライマーを作
成した。増幅配列を発現プラスミドpDS56/RBSII中でクローニングし
、その結果プラスミドpDS/85Aが産生された。増幅された配列85Aを配
列決定して、増幅反応中にもたらされた変異の存在を除外した。プラスミドpD
S56 RBSIIの発現ユニットはIPTG誘導プロモーターの調節下であり 、N末端またはC末端に6ヒスチジンを含むコンジュゲートを生じる。ヒスチジ
ンの存在は、タンパク質にニッケルイオンに対する高親和性を付与する。組換え
タンパク質85Aを、E.coli中で発現させ、そしてニッケルカラムのアフ
ィニティークロマトグラフィーで精製する。精製工程後に回収したタンパク質の
収量および質を、アフィニティーカラムから溶出したサンプルをSDSアクリル
アミドゲル電気泳動で分析することによって評価した。
asterの胚細胞から抽出したDNAをテンプレートとして使用するPCR実
験において増幅させた。ホメオドメインはアミノ酸297〜356由来のAnt
pの配列を含み、イントロンによって干渉されない遺伝子配列によってコードさ
れる。プライマーとして、本発明者らは、ホメオドメイン配列を基にして推測さ
れ、5’末端にBam HI制限サイトを含むオリゴヌクレオチドを使用した。 PCR産物を配列決定し、ホメオドメイン配列中のPCRによってもたらされた
変異体の存在を除外した。制限サイトBam HIは、キメラタンパク質Ant p−85AをコードするプラスミドpDS/85A中の85A配列の前部に、正
確な読みとりが来るようなPCR産物のクローニングを可能にした。このタンパ
ク質は、AntpのホメオドメインならびにN末端およびC末端それぞれでのヒ
スチジンテイルの存在によって特徴づけられる。キメラタンパク質配列の情況に
おけるこのドメインの正確な折りたたみを促進するために、Antp配列をN末
端に入れた。キメラタンパク質Antp−85Aの発現を、細菌溶菌液をSDS
アクリルアミドゲルで分析することによって評価した。免疫ブロット実験におい
て、血清s−85Aは、Antp−85Aで推測された分子量を有する分子の移
動を認識した。
の精製Antp−85Aを培養中のHeLa細胞に添加した。対照として、細胞
をそのN末端にAntpのホメオドメインを欠く組換えタンパク質85Aと共に
インキュベートした。37℃で3時間のインキュベーション後、細胞をホルムア
ルデヒド中で混合し、抗血清s−85Aで分析して、85Aエピトープの細胞質
への転移を明らかにした。免疫蛍光実験では、血清s−85Aは、85Aを含む
細菌溶菌液と予めインキュベートしたHeLa細胞に反応しなかった。この知見
は、これらのポリペプチドが細胞膜を通過し得ないことを示すであろう。それに
対して、抗血清s−25は、キメラタンパク質Antp−85Aと共にインキュ
ベートしたHeLa細胞に対する明確な細胞質反応性を示した。この最後の結果
は、85AエピトープがAntp−85Aとインキュベートした細胞の細胞質内
に局在化していることを強く示し、従ってAntpのホメオドメインは、キメラ
タンパク質に表面膜を通過して転移する能力を付与することを示している。これ
らの知見の全てから、細胞膜を通過して抗原を細胞質に伝達するために用いられ
るストラテジーは結核に対する実験ワクチンを開発するために使用され得る。精
製キメラタンパク質Antp−85Aは、免疫動物においてヒトおよび細胞媒介
ヘルパーおよび細胞障害性免疫応答を惹起し得ることが予想される。
ージ由来の酵素である。これらの部位の2つが正の方向に存在する場合、介在D
NA配列が切り出される。Cre組換え酵素は、細菌、酵母および哺乳動物細胞
などの遠縁の生物において作用することが示されている。Antpは、細胞の核
の内側にCre組換え体を送達させるためおよび一過性調節様式で正確な位置で
ゲノムDNAを操作するために使用され得る。Antp−Cre融合の可能な適
用の1つは、真核細胞における遺伝子発現のための高度に調節された機構の開発
である。形質転換ベクターは、2つのLoxP部位内で、転写リプレッサー因子
に対する標的配列として機能するDNAエレメントを含むプロモーターの転写調
節下での遺伝子発現用に作成され得る。Cre組換え酵素の非存在下で、リプレ
ッサー配列の存在は、ベクター中でクローニングされた遺伝子をプロモーターに
転写させないであろう。Antp−Creコンジュゲートを細胞に添加すること
によって、リプレッサー配列はプロモーターから切り出され、それにより転写が
開始される。この型の発現ベクターは、真核遺伝子の機能の研究ならびに生物学
的に活性な分子の大量発現に非常に有用であり得る。
核への輸送能力を評価することによりAntp送達技術を調査する。この因子は
、転写因子のPOU(Pit−Cct−Unc)ファミリーのメンバーであり、
神経細胞においてのみ生じるOct−2遺伝子転写の選択的スプライシングを起
源とする。
力を保持するが、Oct−2のC末端に位置する活性化ドメインを欠く。Bリン
パ球プロモーターにおける正の調節因子として作用するOct−2に対して、O
ct−2.4は転写リプレッサーとして機能し得る。特に、Oct−2.4は、
IE遺伝子プロモーター中の8量体関連調節エレメントへの結合による単純ヘル
ペスウイルス(HSV)直後初期(immediate early,IE)遺伝子の転写を抑 制することが示された。さらに、HSV許容細胞におけるOct2.4の異所性
発現は、IE遺伝子発現をダウンレギュレートし、そしてウイルス溶菌サイクル
を阻害することを細胞において可能にした。したがってこれは、この因子がHS
V複製に対する神経細胞の耐性の決定における重要な機能を果たし得ることを示
す。Oct−2.4のN末端にAntpのホメオドメインを含み細胞表面膜を通
過する組換えコンジュゲートは、細胞核に到達し、ウイルスIEプロモーターを
ダウンレギュレートする。
の能力を評価するという目的を有する。この目的を達成するために本発明者らは
、i)hAntp−Oct−2.4融合タンパク質を作製し、ii)融合タンパ
ク質のHSV IEプロモーターへの結合能力および細胞膜を通過して転写する 能力を評価し、iii)hAntp−Oct−2.4融合タンパク質で処理され
た細胞におけるIEプロモーターの転写活性を分析する。本実験は非侵入性タン
パク質送達機構の使用による細胞およびウイルス遺伝子の発現の操作実行可能性
を証明し、新規のクラスの抗ウイルス剤の開発を導く。
ートとして使用したPCRで増幅した。これらの細胞は全長 Oct−2転写因 子を発現することが以前から示されている。Oct−2.4のPCR産物を配列
決定し、それを使用してE. coli中で組換えタンパク質を発現する構築物 を作製した。Antpのホメオドメインの297〜356アミノ酸をコードする
配列は、Drosophila DNAから増幅されている。この配列は、その DNA結合特性を排除するためにin situ変異誘発で修飾されており、生 細胞の表面膜を通過して転移されることが示されている。hAntp配列は、O
ct−2.4遺伝子の5’末端クローニングされ、従って、Oct−2.4 h Antp−Oct−2.4のN末端にhAntpを含む構築物hAntp−Oc
t−2.4の作製はAntpのホメオドメインによって転移されたタンパク質の
サイズ範囲内である約40kDaの分子量を有する。Oct−2.4の機能特性
は、hAntp配列の挿入によって影響されない。構造分析は、Oct−2.4
の抑制およびDNA結合活性が、異なる構造状況ならびにキメラタンパク質にお
けるそれらの機能を両方とも保持する42アミノ酸配列(残基141〜182)
およびPOUドメインによってそれぞれ媒介されることを示す。本発明者らはま
た、42アミノ酸抑制配列およびPOU DNA結合ドメインを含む欠損Oct −2.4因子をコードするように作成されている構築物hAntp−ΔOct−
2.4を作製する。hAntp−ΔOct−2.4はその転写抑制活性を保持し
、分子量が減ることにより、hAntp−Oct−2.4よりも効果的に細胞膜
を通過して転移される。
ラタンパク質の発現 C末端に6ヒスチジンが挿入されたベクターを使用して、E.coli中でh
Antp−Oct−2.4、hAntp−ΔOct−2.4およびOct−2.
4を発現させた。His末端の存在はニッケルキレートクロマトグラフィーによ
る組換えタンパク質の精製を可能にする。実験的証明は、この構造体制を有する
タンパク質が細胞膜を通過して効果的に転移されることを示す。
tp−Oct−2.4、hAntp−ΔOct−2.4およびOct−2.4の
N末端に、細菌のペリプラズムへの組換えタンパク質の分泌を指示するPel Bのシグナル配列を挿入する。このストラテジーは、非常に便利でE.coli
における機能性異種タンパク質を回収すると証明されている。E.coliにお
ける組換えタンパク質の発現を、ヒスチジンテイルを認識するMAb 4D11 を使用する免疫ブロット実験によって評価する。
4およびOct−2.4のDNA結合特性を、自然および関連HSV8量体配列
を含むオリゴヌクレオチドを用いるゲル遅延アッセイにて評価した。相互作用の
特異性を野生型および変異8量体オリゴヌクレオチドを用いた競合アッセイにお
いて調査する。hAntp−Oct−2.4構築物は、BHK細胞(ATCC:
CRL−1632)を含むいくつかの細胞株(この細胞株は、HSV感染に敏感
でOct−2転写因子を欠く)の表面膜を通過するそれらの活性をさらに調査し
た。BHK細胞をアフィニティー精製されたhAntp−Oct−2.4、hA
ntp−ΔOct−2と共にインキュベートする。対照実験を、組換えOct−
2.4および非関連のhAntp−融合タンパク質と共にインキュベートするこ
とによって行った。処理細胞における組換え構築物の存在および分布を、免疫蛍
光実験において分析する。hAntp−Oct−2.4、hAntp−ΔOct
−2.4およびOct−2.4と共にインキュベートしたBHK細胞を固定し、
浸透し、そしてMAb4D11を用いた免疫蛍光の処理をする。
分析 hAntp−Oct−2.4およびhAntp−Oct−2.4の転写抑制活
性をHSV IEプロモーター レポーター構築物で形質転換されたBHK細胞で
評価する。ヌクレオチド−330〜+33由来のIE遺伝子3プロモーターを含
むDNA配列を、形質転換構築物IE3−Luc中のルシフェラーゼ(Luc)
遺伝子に連結する。切断したDNAは、8量体関連調節配列TAATGARAT
を含み、BHK細胞内で転写活性がある。IE3−Luc構築物はまた、i)M
MTV−LTRレトロウイルスプロモーター、ii)neo遺伝子およびiii
)SV40スプライシングおよびポリアデニル化部位からなる、G418耐性遺
伝子(neo)転写単位を含む。形質転換BHK細胞クローンは、ゲネチシン(
G418)で選択され、サザンブロットで分析される。実験的証明は、HSV IE3プロモーターはIE3−Luc形質転換BHK細胞において高レベルのル
シフェラーゼを本質的に発現することを示す。hAntp−Oct−2.4、h
Antp−ΔOct−2.4の能力を評価し、HSV IE3プロモーターの転 写活性を抑制するために、IE3−Luc形質転換BHK細胞を異なる濃度のア
フィニティー精製hAntpキメラタンパク質の非存在下または存在下のいずれ
かで培養する。対照として、形質転換細胞を、組換えOct−2.4および非関
連のhAntp融合タンパク質と共にインキュベートした。HSV IE3プロ モーターの転写レベルを、処理後の異なる時点で回収したBHK細胞抽出物にお
けるルシフェラーゼ活性を測定することによって評価する。IE3−Luc形質
転換BHKの細胞核に転移された機能性hAntp−Oct−2.4、hAnt
p−ΔOct−2.4キメラタンパク質は、HSV IE3プロモーターのベー スライン活性を顕著にダウンレギュレートする。
構の開発を越えるものである。Antpのホメオドメインは、生物学的および医
学的に非常に価値の高い機能性タンパク質の範囲で細胞表面膜を通過して移入す
る能力を有する。
の構造および配列を示す。
Claims (19)
- 【請求項1】 (a)アンテナペディアのホメオドメインまたはその変異体
を含む第1の領域と、(b)第1の領域と自然には結合しない第2の領域とを含
み、ここで、少なくとも第1の領域が非変性である、コンジュゲート。 - 【請求項2】 第1および第2の領域がジスルフィド結合を介して結合して
いる、請求項1記載のコンジュゲート。 - 【請求項3】 第2の領域がNOIを含む、請求項1または2記載のコンジ
ュゲート。 - 【請求項4】 融合タンパク質の形態にある、請求項1記載のコンジュゲー
ト。 - 【請求項5】 第2の領域が機能的または調節タンパク質である、請求項4
記載のコンジュゲート。 - 【請求項6】 第2の領域が抗原である、請求項4記載のコンジュゲート。
- 【請求項7】 第2の領域がDNA結合ドメインである、請求項4記載のコ
ンジュゲート。 - 【請求項8】 第2の領域がNOIをさらに含む、請求項7記載のコンジュ
ゲート。 - 【請求項9】 (a)アンテナペディアのホメオドメインまたはその変異体
を含む第1の領域と、(b)少なくとも100アミノ酸のタンパク質を含む、第
1の領域と自然に結合しない第2の領域とを含む、融合タンパク質の形態のコン
ジュゲート。 - 【請求項10】 前記請求項のいずれか1項に記載のコンジュゲートをコー
ドする核酸。 - 【請求項11】 プロモーターに作動可能に連結されている請求項10記載
の核酸を含む発現ベクター。 - 【請求項12】 請求項11記載の発現ベクターで形質転換された、宿主細
胞。 - 【請求項13】 (i)宿主細胞内で発現ベクター由来のコンジュゲートの
発現を提供する条件下で、請求項12記載の宿主細胞を培養する工程と、(ii
)アミノ酸テイルをコンジュゲートのC末端に融合する工程を包含し、該テイル
が第2の基質ではなく第1の基質に結合可能であり、コンジュゲートが該テイル
を介して第1の基質への結合を引き起こすことにより宿主細胞の成分が第1の基
質に結合せず、そしてコンジュゲートが第2の基質に接触することによりコンジ
ュゲートが結合せず、宿主細胞の残りの成分が第2の基質結合する、コンジュゲ
ートを回収する工程とを含む、コンジュゲートの調製法。 - 【請求項14】 (i)宿主内で発現ベクター由来のコンジュゲートの発現
を提供する条件下で、プロモーターに作動可能に連結され、(a)アンテナペデ
ィアのホメオドメインまたはその変異体を含む第1の領域と、(b)第1の領域
と自然には結合しない第2の領域とをコードする核酸を含む発現ベクターで形質
転換された宿主細胞を培養する工程と、(ii)アミノ酸テイルをコンジュゲー
トのC末端に融合させる工程を包含し、該テイルが第2の基質ではなく第1の基
質と結合し得るが第2の基質と結合し得ず、コンジュゲートが該テイルを介して
第1の基質との結合を引き起こすことによって宿主細胞の成分が第1の基質に結
合せず、そしてコンジュゲートが第2の基質に接触することによってコンジュゲ
ートが結合せず、宿主細胞の残りの成分が第2の基質に結合する、コンジュゲー
トを回収する工程とを含む、コンジュゲートの調製法。 - 【請求項15】 請求項13または請求項14に記載の方法によって調製さ
れたコンジュゲート。 - 【請求項16】 薬学的に受容できるキャリアを組み合わせた、請求項1か
ら9のいずれか1項または請求項15に記載のコンジュゲートを含む、薬学的組
成物。 - 【請求項17】 ワクチンの形態にある、請求項16記載の薬学的組成物。
- 【請求項18】 癌、遺伝病、および細菌またはウイルス感染の治療または
予防のための薬剤の調製における、請求項1から9のいずれか1項または請求項
15に記載のコンジュゲートの使用。 - 【請求項19】 発現機構における使用のための、請求項1から9のいずれ
か1項または請求項15に記載のコンジュゲート。
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