JP2001514233A - 泌尿生殖器感染症用膣内座薬ワクチン - Google Patents

泌尿生殖器感染症用膣内座薬ワクチン

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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は人間の泌尿生殖器感染疾患に対する免疫化の為の座薬主体のワクチン配達システムと、同システムを取り扱う為の方法とを目指すものである。本発明の目指すところを更に詳細に述べれば、尿路感染症等の泌尿生殖器感染疾患予防用の座薬主体のワクチン配達システムである。本発明の座薬主体のワクチン配達システムは、大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌の８から１４の尿病原菌株の培養を起源とする不活性化された細菌と、ポリエチレングリコールの座薬基剤とからなるワクチンからなっており、そのシステムにおいては、座薬は人体の開口部に挿入できるようになっているので、座薬が人体開口部の組織と接触し、座薬物質はそこから容易に移動することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野
【０００２】 本発明は人体の疾患治療用の方式および方法一般に関するものであり、特に人
体の泌尿生殖器感染症の予防療法に関するものである。更に詳細には、本発明は
、人体内の尿路感染予防用の、座薬主体の膣内ワクチンデリバリーシステムに関
するものであって、そこでの座薬は病原性微生物の全体または断片から抽出した
ワクチンから成っている。更にその上に詳細に述べれば、本発明は人体内の再発
性尿路感染予防用の座薬主体のデリバリーシステムに関するものであって、そこ
での座薬の成分は、尿路感染症を有する人間の尿から分離された４から２０の尿
病原菌株の培養を起源とする不活性化された菌の全体のワクチンであり、ポリエ
チレングリコールの座薬基剤も含まれている。
【０００３】 発明の背景
【０００４】 尿路感染症は医学上の大問題である。尿管のどの部分も影響を免れない。最も
一般的な病態としては、膀胱炎、尿道症候群、腎盂炎および腎盂腎炎がある。再
発する傾向があり慢性的に進行しがちなのも尿路感染症の特徴である。この疾患
は、男性の十倍の頻度で女性に現れる。この差は主の原因として、女性の尿道特
有の形状が人体自体の腸内バクテリアの繁殖による感染を引き起こしやすいとい
う事実がある。尿路感染症の主な診断基準としては、細菌尿、即ち、適切に採取
された尿サンプル（中流尿）中の細菌の存在が基準となる。細菌尿が診断上有意
と考えられる為には、１ミリリットルの尿中の細菌濃度が１０5個を越えていな ければならない。
【０００５】 尿管に到達する細菌の感染経路としては、血流を通し感染することもあり、も
しくは、尿道から膀胱に上昇し更に尿管から腎臓に至る経路がある。上昇感染は
最も普通に起こりうる形態であり、女性の方に起こりやすいというのも、これで
説明がつく。女性特有の外尿道口の位置と尿道の短さが感染を引き起こしやすい
。外尿道口と女性の尿道の遠位部分には糞中の繁殖を起源とする様々な細菌が常
在している。女性の尿路感染症は、糞中に繁殖したものから派生した腸内細菌の
一種が膣前庭にコロニーを形成する際に、開始される。
【０００６】 糞中に繁殖するものの中でも最も頻繁で大量の成分は大腸菌であって、それも
また尿路感染症の原因となる微生物として尿中に頻繁に見いだされるものである
。大腸菌はまた、尿道の周囲にも通常見いだされる。この細菌は尿道の周囲の上
皮細胞に粘着することができる。細菌の粘着はコロニーの形成と尿路感染の前提
条件である。多くの試験管内の研究によって、粘着現象は大腸菌による繊毛の占
有を原因として起こるもので、それが尿管に感染することが知られている。大腸
菌バクテリアこそが尿路感染の原因となる要素の中でも最もありふれたものであ
る。
【０００７】 変形菌やクレブシエラ等の他の腸内細菌もブドウ球菌や糞内連鎖球菌（腸内球
菌）等のグラム陽性球菌も尿管にコロニーを形成する。緑膿菌やインフルエンザ
菌等の他の細菌も尿管に侵入することがある。腸管に存在する細菌で糞中に排泄
されるものならなんでも尿管で繁殖する可能性がある。更に、マイコプラズマ、
Ｌ型細菌、クラミジア、茸瘤、ウイルスや原虫類も人間の尿管にコロニーを形成
することがある。
【０００８】 再発し慢性化することが尿路感染症の特徴である。再発の原因は逆戻りや再感
染が考えられる。他の細菌感染の治療は大幅に進歩しているにも係わらず、尿路
感染症の罹病率と死亡率は過去２０年から２５年の間に変化がないままである。
このことの原因は無数にあり、宿主となる微生物や菌自体の要因にも左右される
。
【０００９】 以前に感染した微生物の株との感染が再発することは稀であり、その原因とし
て考えられるのは、薬剤の選択の誤り、耐性菌株の出現、治療期間の不足、抗菌
剤の濃度の不足、Ｌ型細菌の存在、および尿結石中に微生物が生き残っているこ
となどがある。女性の尿路感染症の再発は、そのほとんど全てが、別の微生物の
再感染であり、一般的には膣および尿道の上皮細胞への粘着力が増大した菌株に
よるものである。再感染を引き起こす細菌は腸内に繁殖する細菌群から発生する
。腸内繁殖細菌群の組成は尿路感染症の治療と予防に用いられる抗生物質やその
他の抗菌剤を予防または治療用に使用することで変更することができる。腸内繁
殖細菌群は抗生物質への耐性を発達させることがよくあるし、従って、耐性細菌
が尿管の再感染や原発性日和見感染を引き起こすこともある。このような原発性
感染の原因として考えうるのが、抗生物質によって一掃されつつある乳酸菌等の
正常で無害な細菌群から発生する日和見細菌である。抗生物質耐性の他の菌も、
ここで繁殖し病原となることがあり得る。Ｒ−プラスミドによって発生する細菌
の抗生物質耐性は同じ種の細菌間で転写されるのみならず、ほとんど全ての腸内
細菌にも配達される。多耐性でも共通している。
【００１０】 女性の尿路感染症再発の主な原因は免疫学的欠陥であり、そのような欠陥によ
って尿病原性微生物が容易に尿道周辺部に粘着することになる。研究の結果、明
らかになったことは、尿中の尿分泌免疫グロブリンＡ（ｓＩｇＡ）が低レベルだ
ということは、尿管の局所的粘液反応に欠陥があるということであり、上昇尿路
感染の再発を起こしやすい。ｓＩｇＡの特性の中でも最も重要なのは、それが、
尿管の上皮に存在する個別の受容体と細菌の繊毛が相互に作用することを防ぐこ
とにある。繊毛が介在する粘着性こそが、そこに関連する細菌の病原力（ビルレ
ンス）の重要な要素である。感染の予防の為に大事なのは、尿道上皮への病原の
粘着を減少させ、あるいは、細菌全体の付着を予防することである。
【００１１】 正常な状態では、宿主生物が侵入して来た細菌に対して特異な局所的抗体を形
成し、これら抗体を分泌免疫グロブリンＡとして分泌する。尿路感染症が持続し
、または頻繁に再発する患者においては、この自然の局所的感染防衛のメカニズ
ムが明らかに阻害されている。従って、免疫防衛の促進こそが再発性の尿路感染
症の原因を取り除く為の合理的方法である。数種類の大腸菌やその他の普通に発
生する尿内細菌に存在する抗原のスペクトラムに抗体の生成を促すワクチン投与
を行うことはとりわけ適切である。
【００１２】 以前は、尿路感染症ワクチン投与は非経口的もしくは経口的に行われ、その結
果、尿路感染症への抵抗力が強化された。スイスのバーゼルのソルコ・バーゼル
ＡＧ社によって製造され、米国特許第４６０６９１９号に記載された尿路感染症
ワクチンのＳＯＬＣＯＵＲＯＶＡＣ（登録商標）の内容は、本発明においてその
全体が具体化されているが、そのＳＯＬＣＯＵＲＯＶＡＣを非経口的に投与する
と、子宮摘出後の尿路感染症を減少させ、感染しやすい女性の感染頻度も減少さ
せて、尿分泌免疫グロブリンＡ（ｓＩｇＡ）を増大させた。しかしながら、不快
感、発熱および筋肉の糜爛等の副作用に苦しむ患者もいた。大腸菌株から抽出し
た免疫刺激性成分からなる経口ワクチンは、脊髄負傷患者の細菌尿、敗血性の諸
症状、抗生物質の必要性を減少させ、成人女性の再発性尿路感染症の発生率を減
少させた。非経口的投与と同様に多くの患者が薬害反応に苦しんだ。
【００１３】 尿路感染症ワクチンの非経口的および経口的投与に関連する欠陥を克服する為
の試みとして、尿路感染症予防膣内ワクチンが提案された。尿路感染症ワクチン
を膣内に投与する為の原理は、粘膜に免疫システムがあり、そこでは粘膜の表面
を通して抗原が吸収され、更に専用の局所的リンパ組織によって処理された後に
、抗体が局所的粘膜表面に分泌されるというものである。上述したように、尿路
感染症への感受性が増大している女性にとっては、泌尿器管内部で、局所の膣ま
たは尿の抗体が一時的または部分的に欠乏していると、それが、その尿路感染症
への感受性の重大な要素となる。膣内表面からワクチン投与を行うと泌尿器管内
部で分泌免疫反応が生成されたのが発見されたというのと同様に、泌尿器管内部
の粘膜表面を介して免疫化を行うことは、非経口的または経口的な経路で行うよ
りも好ましい。
【００１４】 過去においては、尿路感染症ワクチン投与は液体ワクチンの形で膣内に行われ
た。液状の尿路感染症ワクチンを膣内に投与することに関連して、幾つかの問題
がある。挿入直後に膣から液体ワクチンが流れ出してしまうというのが、そこで
遭遇する大問題であった。このことによって、液体抗原が膣の粘膜表面に接触す
る時間が厳しく制限されてしまうので、ワクチンの有効性が減ってしまう。抗原
が分泌物の免疫グロブリン反応を引き出す為には、膣内粘膜に十分に接触する必
要がある。ワクチンが膣からすぐに流れ出してしまわないようにする為には、ワ
クチン投与を受ける患者はワクチンを受けた後、更に長い時間、仰臥位で横たわ
っている必要があった。しかしながら、それでも仰臥位で横たわっている時間を
過ぎると膣からワクチンが流れ出してしまうことがしばしばで、結局、ワクチン
の有効性は限られたものでしかなかった。
【００１５】 しかも、ワクチンを受けた後、更に長い時間、仰臥位で横たわっていなければ
ならないというのは、患者にとっては大きな負担である。治療の過程を通じて、
患者はワクチン投与を数回受けることがあり、そのワクチンを投与された後はそ
の度に相当の時間を身動きできずに過ごさなければならない。従って、尿路感染
症等の泌尿生殖器感染疾患の予防や尿路感染症ワクチンには改善の必要があるこ
とは明らかである。
【００１６】 本願発明は上記の制限その他を克服し、なおかつ、尿路感染症等の泌尿生殖器
感染疾患の予防用の座薬主体のワクチンデリバリーシステムを教示するものであ
る。
【００１７】 発明の要約
【００１８】 本発明によって、尿路感染症等の泌尿生殖器感染疾患予防用の座薬主体のワク
チンデリバリーシステムが提供されている。
【００１９】 更に本発明によって、免疫反応促進に十分なだけの時間をかけてワクチンを膣
内の粘膜に接触させるようになっている、尿路感染症等の泌尿生殖器感染疾患予
防用の座薬主体のワクチンデリバリーシステムが提供されている。
【００２０】 更に本発明によって、ワクチン投与が容易であり、ワクチンを受けた後、更に
長い時間、患者が仰臥位で横たわっていなくてもよく、最初のおよび定期的な追
加免疫の必要性に応じて患者が服用するのに適した、尿路感染症等の泌尿生殖器
感染疾患予防用の座薬主体のワクチンデリバリーシステムが提供されている。
【００２１】 更に本発明によって提供されている、人体の尿路感染症等の泌尿生殖器感染疾
患予防用の座薬主体のワクチンデリバリーシステムにおいて、その座薬は、大腸
菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等の尿路感染
症を有する人々の尿から分離した８から１４の尿病原菌株の培養を起源とし、座
薬のそれぞれの菌株に約五千万から約五十億の量で存在し、使用される菌株の二
分の一から四分の三は大腸菌類に属する、不活性化された細菌と、ポリエチレン
グリコールの座薬基剤とからなるワクチンからなっており、そのシステムにおい
ては、座薬は膣内に挿入できるようになっているので、座薬が膣の粘膜と接触し
、座薬物質はそこから容易に移動することができる。
【００２２】 本発明の効果は、免疫反応促進に十分なだけの時間をかけてワクチンを膣内の
粘膜に接触させるようになっている、尿路感染症等の泌尿生殖器感染疾患予防用
の座薬主体のワクチンデリバリーシステムを提供することである。
【００２３】 本発明のもう一つの効果は、ワクチン投与が容易であり、ワクチンを受けた後
、更に長い時間、患者が仰臥位で横たわっていなくてもよい、尿路感染症等の泌
尿生殖器感染疾患予防用の座薬主体のワクチンデリバリーシステムを提供するこ
とである。
【００２４】 本発明の更にもう一つの効果は、患者がワクチンを服用するのに適した、座薬
主体のワクチンデリバリーシステムを提供することである。
【００２５】 本発明のもう一つの効果は、ワクチン投与に伴う苦痛が比較的軽微な、座薬主
体のワクチンデリバリーシステムを提供することである。
【００２６】 本発明の更にもう一つの効果は、既にコロニーの形成された感染箇所を攻撃す
る代わりに、粘膜経由のワクチン投与でｓＩｇＡを特定して刺激することにより
、細菌のコロニーがそもそも形成されないようにしておくような特効の免疫反応
が可能となる、座薬主体のワクチンデリバリーシステムを提供することである。
【００２７】 本発明の更にもう一つの効果は、患者本人が自分で定期的に追加免疫の為のワ
クチン服用を行える、座薬主体のワクチンデリバリーシステムを提供することで
ある。
【００２８】 本発明の効果は更に他にもあるが、それは下記の詳細な説明、添付図面と特許
請求の範囲を読んで理解した上で、当業者には明らかとなるものである。
【００２９】 好適な実施例の詳細な説明
【００３０】 本発明の物理的形状は、幾つかの部分、それらの部分の配置、好適な実施例お
よび方法として表現される。以下、本明細書および本明細書の一部をなす添付図
面において、それらを詳細に記述されていく。
【００３１】 本発明は人間の感染疾患に対する免疫化の為の座薬主体のワクチンデリバリー
システムと、同システムを取り扱う為の方法とを目指すものである。本発明の目
指すところを更に詳細に述べれば、尿路感染症等の泌尿生殖器感染疾患予防用の
座薬主体のワクチンデリバリーシステムである。本発明の座薬主体のワクチンデ
リバリーシステムは、大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、
糞便連鎖球菌の８から１４の尿病原菌株の培養を起源とする不活性化された細菌
と、ポリエチレングリコールの座薬基剤とからなるワクチンからなっており、そ
のシステムにおいては、座薬は人体の開口部に挿入できるようになっているので
、座薬が人体開口部の組織と接触し、座薬物質はそこから容易に移動することが
できる。
【００３２】 座薬は大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌
の８から１４の尿病原菌株の培養を起源とする不活性化された細菌を成分とする
ワクチンから成っている。不活性化された細菌は、座薬当たりのそれぞれの菌株
に約五千万から約五十億の量で存在し、そこで使用される菌株の二分の一から四
分の三は大腸菌類に属する。できれば、不活性化細菌は、６菌株の大腸菌類と、
それぞれ１菌株の肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌および糞便連鎖
球菌から生じていることが望ましい。好適な実施例においては、不活性化細菌は
、合計で約１×１０9から約１×１０10個の菌として存在している。
【００３３】 座薬の成分のワクチンの製法は米国特許第４６０６９１９号に記載された方法
であり、それは本発明においてその全体が参照され具体化されている。ワクチン
を製造するには、尿路感染症を有する人々の尿から分離した上記の８から１４の
尿病原菌株のそれぞれを相応の栄養培地で個別に培養し、そこで形成された特定
の生物学的物質は取り除き、それを周知の方法で不活性化し、個別の菌株から得
た様々の量の不活性化細菌を相互に混合し、その混合物を或る量の滅菌等張溶液
で希釈して、座薬一つ当たり各菌株に約五千万から五十億個の菌が存在するよう
にする。
【００３４】 尿サンプル（中流尿）はまず尿路感染症を有する人々から分離され、直ちにマ
ッコンキー寒天の上に植えつけられ、植えつけた後で、寒天プレートは３７℃で
１６から１８時間、培養された後、形成されたコロニーは分離されて、それらの
生化学的および生物学的特性を決定することにより識別された。
【００３５】 このようにして識別されたコロニーは寒天プレートの上で３７℃で２４時間、
更に成長することを許された後に、生理的食塩水中に懸濁させられて、グラム染
色によって純度をテストされて、凍結乾燥される。
【００３６】 ワクチン製造にあたり、菌株は固体または液体の栄養培地の上で個別に培養さ
れる。固体栄養培地としては、例えば栄養寒天ディフコ等の栄養寒天を使用する
ことが望ましい。培地の滅菌は１２１℃で１５分間行われ、ｐＨの値は約７．２
になる。
【００３７】 大規模なワクチン製造にはルー瓶を使用し、実験室での調製にはペトリ皿を用
いる。接種は数ミリリットルの接種材料を全表面に均一に広げて行われる。ルー
瓶を閉じるには脱脂綿の栓が用いられ、培地の保存は底部の接種表面で行われる
。接種された培養物は、３７℃で２４時間、培養される。
【００３８】 細菌の繁茂は、（容器内の培養物の成長密度に応じて）必要とされる量の燐酸
緩衝液／塩類溶液で、寒天の表面を傷つけないように緩やかにかき混ぜて、洗い
落とされる。
【００３９】 各瓶または各ペトリ皿から塗抹標本を得て、グラム染色が施され、純度をテス
トされる。汚染されたように思われる瓶またはペトリ皿は廃棄される。一つの菌
株と一つの収穫から発生する懸濁液は滅菌ナイロンガーゼを通して共に注がれる
。
【００４０】 培養それ自体のような不活性化は各菌株につき個別に行われる。約５５℃から
約６０℃の温度で約１時間加熱し、ホルムアルデヒド溶液処理またはγ線照射に
よって、不活性化を行うことができる。単純なことから、加熱による不活性化が
好まれる。培養によって得た量を組み合わせ、約６０℃で一時間の水浴で不活性
化し、その後にフェノールを添加する。
【００４１】 （一つの菌株から発生する不活性化懸濁液の）貯蔵容器の内容は冷却された遠
心分離器の中で、毎分３０００回転で１時間、遠心分離され、上澄みの液体は取
り除かれ、細菌沈殿物は０．０１％のチメロサールを含む塩類溶液中に懸濁され
る。
【００４２】 本発明の座薬は、当業者に周知のなんらかの適当なポリエチレングリコールの
座薬基剤を成分としている。更に詳細には、ポリエチレングリコール座薬基剤の
成分は、ポリエチレングリコールとポリソルベートである。できれば、ポリエチ
レングリコール座薬基剤の成分は、約９８重量パーセントのポリエチレングリコ
ールと約２重量パーセントのポリソルベートであることが望ましい。できれば、
そのポリエチレングリコールの平均分子量は約３０００から５０００であること
が望ましい。更に好適な実施例においては、ポリエチレングリコール座薬基剤は
、分子量８０００のポリエチレングリコールを約３９重量パーセントと分子量４
００のポリエチレングリコールを５９重量パーセント含んでいる。市販されてい
るポリエチレングリコール座薬基剤で適切なのは、パドック・ラボラトリーズ社
製のＰＯＬＹＢＡＳＥである。
【００４３】 ポリエチレングリコール座薬基剤は、免疫反応促進に十分なだけの時間をかけ
てワクチンを膣内の粘膜に接触させられるようにするのに相応しい量ならいくら
でも、座薬主体のワクチンデリバリーシステムに存在している。できれば、ポリ
エチレングリコール座薬基剤は、約８０から９５重量パーセントの座薬を含んで
いることが望ましい。ポリエチレングリコール座薬基剤は、膣の粘膜表面とのあ
る程度の混和性を与える。そこで、ワクチンの懸濁粒子が、分泌物の免疫グロブ
リン反応を引き出す為に十分な時間をかけて、上記粘膜表面と接触させられる。
ポリエチレングリコール座薬基剤には、アジュバント的効果があり、ワクチンが
膣の粘膜と接触する時間を促進し、緩やかに抗原を放出する貯蔵の役目を果たし
、更に抗原を局在させて免疫担当細胞に抗原を届けることにより、免疫反応を促
進する。ポリエチレングリコール座薬基剤には、座薬の成形された形状を維持す
る構造的な必要性を満たす働きもある。
【００４４】 座薬はラミネートの座薬薬包に挿入されるが、その薬包の形は成形によって作
られるものである。座薬は使用されるまで薬包に貯蔵される。ラミネートの座薬
薬包は座薬を梱包するのに相応しい当業者に周知の薬包ならどのような薬包でも
よい。座薬薬包は座薬製造の際に使用される６０℃の温度にも長期貯蔵の為の４
℃の温度にも耐えねばならず、型の状態を損なったり、座薬と好ましくない反応
を起こしたりしてはならない。できれば、ラミネートの座薬薬包は塩化ポリビニ
ル・ポリエチレン・ラミネート座薬薬包であることが望ましい。市販されている
ラミネート座薬薬包で適切なのは、パドック・ラボラトリーズ社製の塩化ポリビ
ニル・ポリエチレン・ラミネート座薬薬包である。
【００４５】 座薬主体のワクチンシステムは更に脱分極したゼラチンを含んでいれば都合が
よい。脱分極したゼラチンは、当業者に周知の脱分極したゼラチンで相応しいも
のならなんでもよい。相応しい脱分極ゼラチンの例としては、それに限るという
のではないが、牛または豚から採取したＡまたはＢタイプのゼラチンがある。で
きれば、脱分極ゼラチンはＡタイプのゼラチンであった方がよい。脱分極ゼラチ
ンは凍結乾燥の最中に成分を保護する役割を果たす。
【００４６】 脱分極ゼラチンは、座薬中に、相応しい量ならいくらでも存在する。更に詳細
には、座薬は、約０．０１から約０．０２重量パーセントの脱分極ゼラチンを含
んでいる。
【００４７】 座薬主体のワクチンシステムは更にチメロサールを含んでいれば都合がよい。
チメロサールは抗菌予防薬である。市販されているチメロサールで適切なのは、
シグマ・ケミカル社製のものである。チメロサールは、座薬中に、相応しい量な
らいくらでも存在する。更に詳細には、座薬は、約０．０００５から約０．００
５重量パーセントのチメロサールを含んでいる。
【００４８】 本発明の座薬主体のワクチンデリバリーシステムの製造は、無菌的に滅菌され
た層流の下で行われる。ポリエチレングリコール座薬基剤は、ポリエチレングリ
コールが液化されるように、約８０℃にまで加熱される。ポリエチレングリコー
ル座薬基剤の加熱時間は約１時間である。不活性化され凍結乾燥された８から１
４の尿病原菌株を含むワクチンはフラスコに入れられる。一部の液体座薬基剤は
、６０℃にまで冷却されワクチンを入れたそれぞれのフラスコに注ぎ込まれる。
ワクチンと液体座薬基剤とを約６０℃の温度で約１０分間かき混ぜると、座薬基
剤とワクチンを含む均質な懸濁液が形成される。座薬基剤とワクチンを含む懸濁
液は、それぞれのラミネート状の座薬薬包に入れられる。ワクチンの残りを入れ
たフラスコには、追加量の液体座薬基剤が加えられる。座薬基剤とワクチンとを
６０℃の温度で約１分間かき混ぜると、均質な懸濁液が形成される。この懸濁液
をラミネート状の座薬薬包に加える。液体座薬基剤の純液が、薬包が満杯になる
まで、ラミネート状の座薬薬包のてっぺんに加えられる。座薬基剤を硬化するこ
とが可能となるように座薬は約２４℃の温度で冷却される。この方法によって、
ワクチンの活性物質が座薬の６７％の下部に局在し、使用時に薬包を開けた時に
座薬の先端でひび割れやはげ落ちが起きないように保護されるようにできる。
【００４９】 本発明は更に下記の例において例示される。下記例は本発明の座薬主体ワクチ
ンデリバリーシステムの有効性を説明するものである。下記例は本発明の好適な
実施例を単に説明するだけのものであり、本発明の範囲は特許請求の範囲で述べ
られる通りであることは了解されている。
【００５０】 実施例
【００５１】 大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等の尿
路感染症を有する人々の尿から分離した８から１４の尿病原菌株の培養を起源と
し、座薬のそれぞれの菌株に約五千万から約五十億の量で存在し、使用される菌
株の二分の一から四分の三は大腸菌類に属する、不活性化された細菌と、ポリエ
チレングリコールの座薬基剤とからなるワクチンからなっている座薬主体のワク
チンデリバリーシステムが準備された。
【００５２】 パドック・ラボラトリーズ社製のポリエチレングリコール座薬基剤ＰＯＬＹＢ
ＡＳＥを８０℃の温度で約１時間加熱し、座薬基剤を液化した。ソルコ・バーゼ
ルＡＧ社製凍結乾燥ＳＯＬＣＯＵＲＯＶＡＣ（登録商標）ワクチンを無菌状態で
滅菌三角フラスコに座薬５０個を製造するに十分なだけ入れた。座薬一個当たり
、約１×１０9から約１×１０10個の菌が含まれることになる。液体座薬基剤を 、約６０℃にまで冷却し、大体１００ｍｌの液体座薬基剤をワクチンを入れたそ
れぞれのフラスコに注ぎ込んだ。滅菌磁気攪拌棒をフラスコに入れ、ワクチンと
座薬基剤とを、大体６０℃の温度で約１０分間、温度の制御された水浴中でかき
混ぜ、均質な懸濁液を形成した。座薬基剤とワクチンを含む懸濁液を滅菌ピペッ
トを使ってそれぞれの塩化ポリビニルポリエチレンラミネート座薬薬包に入れた
。その懸濁液の大体２．０ｍｌを、それぞれの薬包に入れた。
【００５３】 ワクチンの残りを入れたフラスコに大体２５ｍｌの液体座薬基剤が加えられた
。座薬基剤とワクチンとを約６０℃の温度で約１分間かき混ぜると、均質な懸濁
液が形成された。この懸濁液の大体０．５ｍｌを、それぞれの薬包に加えた。液
体座薬基剤の純液を、薬包が満杯になるまで、それぞれの薬包に加えた。座薬基
剤を約２４℃の温度で約３０分間冷却し座薬基剤を硬化させた。ついで、座薬を
４℃で保存した。
【００５４】 １８歳から８２歳の女性患者９１人が座薬の試験に参加した。患者全員が昨年
中二つ以上の尿路感染症を有しており、全員が排泄尿路撮影または腎臓超音波お
よび膀胱鏡検査からなる評価を受けている。座薬の試験に先立って、完全な血球
計算、血液化学検査、尿分析と培養、そして膣鏡検査が患者に行われた。患者に
はテスト中は妊娠しないよう勧告され、テストに先立って尿妊娠検査で陰性の結
果を得ることが義務づけられた。
【００５５】 ９１人の患者は三つの治療グループに分けられた。第一集団は座薬一個当たり
約１×１０9個の菌を含む座薬を与えられた。第二集団には座薬一個当たり約２ ×１０9個の菌を含む座薬を与えられた。第三集団に与えられた座薬にはワクチ ンが含まれていなかった。三つの集団の患者達には、平均年齢、子宮摘出状態、
性的活動、または０から４週間の抗生物質による予防において、差がなかった。
【００５６】 座薬は一週間間隔で患者各人に三回投与された。座薬は膣内に投与された。座
薬を膣内に置く為に、患者は仰臥位で横たえられ、座薬は膣内の高い位置に置か
れた。患者は大体１５分間、仰臥位で横たえられたままだった。患者全員を最初
の処置の後４週間観察し、その後は４週間間隔で２０週間観察した。診察毎に、
血清、尿および膣洗浄物が採集された。テスト中に膣分泌や徴候の経過に異常が
あれば膣培養が行われた。
【００５７】 ９１人の患者のうち、テストの着手時に抗生物質による予防を施されていた４
４人は三度目の座薬設置の後二週間まで抗生物質を取りつづけた。残りの４７人
はテストの全期間を通じて予防養生法は施されなかった。
【００５８】 患者の特徴はフィッシャーの二本の尻尾付き厳密テストとクルスカル・ウォリ
スのＡＮＯＶＡ法で統計的に比較された。再感染までの回数はログ・ランク・テ
ストで比較された。このようなテストは「ＳＡＳ／ＳＴＡＴ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
，Ｃｈａｎｇｅｓ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｅｍｅｎｔｓ，Ｅｄ．６．０７，Ｃａｒ
ｙ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，ｐ．６２０，１９９３」に十分に
説明されている。感染症のほとんどは、尿培養と感受性とで情報が提供されてお
り、従来の抗生物質を十分に投与することで三日間治療を受けている。典型的な
膀胱刺激性症状の症例で、自宅で使用可能な抗生物質に速やかに反応するものの
尿培養では検出されないものも、再発感染症として勘定され、同様の手法で分析
された。途中の抗生物質レベルの変化は未解決のデータとしてＡＮＯＶＡ法によ
り繰り返し比較された。
【００５９】 薬害反応の為に治療を中断した患者はいない。患者の一人は最初のワクチンか
ら帰宅した後、目眩の症状を訴えたが、何事もなく予定通りに第二、第三のワク
チンも受けた。他に三人の患者が座薬挿入の後の軽い膣刺激を報告したが、三回
の座薬養生法を中断することなく完了することができた。他には、重度の膣排泄
、性交と関係する障害または細菌性膣炎の徴候も症状も報告されなかった。
【００６０】 ９１人の患者全員を最初に分析したところでは、偽薬を与えられた集団と処置
を施された集団との間で臨床過程に差は見られなかった。このように治療効果が
見られない原因としては、偽薬を与えられた集団とワクチンを施された集団とは
、どちらも研究の最初の４週間の間は抗生物質による予防が施されていて、尿路
感染症が少なかったという事実がある。０週間から予防のない４７人の女性の再
感染回数を調べると、治療された集団には最初の再感染までの時間において有意
な最初の遅れがあった。低用量集団と高用量集団では最初の感染までの時間に有
意な差はなかったので、これらのデータはワクチンの効能に関する分析で結び付
けられた。その結果、８週間を通じて感染のなかった患者の数は偽薬を与えられ
た集団よりもワクチンを施された集団において有意に多かった。更に、最初の感
染までの平均時間は、免疫化された患者においては、８．７から１３週間遅れた
。
【００６１】 本発明による座薬主体のワクチンデリバリーシステムによって、免疫反応促進
に十分なだけの時間をかけてワクチンを膣内の粘膜に接触させることができる。
更に、本発明による座薬主体のワクチンデリバリーシステムによって、投与が容
易であり、ワクチンを受けた後、更に長い時間、患者が仰臥位で横たわっていな
くてもよく、患者が服用するのに適し、苦痛が少なく、尿路感染症の為の習慣的
な追加免疫ワクチン投与をしやすく、粘膜を通して免疫担当細胞に抗原を届ける
好適な方法が実現可能になる。
【００６２】 尿路感染症治療の為の座薬主体のワクチンデリバリーシステムと人体内の尿路
感染症治療方法の様々な実施例が開示されているが、当業者は、それらを修正し
適合させることになることは、了解されるべきことである。本発明の他の特徴と
様相は、本開示内容を読んで理解した上で、当業者によって評価されることにな
る。報告された結果と実例の、そのような特徴、様相、並びに予測される変更と
修正は明らかに本発明の範囲内のものであって、本発明は、下記の特許請求の範
囲によってのみ限定される。
【００６３】
【図面の簡単な説明】
【図１】テスト中に感染のないままだった患者のパーセンテージを示すグラ
フである。第一集団のそういう患者は点線で示されている。第二および第三集団
の患者は実線で示されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 15/00 31/04 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ワイナー，ミュレー アメリカ合衆国，オー エイチ 45242, シンシナティ，スポーキー リッジ レー ン，8915 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 BB30 CC06 DD65 EE23 EE42 FF68 4C085 AA03 AA04 BA14 BA21 BA22 CC07 DD01 EE03 GG10

Claims (29)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】人体内の泌尿生殖器疾患予防用の、座薬主体のワクチンデリバ
    リーシステムであって、当該座薬は、 （ａ）大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等
    の８から１４の尿病原菌株の培養を起源とし、座薬のそれぞれの菌株に１ミリリ
    ットル当たり約五千万から約五十億の量で存在し、使用される菌株の二分の一か
    ら四分の三は大腸菌類に属する、不活性化された細菌からなるワクチンと、 （ｂ）ポリエチレングリコールの座薬基剤と からなっており、 当該座薬は人体の開口部に挿入できるようになっているので、座薬が人体開口部
    の組織と接触し、座薬物質はそこから容易に移動することができることを特徴と
    する座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  2. 【請求項２】人体内の尿路感染症疾患予防用の、座薬主体のワクチンデリバ
    リーシステムであって、当該座薬は、 （ａ）大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等
    の、尿路感染症を有する人々の尿から分離した８から１４の尿病原菌株の培養を
    起源とし、座薬のそれぞれの菌株に約五千万から約五十億の量で存在し、使用さ
    れる菌株の二分の一から四分の三は大腸菌類に属する、不活性化された細菌から
    なるワクチンと、 （ｂ）ポリエチレングリコールの座薬基剤と からなっており、 当該座薬は膣内に挿入できるようになっているので、座薬が膣の粘膜と接触し、
    座薬物質はそこから容易に移動することができることを特徴とする座薬主体のワ
    クチンデリバリーシステム。
  3. 【請求項３】不活性化細菌が、６菌株の大腸菌類と、それぞれ１菌株の肺炎
    桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌および糞便連鎖球菌から生じているこ
    とを特徴とする請求項２に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  4. 【請求項４】不活性化細菌が、合計で約１×１０9から約１×１０10個の菌 として存在していることを特徴とする請求項２に記載の座薬主体のワクチンデリ
    バリーシステム。
  5. 【請求項５】ポリエチレングリコール座薬基剤の成分が、ポリエチレングリ
    コールとポリソルベートであることを特徴とする請求項２に記載の座薬主体のワ
    クチンデリバリーシステム。
  6. 【請求項６】ポリエチレングリコール座薬基剤の成分が、約９８重量パーセ
    ントのポリエチレングリコールと約２重量パーセントのポリソルベートであるこ
    とを特徴とする請求項５に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  7. 【請求項７】ポリエチレングリコールの平均分子量が約３０００から約５０
    ００であることを特徴とする請求項５に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシ
    ステム。
  8. 【請求項８】ポリエチレングリコール座薬基剤が、約８０から約９５重量パ
    ーセントの座薬を含んでいることを特徴とする請求項２に記載の座薬主体のワク
    チンデリバリーシステム。
  9. 【請求項９】座薬が、更に脱分極したゼラチンを含んでいることを特徴とす
    る請求項２に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  10. 【請求項１０】脱分極したゼラチンが、牛コラーゲンからのＡタイプのゼラ
    チン、豚コラーゲンからのＡタイプのゼラチン、牛コラーゲンからのＢタイプの
    ゼラチン、豚コラーゲンからのＢタイプのゼラチンからなるグループから選択さ
    れることを特徴とする請求項９に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシステム
    。
  11. 【請求項１１】座薬が、約０．０１から約０．０２重量パーセントの脱分極
    ゼラチンを含んでいることを特徴とする請求項９に記載の座薬主体のワクチンデ
    リバリーシステム。
  12. 【請求項１２】座薬が、更にチメロサールを含んでいることを特徴とする請
    求項２に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  13. 【請求項１３】座薬が、約０．０００５から約０．００５重量パーセントの
    チメロサールを含んでいることを特徴とする請求項１２に記載の座薬主体のワク
    チンデリバリーシステム。
  14. 【請求項１４】人体内の尿路感染症予防用の、座薬主体のワクチンデリバリ
    ーシステムであって、当該座薬は、 （ａ）大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等
    の尿路感染症を有する人間の尿から分離された８から１４の尿病原菌株の培養を
    起源とし、座薬当たりのそれぞれの菌株に約五千万から約五十億の量で存在し、
    使用される菌株の二分の一から四分の三は大腸菌類に属し、６菌株の大腸菌類と
    、それぞれ１菌株の肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌および糞便連
    鎖球菌から生じており、合計で約１×１０9から約１×１０10個の菌として存在 している不活性化された細菌からなるワクチンと、 （ｂ）約９８重量パーセントのポリエチレングリコールと約２重量パーセントの
    ポリソルベートからなり、そのポリエチレングリコールの平均分子量は約３００
    ０から約５０００であり、約８０から約９５重量パーセントの座薬を含んでおり
    、座薬は膣内に挿入できるようになっているので、座薬が膣の粘膜と接触し、座
    薬物質はそこから容易に移動することができるポリエチレングリコールの座薬基
    剤と からなっていることを特徴とする座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  15. 【請求項１５】座薬が更に脱分極したゼラチンとチメロサールを含み、当該
    脱分極したゼラチンは、牛コラーゲンからのＡタイプのゼラチン、豚コラーゲン
    からのＡタイプのゼラチン、牛コラーゲンからのＢタイプのゼラチン、豚コラー
    ゲンからのＢタイプのゼラチンからなるグループから選択され、当該座薬は約０
    ．０１から約０．０２重量パーセントの脱分極ゼラチンを含んでおり、約０．０
    ００５から約０．００５重量パーセントのチメロサールを含んでいることを特徴
    とする請求項１４に記載の座薬主体のワクチンデリバリーシステム。
  16. 【請求項１６】人体内の尿路感染症予防用の、座薬主体のワクチンデリバリ
    ーシステムであって、当該座薬は、 （ａ）大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等
    の尿路感染症を有する人間の尿から分離された８から１４の尿病原菌株の培養を
    起源とし、座薬当たりのそれぞれの菌株に約五千万から約五十億の量で存在し、
    使用される菌株の二分の一から四分の三は大腸菌類に属し、６菌株の大腸菌類と
    、それぞれ１菌株の肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌および糞便連
    鎖球菌から生じており、合計で約１×１０9から約１×１０10個の菌として存在 している不活性化された細菌からなるワクチンと、 （ｂ）約９８重量パーセントのポリエチレングリコールと約２重量パーセントの
    ポリソルベートからなり、そのポリエチレングリコールの平均分子量は約３００
    ０から約５０００であり、約８０から約９０重量パーセントの座薬を含んでおり
    、座薬は膣内に挿入できるようになっているので、座薬が膣の粘膜と接触し、座
    薬物質はそこから容易に移動することができるポリエチレングリコールの座薬基
    剤との、 混合物からなっていることを特徴とする座薬主体のワクチンデリバリーシステム
    。
  17. 【請求項１７】人体の泌尿生殖器疾患予防の為の方法であって、 （ａ）大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等
    の８から１４の尿病原菌株の培養を起源とし、座薬当たりのそれぞれの菌株に約
    五千万から約五十億の量で存在し、使用される菌株の二分の一から四分の三は大
    腸菌類に属する、不活性化された細菌からなるワクチンと、ポリエチレングリコ
    ールの座薬基剤とからなっている座薬の座薬主体のワクチンデリバリーシステム
    を人体の開口部に挿入し、 （ｂ）前記座薬を人体開口部の組織と接触させ、座薬物質がそこから容易に移動
    することができ、人体内に免疫反応を引き起こすことからなることを特徴とする
    方法。
  18. 【請求項１８】人体の泌尿生殖器疾患予防の為の方法であって、 （ａ）大腸菌、肺炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌、糞便連鎖球菌等
    の８から１４の尿病原菌株の培養を起源とし、座薬当たりのそれぞれの菌株に約
    五千万から約五十億の量で存在し、使用される菌株の二分の一から四分の三は大
    腸菌類に属する、不活性化された細菌からなるワクチンと、ポリエチレングリコ
    ールの座薬基剤とからなっている座薬の座薬主体のワクチンデリバリーシステム
    を人体の膣に挿入し、 （ｂ）前記座薬を膣粘膜と接触させ、座薬物質がそこから容易に移動することが
    でき、人体内に免疫反応を引き起こすことからなることを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】不活性化細菌が、６菌株の大腸菌類と、それぞれ１菌株の肺
    炎桿菌、ミラビリス変形菌、モルガニ変形菌および糞便連鎖球菌から生じている
    ことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】不活性化細菌が、合計で約１×１０9から約１×１０10個の 菌として存在していることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】ポリエチレングリコールの座薬基剤が、ポリエチレングリコ
    ールとポリソルベートからなっていることを特徴とする請求項１８に記載の方法
    。
  22. 【請求項２２】ポリエチレングリコールの座薬基剤が、約９８重量パーセン
    トのポリエチレングリコールと約２重量パーセントのポリソルベートからなって
    いることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】ポリエチレングリコールが、平均分子量が約３０００から約
    ５０００であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】ポリエチレングリコールの座薬基剤が、約８０から約９５重
    量パーセントの座薬を含んでいることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  25. 【請求項２５】座薬が、更に脱分極したゼラチンを含んでいることを特徴と
    する請求項１８に記載の方法。
  26. 【請求項２６】脱分極したゼラチンが、牛コラーゲンからのＡタイプのゼラ
    チン、豚コラーゲンからのＡタイプのゼラチン、牛コラーゲンからのＢタイプの
    ゼラチン、豚コラーゲンからのＢタイプのゼラチンからなるグループから選択さ
    れることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】座薬が、約０．０１から約０．０２重量パーセントの脱分極
    ゼラチンを含んでいることを特徴とする請求項２５に記載の方法。
  28. 【請求項２８】座薬が、更にチメロサールを含んでいることを特徴とする請
    求項１８に記載の方法。
  29. 【請求項２９】座薬が、約０．０００５から約０．００５重量パーセントの
    チメロサールを含んでいることを特徴とする請求項２８に記載の方法。
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