JP2001513797A - グリシンアンタゴニストの中間体としてのホスホニウム化合物の製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のホスホニウム化合物の製造方法であって、第三有機塩基および好適なルイス酸の存在下で、Ｎ−フェニルピロリジノン（II）とピリジニウムブロミドペルブロミドを反応させ、次いで得られたブロモ誘導体（III）をホスフィン（IV、Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｐ）で処理することを含んでなる方法、およびこのようにグリシンアンタゴニストの製造における化合物（Ｉ）の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 グリシンアンタゴニストの中間体としてのホスホニウム化合物の製造 本発明は、グリシンアンタゴニストの製造方法における改良に関する。 ＷＯ９５／１０５１７は特に、ＮＭＤＡ受容体複合体と会合したストリキニー ネ非感受性グリシン結合部位における可能性あるアンタゴニストである化合物（ Ｅ）４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イリ デンメチル）−１Ｈ−インドール−２カルボン酸（化合物Ａ）およびその生理学 上許容される塩を記載している。 本発明は、化合物Ａおよびその塩の合成に使用する中間体の特に便宜な製造方 法に関する。 このように本発明は、式（Ｉ） ｛式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立にＣ_1-12アルキルまたはフェニル基を表 す｝で示されるホスホニウム化合物の製造方法であって、第三有機塩基および好 適なルイス酸の存在下でピリジニウムブロミドペルブロミドでＮ−フェニルピロ リジノン（II） を臭素化し、次いで得られたブロモ誘導体（III）をホスフィン（IV、Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃ Ｐ）(ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記の定義と同義)で処理することを含んで なる方法を提供する。 本方法の臭素化工程は、便宜にはジクロロメタン、アセトニトリル、エーテル、 例えばテトラヒドロフランもしくはｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタ ンなどの溶媒、または２種以上の溶媒の混合物、例えばジクロロメタンとアセト ニトリル中で、−１０℃〜＋２０℃、例えば０〜５℃の範囲の温度で行う。 この反応に使用するため好適な第三有機塩基の例としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ¹，Ｎ¹ −テトラアルキルエチレンジアミン、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ¹，Ｎ¹−テトラメチル エチレンジアミンなどのジアミン類Ｒ₄Ｒ₅Ｎ（ＣＨ₂）_nＮＲ₆Ｒ₇(ここで、Ｒ₄、 Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇は各々独立にＣ_1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロ ピル、もしくはブチル基を表し、ｎは２〜６の整数である)、トリエチルアミン 、ジエチルメチルアミンもしくはジ−イソプロピルエチルアミンなどのトリＣ_{1- 4} アルキルアミン類、またはピリジンもしくはルチジン、例えば２，６−ルチジ ンなどの所望により置換されていてもよいピリジンが挙げられる。便宜には、第 三有機塩基はＮ，Ｎ，Ｎ¹，Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミンである。 この反応に使用するための好適なルイス酸の例としては、トリＣ_1-4アルキルシ リルトリフルオロメタンスルフェート(トリＣ_1-4アルキルシリルトリフレート) 、例えばトリメチルシリルトリフレートまたはトリＣ_1-4アルキルシリルブロミ ド、例えばトリメチルシリルブロミドが挙げられる。便宜には、ルイス酸はト リＣ_1-4アルキルシリルトリフレート、さらに特にはトリメチルシリルトリフレ ートである。 ブロモ誘導体（III）のホスフィン（IV）との反応は便宜には、エステル、例 えば酢酸エチル、またはエーテル、例えばブチルメチルエーテル、またはテトラ ヒドロフラン、またはトルエン、またはそれらの混合物などの溶媒中、例えば４ ０℃まで加熱還流させて行う。 好適なホスフィン（IV）(ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃はＣ_1-12アルキルである )の例としては、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が同一であるもの、例えばトリメチルホスフ ィン、トリ−エチルホスフィン、トリ−ｎ−プロピルホスフィン、トリ−イソプ ロピルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−イソブチルホスフィン 、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチ ルホスフィン、またはトリ−ドデシルホスフィンが挙げられる。便宜には、ホス フィン（IV）はトリフェニルホスフィンまたはさらに特には、トリＣ_1-6アルキ ルホスフィン、さらに特別にはトリ−ｎ−ブチルホスフィンである。 本方法では、便宜には、臭素化反応混合物を無機塩基、例えば炭酸もしくは炭 酸水素アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムの水溶 液で処理した後、ホスフィン（IV）との反応に先立ち有機相中で求めるブロモ誘 導体（III）を単離する。 本発明の方法は、医薬品の製造に使用するための中間体に求められる高い純度 を有する式（Ｉ）の化合物を製造する特に好都合な方法を提供する。 本発明の好ましい具体例では、Ｎ−フェニルピロリジノンの臭素化は、０〜５ ℃の範囲内の温度で、トリメチルシリルトリフレートおよびＮ，Ｎ，Ｎ¹，Ｎ¹− テトラメチルエチレンジアミンの存在下、ジクロロメタン中のピリジニウムブロ ミドペルブロミドを用いて行う。その後のホスフィン(IV)、例えばトリブチルホ スフィンとの反応は、酢酸エチル中で、例えば還流温度に加熱しつつ行う。 この具体例では好都合には、臭素化生成物は、反応混合物を無機塩基、例えば 炭酸もしくは炭酸水素アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナ トリウム水溶液で処理し、有機相を分離し、乾燥させ、次いで濃縮することによ り単離する。単離した生成物はさらに精製せずに用い、次いで例えば還流温度に 加熱しつつ、好適な溶媒、例えば酢酸エチル中でホスフィン（IV）と反応させる ことにより、求める式（Ｉ）のホスホニウム化合物へと変換する。 ホスホニウム化合物（Ｉ）は好都合には、冷却した反応混合物から濾過により 単離し、これをさらに精製することなく直接化合物Ａの製造に用いてもよい。こ のように本発明のさらなる態様では、前記の方法によってＮ−フェニルピロリジ ノン（II）から製造した場合の式（Ｉ）のホスホニウム化合物を、好適な塩基、 例えば１，８−ジアゾ二環式[５．４．０]ウンデカ−７−エンの存在下で溶媒、 例えばＴＨＦ、またはアルカノール、例えばエタノール（ＩＭＳ）もしくはイソ プロパノール中、アルデヒド（Ｖ）（ここで、Ｒ₈はカルボキシル保護基である）と反応させ、次いでカルボキシル 保護基を除去し、化合物を遊離酸またはその生理学上許容される塩、例えばナト リウム塩のいずれかの形態で単離することを含んでなる、化合物Ａの製造方法を 提供する。 化合物Ａの製造に使用する特に好都合なホスホニウム化合物（Ｉ）は、Ｒ₁、 Ｒ₂およびＲ₃が各々ｎ−ブチル基であるものである。 好適なカルボキシル保護基Ｒ₈は、ベンジル、ニトロベンジル、ベンジドリル またはトリチルなどのアリル、アルキル、トリアルキルシリルアルキルまたはア リールメチル基が挙げられる。 これらのカルボキシル保護基は常法により除去してよい。このように、例えば Ｒ₈がアルキル基である場合、アルカノール、例えばイソプロパノールなどの溶 媒中、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用 いる加水分解によりこれを除去してよい。 化合物Ａの塩は、常法において対応する遊離酸から製造してよい。例えばナト リウム塩は、好適な溶媒、例えばイソプロパノール中、この遊離酸を水酸化ナト リウムと反応させることにより製造してよい。 式（Ｉ）のホスホニウム化合物（ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々Ｃ_1-12ア ルキルを表す）は新規なものであり、本発明のさらなる態様を表す。好ましい式 （Ｉ）のホスホニウム化合物は、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が各々ｎ−ブチル基である ものである。 本発明をさらに十分に理解させるため、単に例示として以下の実施例を示す。中間体１ エチル（Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン −３−イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート イソプロパノール（２０ｍｌ）中のエチル３ホルミル−４，６−ジクロロイン ドール−２−カルボキシレート（２ｇ）とトリブチル（２−オキソ−１−フェニ ルピロリン−１−イル）ホスホニウムブロミド（３．７ｇ）の混合物に、１，８ −ジアザ二環式[５．４．０]ウンデカ−７−エン（１．２４ｍｌ）を加えた。こ の混合物を加熱還流させ、８時間還流させ、その後室温までゆっくり冷却した。 この反応混合物を氷／水浴を用いて約５℃まで冷却し、０〜５℃で２時間熟成さ せた。沈殿を減圧濾過し、イソプロパノール（７．５ｍｌ）で洗浄した。生成物 を真空オーブン中４０℃で乾燥させ、白色結晶固体として標題の化合物を得た( １．９５ｇ)。実施例１ トリブチル（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−１−イル）ホスホニウムブ ロミド ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のＮ−フェニルピロリジノン（５ｇ）溶液に、 Ｎ，Ｎ，Ｎ¹，Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミン（２３．３ｍｌ）を加えた。 この溶液を０〜５℃まで冷却し、温度を０〜５℃の範囲に維持しつつ、約２０分 間にわたりトリメチルシリルトリフレート（８．４ｍｌ）を加えた。得られた溶 液を１０分間攪拌し、次いで温度を０〜１０℃の範囲に維持しつつ、約２０分間 にわたりアセトニトリル(２０ｍｌ)中のピリジニウムブロミドペルブロミド（１ ３ｇ）溶液を加えた。得られた懸濁液を０〜５℃にて約６０分間攪拌した。炭酸 水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を慎重に加えた。この混合物を約５分間攪拌 し、層を分離した。水性相を水（２０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍ ｌ）で逆抽出した。合した有機相をさらに炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍｌ)、 ２Ｍ塩酸(２ｘ５０ｍｌ)、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄し、各洗浄液をジクロロ メタン（１０ｍｌ）で逆抽出した。この有機溶液を乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、次い でロタベイパー(rotavapor)で濃縮した。赤／褐色固体を酢酸エチル（５０ｍｌ ）とともに攪拌し、加温して溶液を得、次いでこれを冷却し、トリブチルホスフ ィン(８．５ｍｌ)を加えた。この溶液を加熱還流させ２．５時間還流を維持した 。この溶液を室温まで放冷し、次いで０〜５℃まで冷却した。得られた懸濁液を ０〜５℃で約６０分間熟成させた。真空濾過により生成物を単離し、次いで酢酸 エチル：ｔ−ブチルメチルエチル（１：１、４０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン 中４５℃で乾燥させて白色結晶固体として標題の化合物（１０．１２ｇ）を得た 。融点１２７〜１２８℃。実施例２ トリブチル（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−１−イル）ホスホニウムブ ロミド ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＮ−フェニルピロリジノン（１０ｇ）溶液に 、テトラメチルエチレンジアミン（３４．５ｍｌ）を加えた。この溶液を０〜５ ℃まで冷却し、温度を０〜５℃の範囲に維持しつつ、トリメチルシリルトリフル オロメタンスルホネート（１２．３ｍｌ）を加えた。得られた溶液を１０〜１５ 分間攪拌し、温度を０〜１０℃の範囲に維持しつつ、アセトニトリル（５０ｍｌ ）中のピリジニウムブロミドペルブロミド（２６ｇ）溶液を加えた。得られた懸 濁液を０〜５℃にて約２０分間攪拌した。８％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム水溶液 （７０ｍｌ）を慎重に加え、混合物を５〜１０分間攪拌し、次いで層を分離した 。水性相をジクロロメタン（４０ｍｌ）で逆抽出した。合した有機相をさらに８ ％ｗ／ｖ炭酸水素ナトリウム溶液(７０ｍｌ)、２Ｍ ＨＣＬ(２ｘ７０ｍｌ)、次 いで水（７０ｍｌ）で洗浄し、各洗浄液をジクロロメタン（２０ｍｌ）で逆抽出 した。この溶液を蒸留により１００ｍｌ²まで濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ ）を加えた。この工程を２回繰り返した。この溶液を６５ｍｌまで再濃縮し、７ ５℃まで放冷した。酢酸エチル中のトリブチルホスフィン溶液（５１ｍｌ、約３ ３重量％ＴＢＰ）を約６０分間にわたって加え、溶液を加熱還流させた。この溶 液を還流下で２時間維持した。この反応物を５０℃まで放冷し、次いで真正物質 とともに種結晶とした。得られた懸濁液を０〜５℃まで冷却し、６０分間熟成さ せた。生成物を真空濾過により単離し、酢酸エチル：ｔ−ブチルメチルエーテル （１：１、８０ｍｌ）で洗浄し、白色結晶固体として標題の化合物を得、これを 真空オーブン中４５℃で一定質量まで乾燥させた。実施例３ （Ｅ）−４，６−ジクロロ−３−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３− イリデンメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ナトリウム塩 イソプロパノール（７ｍｌ）とＮａＯＨ３２％ｗ／ｖ（１．３ｍｌ）からなる 二相系に中間体１（１ｇ）を攪拌せずにゆっくり加えた。この反応混合物を加熱 還流させ、還流下２．５時間攪拌した。水（２１ｍｌ）を３０分間にわたって滴 下した。反応混合物を６０℃にて３０分間攪拌し、２時間にわたり１０℃までゆ っくり冷却し、さらに１０〜１５℃で１時間攪拌した。次いでこの懸濁液を真空 濾過により単離し、イソプロパノール／水 １／３（２ｍｌ）と水（１２ｍｌ） の混合物で洗浄した。真空オーブン中４０℃でこの固体を乾燥させ、灰色がかっ た白色の固体として標題の化合物を得た(０．７９ｇ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アルチーデ、ペルボーニ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ウェルカ ム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者 パオロ、マラーニ イタリー国ベローナ、ビア、アレッサンド ロ、フレミング、２ グラクソ、ウェルカ ム、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） ｛式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は各々独立にＣ_1-12またはフェニルアルキル基を表 す｝のホスホニウム化合物の製造方法であって、第三有機塩基および好適なルイ ス酸の存在下で、Ｎ−フェニルピロリジノン（II） とピリジニウムブロミドペルブロミドを反応させた後、得られたブロモ誘導体（ III）をホスフィン（IV、Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃Ｐ）(ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記の定 義と同義)で処理することを含んでなる方法。 ２． ルイス酸がトリメチルシリルトリフレートである、請求項１記載の方法 。 ３． 第三有機塩基がＮ，Ｎ，Ｎ¹，Ｎ¹−テトラメチルエチレンジアミンであ る、請求項１または請求項２記載の方法。 ４． ホスフィン（IV）がＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃が各々独立にＣ_1-12アルキルを 表す化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。 ５． ホスフィン（IV）がトリ−ｎ−ブチルホスフィンである、請求項１〜 ４のいずれか１項に記載の方法。 ６． Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が各々独立にＣ_1-12アルキルを表す式（Ｉ）の化合 物。 ７． Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が各々ｎ−ブチル基を表す式（Ｉ）の化合物。 ８． 化合物Ａまたはその生理学上許容される塩の製造方法であって、請求項１〜５のいずれか １項に記載の方法に従い製造した式（Ｉ）のホスホニウム化合物を、アルデヒド （Ｖ） ｛式中、Ｒ₈はカルボキシル保護基またはフェニル基である｝と反応させ、次い で保護基Ｒ₈を除去し、遊離酸またはその生理学上許容される塩のいずれかの形 態で化合物Ａを単離することを含んでなる方法。