JP2001509516A - セマホリンレセプター - Google Patents

セマホリンレセプター

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、２つのクラスのセマホリンレセプター、ＳＲ１とＳＲ２に関する方法と組成物を提供する。本ポリペプチドは開示されたＳＲコード核酸からの形質転換宿主細胞から組換え的に産生されてもヒト細胞から精製してもよい。本発明は開示されたＳＲ遺伝子と特異的にハイブリダイズ可能な単離されたＳＲハイブリダイゼーションプローブ及びプライマー、特異的抗体のようなＳＲ特異的結合薬剤、及び主題組成物を製造し、診断法、治療法及び生物製剤工業において使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願は、Marc Tessier-Lavigne, Zhigang He及びHang Chenにより1997年7
月8日に出願され、セマホリン(semaphorin)レセプターと題された米国特許出願 第08/889,458号の35USC120の下での継続出願である。 主題となる出願における研究は、国立衛生研究所の助成金により一部支援され
た。政府は、この出願に対して発行される全ての特許に対して権利を有する。 本発明の分野は、神経細胞誘導に関与するタンパク質である。
【０００２】
【従来の技術】
神経組織が発達する間に、軸索は胚の所定経路に沿って泳動し、それらの目的
とするシナプス標的に到達する（Tessier-Lavigne及びGoodman, 1996に概説され
ている）。正確な経路発見に貢献する一つのメカニズムは、化学的駆散、即ち、
非標的細胞から分泌された拡散可能な化学駆散因子により非標的領域から離間し
た軸索の誘導である。軸索が組織培地の非標的組織に直面し、これらの組織によ
って離れた位置で抑圧される実験は、種々の類の軸索（Pini, 1993; Fitzgerald
ら, 1993; Colamarino及びTessier-Lavigne, 1995; Tamadaら, 1995; Guthrie及
びPini, 1995; Shirasakiら, 1996)並びに泳動性神経細胞（Hu及びRutisbauser,
1996）に対する拡散可能な化学駆散活性の存在を示している。分子レベルでは 、誘導キューの２つのファミリー、即ちネトリン(netrin)及びセマホリンファミ
リーが、化学駆散剤として作用する成員を含むことが示されている。ケノラジチ
ス・エレガンス(Caenorhaditis elegans)において、ネトリンＵＮＣ-６は、ネト
リン供給源から泳動して離間する軸索を駆散し、これはこれらの軸索がある頻度
でｕｎｃ-６変異体を誤って囲むためと考えられており；このことは、駆散が免 疫グロブリンスーパーファミリーの成員であるＵＮＣ-５及びＵＮＣ-４０のレセ
プター候補によって媒介されて現れることを前提としている（Hedgecockら, 199
0; Leung-Hagesteijnら, 1992; Hamelinら, 1993; Wadsworthら, 1996; Chanら,
1996）。同様に、脊椎動物においてネトリン-１は、ネトリン-１供給源から泳 動して離間する運動軸索のサブセットを駆散でき（Colamarino及びTessier-Lavi
gne, 1994; Varela-Echavarriaら, 1997）、そのプロセスは、ネトリン結合タン
パク質であることがわかったＵＮＣ-５及びＵＮＣ-４０の脊髄相同体を含むかも
しれない（Leonardoら, 1997; Ackermannら, 1997; Keino-Masuら, 1996）。
【０００３】 セマホリンは、構造的に多様な分泌された膜貫通タンパク質の大ファミリーで
あり、それらのアミノ末端に保存された〜５００アミノ酸セマホリンドメインの
存在によって特徴づけられる（Kolodkin, 1996に概説）。このファミリーは、昆
虫における抗体摂動研究を通した軸索誘導に含まれると最初に記載された（Kolo
dkinら, 1992; Kolodkinら, 1993）。このファミリーの化学的駆散剤への結合は
、細胞培地に急に添加した場合に感覚成長コーンの崩壊を起こすことのできる因
子としてのチキンコラプシン-１(collapsin-1）の精製によってなされる（Luoら
, 1993）。コラプシン-１及びその哺乳類相同体（セマホリンIII、セマホリンＤ
としても知られる）は、分泌されたセマホリンであって、セマホリンドメインに
加えて免疫グロブリンドメイン及び高度に塩基性のカルボキシ末端ドメインを有
する（Luoら, 1993; Kolodkinら, 1993; Messersmithら, 1995; Pllschelら, 19
95）。点源から臨床的に表現された場合、コラプシン-１／ＳｅｍａＩＩＩ／Ｄ （以下、ＳｅｍａＩＩＩと呼ぶ）は、感覚及び交感軸索を駆散でき、腹側の脊髄
へのパターニング感覚軸索投射に含まれる（Messersmithら, 1995; Pllschelら,
1995, 1995; Beharら, 1996; Shepherdら, 1997）。ＳｅｍａＩＩＩに構造的に
関連するＳｅｍａＥは、培地において交感軸索を駆散すると報告されている（Va
rela-Echavarria及びGuthrie, 1997で引用）。ショウジョウバエにおいて、分泌
されたセマホリンＳｅｍａＩＩは、軸索末端分岐形成の阻害剤として含まれる（
Matthesら, 1995）。しかし、セマホリンがそれらの駆散剤または阻害活性を生 ずるメカニズムはわかっていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
セマホリンタンパク質がそれらの軸索への駆散活性を生ずるメカニズムを解明
するために、我々は、感覚軸索の表面上のセマホリンに対する結合タンパク質を
同定することを考えた。ここに、我々は、セマホリンの崩壊−誘導及び駆散活性
に必要とされる機能を持つ軸索に発現される２つのクラスのセマホリンレセプタ
ーであるＳＲ１及びＳＲ２を同定する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、単離されたレセプタークラス１及び２（ＳＲ１及びＳＲ２、集合的
にＳＲ）ポリペプチド、関連する核酸、それらのＳＲ−特異的構造及び活性を持
つポリペプチドドメイン、及びＳＲ機能、特にセマホリン結合活性のモジュレー
タに関連する方法及び組成物を提供する。ＳＲポリペプチドは、細胞、特に神経
細胞、機能及びモルホロジーを調節できる。これらのポリペプチドは、核酸をコ
ードする主題ＳＲポリペプチドからの形質転換された宿主細胞から組み換えで生
成させても、哺乳類細胞から精製してもよい。本発明は、開示されたＳＲ遺伝子
と特異的にハイブリダイズできる単離されたＳＲハイブリダイゼーションプロー
ブ及びプライマー、特異的抗体などのＳＲ-特異的結合剤、並びに主題組成物の 製造方法、及び診断（例えば、ＳＲ転写のための遺伝子ハイブリダイゼーション
スクリーン）、治療（例えば、神経細胞成長の促進のためのＳＲ阻害剤）及びバ
イオ製薬工業（例えば、免疫原、他のＳＲ類の単離のための試薬、先行製薬剤の
ための化学ライブラリーのスクリーニング剤等）における使用方法を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
ヒト、ラット及びマウスＳＲ１ポリペプチドをコードする天然ｃＤＮＡの例の
ヌクレオチド配列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３及び５に示し、全概念的翻訳物
をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４及び６に各々示した。天然ＳＲ２ｃＤＮＡは、２
つの異なる遺伝子から誘導された（ａ）及び（ｂ）の形態で見られ、各々の翻訳
物は、挿入物（下記）のサイズに応じて０、５、１７及び２２と命名した４つの
選択的スプライシングされた形態で見られる。例えば、マウスＳＲ２（ａ）０、
５、１７及び２２ポリペプチドをコードする天然ｃＤＮＡの例のヌクレオチド配
列をＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、１１、１３及び１５に示し、全概念的翻訳物をＳ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０、１２、１４及び１６に各々示した。配列表に示した他
の配列は、マウスＳＲ２（ｂ）０及び５ポリペプチドをコードする天然ｃＤＮＡ
の例（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１及び２３）並びにそれらの全概念的翻訳物（Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２及び２４）；ラットＳＲ２（ａ）０ポリペプチド（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：７）並びにその全概念的翻訳物（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）；
ヒトＳＲ２（ａ）０及び１７ポリペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７及び１９
）並びにそれらの全概念的翻訳物（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８及び２０）；及び
ヒトＳＲ２（ｂ）０ポリペプチド（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）並びにその全概
念的翻訳物（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）を含む。本発明のＳＲポリペプチドは
、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１
、２３及び２５の不完全翻訳物、及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、４、８、１０、
１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４及び２６の欠失変異体を含み、それ
らの翻訳物及び欠失変異体は、ＳＲ−特異的アミノ酸配列、結合特異性または機
能を有する。好ましい翻訳物／欠失変異体は、少なくとの６、好ましくは少なく
とも８、より好ましくは少なくとも１０、最も好ましくは少なくとも１２残基の
マウス、ショウジョウバエまたはチキンニューロピリン(neuropilin)−１に見ら
れない翻訳物のドメインを有する。他の好ましい翻訳物は、少なくとも１つのＳ
Ｒ２及び／またはヒト特異的残基を有する。このようなドメインは、開示したＳ
Ｒ１及びＳＲ２ポリペプチド、例えば図１及び３のアライメントから容易に識別
される。例えば、ヒト特異的残基は、Ｖ１１、Ｖ１５、Ｐ１８、Ａ１９、Ｎ２４
、Ｅ２６、Ｄ２９、Ｓ３５、Ｄ６２、Ｍ６８、Ｆ９０、Ｎ９６、Ｈ９８、Ｆ９９
、Ｒ１００、Ｔ１５３、Ｓ１５５、Ｓ１７０、Ｖ１７７、Ｐ１９６、Ｄ２１９、
Ｉ２４２、Ｖ２６９、Ｓ２９８、Ａ３０３、Ｒ３２３、Ｋ３６０、Ｉ３６１、Ｖ
３６３、Ｔ３７２、Ｉ３７３、Ｐ３７９、Ｖ３８０、Ｌ３８１、Ｖ３９３、Ａ３
９４、Ｐ３９９、Ａ４０、Ｔ４１１、Ｓ４４９、Ｇ４５３、Ｓ４６９、Ａ４７６
、Ｓ４７９、Ｉ４８１、Ｉ４８７、Ｅ４９１、Ｉ４９８、Ｇ５１８、Ｍ５２８、
Ｔ５５３、Ｐ５５５、Ａ５５６、Ｇ５７２、Ａ５８７、Ｌ５９９、Ｄ６０１、Ｖ
６３４、Ｎ６６７、Ｖ６６９、Ｋ６７２、Ｓ６７４、Ｎ７１７、Ｒ７３７、Ａ７
５５、Ｉ７５６、Ｓ８０５、Ａ８１３、Ｐ８２０、Ｇ８３５、Ｅ８３８、Ｅ８５
５、Ｔ９１６、Ｑ９１７及びＴ９１９を含む。
【０００７】 主題とするドメインは、ＳＲ−特異的細胞、特にモジュレーションまたは阻害
活性モジュレーションをするニューロン、セマホリン結合または結合阻害活性と
いったＳＲドメイン特異的活性または機能を提供し、ＳＲ−特異的活性または機
能は、インビトロ細胞ベースのあるいはインビボのアッセイ、例えば動物（遺伝
子治療、トランスジーン等）におけるインビトロ結合アッセイ、細胞培養アッセ
イ等によって便利に測定される。結合アッセイは、ＳＲポリペプチドの結合標的
との分子相互作用が評価される任意のアッセイを含む。結合標的は、ＳＲ活性ま
たはその局在化を直接モジュレートするセマホリン、ＳＲ調節タンパク質または
他のレギュレータ等の天然の細胞内結合標的でも、抗体といった特異的免疫タン
パク質等の非−天然の結合標的でも、以下に述べるようなスクリーニングアッセ
イで同定されるもの等のＳＲ特異的薬剤でもよい。ＳＲ−結合特異性は、結合平
衡定数（通常は少なくとも１０７Ｍ−１、好ましくは少なくとも１０８Ｍ−１、
より好ましくは少なくとも１０９Ｍ−１）、主題ペプチドの、ＳＲ−発現細胞に
おける陰性変異体として機能する能力、異種宿主（例えば齧歯類またはラビット
）においてＳＲ特異的抗体を誘起する能力等によって検定される。とにかく、主
題ＳＲポリペプチドのＳＲ結合特異性は、マウス、チキン及びショウジョウバエ
のニューロピリン−１とは必ず相違している。
【０００８】 例えば、ａ１、ａ２、ｂ１、ｂ２、ｃ、ＴＭ及びＣｙドメイン（図４Ａ）、及
び、図４Ｂ及び４Ｃに示した挿入物を含むポリペプチドは、ＳＲ特異的結合性を
示すことがわかる。同様に、ｓｅｍａＩＩＩ及び抗ＳＲ抗体等のＳＲ−特異的結
合薬剤を用いた高スループットのスクリーニング（例えば下記参照）は、開示し
たＳＲポリペプチドの広範な欠失変異体においてＳＲ特異的結合薬剤を簡便に示
すのに使用される。例えば、アッセイでＳＲ特異的活性を示すヒトＳＲ１ペプチ
ドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基２４−３４；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残
基５７−６８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基８５−１１１；ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２、残基１４７−１５５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基１６６−１７８；
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基２８８−２９９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２ 、残
基３５４−３６６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基３６８−６９０；ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：２、残基６９７−４１５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基５９５−６
１５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、残基６７１−６８９；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
、残基９１１−９１９を含む。アッセイでＳＲ特異的活性を示すヒトＳＲ２ペプ
チドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基１４−３５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２
０、残基２６１−２７８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基２８５−３０１；Ｓ
ＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基４７１−４８５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残
基６１６−６２８；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基６５１−６８５；ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：２０、残基６８２−６９６；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基７１
９−７４５；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基８０２−８２５；ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：２０、残基８１５−８３０；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基８２７−８
３９；及びＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、残基８９８−９２９を含む。
【０００９】 特許請求したＳＲポリペプチドは、単離された又は純粋なものであり：「単離
された」ポリペプチドは、その天然状態に存在する物質の少なくとも数個を伴わ
ず、与えられたサンプルの全ポリペプチドの好ましくは少なくとも約０．５％、
より好ましくは少なくとも約５重量％を占め、純粋なポリペプチドは、与えられ
たサンプルのゼンポリペプチドの少なくとも約９０％、より好ましくは少なくと
も約９９％を占める。ここで用いるポリペプチドとは、アミノ酸の重合体であり
、少なくとも６残基、好ましくは少なくとも約１０残基、より好ましくは少なく
とも約２５残基、最も好ましくは少なくとも約５０残基の長さである。ＳＲポリ
ペプチド及びポリペプチドドメインは、組み換え技術によって合成または製造し
ても、哺乳類、好ましくはヒトの細胞から精製してもよい。主題の組成物の生化
学的合成、分子発現及び精製のための広範な分子及び生化学的方法が利用でき、
例えば、Molecular Cloning, A Laboratory Manual (Sambrook等, Cold Spring
Harbor Laboratory), Current Protocols in Molecular Biology (Eds. Ausubel
等, Greene publ. Assoc., Wiley-Interscience, NY)または当該分野で他に知ら
れている文献を参照されたい。
【００１０】 本発明は、天然細胞内結合標的等を含む特許請求したＳＲポリペプチドに特異
的な結合薬剤、それらの薬剤の同定及び製造方法、及びそれらの診断、治療及び
医薬品開発における使用を提供する。例えば、特異的結合薬剤は、広範な診断及
び治療への応用、特に疾患または疾患予後が不当または望ましくない軸索のアウ
トグロース又は配向を伴う場合において有用である。新規なＳＲ特異的結合薬剤
は、特異的抗体またはＴ細胞抗原レセプター等の体性組み換えされたポリペプチ
ド（例えば、Harlow及びLane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold
Spring Harbor Laboratory参照）といったＳＲ特異的レセプター類、セマホリン
及び他の１-、２-及び３-ハイブリッドスクリーンで同定される天然細胞内結合 薬剤、以下に述べる化学ライブラリーのスクリーンで同定される非−天然細胞内
結合薬剤等を含む。特に興味深い薬剤は、ＳＲ機能、例えばセマホリン媒介細胞
モジュレーションをモジュレートする。例えば、広範なＳＲ活性阻害剤が、ＳＲ
、特にＳＲ−セマホリン相互作用を含む細胞機能化に用いられる。ＳＲ活性阻害
剤の例は、ＳＲ由来ペプチド、特に、優性のネガティブ欠失変異体等を含み、以
下の実験の項を参照のこと。
【００１１】 従って、本発明は、例えば細胞をＳＲ阻害剤と接触させることによりＳＲ活性
をモジュレートする工程を含む細胞機能をモジュレートするための方法を提供す
る。細胞は、培地またはその場、即ち天然宿主内に滞留させてよい。好ましい阻
害剤は、哺乳類宿主において経口活性である。診断用途のために、阻害剤または
他のＳＲ結合薬剤は、蛍光物質、放射活性物質、化学発光物質、または他の検出
が容易な分子でラベルされることが多く、それらのラベルは、結合薬剤に直接複
合しているか、結合薬剤に特異的なプローブに複合しているかの何れかである。
【００１２】 開示したＳＲポリペプチドのアミノ酸配列は、選択された発現系に最適化され
たＳＲペプチドをコードする核酸を逆翻訳するために用いられ（Holler等, (199
3) Gene 136, 323-328; Martin等, (1995) Gene 154, 150-166）、あるいは、天
然のＳＲコード核酸配列の単離で使用するための変性したオリゴヌクレオチドプ
ライマー及びプローブを生成させるのに用いられる（"GCG" software, Genetics
Computer Group, Inc. Madison, WI）。ＳＲコード核酸配列は、例えばトラン スジェニック動物の発現及びスクリーニングのために、例えばＳＲモジュレート
した細胞機能を伴う疾患のために候補となる薬物の効力といった機能の研究のた
めに、ＳＲ発現ベクター内で用いられ、組み換え宿主細胞に導入される。
【００１３】 また本発明は、核酸ハイブリダイゼーションプローブ及び複製／増幅プライマ
ーを提供し、それらは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、７、９、１１、１３、１
５、１７、１９、２１、２３または２５を含み、それらと特異的にハイブリダイ
ゼーションをなす、即ち、マウス、ショウジョウバエ及びチキンニューロピリン
ｃＤＮＡの存在下で、各々ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、７、９、１１、１３、
１５、１７、１９、２１、２３または２５と特異的にハイブリダイズするのに十
分なＳＲｃＤＮＡ特異的配列を有する。このようなプライマー又はプローブは、
少なくとも１２、好ましくは少なくとも２４、より好ましくは少なくとも３６、
最も好ましくは少なくとも９６塩基の長さである。特異的ハイブリダイゼーショ
ンの展示は、一般的に緊縮条件を必要とし、それは、例えば、５×ＳＳＰＥ(０ ．１８Ｍ ＮａＣｌ、０．０１Ｍ ＮａＰＯ４、ｐＨ７．７、０．００１Ｍ Ｅ
ＤＴＡ)緩衝液中の３０％ホルムアミドを含む緩衝液中での４２℃においてハイ ブリダイズし、４２℃で０．２×ＳＳＰＥで洗浄しても結合を維持し、好ましく
は５×ＳＳＰＥ緩衝液中５０％ホルムアミドを含む緩衝液中４２℃でハイブリダ
イズし、４２℃で０．２×ＳＳＰＥで洗浄しても結合を維持する。またＳＲ核酸
は、BLASTX(Altschul等, (1990) Basic Local Alignment Search Tool, J. Mol.
Biol. 215, 403-410)アライメントアルゴリズムを用いても識別される。
【００１４】 主題の核酸は、合成／非−天然配列のもの及び／または単離されたもの、即ち
、その天然状態のものが有する材料の少なくとも幾つかを伴わず、好ましくは、
与えられた画分に存在する全核酸の少なくとも約０．５％、好ましくは少なくと
も約５重量％を占め、通常は組み換え体であり、非−天然配列または天然染色体
に結合しているもの以外のヌクレオチドに結合した天然配列を含むことを意味す
る。主題の組み換え核酸は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１、３、７、９、１１、１３
、１５、１７、１９、２１、２３または２５のヌクレオチド配列またはそのフラ
グメントを含み、それらの配列またはフラグメントを末端に有し、それらは、天
然染色体に結合しているもの以外の配列に隣接し（即ち連続し）、あるいは１０
ｋｂ好ましくは２ｋｂより少ない天然のフランキング領域に隣接し、その領域は
、末端にあるか、天然染色体に結合しているもの以外の配列に隣接している。核
酸は、通常ＲＮＡまたはＤＮＡであるが、修正された安定性等を得るために他の
塩基を含む核酸またはヌクレオチド類似物を用いることが有利な場合も多い。
【００１５】 主題の核酸は、翻訳可能な翻訳物、ハイブリダイゼーションプローブ、ＰＣＲ
プライマー、診断用核酸等としての使用；ＳＲ遺伝子及び遺伝子翻訳物の存在の
検出における使用、及びさらなるＳＲ相同体及び構造的類似物をコードする核酸
の検出または増幅における使用を含む種々の用途が見出された。診断において、
ＳＲハイブリダイゼーションプローブは、臨床的及び実験室的サンプル中の野生
型及び変異型ＳＲ対立遺伝子の同定における用途が見出された。変異体対立遺伝
子は、高スループットの臨床的診断のための対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチ
ド（ＡＳＯ）プローブを生成する。治療においては、治療的ＳＲ核酸は、活性Ｓ
Ｒの細胞発現または細胞内濃度または利用能をモジュレートするために使用され
る。
【００１６】 本発明は、ＳＲモジュレートの可能な細胞機能のレベルで活性な薬剤のための
試薬、化合物または先行化合物の効率的な同定方法を提供する。一般に、これら
のスクリーニング方法は、セマホリン等の天然ＳＲ結合標的とのＳＲの相互作用
をモジュレートする化合物について検定することを含む。結合薬剤について広範
なアッセイが提供され、ラベルされたインビトロタンパク質−タンパク質結合ア
ッセイ、イムノアッセイ、細胞ベースアッセイ等が含まれる。これらの方法は、
自動化が可能で、先行化合物の化学ライブラリーについてのコスト効率が良くス
ループットの高いスクリーニングとしやすい。同定された試薬は、動物及びヒト
についての製薬工業における用途が見出され、例えば、試薬は、医薬開発のため
の活性を最適化し毒性を最小化するためにインビトロ及びインビボで誘導体化さ
れて再スクリーニングされる。
【００１７】 インビトロ結合アッセイは、ＳＲポリペプチドを含む成分の混合物を用い、そ
のポリペプチドは、例えば検出または固定のためのタグ等の他のペプチドまたは
ポリペプチド都の融合産物の一部であってもよい。アッセイ混合物は、天然細胞
内ＳＲ結合標的を含む。特別な実施態様では、結合標的は、セマホリンポリペプ
チドである。天然全長結合標的を用いることもできるが、その一部（例えばペプ
チド）を用いるのが好ましいことが多い。ただし、その一部が主題のＳＲポリペ
プチドに対して、アッセイにおいて便利に測定可能な結合親和性及び結合活性を
示す場合に限る。アッセイ混合物は、候補となる製薬剤も含む。候補薬剤は、多
くの化学的分類を含むが、典型的には有機化合物であり；好ましくは小さな有機
化合物であって、合成または天然化合物のライブラリーを含む広範な供給源から
得られる。当該混合物は、種々の他の試薬を含有してもよい。これらは、塩、緩
衝剤、中性タンパク質、例えばアルブミン、洗浄剤、プロテアーゼ阻害剤、ヌク
レアーゼ阻害剤、抗微生物剤等を含み、使用できる。
【００１８】 得られた混合物は、候補となる製薬剤の存在のためではなく、参照用結合親和
性を有するＳＲポリペプチドが細胞性結合標的、その一部または類似物と特異的
に結合する条件下でインキュベートする。混合物の成分は必要とする結合のため
に任意の順序で添加することができ、インキュベーションは最適な結合を促進す
る任意の温度で行うことができる。インキュベーション時間は、同様に、最適な
結合のために選択されるが、迅速で高スループットのスクリーニングを促進する
ために最短化される。
【００１９】 インキュベーションの後、ＳＲポリペプチドと１つ又はそれ以上の結合標的と
の間の薬剤を介した結合を、任意の便利な方法によって検出する。ＳＲまたは結
合標的ポリペプチドの少なくとも一方がラベルを含んでいる場合、そのラベルは
放射活性、蛍光、光学または電子密度としての直接検出、あるいは、エピトープ
タグ等のような間接的検出を提供する。ラベルを検出するために、ラベル及び他
のアッセイ成分の性質に応じて、例えば、光学または電子密度、放射線放出、非
放射性エネルギー移動等、または抗体複合体等での間接的検出を通して種々の方
法が用いられる。
【００２０】 試薬不存在下での標的に対するＳＲポリペプチドの結合親和性の、試薬存在下
での結合親和性との相違が、試薬がＳＲポリペプチドのＳＲ結合標的への結合性
をモジュレートすることを示す。例えば、以下に記載する細胞ベースのアッセイ
においても、試薬の有無における軸索アウトグロース又は配向のＳＲ依存性のモ
ジュレーションにおける相違は、試薬がＳＲ機能をモジュレートすることを示し
ている。ここで用いる相違とは、統計学的に有意なものであり、好ましくは少な
くとも５０％、より好ましくは少なくとも９０％の相違である。 以下の実験の項及び実施例は、例示を提供するものであり、何ら限定するもの
ではない。
【００２１】
【実施例】
実験 ＳｅｍａＩＩＩ-結合タンパク質をコードするｃＤＮＡの発現クローニング ＳｅｍａＩＩＩ-結合タンパク質の発現クローニングを通した単離を促進する ために、我々は、ＳｅｍａＩＩＩのコード領域を容易に検出可能な組織化学的リ
ポーターであるアルカリホスファターゼ（ＡＰ）に融合させ、得られたキメラタ
ンパク質をヒト胚腎臓２９３細胞で発現させた。このタンパク質は、条件媒質中
でのウェスタンブロットで、これらの細胞からＳｅｍａＩＩＩ及びＡＰの結合し
たサイズと一致する〜１８０ｋＤａの主要バンドとして検出でき、明らかな分解
産物である小さな生成物も媒質中に僅かに検出された。この媒質を脊髄神経節（
ＤＲＧ）からの解離性感覚ニューロンに適用すると、軸索及びＥ１８ＤＲＧでは
なくＥ１４ＤＲＧ〜のニューロンの細胞体上にＡＰ-活性を検出することができ た。２９３細胞で発現されたＡＰのみは、何れの年齢の細胞にも結合しなかった
。Ｓｅｍａ-ＡＰのＥ１８ではなくＥ１４ＤＲＧ細胞への結合は予期されなかっ たが、これは、Ｅ１４ＤＲＧ軸索においては、脊髄への突出が開始され、腹側の
脊髄から分泌されるＳｅｍａＩＩＩのような因子によって駆散され得るが（Fitz
gerald等, 1993; Mesersmith等, 1995; Shepherd等, 1997）、Ｅ１８では腹側脊
髄組織によって駆散されることはなく（Fitzgerald等, 1993）、おそらくそれら
のＳｅｍａＩＩＩに対する反応性のダウンレギュレーションを反映していると考
えられたからである。
【００２２】 Ｅ１４ラットＤＲＧニューロン上のＳｅｍａＩＩＩ結合タンパク質を同定する
ため、ＣＯＳ細胞発現ベクター中に、Ｅ１４ＤＲＧ組織から誘導したｃＤＮＡを
用いてｃＤＮＡ発現ライブラリーを構築した（実験方法参照）。ライブラリーか
らの〜１０００−２０００ｃＤＮＡのプールをＣＯＳ細胞にトランスフェクトし
、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰに結合する細胞の存在についてスクリーニングした。陽 性プールは、７０プールのスクリーニング後に決定した。このプールからのサブ
プールを３ラウンドスクリーニングした後、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ結合活性をコ ードする単一のｃＤＮＡを同定した。このｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＯ
Ｓ-７細胞は、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰに特異的に結合するが、ＡＰまたは値とリン
-Ｆｃ融合タンパク質には結合しない（Keino-Masu等, 1996）。
【００２３】 全５ｋＢのｃＤＮＡ挿入物のヌクレオチド配列は、とにかく長いオープンリー
ディングフレームであることが解り、マウス、チキン及びツメガエルニューロピ
リンに類似した配列を持つ９２１アミノ酸のタンパク質（ラットＳｅｍａホリン
レセプター１、ｒＳＲ１）をコードすると予想された（Takagi等,1991, 1995; K
awakami等, 1996）。我々は、ヒト胎児脳ライブラリーから我がセマホリン結合 タンパク質のヒト相同体（ｈＳＲ１）をコードするｃＤＮＡをさらに単離し（実
験方法参照）、図１Ａは、我々のラット及びヒトタンパク質とマウスニューロピ
リンとの全概念的翻訳したアミノ酸配列のアライメントを示す。ラット及びヒト
タンパク質は、マウスタンパク質と高度の配列相同性を有し（アミノ酸レベルで
各々９７％及び９３％の同一性）、他の種からのニューロピリンについて既に述
べた、短いが高度に保持された細胞内ドメインを含むドメイン構造を有している
と予想される（図１Ｂ）。
【００２４】 次に我々は、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰのｒＳＲ１を発現するＣＯＳ-７細胞への結
合が、ＳｅｍａＩＩＩとｒＳＲ１との直接的相互作用を反映しているのか、ある
いはＣＯＳ-７細胞によって作られる細胞性因子を必要とするのかを試験するた めに共免疫沈降実験を行った。この目的のために、我々は、ＡＰに融合したｒＳ
Ｒ１の表面ドメインの可溶型を構築した。ｍｙｃでタグしたＳｅｍａＩＩＩタン
パク質は、このＳＲ-ＡＰ融合物を複合させたビーズによって沈降したが、コン トロール融合タンパク質であるｃ-ｋｉｔ-ＡＰ（Flanagan及びLeder, 1990）を 複合させたビーズでは沈降せず、ＳＲ１表面ドメインとＳｅｍａＩＩＩとの直接
的相互作用が示された。
【００２５】 ＳＲ１はセマホリン及びＳｅｍａＩＩＩのＣ末端ドメインの両方に結合する。 ＳｅｍａＩＩＩは、固有のセマホリンドメイン、単一の免疫グロブリン（Ｉｇ
）ドメイン、及びカルボキシ末端（Ｃ）ドメインをからなり、塩基性残基が豊富
である（Luo等, 1993; Kolodkin等, 1993; Messersmith等, 1995; Puschel等, 1
995）。セマホリンドメインが、セマホリンファミリーの異なる成員の間で変換 されることは（Lavigne及びGoodman, 1996; Kolokin, 1996）、このドメインが 機能に対して重要であり得ることを示唆している。他の２つのドメインの機能は
知られていないが、Ｃドメインの塩基性は、このドメインの細胞表面または細胞
外マトリクスとの相互作用を媒介することにおける役割を示唆している（Luo等,
1993）。ＳｅｍａＩＩＩの何れのドメインがＳｅｍａＩＩＩとＳＲ１との相互 作用を媒介するかを決定するために、ＡＰのＳｅｍａＩＩＩの異なるタンパク質
への種々の融合体をコードする構築物をＣＯＳ細胞で発現させた。これらの細胞
で条件付けされた媒質をＳＲ１を発現するＣＯＳ-７細胞に適用し、ＡＰ融合タ ンパク質の結合について試験し；ポジティブコントロール実験では、ＡＰのみで
はなく全長のＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰを含む媒質で観察された。また、結合は、セ マホリンとＩｇドメインを含むＡＰ融合タンパク質（ＡＰ-ＳＩ）及びセマホリ ンドメインのみを含む融合タンパク質（ＡＰ-Ｓ）でも観察されたが、切断した セマホリンドメインを含む融合タンパク質では観察されず、結合のためにはセマ
ホリンドメインの全体が必要であることが示唆された。驚くべきことに、結合は
、Ｃドメインのみを含むＡＰ融合タンパク質（ＡＰ-Ｃ）及びＩｇ及びＣドメイ ンを含む融合タンパク質でも観察された。これらの結果は、ＳｅｍａＩＩＩのセ
マホリンとＣドメインの両方がＳＲ１に結合しうるとの証拠を提供した。Ｃドメ
インの結合が、Ｃドメインの塩基性から生ずる非特異的相互作用を反映している
ことは解らなかった。これは、やはり高度に塩基性だがＳｅｍａＩＩＩと配列の
相同性を持たないネトリン-１のＣ末端ドメイン（Serafini等, 1994）がＳＲ１ と結合しなかったためである。
【００２６】 次に我々は、全長及び２つの切断された融合リガンド（ＡＰ-Ｓ及びＡＰ-Ｃ）
のＳＲ１発現細胞への結合親和性を、上清中のＡＰ活性及び細胞に結合した相対
量に基づく平衡結合実験で測定した（図２）。これらの実験の一つの制限は、我
々が部分的に精製された条件媒質を用いたことであり（実験方法参照）、Ｓｅｍ
ａＩＩＩ-ＡＰ及びＡＰ-Ｃの場合、全長融合タンパク質並びにおそらくタンパク
質分解によって生じた切断形態の両方を含む。これらの融合体の各々について、
見積もられた解離定数は、ＡＰ活性を持つ全ての変性タンパク質が無傷のタンパ
ク質と同じ親和性で結合する場合にのみ正確であり、この場合には、媒質がＡＰ
またはＡＰフラグメントに相当することはわかったが、ＳＲ１には結合しないタ
ンパク質種を含むので当てはまらない。ＡＰ-Ｓの場合、上清に全長の種しか見 いだされないので、この制限には適合せず；従って見積もられた解離定数は、Ｓ
Ｒ１発現細胞に対するＡＰ-Ｓの親和性を正確に反映している。これらのことに 注意して、我々は、ＳＲ１を発現する細胞に対するＳｅｍａＩＩ-ＡＰ、ＡＰ-Ｓ
及びＡＰ-Ｃの特異的結合曲線が飽和を示し、Hillの等式で近似できることを見 いだした（図２Ａ−Ｃ）。ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ、ＡＰ-Ｓ及びＡＰ-ＣのＳＲ１ 発現細胞に対する結合について予想された解離定数（Ｋｄ）は、各々０．３２５
ｎＭ、１．４５ｎＭ、及び０．８４ｎＭであった。比較のため、崩壊(collapse)
アッセイいおいて、０．４４ｎＭのＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰを含む条件媒質での半 最大崩壊反応を観察した。この値は、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰとＳＲ１との相互作 用について見積もられたＫｄに匹敵するものであった。これらの結果は、因果律
に媒介された崩壊においてＤＲＧ軸索に対するＳｅｍａＩＩＩとＳＲ１との相互
作用の役割を支持する。
【００２７】 これらの実験について、コントロールの２９３-ＥＢＮＡ細胞、即ちラットＳ Ｒ１を安定に発現する２９３-ＥＢＮＡ細胞を、表示した濃度のＳｅｍａＩＩＩ-
ＡＰ（Ａ）、ＡＰ-Ｓ（Ｂ）、またはＡＰ-Ｃ（Ｃ）を含有する濃縮条件媒質で９
０分間処理した。ＨＡＢＡ緩衝液で６回洗浄した後、細胞を溶解させ、内因性Ａ
Ｐ活性を熱で不活性化させた。結合した組み換えＡＰ融合タンパク質から誘導さ
れるＡＰ活性を熱量分析（４０５ｎｍでの光学密度）で測定した。特異的結合は
、ＳＲ１発現細胞への結合から得た値をコントロールへの値から差し引くことに
より決定し、このようにして得られた値はHillの等式に適合した。図２中の差し
込み図は生のデータを示す（丸印、ＳＲ１発現細胞に対する全結合；三角印、コ
ントロール細胞に対する全結合）。ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ、ＡＰ-Ｓ及びＡＰ-Ｃ とＳＲ１との相互作用についてのＫｄは、各々、５５．３±６．５ｎｇ／ｍｌ、
２１８．６±１１．０ｎｇ／ｍｌ、及び６７．２±３．０ｎｇ／ｍｌであった（
１ｎＭは、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ、ＡＰーＳ及びＡＰ-Ｃについて各々１７０ｎｇ ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ及び８０ｎｇ／ｍｌに相当する）。バーは、３回のｓ
．ｅ．ｍ．を示す。ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ、ＡＰ-Ｓ及びＡＰ-ＣについてのHill 係数は、各々１．５１±０．２４、１．７０±０．１０、及び１．４４±０．０
７であった。
【００２８】 ＳｅｍａＩＩＩの駆散作用にはＳＲ１機能が必要とされる。 我々は、ＳＲ１表面ドメインの一部に対する抗体を生じさせ、ＳｅｍａＩＩＩ
への反応媒介におけるＳＲ１の機能的役割の試験に用いた（実験方法参照）。抗
血清の潜在的有用性を実証するために、我々はまず、それが軸索のＳＲ１タンパ
ク質を検出できるかを試験した。ＳＲ１発現の空間的及び時間的パターンが、こ
の抗血清で、ラット胚のトラバース断面において、その場でのハイブリダイゼー
ションによって検出されたＳＲ１遺伝子発現に相当する脊髄レベルで検出され、
あらかじめマウス及びチキン胚で観察したパターンと一致した（Kawakami等, 19
95; Takagi等, 1995）。Ｅ１４において、ＤＲＧニューロンの求心性繊維の背側
脊髄への貫通が始まり（Windle及びBaxter, 1936; Smith, 1983; Altman及びBay
er, 1994; Takagi等, 1995）、ＤＲＧ並びに腹側及び背側脊髄にＳＲ１翻訳物が
見られ、対応するＳＲ１タンパク質への免疫反応性は感覚及び運動軸索並びに背
側脊髄に検出された。ＳＲ１免疫反応性は、軸索上のこの抗血清及び培地におけ
るＥ１４ラットＤＲＧニューロンの成長コーンでも検出することができ、これは
チキン軸索によるニューロピリンについて既に示された通りである（Takagi等,
1995）。Ｅ１８においては、ＤＲＧ及び前角において、より低いレベルのＳＲ１
翻訳物が検出された（マウス及びチキンにおけるニューロピリンでの類似の結果
について、Kawakami等, 1995; Takagi等, 1995参照）。ＤＲＧにおける発現のタ
イミングは、培地におけるＥ１４及びＥ１８ＤＲＧ細胞へのＳｅｍａＩＩＩ-Ａ Ｐの結合パターン、及びＳｅｍａＩＩＩレセプターの予測されるものと一致した
（Fitzgerald等, 1993; Messersmith等, 1995; 及びそれらの中の議論参照）。
【００２９】 ＳｅｍａＩＩＩの機能の媒介においてＳＲ１が含まれることを試験するために
、プロテインＡ−精製抗ＳＲ１抗血清を用いた。培養媒質における抗血清の含有
は、コラーゲンゲル培地中のＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ及びＥ１４ラットＤＲＧ軸索 上のＳｅｍａＩＩＩの駆散効果を投与量依存的に阻害したが、やはりプロテイン
Ａ精製したプレイムン(preimmune)ＩｇＧは駆散効果を阻害しなかった。この中 和効果が抗血清中のＳＲ１に対する抗体によることを実証するために、ＳＲ１表
面ドメインの一部と複合したビーズとともにインキュベートすることにより、抗
血清のアリコートに免疫抑制を施して抗血清（抑制抗血清）とするか、コントロ
ールビーズで処理した（疑似抑制抗血清）。模擬抑制抗血清は、ウェスタンブロ
ットによりＳＲ１表面ドメイン−ＡＰ融合タンパク質をまだ検出し、ＳＥｍａＩ
ＩＩ-ＡＰの阻害効果をまだブロックした。対照的に、抑制抗血清は、ウェスタ ン部ロットによりＳＲ１表面ドメイン-ＡＰ融合タンパク質を検知せず、Ｓｅｍ ａＩＩＩ-ＡＰの阻害活性をブロックせず、最初の抗血清がＳＲ１機能を妨害す ることによりＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ活性をブロックするという仮説に適合した。 ＳＲ１に対する抗血清が軸索駆散に必要な一般的メカニズムに影響される可能性
を除外するために、同じプロテインＡ精製抗血清を、ＳｅｍａＩＩＩいにょって
駆散される軸索の群である（Serafini等, 1996; Varela-Echavaria等, 1997）滑
車運動軸索（Colamarino及びTessier-Lavigne）のネトリン媒介駆散に対するそ の効果を試験した。抗ＳＲ１抗血清はこれらの軸索を染色するが、これらの軸索
のネトリン-１の駆散効果はブロックせず、ＳＲ１がＳｅｍａＩＩＩ媒介駆散に 特異的に含有されることに合致する。
【００３０】 ＳｅｍａＩＩＩの崩壊誘発効果にもＳＲ１機能は必要とされる。 慢性的に存在する場合にはＤＲＧ軸索を点原から遠ざけるのに加えて、Ｓｅｍ
ａＩＩＩも、培地の成長コーンに急激かつ均一に添加する場合、ＤＲＧ成長コー
ンの崩壊誘発に含ませることができる（Luo等, 1993）。従って我々は、抗ＳＲ １抗血清が崩壊アッセイにおけるＳｅｍａＩＩＩの活性に影響するかを試験した
。抗ＳＲ１抗血清はＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰまたはＳｅｍａＩＩＩ-ｍｙｃによって
誘起されたＥ１４ラットＤＲＧ成長コーンの崩壊を阻害し；ブロッキング効果は
、駆散のブロックに観察されたように投与量依存的であることが示された（表１
）。予測したように、疑似抑制抗血清も崩壊をブロックしたが、抑制抗血清はし
なかった。このブロック現象の特異性を試験するために、我々は、リゾホスファ
チド酸（ＬＰＡ）もＤＲＧ成長コーンを生じうるという事実を用いた（Jalink等
, 1994）。プレイムン抗血清も抗ＳＲ１抗血清もＬＰＡに誘発されたＤＲＧ成長
コーンの崩壊を阻害せず、抗血清がＳｅｍａＩＩＩ誘発性崩壊を、ＳＲ１機能の
特異的阻害によってブロックするという仮説に合致した。
【００３１】 ＳＲ２をコードするｃＤＮＡのクローニング ＳＲファミリーのさらなる成員を同定するために、我々は、ＣＵＢおよびＳＲ
１のＭＡＭモチーフの両方を含むラットｃＤＮＡを特異的に増幅するＰＣＲプラ
イマーを設計した。ＳＲ１相同体の９３６アミノ酸をコードする単一のｃＤＮＡ
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、設計したＳＲ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）を同
定した。これらのデータにより、我々は、公共データデースのＥＳＴ類を同定か
つ合成し、ｈＳＲ２をコードするｃＤＮＡを生成することができた。このクロー
ンを含むＣＤＮＡ類も、ヒト胎児脳ライブラリーから単離された（実験方法参照
）。セマホリン結合及びニューロン軸索アウトグロース及び／または配向モジュ
レーション活性を含むＳＲ特異的機能は、ここに、ＳＲ１ポリペプチドについて
記載したように示された。
【００３２】 ＳＲ１はＳｅｍａＩＩＩレセプターである。 ニューロピリンは膜貫通タンパク質であり、最初にFujisawa及び共同研修社に
よって、ツメガエル神経系の成長における軸索の特異的サブセットをラベルする
モノクローナル抗体（Ａ５）に認識されるエピトープとして同定された（Takagi
等, 1987; Fujisawa等, 1989; Takagi等, 1991）。ニューロピリンは、その細胞
外ドメインに２つのいわゆるＣＵＢモチーフを含み、それらは補体成分Ｃ１ｒ及
びＣ１ｓ及び幾つかの金属タンパク質分解酵素類の非触媒領域に見られる（概説
は、Bork及びBeckman, 1993参照）。これらのドメインは、ニューロピリンにお いて、凝集因子Ｖ及びＶＩＩＩのＣ１及びＣ２ドメイン（Toole等, 1984; Jenny
等, 1987）、乳脂粒子膜タンパク質（ＭＦＧＰ）（Stubbs等, 1990）、及びジス
コイジンレセプター（ＤＤＲ）（Johnson等, 1993; Sanchez等, 1994）を含む多
くのタンパク質に有意な類似性を持つ２つのドメインに続く。膜貫通領域により
近いのはＭＡＭドメイン、即ちタンパク質−タンパク質相互作用に含まれるタイ
プのモチーフである（Beckmann及びBork, 1993）。ニューロピリンの細胞内ドメ
インは短く（４０アミノ酸）、明確なモチーフは持たないが、ツメガエル、マウ
ス及びチキンに高度に保持されている（Takagi等, 1995; Kawakami等, 1996）。
これら３つの種の神経系の成長において、種々の異なる類の軸索（運動及び感覚
軸索を含む）によって、それらがその標的に突出するように動的に発現される（
例えば、takagi等, 1987, 1991, 1995; Kawakami等, 1996）。ニューロピリンは
、インビトロにおける軸索アウトグロースを促進し（Hirata等, 1993）、トラン
スジェニックマウスにおけるβ-アクチンプロモータの制御下のニューロピリン の発現を強制して軸索の関節離開をもたらす（Kitsukawa等, 1995）。ニューロ ピリンの強制された異所性の発現も、ニューロピリンが発現される非ニューロン
領域の２つである心臓及び四肢の発達における異常性を導き、それは神経系外の
器官形成におけるニューロピリンの役割を示唆した（Kitsukawa等, 1995）。
【００３３】 我々は、ニューロピリンタンパク質に配列類似性を持つＳＲ１及びＳＲ２セマ
ホリンレセプターを同定した。ＳＲ１の時空的発現パターンは、ＳＲ１のＳｅｍ
ａＩＩＩレセプターとしての役割と合致する。発達中の脊髄の領域において、Ｓ
Ｒ１は、ＤＲＧの感覚神経、特に脊髄神経、後根、及び後索におけるそれらの軸
索によって最も優勢に発現され、ＳＲ１は、培地中の解離したＤＲＧニューロン
から誘導された軸索の成長コーン上でも検出された。ＳＲ１及びニューロピリン
がＤＲＧニューロン（マウスＥ９及びＥ１５．５の間）によって発現され、その
後急激に減少する時間は、ＳｅｍａＩＩ反応性ＤＲＧ軸索の脊髄への突出の突出
タイミングに相当する。この時間中、ＳｅｍａＩＩＩは腹側脊髄において高レベ
ルで発現され、通常は背側脊髄において終端するＮＧＦ反応性軸索の不適当な標
的化を防止する拡散可能な化学駆散剤として関与する（Messersmith等, 1995;Pu
eschel等, 1995, 1996; Shepherd等, 1997）。我々のその場でのハイブリダイゼ
ーション研究は、ＳＲ１がラットＤＲＧ細胞の幾つかの集団においてのみＥ１４
で−おそらくはＳｅｍａＩＩＩ反応性のＮＧＦ反応性ニューロンで発現されるこ
とを示唆した。さらに、発達しているＤＲＧ軸索に対して、交感軸索（Pueschel
等, 1996）、脊髄運動軸索（Shepherd等, 1996; Varela-Echavarria等, 1997） 、及び滑車、三叉運動神経、舌咽及び迷走神経軸索（Serafini等, 1996; Varela
-Echavarria等, 1997）等の多くの頭側運動軸索を含む他の類の発達中の軸索が 、ＳｅｍａＩＩＩによって駆散され、あるいはそれに対して崩壊する。これらの
軸索の全てがＳＲ１を発現する。
【００３４】 またＳＲ１は、神経系外のＳｅｍａＩＩＩの媒介作用においても役割を果たす
。ＳＲ１、ニューロピリン及びＳｅｍａＩＩＩは、発達中の心臓血管系及び四肢
を含む種々の非−ニューロン組織において発現される（Takagi等, 1987, 1991,
1995; Kitsukawa等, 1995;Pueschel等, 1995; Behar等, 1996）。トランスジェ ニックマウスにおけるβ-アクチンプロモータの制御下でのｍ-ニューロピリンの
異所性発現は、軸索の新芽形成及び関節離断に加えて、非神経組織における種々
のモルホロジー的異常性を生じ、それは、過剰な毛細管及び血管の形成、血管拡
張、心臓奇形、及び余分な指を含む（Kitsukawa等, 1995; また、軸索、心臓及 び骨格発達における障害は、ＳｅｍａＩＩＩノックアウトマウスも参照, Behar 等, 1996）。
【００３５】 我々の実験は、ＳｅｍａＩＩＩのＣドメイン及びセマホリンドメインの両方が
独立にＳＲ１に結合できるという証拠を提供する。全長ＳｅｍａＩＩＩ分子の両
極のＳＲ１に結合する能力は、全長ＳｅｍａＩＩＩがＳＲ１に対して個々のドメ
イン単独よりも高い親和性を有することを示唆するデータの説明を与え、これは
、各ＳｅｍａＩＩＩ分子の２つのドメインの細胞膜において隣接するＳＲ１への
配列的結合が、より高い見かけの親和性をもたらしたからである。この観察は、
ＳｅｍａＩＩＩに応じたシグナリングが、単独のＳｅｍａＩＩＩ分子によっても
たらされたＳＲ１分子の二両体化によってトリガーされ、それはまた、セマホリ
ンドメインまたはＣドメインへのＡＰの融合体であるＡＰ-Ｓ及びＡＰ-Ｃが、イ
ンビトロでのＤＲＧの駆散の誘発または崩壊の発生をしないという観察によって
も支持される。
【００３６】 ＳＲ１が、そのアミノ末端に２つのＣＵＢドメインを含み、タンパク質−タン
パク質相互作用に含まれるモチーフは、その構造が、２つの接着ドメイン、免疫
グロブリン様ドメイン及びフィブロネクチンタイプＩＩＩリピートと同様に逆平
行β−樽型と予想される（Bork等, 1993,; Bork及びBeckmann,1993）。補体Ｃ１
ｒ／ｓのＣＵＢドメインは、Ｃ１ｒ／ｓ二両体間にカルシウム依存的な複合体形
成をすること、並びにそれらがＣ１ｑと結合して成熟Ｃ１複合体を形成する（Bu
sby及びIngham, 1988, 1990）ことがわかったが、金属タンパク質分解酵素のＣ ＵＢドメインＴｏｌｌｏｉｄ（ＢＭＰ-１関連）は、遺伝的証拠から、ＢＭＰフ ァミリー成員デカペンタプレジックとの相互作用を媒介することが示唆された（
Childs及びO'Connor, !994; Fineli等, 1995）。ＳＲ１分子の中心部では、ｂ１
及びｂ２ドメインが、凝集因子Ｖ及びＶＩＩＩ（Toole等, 1984; Jenny等, 1987
）、ＭＦＧＦ（Larocca等, 1991）及び２つのレセプタータンパク質-チロシンキ
ナーゼＤＤＲ（Johnson等, 1993）及びＰｔｋ-３（Sanchez等, 1994）と相同性 を示す。最後に、ＳＲ１は、ＭＡＭドメイン、多様な膜貫通タンパク質に見られ
る〜１７０アミノ酸モジュールも含み（Beckmann及びBork, 1993）、それらは同
種親和性相互作用を媒介することが示唆された（Zondag等, 1995）。我々は、Ｓ
Ｒ１の切断された形態であって、ほぼ２６４アミノ酸末端を欠くものが、Ｓｅｍ
ａＩＩＩ-ＡＰへの結合能力を維持し、ＳｅｍａＩＩＩのセマホリン及びＣドメ インの少なくとも一方が、ＳＲ１のドメインｂ１またはｂ２またはＭＡＭドメイ
ンと相互作用することを示唆していることを見いだした。ＳｅｍａＩＩＩはまた
、ＳＲ１のＳＲ１結合パートナーとの相互作用をモジュレートする。駆散アッセ
イにおいてＳｅｍａＩＩＩの最も顕著な効果は、束形成パターンにおける変化で
はなく、ＤＲＧ軸索をＳｅｍａＩＩＩの局在化供給源から遠ざけることである（
Messersmith等, 1995）。さらに、個々の成長コーンは、インビトロでＳＲ１依 存的にＳｅｍａＩＩＩに対する崩壊で誘発され得（Luo等, 1993）、ＳＲ１を含 む明確なシグナリング経路がＳｅｍａＩＩＩによってトリガーされうることを示
している。
【００３７】 セマホリンファミリーは、分泌された膜貫通タンパク質である２０を越えるタ
ンパク質を含み、それらは、配列及び構造の類似性に基づいて５つのサブファミ
リーに分類された（Tessier-Lavigne及びGoodman, 1996; Kolodkin, 1996に概説
されている）。我々は、分泌されたセマホリンＳｅｍａＡ、ＳｅｍａＥ、及びＳ
ｅｍａＩＶは、幾つかのサブファミリーにＳｅｍａＩＩＩとして属するが、ＳＲ
１とセマホリンファミリーのこのサブファミリーの成員との間の相互作用におけ
る混乱を示唆していることを見いだした。セマホリンタンパク質の多様性の混乱
は、これらのタンパク質及びそれらのレセプターの相互作用にある単純さを隠す
可能性があり、エフリン-ＡサブクラスのＧＰＩ-固定化リガンドが第１かつ無差
別にＥｐｈＡサブクラスレセプターと結合し、エフリン-Ｂサブクラスが第１か つ無差別にＥｐｈＢクラスレセプターと相互作用するするＥｐｈレセプターとエ
フリン(ephrin)リガンドの混乱が単純な結合関係を隠すのと同じである（Gale等
, 1996; Eph Nomenclature Committee, 1997）。
【００３８】 実験方法：ＡＰ融合タンパク質の構築及び発現 ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ融合タンパク質を製造するために、全長ＳｅｍａＩＩＩ をコードするｃＤＮＡをＰＣＲで増幅し、ＡＰＴａｇ-１にサブクローンした（F
lanagan及びLeder, 1990）。得られたプラスミドから、ＳｅｍａＩＩＩ及びＡＰ
の両方をコードするフラグメントを発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen）に移
し、２９３細胞（Invitrogen）のトランスフェクションに用いた。ゲネチシン(g
eneticin)及びヒグロマイシン(hygromycin)で選択した後、Ｓｅｍａ-Ａｐを安定
に発現する細胞系を確立した。細胞をコンフルエンスまで成長させ、次いでOpti
men媒質(BRL)中で３日間培養した。条件媒質を回収し、Centripep-100（Amicon ）を用いて部分的に精製した。ＡＰに融合させたＳＲ１の表面ドメインをコード
する構築物を同様にｐＣＥＰ４内に作製し、安定な細胞系の誘導に用いた。これ
からの条件媒質を同じ方法で精製した。
【００３９】 他のＡＰ融合タンパク質について、Ｓｅｍａドメイン及びＩｇドメイン（アミ
ノ酸２５から６５４）、Ｓｅｍａドメインのみ（アミノ酸２５から５８５）、切
断したＳｅｍａドメイン（アミノ酸２５から５２６）、Ｉｇドメイン及びＣドメ
イン（アミノ酸５８６から７５５、またはＣドメインのみ（アミノ酸６５５から
７５５）をコードする配列をＰＣＲで増幅し、ＡＰをコードする配列に融合させ
、発現ベクターｐＳｅｃＴａｇＢ（Invitrogen）のＩｇｋ鎖シグナル配列の後の
クローニング部位にサブクローンした。これらの得られた構築物を、リポフェク
タミン（GIBCO BRL）とともにＣｏｓ-１またはＣｏｓ-７細胞に一時的にトラン スフェクトした。条件媒質を上記のように回収した。
【００４０】 発現ライブラリー構築及びスクリーニング ８０ｍｇのＤＲＧ組織を２リトッルのＥ１４ラット胚から切り出し（K. Wang の助力）、ドライアイス上で凍結させた。これらのラットＤＲＧから、QuickPre
pｍＲＮＡ精製キット（Pharmacia）を用いてｍＲＮＡを単離し、StratageneｃＤ
ＮＡ合成キットを用いて、製造者の指示に従ってｃＤＮＡの生成に用いたが、ｃ
ＤＮＡは、ＤＮＡサイズ分画カラム（GIBCO BRL）を用いてサイズ分画した。５ ００ｂぴょり大きなｃＤＮＡを含む画分を回収し、ＣＯＳ細胞発現ベクターｐＭ
Ｔ２１（Genetics Institute）のＥｃｏＲＩＸｈｏＩ部位にリゲートした。リゲ
ートしたＤＮＡは、エタノール沈降させ、１０ｎｇ／μｌで水中に再懸濁させ、
ＳＵＲＥ２スーパーコンピーテント(supercompetent)細胞（Stratagene）（４０
μｌ細菌に１μｌＤＮＡ）中に電気穿刺し、得られた形質転換体を〜１０００か
ら２０００コロニーのプールに分けた。
【００４１】 ライブラリーをスクリーニングするために、各プールの細菌からSNAP minipre
pキット（Invitrogen）を用いてＤＮＡを抽出し、リポフェクタミン（GIBCO BRL
）を有する６ウェルプレートにおいてＣＯＳ-１細胞に一時的にトランスフェク トした。４８時間後、細胞をハンクスの等張塩溶液（HABA, Cheng及びFlanagan,
1994）で一度洗浄し、次いで、５０−１００ｎｇ／ｍｌのＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ
融合タンパク質を含むＨＡＢＡ中、室温で７５分間インキュベートした。プレー
トをＨＡＢＡ中で６回洗浄し、アセトン-ホルムアルデヒドで固定し、次いでChe
ng及びFlanagan(1994)に記載されているようにＨＢＳで２回洗浄した。プレート
を６５℃のインキュベータ内に２時間保持して、ＣＯＳ細胞の内因性アルカリホ
スファターゼ活性を不活性化した。プレート内の細胞を、Cheng及びFlanagan(19
94)に既に記載されているように，ＡＰ基質ＢＣＩＰ及びＮＢＴ（GIBCO BRL）を
含むＡＰ緩衝液中で２−６時間染色した。細胞の染色は、解剖顕微鏡を用いて監
視した。
【００４２】 陽性プールを同定した後、プールからの１０ｎｇのＤＮＡをＤＨ５αコンピー
テント細胞にトランスフェクトし、形質転換体を２００−３００コロニーのサブ
プールに分けた。これらのサブプールを上記のように再スクリーニングし、陽性
のサブプールを、単一の陽性プラスミド（ｐ２８）が単離されるまで、さらに２
ラウンドの再分割をした。ｐ２８プラスミドの挿入ＤＮＡを、Licorの（Ｌ４０ ００）自動化シークエンサ並びに３３Ｐサイクルシークエンシングを用いて両方
の鎖から配列分析した。
【００４３】 ヒトｃＤＮＡライブラリースクリーニング ラットＳＲ１（ｐ２８）の配列での、ヒトの発現された配列タグ（ＥＳＴ）デ
ー手ベースの検索により、その中間部分に相同性を持つ多数の短い配列が明らか
になった。Genome System Inc.からＥＳＴクローン（遺伝子バンク承認番号Ｒ６
１６３２）が得られ、ヒト胎児脳ｃＤＮＡライブラリー（Stratagene）の高緊縮
でのスクリーニングのプローブとして用い、ヒトＳＲ１の全長コード領域をカバ
ーする４つの重複するｃＤＮＡの単離を導いた。
【００４４】 インシトゥ・ハイブリダイゼ−ション ４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で前もって固定したＥ１４ラット胚の上
腕領域から凍結断片（１０μｍ）を作製した。これらの断片のその場でのハイブ
リダイゼーションを、Schaeren-Wiemers及びGerfin-Moser(1993)及びKennedy等(
1994)に記載されているように実施した。５’-非翻訳領域の４９０ｂｐ及び５’
ＳＲ１コード領域の７９５ｂｐを含む１２８５ｂｐフラグメントｗｐ、ｐ２８プ
ラスミドのＰｓｔＩ消化によって放出させ、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（Stratage
ne）にサブクローンした。アンチセンス及びセンスＲＡＮプローブを、ジオキシ
ゲニン-ＵＴＰ（Boehringer Mannheim）の存在下、Ｔ７及びＴ３ポリメラーゼを
用いて、製造者が推奨するように転写した。
【００４５】 細胞表面結合及び動力学分析 ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰの解離したＤＲＧ細胞への結合を試験するために、Ｅ１ ４またはＥ１８ラット胚から取り出したＤＲＧを、０．２５％トリプシンととも
に３７℃で１０分間消化し、炎研磨したピペットで粉砕する事によりさらに分解
した。未解離の組織塊を沈降で除去した後、解離した細胞を４３０×ｇのスピン
５分間によって回収し、次いで８ウェルチャンバースライドで、０．５％ウシ胎
児血清（ＦＣＳ）及び２５ｎｇ／ｍｌのＮＧＦ（Bioproducts for Science Inc.
）を含むＦ１２／Ｎ３媒質中、５％ＣＯ２、３７℃で２０分間培養した。結合活
性を試験するために、細胞を同定した組み換えタンパク質を含むＨＡＢＡ緩衝液
中で９０分間インキュベートし、次いで洗浄、固定、加熱及び染色を上記のよう
に行った。
【００４６】 全長ラットＳＲ１タンパク質を安定に発現する２９３-ＥＢＮＡ細胞を、ｐＣ ＥＰ４-ＳＲ１プラス水殿トランスフェクション及びゲネチシン及びヒグロマイ シンでの選択によって確立した。平衡結合実験を、ほぼ上記の通り（Flanagan及
びLeder, 1990; Cheng及びFlanagan, 1994）、ポリ-Ｄ-リシンでコートした６ウ
ェルプレートで培養したコントロール２９３-ＥＢＮＡ細胞またはＳＲ１発現性 ２９３-ＥＢＮＡ細胞を用いて行った。
【００４７】 ＳｅｍａＩＩＩ及びＳＲ１に対する抗体の生成 ＳｅｍａＩＩＩ、生成したＡＰ-Ｓ、ＡＰのＳｅｍａＩＩＩのＳｅｍａドメイ ンへの融合物についてのウェスタンブロット実験を、ラビット抗血清を生じさせ
るために用いた。ＳＲ１の機能ブロック実験のために、ＳＲ１のアミノ酸２６５
から８５７をコードする１７７５ｂｐのＤＮＡフラグメントをＰＣＲ増幅し、細
菌発現ベクターｐＱＥ-９（Qiagen）にサブクローンして、アミノ末端に６つの ヒスチジン残基を持つ融合タンパク質を大腸菌で生成させた。Ｈｉｓ-タグＳＲ １は、ＸＬ１-Ｂｌｕｅ細胞で発現され、製造者の推奨の通りに精製し、ラビッ ト抗ＳＲ１抗血清を生じさせるために用いた。抗ＳＲ１または免疫前血清におけ
る免疫グロブリンは、プロテインＡ−アガロース（GIBCO BRL）カラムで精製し た。この血清をカラムに適用した後、まず１５bed容量の１００ｍＭＴｒｉｓ（ ｐＨ８．０）、次いでさらに２０bed容量の１０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、 で洗浄した後、５bed容量の５０ｍＭグリシン（ｐＨ３．０）で溶離した。カラ ムからの溶離液を即座に１／１０容量の１ＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）でを加えて
中和し、次いでCentricon-10装置（Amicon）で濃縮した。抗ＳＲ１抗体を抗血清
から除くために、等量のニッケル-アガロースビーズを、精製したＨｉｓ-ＳＲ１
タンパク質とともに（コントロールではこれ無しに）、４℃で４時間インキュベ
ートした。Ｆ１２媒質で３回洗浄した後、ビーズを等量の抗ＳＲ１血清とともに
４℃で３時間インキュベートした。上清を回収し、次いでプロテインＡ親和性精
製を上記のように施した。
【００４８】 免疫沈降及びウェスタン分析 ＡｐまたはＡｐ融合タンパク質をウェスタンブロットによって検出するために
、濃縮条件媒質のアリコートをＳＤＳ-ＰＡＧＥ（８％ゲル）によって溶解した 。ニトロセルロース（Amersham）に移した後、タンパク質をラビット抗ＡＰ抗体
（DAKO）でプローブした。ブロットは、基質としてＢＣＩＰ及びＮＢＴで行った
。
【００４９】 ＳＲ１とＳｅｍａＩＩＩとの相互作用を検出するために、１００μｌプロテイ
ンＡ-アガロースビーズ（GIBCO BRL）を、まず５μｇの抗ＡＰモノクローナル抗
体（Medix Biotech）とともにＩＰ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０ 、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、及び０．０２％
ＮＰ-４０）中で２時間、４℃でインキュベートした。１ｍｌのＩＰ緩衝液で３ 回洗浄した後、ビーズの半分（５０μｌ）を２μｇのＫｉｔ-ＡＰ（Flanagan及 びLeder,1990）またはＳＲ１-ＡＰタンパク質（全ＳＲ１表面ドメインを含む） とともに４℃で２時間インキュベートした。組み換えタンパク質と複合したビー
ズは、次いでＩＰ緩衝液で３回洗浄し、２μｇのｍｙｃ-タグＳｅｍａＩＩＩタ ンパク質を含む４０μｌのＩＰ緩衝液に再懸濁した。混合物を４℃で３時間イン
キュベートした後、ビーズを１ｍｌのＩＰ緩衝液で６回洗浄した。結合したタン
パク質は、５０μｌのＳＤＳ-含有サンプル緩衝液中でビーズを煮沸することに より放出させ、ＳＤＳ-ＰＡＧＥ（８％ゲル）及びＣ末端Ｍｙｃ-エピトープタグ
に対するモノクローナル抗体（９Ｅ１０）でのウェスタンブロットにより分析し
た。
【００５０】 免疫組織化学 Ｅ１４ラット脊髄におけるＳＲ１の発現を検出するための免疫染色のために、
固定していない凍結胚から凍結断片（１０μｍ）を回収し、アセトンで５分間固
定した。染色は、一次抗体としての免疫前血清（１：５００）または抗ＳＲ１血
清（１：５００）、及び二次抗体としてのビオチニル化ヤギ抗ラビットＩｇ（５
ｎｇ／ｍｌ、Biorad）で行った。発色源としてジアミノベンジジン（Sigma）を 用い、Vectactain Elite ABCキット（Vector）でシグナルを向上させた。細胞の
染色のために、Ｅ１４ラットＤＲＧを上記のように２０時間培養し、抗ＳＲ１抗
血清または免疫前血清（１／５００希釈）とともに１時間室温でインキュベート
し、３回洗浄し、メタノールで固定し、結合した抗体をＣｙ３-複合二次抗体（J
ackson Immunological Laboratories）を用いて可視化させた。
【００５１】 崩壊アッセイ 崩壊アッセイは、実質的にRaper及びKapfhammer(１９９０)及びLuoら(１９９ ３)に記載されたようにして、最小の修正を加えて行った。簡潔に言えば、Ｅ１ ４ラット胚からＤＲＧ外植片を切り取り、０．５％ＦＣＳ及び２５ｎｇ／ｍｌの
２．５ＳＮＧＦを含むＦ１２／Ｎ３中のポリ-Ｄ-リシン（Sigma）及びラミニン （Becton Dickinson Labware）でコートした６ウェルプレートにおいて、５％Ｃ
Ｏ２中３７℃で１６−２０時間培養した。ＡＰ、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ、または ＳｅｍａＩＩＩ-ｍｙｃを含む濃縮条件媒質の少量を培養媒質に徐々に添加し、 培地を３７℃に１時間維持した。外食片を、１０％スクロースを含むＰＢＳ中の
４％ＰＦＡで１５分間固定し、次いでＰＨＴＸ（ＰＢＳ／１％熱不活性化したヤ
ギ血清／１％ＴｒｉｔｏｎＸ-１００）で１５分間インキュベートした。次いで 、外食片を２μｇ／ｍｌのローダミン-ファロイジン（Molecular Probes）で３ ０分間染色し、洗浄し、Fluoromount G(Fisher)でマウントした。コントロール として、Ｌ-ａ-リソホスファチジン酸（LPA, Sigma）のアリコートを最終濃度１
μＭ（Jalink等, 1994）で培地に添加し、培地を３７℃で３分間インキュベート
した後、固定して染色した。免疫前または抗ＳＲ１抗血清の効果を試験するため
に、各抗血清のアリコートを外食片培地に添加し、ＳｅｍａＩＩＩタンパク質ま
たはＬＰＡの添加の前に３７℃で３０分間保持した。 反発アッセイ 反発アッセイは本質的に過去に記載されたようにした(Messersmithら,１９９ ５)。簡単に述べれば、Ｅ１４ラットＤＲＧ外植片を切り取り、対照２９３ＥＢ ＮＡ細胞又はＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰを発現する２９３ＥＢＮＡ細胞とともにコラ ーゲンゲルに埋め込んだ。抗体の示された量を培地(０．５％ＦＣＳと２５ｎｇ ／ｍｌの２．５Ｓ ＮＧＦを含むＦ１２／Ｎ３倍地)内に含めた。３７℃で４０時
間インキュベート後、外植片をＰＢＳに４％のＰＦＡが入ったもので２時間固定
し、神経フィラメント特異的抗体(ＮＦ-Ｍ,１：１５００；Leeら,１９８７)及び
西洋わさびペルオキシダーゼ抱合二次抗体(Boehringer-Mannheim；１：２５０) で、開示されているようにして(Kennedyら,１９９４；Messersmithら,１９９５)
免疫染色した。神経突起の成長の定量化は開示されているようにして実施した(M
essersmithら,１９９５)。
【００５２】 ニューロピリン−２の同定 ニューロピリン−１の細胞外ドメインを、幾つかの予測される構造ドメイン：
２つのＣＵＢモチーフ（ドメインａ１及びａ２）、凝集因子Ｖ及びＶＩＩＩに相
同な２つのドメイン（ドメインｂ１及びｂ２）及びＭＡＭドメイン（ドメインｃ
）で構築した（Takagi等, 1991; Kawakami等, 1996）（図１及び２ａ）。ニュー
ロピリン−１が関連分子ファミリーの成員であるかを決定するため、我々は、 正変性プライマーの３つのセット（５．１、５．２及び５．３）及び逆変性プラ
イマー（３．１、３．２及び３．３）を用いた逆転写ＰＣＲ（ＲＴ-ＰＣＲ）に よって関連物を検索した。プライマーは、ａ２と他のＣＵＢドメインタンパク質
（プライマーセット５．１）、ドメインｂ１及び／またはｂ２と凝集因子Ｖ及び
ＶＩＩＩ（プライマーセット５．２、５．３及び３．１）、ドメインｃと他のＭ
ＡＭドメインタンパク質（プライマーセット３．２）、または異なる種からのニ
ューロピリン相同体間に高度に保持された細胞内ドメインの配列（プライマーセ
ット３．３）の間に保持された配列に基づいて設計した（実験方法参照）配列は
、全Ｅ１１マウス胚ｍＲＮＡ及び成熟マウス脳ｍＲＮＡから、（５．３及び３．
１を除く）５’及び３’プライマーセットの全ての対となる組み合わせを用いて
増幅した。全ての場合において、ニューロピリン−１に予測されたサイズの産物
が増幅されサブクローンされた。プライマーセットの各対について１ダースより
多いｃＤＮＡが配列分析され、全ての場合においてマウスニューロピリン−１配
列が回収された。さらに、プライマーセット５．２（ｂ１ドメイン、KEWIQVD） 及び３．３（細胞内ドメイン、ENYNFE）を用いてＲＴ-ＰＣＲで得られたｃＤＮ Ａの幾つかが重複する配列をコードし、それらはニューロピリン−１配列の一部
に関連するが同一ではなかった。これらの配列を、ｃＤＮＡライブラリースクリ
ーニングとＲＡＣＥ（ｃＤＮＡ末端の高速増幅）との組み合わせを用いて、５’
及び３’の両方向に延長した（実験方法参照）。
【００５３】 実験から、新規なニューロピリン-１-関連分子の全長が組み立てられ（図３）
、それをニューロピリン−２と命名した。発現された配列タグ（ＥＳＴ）データ
ベースのスクリーニングにより、我々はまたヒトニューロピリン−２の配列を予
測する数種のヒトＥＳＴの配列を組み立て、それらは、マウスニューロピリン−
２と高い相同性（９０％同一性）を有していた。ニューロピリン−２に予測され
た全構造は、ニューロピリン−１のものと同一であり、全ての同じ機能性ドメイ
ンを有する（図４Ａ）。アミノ酸レベルでは、ニューロピリン−２の配列は、ヒ
トとマウスの両方においてニューロピリン−１と４４％の同一性であった。相同
性は、タンパク質の全長に渡って分布し、膜貫通ドメインにおいて最も高い相同
性を示した。
【００５４】 これらの実験を通して（実験方法参照）、我々はまた、選択的スプライシング
によって生ずるニューロピリン−２の選択的(alternative)形態の存在について の証拠も発見した。第１に、分岐したカルボキシ末端を持つ選択的形態が同定さ
れ、我々はそれをニューロピリン−２（ａ０）と命名した（オリジナルのアイソ
フォームを呼ぶのに、ニューロピリン−２及びニューロピリン−２（ａ０）を互
換的に使用する）。ニューロピリン２（ｂ０）の配列は、ニューロピリン−２（
ａ０）の配列から、ニューロピリン−２（ａ０）のＭＡＭドメイン及び膜貫通ド
メインの間のアミノ酸８０９で分岐している（図４Ｃ） ニューロピリン−２（ｂ０）は、疎水性分析から、ニューロピリン−２（ａ０）
に類似した長さの細胞内ドメインに続く膜貫通ドメインを有すると予測されたが
、これら２つのドメインはニューロピリン−２（ａ０）から高度に分岐し、１０
％の同一性しか持たない。この分岐配列の部分に相当するヒト配列（３４６ｂｐ
フラグメント）をコードする発現された配列タグ（ＥＳＴ）もｄｂＥＳＴデータ
ベース中に見られた（ＡＡ２５８４０）（図４Ｃ）。ニューロピリン−２（ｂ０
）が膜貫通タンパク質であるという予測を確かめるために、我々は、このタンパ
ク質のカルボキシ末端をｍｙｃ-エピトープでタグし、タグ構築物をＣＯＳ７細 胞に一時的トランスフェクトして発現させ、発現されたタグタンパク質を、エピ
トープタグを指向するモノクローナル抗体９Ｅ１０を用いて試験した（Evan等,
1985）。免疫染色によるニューロピリン−２（ｂ０）のカルボキシ末端における
ｍｙｃ-タグの検出は、トランスフェクトされた細胞の洗浄剤透過性を必要とし 、ニューロピリン−２は確かに膜貫通タンパク質であった。
【００５５】 さらに、我々は、ニューロピリン−２（ａ０）のアミノ酸８０９、即ち、ニュ
ーロピリン−２のａ及びｂアイソフォームの分岐部位において５、１７または２
２（５＋１７）アミノ酸の挿入物を持つアイソフォームを含むニューロピリン−
２（ａ０）の他アイソフォームも見いだした（図４Ｂ）。２２アミノ酸挿入物は
、５及び１７アミノ酸挿入物の和である（図４Ｂ）。我々は、これらのアイソフ
ォームを、ニューロピリン−２（ａ５）、ニューロピリン−２（ａ１７）及びニ
ューロピリン−２（ａ２２）と名付けた。Kolodkin等,(1997)に報告されたアイ ソフォームは、明らかにラットニューロピリン−２（ａ１７）アイソフォームで
ある。同様に、我々は、アミノ酸８０９に全く同じ５アミノ酸挿入物を持つニュ
ーロピリン−２（ｂ０）のアイソフォームを見いだし、ニューロピリン−２（ｂ
５）と名付けた。異なるニューロピリン−２アイソフォームにおいて観察された
５及び１７アミノ酸挿入物の組み合わせパターンは、これら異なるアイソフォー
ムが、５及び１７アミノ酸鎖をコードする別のエクソンのスプライシングから生
じたことを示している。
【００５６】 ニューロピリン−２のａ及びｂアイソフォームが異なる時間的発現パターンを
示すかを決定するために、我々は、全てのニューロピリン−２アイソフォームが
共通して有する配列に対して設計された５’プライマー、及びニューロピリン−
２（ａ）及びニューロピリン−２（ｂ）の細胞内ドメインの配列に独特の３’プ
ライマーを用いたＲＴ-ＰＣＲを実施した（実験方法参照）。Ｅ１１全マウス胚 ｍＲＮＡをテンプレートとして用い、我々は、Ｅ１１において、ニューロピリン
−２（ａ）に相当する増幅産物のみが検出されたことを見いだした。しかしなが
ら、テンプレートとして成熟マウス脳ｍＲＮＡを用いると、ニューロピリン−２
（ａ）及びニューロピリン−２（ｂ）の両方に相当する増幅産物が検出された。
これらの結果を考え合わせると、ニューロピリン−２の異なるアイソフォームは
、選択的スプライシングによって生じ、このスプライシングは時間依存的または
細胞型依存的に調節されることが示された。
【００５７】 ニューロピリン−２は、発達中のニューロンの特別な類によって発現される。
ニューロピリン−２等のニューロピリンが軸索成長または誘導に含まれるレセプ
ターの候補であるかを決定するために。我々は、ニューロピリン−２ｍＲＮＡが
、軸索伸長期間中に胚ニューロンによって発現されるかを、その場でのハイブリ
ダイゼーションによって試験した。存在することが明らかなニューロピリン−２
の多数のアイソフォームを与えられたが、我々は最初の調査において、ニューロ
ピリン−２（ａ０）のドメインｂ２から細胞内ドメインに延設される配列に相当
するプローブを用いることに決めた（実験方法参照）。このプローブのほとんど
は、全てのアイソフォームが共通に有する配列の相当する。
【００５８】 脊髄。我々は、まず発達中のマウス脊髄の領域における、運動及び感覚ニュー
ロンの軸索伸長期間の（Ｅ９．５から）、前四肢レベルでのニューロピリン−２
の発現パターンを検査した。このパターンは高度に動的であった。ニューロピリ
ン−２ｍＲＮＡは、発達中の運動ニューロンを含むＥ９．５胚の背側脊髄におい
て検出された。また、底板及び体節及び予定後根神経節（ＤＲＧ類）を含むが脊
索は含まない神経管に隣接する組織において強い発現が観察された。Ｅ１０．５
からＥ１３．５の間に、我々は、ニューロピリン−２の発現をニューロピリン−
１と比較したが、これは既に述べた（Kawakami等, 1996）。Ｅ１０．５までに、
脊髄におけるニューロピリン−２発現のレベルが増大した。定板を含む脊髄の背
側半分全体は重くラベルされたが、交連ニューロン細胞体を含む脊髄の背側面の
側方縁に局在する細胞における発現も強かった。脊髄背側においてニューロピリ
ン−１発現も検出されたが運動ニューロンにおいてのみであり、底及び根板では
極めて弱いか皆無であった。ニューロピリン−２及びニューロピリン−１ｍＲＮ
Ａは予定ｄＲＧで共発現されたが、ニューロピリン−２発現は、脊髄を囲む非ニ
ューロン組織においても高かった。ニューロピリン−２発現の同様のパターンは
Ｅ１１．５でも見られた。Ｅ１３．５では、ニューロピリン−２発現は減少し、
脊髄の腹側に制限された。両方のニューロピリンは、運動ニューロンではまだ発
現されたが、ニューロピリン−２発現細胞が脊髄腹側全体に見られたのに対し、
ニューロピリンー１の発現パターンはより制限されていた。さらに、ニューロピ
リン−１は、いまや背側脊髄及びＤＲＧでは強く発現されるが、ＤＲＧでのニュ
ーロピリン−２発現は極めて弱く、バックグラウンドレベルを僅かに上回るのみ
であった。この段階で底板におけるニューロピリン−１の弱い発現も見られたが
、ニューロピリン−２は底板には無かった。Ｅ１５．５におけるニューロピリン
−２の発現は、脊髄では変化せず、この段階でＤＲＧにおける発現は検出されな
かった。
【００５９】 交感神経節。Ｅ１１．５ほどの早期では、ニューロピリン−２は交感鎖の神経
節に検出された。この発現は、Ｅ１３．５まではより強く、Ｅ１５．５までに僅
かに減少した。この段階で、ニューロピリン−２ｍＲＮＡは上頸神経節のニュー
ロンにも検出された。発現は、内臓神経系の領域にも観察された。
【００６０】 嗅覚系。臭覚系の全ての成分において高レベルのニューロピリン−２発現が検
出された。鋤鼻器並びにその前脳での標的テリトリーである副臭覚バルブにおい
て、Ｅ１３．５及びＥ１５．５で強い染色が観察された。ニューロピリン−１は
、副臭覚系では発現されなかった（Kawakami等, 1996）。
【００６１】 Ｅ１５．５まで、臭覚角膜上皮がニューロピリン−２を強く発現したが、この
発現は均質ではなく高度にとがったものであった。高レベルのニューロピリン−
２ｍＲＮＡが、前方臭覚核及び扁桃、梨状皮質及び内皮質等の臭覚バルブに結合
した終脳領域に観察された。
【００６２】 新皮質。皮質におけるニューロピリン−２発現は、Ｅ１３．５近傍で最初に検
出され、皮質の背側及び側方領域の媒介ゾーンに制限されていた。皮質を被う間
葉細胞も、ニューロピリン-２の高レベルでの発現を示した。Ｅ１５．５まで、 染色はまだ媒介ゾーンに限られており、その下方部分で強かった。誕生時、ニュ
ーロピリン−２発現は、帯状皮質での発現以外に皮質には検出されなかった。
【００６３】 海馬形成。ニューロピリン−２の発現パターンは、海馬形成の成分において特
に興味深い。ニューロピリン−２は、Ｅ１３．５の早期に海馬に検出でき、Ｅ１
５．５までＣＡ３及びＣＡ１領域の両方の歯状回における発現は明白であった。
ハイブリダイゼーションシグナルは解釈されず、新皮質の媒介ゾーンのニューロ
ピリン−２発現細胞でとともに連続体を形成する。Ｐ０まで、歯状回、門細胞の
粒状細胞、及び錐体細胞層、媒介ゾーン、及びＣＡ３−ＣＡ１領域のインターニ
ューロンにおけるニューロピリン−２の発現はまだ極めて高い。また、発現は、
鉤状回にも観察されたが、鉤状回前駆体または近傍には観察されなかった。この
段階において、ニューロピリン−２の発現は、海馬に突出する脳領域のほとんど
において極めて強かった。いわゆる穿孔性経路を通して歯状回、海馬、及び鉤状
回に塊状で突出する内皮質のニューロンは、ニューロピリン−２を発現した。中
隔領域の細胞（内中隔、ブロカ対角帯）、海馬形成への他の求心性繊維の主要な
供給源も、Ｅ１５．５及び誕生時にニューロピリン−２を強く発現した。
【００６４】 視覚系。Ｅ１１．５において、ニューロピリン−２は、アイカップを囲む間葉
及び視神経において極めて高く発現されるが、網膜には発現されない。Ｅ１５．
５において、ニューロピリン−２ｍＲＮＡは神経節細胞層に低レベルで検出され
、網膜軸索の標的の１つである上小丘において拡散発現が観察された。Ｐ０まで
、ニューロピリン−２は、上小丘の表面層のほとんどで極めて高いレベルで発現
され、他の層では低レベルで発現された。発現は、小丘の上方と内部との境界に
おいて急激に停止した。誕生時の視床の側方膝核においては発現は観察されなか
った。
【００６５】 視床。ニューロピリン−２は、誕生時において、内側手綱などの幾つかの視床
核で発現された。
【００６６】 小脳。ニューロピリン−２発現は、Ｅ１５．５の早期に小脳原基で検出され、
Ｅ１５．５までにレベルが向上した。Ｐ０において、ニューロピリン−２は深核
ニューロン並びにプリキンエ細胞のストライプにおいて発現された。対照的に、
ニューロピリン−１は、小脳において発現された（Kawakami等1996）。
【００６７】 菱脳核。ニューロピリン−２は、Ｅ１５．５及び誕生時（Ｐ０）に、三叉神経
、顔及び舌下運動核等の鰓運動核の幾つかにおいて検出されたが、迷走の背側運
動核にはされなかった。我々は、これらの核における発現がいつ開始されるかを
測定しなかった。オリーブ及び前庭核の領域では低レベルの発現が観察された。
発現は、ニューロピリン−１を高レベルで発現することが知られた脳橋では検出
されなかった（Kawakami等, 1996）。
【００６８】 非ニューロン組織におけるニューロピリン−２の発現。ＣＮＳにおける発現に
加えて、ニューロピリン−２は、多くの非ニューロン組織でも検出された。Ｅ１
０．５において、背側及び腹側の筋肉マスの領域における肢芽の限定領域で発現
された。その後、発現は発達中の骨、特に椎骨、肋骨及び指において観察される
。ニューロピリン−２の発現は、背筋及び舌などの幾つかの筋肉においても観察
され、最も強い発現は、腸の平滑筋の領域に観察された。また、腸管上皮、並び
に腎臓、顎下腺、肺、鼻のウィスカー小胞、及び内耳の細胞において観察された
。ニューロピリン−１（Kawakami等, 1996）とは異なり、ニューロピリン−２発
現は心臓または微小管においては検出されなかったが、背側の大動脈には見られ
た。
【００６９】 ニューロピリン−１及びニューロピリン−２の異なるセマホリンファミリー成
員に対する異なる結合パターン。ニューロピリン−２が、ニューロピリン−１と
同様に、ＳｅｍａＩＩＩのレセプターであるかを試験するために、我々はニュー
ロピリン−１、ニューロピリン−２（ａ０）、−２（ａ５）、−（ａ２２）、及
び−２（ｂ５）をＣＯＳ−７細胞に一時的に発現させ、結合実験に使用した。我
々は、ニューロピリン−１及びニューロピリン−２の異なるアイソフォームのＣ
ＯＳ細胞における発現を、ニューロピリン−１に対するポリクローナル抗体（He
及びTessier-Lavigne, 1997）、または全てのニューロピリン−２アイソフォー ムのカルボキシ末端のｍｙｃ-タグに対するモノクローナル抗体９Ｅ１０のいず れかを用いた免疫染色により検出することができた。ウェスタンブロット分析に
より、ＣＯＳ細胞中で発現したニューロピリン−２アイソフォームが、〜１２０
ｋＤａの予測サイズを有することが示された。ＳｅｍａＩＩＩとの相互作用につ
いて試験するために、我々は、ＳｅｍａＩＩＩがそのカルボキシ末端で組織科学
的リポーターアルカリホスファターゼに融合したキメラ分子を用いた（Sema-III
-AP: He及びTessier-Lavigne, 1997）。ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰを含む部分的に精 製された条件媒質を、ニューロピリンを発現するＣＯＳ細胞とインキュベートし
、結合したタンパク質は、アルカリホスファターゼ組織化学によって検出した。
予想されたように、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰはニューロピリン−１発現細胞に結合 し（He及びTesier-Lavigne, 1997）、アルカリホスファターゼタンパク質（ＡＰ
）自体は、疑似トランスフェクト細胞、ニューロピリン−１発現細胞、または任
意のニューロピリン−２アイソフォームには結合しなかった。驚くべきことに、
試験したニューロピリンのアイソフォームには、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰの検出可 能な結合を持つものなかった。我々は、ニューロピリン−２がＳｅｍａＩＩＩの
Ｃ末端に結合する可能性、及び結合の欠如がＡＰのＳｅｍａＩＩＩのカルボキシ
末端部分への融合、即ち結合部位の隠蔽による人工産物である可能性を考えた。
この可能性を解決するために、ＡＰがＳｅｍａＩＩＩのＣアミノ酸末端に融合し
たキメラ分子（ＡＰ-Ｃ；He及びTesier-Lavigne）を使用した。ＡＰ-Ｃタンパク
質は、ニューロピリン−１に結合したが、ニューロピリン−２アイソフォームの
任意のものを発現する死亡には結合しなかった。即ち、全長ＳｅｍａＩＩＩ-Ａ Ｐの異なるニューロピリン−２アイソフォームへの結合の欠如は、ＳｅｍａＩＩ
Ｉのニューロピリン−２への結合の真実の欠如を反映している。
【００７０】 ＳｅｍａＩＩ自体はニューロピリン−２に結合しないことが明らかでないので
、我々はニューロピリン−２がセマホリンファミリーの他の成員についてのレセ
プターとなるか否かがわからなかった。ＳｅｍａＩＩＩはセマホリンファミリー
内の構造的に関連する分子のサブファミリーの成員であり、ＳｅｍａＥ／コラプ
シン-３（Luo等, 1995; Puschel等, 1995）、ＳｅｍａＩＶ／Ｓｅｍａ３Ｆ（Sek
ido等, 1996; Roche等, 1996; Xiang等, 1996）、ＳｅｍａＡ／ＳｅｍａＶ（Sek
ido等, 1996）及びＳｅｍａＨを含む。ＳｅｍａＩＩＩと同様に、これらのタン パク質全ては、セマホリンドメイン、免疫グロブリンドメイン及び塩基性カルボ
キシ末端ドメインを有する分泌されたタンパク質である（Pushel等, 1995; Luo 等, 1995）。従って我々は、これた分子の２つ、ＳｅｍａＥ及びＳｅｍａＩＶが
ニューロピリン−１及び／またはニューロピリン−２のリガンドであるかを試験
した。さらに、我々は、配列においてより関係の遠い他の分泌されたセマホリン
であるショウジョウバエＳｅｍａＩＩ（Kolodkin等, 1993）、並びにより分岐し
たセマホリンである膜貫通ＳｅｍａＶＩａ（Zhou等、1997）を試験した。Ｓｅｍ
ａＩＩＩのように、我々はニューロピリン−１またはニューロピリン−２を発現
するＣＯＳ細胞の、アルカリホスファターゼをＳｅｍａＥ、ＳｅｍａＩＶ、ショ
ウジョウバエＤ-ＳｅｍａＩＩまたはＳｅｍａＶＩａの表面ドメインに融合させ たキメラ分子に結合する能力を試験した（実験方法参照）。これらのＡｐ融合タ
ンパク質は、タンパク質の各々を発現する細胞からの部分的に精製された条件媒
質の形態の細胞に提示され、媒質はＡＰ活性に合致させた。我々は両方のニュー
ロピリン及びニューロピリン−２発言細胞の異なるアイソフォームがＳｅｍａＥ
-ＡＰ及びＳｅｍａＩＶ-ＡＰに結合することを見いだした。対照的に、ニューロ
ピリン−１もＣＯＳ細胞で発現された任意のニューロピリン−２アイソフォーム
も、Ｄ-ＳｅｍａＩＩまたはＳｅｍａＶＩａ表面ドメインを持つＡＰ融合物と検 出可能な結合を示さなかった。コントロール実験において、我々は、ＳｅｍａＥ
-ＡＰ及びＳｅｍａＩＶ-ＡＰが疑似トランスフェクトされたＣＯＳ細胞またはネ
トリン-１レセプターＤＣＣを発現するＣＯＳ細胞に結合しないことを見いだし た。
【００７１】 我々は、ＳｅｍａＩＩＩ、ＳｅｍａＥ及びＳｅｍａＩＶのＡＰ融合物の、ニュ
ーロピリン−１またはニューロピリン−２を発現する細胞に対する親和性を平衡
結合実験で見積もった。これらの実験について、我々は、ニューロピリン−２の
ａ５アイソフォームを用いた。これらの分子の特異的結合曲線は、飽和を示し、
Hillの等式に合致した（図５Ａ−５Ｃ）。ニューロピリン−１及びニューロピリ
ン−２へのＳｅｍａＥの結合について見積もられた解離定数（Ｋｄ）は、各々、
５ｎＭ及び１８ｎＭであった。ニューロピリン−１及びニューロピリン−２への
ＳｅｍａＩＶについての値は、各々３０ｎＭ及び５ｎＭであった。ＳｅｍａＩＩ
Ｉのニューロピリン−２発現細胞への検出可能な結合は検出されなかったが、ニ
ューロピリン−１に対するＳｅｍａＩＩＩ結合について見積もられたＫｄは０．
３２５ｎＭであった（He及びTesssier-Lavigne, 1997も参照）。ニューロピリン
−２のｂ５アイソフォームを用いても同様のＫｄ値が得られ、異なるセマホリン
類の細胞への結合の程度は、全てのアイソフォームで類似していることは明らか
である。
【００７２】 ニューロピリン−１に相補的なニューロピリン−２の動的発現。ニューロピリ
ン−２の発現の特異的パターンは、種々の異なる軸索類、特に脊髄、臭覚系、及
び海馬の誘導において、ＳｅｍａＩＩＩ自体ではなく、ＳｅｍａＩＩＩサブファ
ミリーの成員が含まれることを示している。
【００７３】 脊髄では、拡散可能な化学駆散剤ネトリン-１に少なくとも部分的に反応して 、交連軸索は背腹方向の経路に沿って誘導される（Serafini等, 1996）。ニュー
ロピリン−２翻訳物は、交連ニューロン細胞体の領域で検出され、交連ニューロ
ンがニューロピリン−２を発現することを示している。ＳｅｍａＥは背側脊髄で
発現されるので（Puschel等, 1995）、このセマホリンは交連軸索の誘導に寄与 しうる。我々のその場でのハイブリダイゼーションはまた、異なる運動ニューロ
ン集団がニューロピリンの異なる補体を発現し、それゆえ、末梢に発現された異
なる分泌セマホリンに対して分化的に反応すると思われる（Puschel等, 1995; W
right等, 1995; Giger等, 1996）。即ち、異なるセマホリンは運動ニューロンの
別の末梢標的への突出パターンに寄与しうる（Tsushida等, 1994）。臭覚系はニ
ューロピリン−２発現の他の重要な部位であり、ＳｅｍａＩＩＩとは別の分泌さ
れたセマホリン類の、この系での誘導における役割を示唆する。臭覚バルブから
の軸索は、特定されていない中隔誘導性化学駆散剤によって駆散される（Pini,
1993）。ニューロピリンー２翻訳物は、バルブのこの軸索の起源の細胞体の領域
において発現され、分泌されたセマホリンが中隔誘導性化学駆散剤として機能し
うることを示している。他の挿入により、臭覚上皮におけるニューロピリン−２
が（おそらく一次臭覚ニューロンにより）均一ではな異ことが見いだされ、分泌
されたセマホリンが、臭覚マップの生成に寄与する一次臭覚軸索の異なる補体の
分化的誘導において役割を果たしうることを示している。
【００７４】 ニューロピリンは、求心性の海馬への突出の起源の部位でも発現される。海馬
への求心性は局所解剖学的に、中隔、海馬、及び内側軸索とともに組織化され、
別の樹状位置または顆粒及び錐体ニューロンに突出することが知られている（Pa
xinos, 1995）。ニューロピリン−１及び−２は、中隔及び海馬ニューロンによ って発現されるが、ニューロピリン−２のみは内側ニューロンによって発現され
る。ＳｅｍａＥ及びＳｅｍａＩＶは海馬で高度に発現され（Puschel等, 1995; S
ekido等, 1996）、これらのセマホリンは、従って、海馬求心性突出のパターン 形成にも寄与しうる。
【００７５】 最後に、ニューロピリン−２が多くの非ニューロン組織で発現されるという観
察も、ＳｅｍａＩＩＩ以外のセマホリンが神経系外の器官形成に含まれることを
示している。腫瘍抑制における分泌されたセマホリンの役割は、ニューロピリン
−２が肺で発現されたという事実によって示されたが、これは、小細胞肺ガンに
おいて欠けていることが多く、肺ガンに対する腫瘍抑制遺伝子に含まれると考え
られている染色体３ｐの領域にＳｅｍａＩＶ及びＳｅｍａＡ／Ｖがマッピングす
るからである（Roche等, 1995; Sekido等, 1996; Xiang等, 1996）。
【００７６】 実験方法：ニューロピリン−２及びそのスプライシング変異体の単離。 Ｅ１１善マウス肺及び成熟マウス脳から単離したｍＲＮＡに対するｐｆｕポリ
メラーゼ（Sigma）を用いたＲＴ-ＰＣＲを実施するのに、全変性オリゴヌクレオ
チドの６つのセットを用いた。プライマーは、ニューロピリンのａ２ドメイン、
ｂ１ドメイン、ｂ２ドメイン、ＭＡＭドメイン及び細胞内ドメインにおけるアミ
ノ酸配列を保持するように設計した。各反応について、ニューロピリン−１でサ
イズ予測したＤＮＡバンドを切断し、ゲル精製したＤＮＡに、同じプライマーだ
が、順方向プライマーの５’末端のＥｃｏＲＩ部位及び逆方向プライマーのＸｂ
ａＩ部位を持つプライマーを用いて二次ＰＣＲ増幅を施した。ＰＣＲ産物は、ｐ
ｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＫＳ（−）にクローンし、配列分析した。これらの反応の １つから、ニューロピリン−２に相当する新規な配列を単離した（結果参照）。
ニューロピリン−２の１．２ｋｂのフラグメントを、成熟マウス脳ｇｔ１１ラム
ダファージライブラリー（Clontech）のスクリーン用プローブとして用いた。こ
のようにして単離した部分的ｃＤＮＡフラグメントは、２つの予定分化スプライ
シングアイソフォームａ及びｂ形態に相当し、５、１７および２２アミノ酸挿入
物を含むものと含まないものがある（図４）。全長ｃＤＮＡを得るために、Ｅ１
１マウス全胚及び成熟マウス脳から単離したｃＤＮＡに５’ＲＡＣＥを実施した
。５’-ＲＡＣＥ産物は、５’ＮｏｔＩ及び３’ＸｈｏＩ部位を持つｐＢｌｕｅ ｓｃｒｉｐｔ ＫＳ（−）にクローンし、配列分析した。ニューロピリン−２ｎ ｏａ及びｂアイソフォームの全コード領域を含むｃＤＮＡを、５、１７及び２２
アミノ酸挿入物の組み合わせ有無において組み立てた（結果参照）。
【００７７】 その場でのハイブリダイゼーション。ジゴキシゲニン（ＤＩＧ）-ラベルした 、及び３５Ｓ−ラベルしたアンチセンス及びセンスＲＮＡプローブの生成に、ニ
ューロピリン−２の１２００ヌクレオチドのフラグメントを用いた。その場での
ハイブリダイゼーションは、Ｐ０マウス脳のビブラトーム断片に対して、ＤＩＧ
−ラベルプローブで行い、Ｅ９．９からＰ０の間の種々の段階で取り出した凍結
断片について放射活性プローブを用いた。ジゴキシゲニン−ラベルプローブを用
いたその場でのハイブリダイゼーションは、既に記載されており（Chedotal等,
1996）、放射活性プローブを用いた方法は、Messesmith等, (1995)に記載された
通りである。
【００７８】 プラスミド構築。シグナル配列を欠く選択的スプライシング形態のニューロピ
リン−２のコード領域を、発現ベクターｐＳｅｃＴａｇ-Ａ（Invitrogen）に、 ＨｉｎｄＩＩＩ（５’末端）及びＸｂａＩ（３’末端）部位にサブクローンし、
リポフェクタミン（GIBCO BRL）を用いてＣＯＳ７細胞に一時的トランスフェク トした。ニューロピリン−２アイソフォームの発現は、免疫細胞化学及び（ニュ
ーロピリン−２アイソフォームのＣ末端のｍｙｃタグに対する）モノクローナル
抗体９Ｅ１０を用いたウェスタン分析により検出した。
【００７９】 セマホリンＩＩＩ-Ａｐ融合タンパク質は既に記載されている（He及びTessier
-Lavigne, 1997）。Ｐ０マウス脳ｃＤＮＡから、ＰＣＲプライマーを用いたＰＣ
Ｒにより、マウスＳｅｍａＥクロンを得た。増幅されたバンドを発現ベクターで
ある分泌されたアルカリホスファターゼをコードする配列を持つＡＰｔａｇ-４ ベクターにサブクローンした。ヒトＳｅｍａＩＶクローンは、やはり分泌された
アルカリホスファターゼをコードする配列を含みｐＳｃｃＴａｇ-Ａ（Invitroge
n）にサブクローンした。
【００８０】 セマホリン-ＡＰ融合タンパク質結合アッセイ。セマホリン-ＡＰ融合タンパク
質結合実験は、バックグラウンド結合を抑制するために、２μｇ／ｍｌのヘパリ
ンを結合混合物に含有させたことを除いて、Cheng及びFlanagan (1994)に記載さ
れた通りであった。簡潔に言えば、ニューロピリン−１及びニューロピリン−２
発現構築物を、上記のようにＣＯＳ７細胞で一時的に発現させた。トランスフェ
クションの４８時間後、発現細胞をＨＡＢＡ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含
むHankの等張塩溶液 ｐＨ７．０、０．０５％アジ化ナトリウム）でリンスした
（Cheng及びFlanagan, 1994）。セマホリン-ＡＰ融合タンパク質を含む濃縮した
上清を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び０．０５％アジ化ナトリウムの存在下で、発
現ＣＯＳ細胞とともに室温で７５分間インキュベートし、次いで、内因性アルカ
リホスファターゼを熱不活性化し、洗浄し、Cheng及びFlanagen(1994)に記載さ れたように発色させた。
【００８１】 高スループットＳＲ-ＳｅｍａＩＩＩ結合アッセイ。 Ａ．試薬： 中和物アビディン：２０μｇ／ｍｌＰＢＳ。 ブロッキング緩衝液：５％ＢＳＡ、ＰＢＳ中０．５％Ｔｗｅｅｎ２０；室温で
１時間。 アッセイ緩衝液：１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６、１ｍＭ ＭｇＣｌ２ 、１％グリセロール、０．５％ＮＰ-４０、５０ｍＭβ-メルカプトエタノール、
１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、プロテアーゼ阻害剤混合物。 ３３ＰＳＲポリペプチド１０×ストック：１０−８−１０−６Ｍ”コールド”
Ｓｒポリペプチド特異的ＳＲドメインに、２００，０００−２５０，０００ｃｐ
ｍのラベルしたＳＲ（Beckmanカウンター）を添加した。スクリーニングの間、 ４℃のマイクロ冷蔵庫に配置。 プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：１０ｍｌＰＢＳ中、１０ｍｇトリ
プシン阻害剤（BMB#109894）、１０ｍｇアプロチニン（BMB#236624）、２５ｍｇ
ベンズアミジン（Sigma#B-6506）、２５ｍｇロイペプチン（BMB#101728)、１０ ｍｇＡＰＭＳＦ（BMB#917575）、及び２ｍｇＮａＶＯ３（Sigma#S-6508）。
【００８２】 ＳｅｍａＩＩＩ：ＰＢＳ中の１０−７−１０−３Ｍビオチニル化ＳｅｍａＩＩ
Ｉ。 Ｂ．アッセイプレートの調製： ・ウェル毎に１２０μｌのストックＮ-アビディンで４℃において終夜コート 。 ・２００μｌのＰＢＳで２回洗浄。 ・１５０μｌのブロッキング緩衝液でブロック。 ・２００μｌのＰＢＳで２回洗浄。
【００８３】 Ｃ．アッセイ： ・１ウェル当たり４０μｌのアッセイ緩衝液添加。 ・１０μｌの化合物または抽出物添加。 ・１０μｌの３３Ｐ-ＳＲ（２０−２５，０００ｃｐｍ／０．１−１０ｐｍｏ ｌｅｓ／ウェル＝１０−９−１０−７Ｍ最終コーン）添加。 ・２５℃で１５分間振とう。 ・さらに２５℃で４５分間インキュベーション。 ・４０μＭのビオチニル化ＳｅｍａＩＩＩ（アッセイ緩衝液中０．１−１０ｐ
ｍｏｌｅｓ／４０μｌ）添加。 ・室温で１時間インキュベーション。 ・２００μＭのＰＢＳで４回洗浄して反応を停止。 ・１５０μＭのシンチレーション混合物添加。 ・Topcountで計数。
【００８４】 Ｄ．全てのアッセイについてのコントロール（各プレートに配置）： ａ．非特異的結合 ｂ．８０％阻害における可溶性（非ビオチニル化ＳｅｍａＩＩＩ）
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【００８６】 この明細書に引用した全ての出版物及び特許出願は、各々の出版物または特許
出願が特にかつ独立に出典を明示して取り込まれると示されているように、ここ
に出典を明示して取り込まれるものとする。上記の発明は、理解を明確にするこ
とを目的とした例示及び実施例により幾分詳細に記載されているが、当業者には
、この発明の教示に鑑みて、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱す
ることなく、ある種の変形及び修正がなされてもよいことは容易に明らかになる
であろう。
【００８７】
【配列表】 （１）一般的情報： （ｉ）出願人： Tessier-Lavigne, Marc He, Zhigang Chen, Hang （ｉｉ）発明の名称： セマホリンレセプター （ｉｉｉ）配列の数： ２６ （ｉｖ）通信宛先： （Ａ）宛先： SCIENCE ＆ TECHNOLOGY LAW GROUP （Ｂ）通り： 75 DENISE DRIVE （Ｃ）都市： HILLSBOROUGH （Ｄ）州： CALIFORNIA （Ｅ）国： 米国 （Ｆ）ジップ： ９４０１０ （ｖ）コンピューター読取可能形態： （Ａ）媒体の型： フロッピーディスク （Ｂ）コンピューター： IBM PC コンパチブル （Ｃ）操作システム： PC-DOS/MS-DOS （Ｄ）ソフトウェア： PatentIn Release ＃1.0, Version ＃1.30 （ｖｉ）本出願のデータ： （Ａ）出願番号： （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （ｖｉｉｉ）代理人情報 （Ａ）氏名： OSMAN, RICHARD A （Ｂ）登録番号： 36,627 （Ｃ）参照／書類番号： UC97-28B-2 （ｉｘ）遠距離通信情報： （Ａ）電話： (650) 343-4341 （Ｂ）テレファックス： (650) 343-4342 （２）配列番号：１ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ２７７２塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 二本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ２５８８アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：３ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ２７６６塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 二本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：４ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ２５８４アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：５ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ３６５２塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 二本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：６ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９２３アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：７ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ３５３９塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：８ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９０９アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：９ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ４７１８塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 二本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１０ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９０９アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１１ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ４７３３塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 二本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１２ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９１４アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１３ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ４７６９塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１４ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９２６アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１５ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ４７８４塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１６ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：９３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１７ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ２７３０塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 二本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１８ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９０９アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：１９ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ２７８１塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２０ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９２６アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２１ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ４７６５塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２２ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９０１アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２３ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ４７８０塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２４ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ９０６アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２５ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： １９５塩基対 （Ｂ）配列の型： 核酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ｃＤＮＡ （ｘｉ）配列： （２）配列番号：２６ （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ： ６５アミノ酸 （Ｂ）配列の型： アミノ酸 （Ｃ）鎖の数： 一本鎖 （Ｄ）トポロジー： 直鎖状 （ｉｉ）分子型： ペプチド （ｘｉ）配列：
【図面の簡単な説明】
【Ｆｉｇ１Ａ１】 ラット及びヒトＳＲ１の構造を示す図であり、マウス、
ラット及びヒトＳＲ１のアミノ酸配列のアライメントを示す。
【Ｆｉｇ１Ａ２】 上記と同様の図である。
【Ｆｉｇ１Ｂ】 ラット及びヒトＳＲ１の構造を示す図であり、異なる種の
間に保存されたＳＲ１類のモジュラー構造、及び５つのＳＲ１ドメイン（ａ１、
ａ２、ｂ１、ｂ２、ｃ）を示す図である。Ｓ：シグナルペプチド；Ｃ１ｒ／ｓ、
補体Ｃ１ｒ／ｓ相同体ドメイン（ＣＵＢドメイン）；ＦＶ／ＶＩＩＩ領域、凝集
因子Ｖ及びＶＩＩＩ、ＤＤＲチロシンキナーゼ、及びＭＦＧＰに相同な領域；Ｍ
ＡＭ、ＭＡＭドメイン；ＴＭ、膜貫通ドメイン。
【Ｆｉｇ２Ａ】 ＡＰの融合タンパク質及びＳｅｍａＩＩＩの他のタンパク
質のＳＲ−１発現細胞への平衡結合を示す。
【Ｆｉｇ２Ｂ】 上記と同様の図である。
【Ｆｉｇ２Ｃ】 上記と同様の図である。
【Ｆｉｇ３Ａ】 ニューロピリン−１（ＳＲ１）及びニューロピリン−２（
ＳＲ２）のアミノ酸配列のアライメントである。マウスニューロピリン−１（ｍ
-ｎｐｎ-１）、マウスニューロピリン−２（ｍ-ｎｐｎ-２）及びヒトニューロピ
リン−２（ｈ-ｎｐｎ-２）配列のアライメントは、Clustal V プログラムを用い
て行った。Kawakamiら(1996)（図２参照）に従って命名した分子の異なるドメイ
ンを示した。ニューロピリン−２のａ０アイソフォーム（図２参照）は、アライ
メントを作り出すために用いた。
【Ｆｉｇ３Ｂ】 上記と同様の図である。
【Ｆｉｇ４】 ニューロピリン−２のドメイン構造及びアイソフォームであ
る。 （Ａ）マウスニューロピリン−１（Kawakamiら, 1996）及び全長マウスニューロ
ピリン−２（ａ０）及びニューロピリン−２（ｂ０）アイソフォームを示す図で
ある。ｓ：シグナルペプチド；ａ１及びａ２ドメインはＣＵＢドメインである（
Busby及びIngham, 1990; Bork及びBeckmann, 1993）；ｂ１及びｂ２ドメインは 凝集因子Ｖ及びＶＩＩＩ及び乳脂球状膜タンパク質のＣ１及びＣ２ドメインとの
相同性を示す；ｃドメインはメタロエンドペプチダーゼのメプリン(meprin)及び
レセプターチロシンホスファターゼμ、λ及びκに見られるＭＡＭドメインを含
む；ＴＭ：膜貫通ドメイン；Ｃｙ：細胞内ドメイン。点線及び矢印は、ニューロ
ピリン−２におけるニューロピリン−２ａ及び−２ｂアイソフォームが分岐する
部位を示す；これは、５−、１７−及び２２−アミノ酸挿入物の部位でもある（
図２（Ｂ）参照）。 （Ｂ）アミノ酸８０９の後に０、５、１７及び２２のアミノ酸挿入物を持つニュ
ーロピリン−２（ａ）のアイソフォーム（各々、アイソフォーム２(ａ０)、２( ａ５)、２(ａ１７)及び２(ａ２２)）、及び５アミノ挿入物有無のニューロピリ ン−２（ｂ）のアイソフォーム（各々、アイソフォーム２(ｂ０)及び２(ｂ５)）
である。挿入物の配列であり、挿入物まで３アミノ酸のＮ末端（ＡＦＡ）及び挿
入物まで４アミノ酸のＣ末端（ニューロピリン−２ａのＤＥＹＥ、ニューロピリ
ン−２ｂのＧＧＴＬ）を示した。 （Ｃ）ニューロピリン−２（ｂ０）の配列、及び、ＥＳＴ（ＡＡ２５８０４）か
らのヒトニューロピリン−２（ｂ０）の、ニューロピリン−２（ｂ０）の配列が
ニューロピリン−２（ａ０）から分岐している領域の部分配列である。分岐部位
まで３アミノ酸のＮ末端（ＡＦＡ）を示した。
【Ｆｉｇ５】 セマホリン−ＡＰ融合タンパク質の、ニューロピリン発現細
胞への平衡結合を示す。トランスフェクトした、またはコントロールＣＯＳ細胞
を表示した濃度のセマホリン−ＡＰ融合タンパク質を含む濃縮媒質とともにイン
キュベートした。結合した融合タンパク質から誘導されるＡＰ活性は、４０５ｎ
ｍでの熱量で測定し；特異的結合はコントロール細胞からのバックグラウンドを
差し引いた後に得た。ニューロピリン−１（黒丸印）またはニューロピリン−１
（黒四角印）を発現する細胞への特異的結合曲線を、ＳｅｍａＩＩＩ-ＡＰ（Ａ ）、ＳｅｍａＥ-ＡＰ（Ｂ）及びＳｅｍａＩＶ-ＡＰ（Ｃ）について示した。ニュ
ーロピリン−２−発現細胞との相互作用についての解離定数は、ＳｅｍａＥ-Ａ Ｐでは０．２９、ＳｅｍａＩＶ-ＡＰでは０．０９ｎＭであった。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月７日（２０００．１２．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００８７】
【配列表】 (110) Tessier-Lavigne, Marc Zhigang, He Chen, Hang (120) Semaphorin Receptors (130) UC97-288-2 (140) (141) (150) 08/889,458 (151) 1997-07-08 (160) 26 (170) PatentIn Ver. 2.0 (210) 1 (211) 2772 (212) DNA (213) human (220) (221) CDS (222) (1)..(2769) (400) 1 atg gag agg ggg ctg ccg ctc ctc tgc gcc gtg ctc gcc ctc gtc ctc 48
Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Leu 1 5 10 15 gcc ccg gcc ggc gct ttt cgc aac gat gaa tgt ggc gat act ata aaa 96
Ala Pro Ala Gly Ala Phe Arg Asn Asp Glu Cys Gly Asp Thr Ile Lys 20 25 30 att gaa agc ccc ggg tac ctt aca tct cct ggt tat cct cat tct tat 144 Ile Glu Ser Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr 35 40 45 cac cca agt gaa aaa tgc gaa tgg ctg att cag gct ccg gac cca tac 192 His Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Asp Pro Tyr 50 55 60 cag aga att atg atc aac ttc aac cct cac ttc gat ttg gag gac aga 240 Gln Arg Ile Met Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg 65 70 75 80 gac tgc aag tat gac tac gtg gaa gtc ttc gat gga gaa aat gaa aat 288 Asp Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Phe Asp Gly Glu Asn Glu Asn 85 90 95 gga cat ttt agg gga aag ttc tgt gga aag ata gcc cct cct cct gtt 336 Gly His Phe Arg Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Pro Pro Val 100 105 110 gtg tct tca ggg cca ttt ctt ttt atc aaa ttt gtc tct gac tac gaa 384 Val Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu 115 120 125 aca cat ggt gca gga ttt tcc ata cgt tat gaa att ttc aag aga ggt 432 Thr His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly 130 135 140 cct gaa tgt tcc cag aac tac aca aca cct agt gga gtg ata aag tcc 480 Pro Glu Cys Ser Gln Asn Tyr Thr Thr Pro Ser Gly Val Ile Lys Ser 145 150 155 160 ccc gga ttc cct gaa aaa tat ccc aac agc ctt gaa tgc act tat att 528 Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Ser Leu Glu Cys Thr Tyr Ile 165 170 175 gtc ttt gcg cca aag atg tca gag att atc ctg gaa ttt gaa agc ttt 576 Val Phe Ala Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe 180 185 190 gac ctg gag cct gac tca aat cct cca ggg ggg atg ttc tgt cgc tac 624 Asp Leu Glu Pro Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr 195 200 205 gac cgg cta gaa atc tgg gat gga ttc cct gat gtt ggc cct cac att 672 Asp Arg Leu Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Asp Val Gly Pro His Ile 210 215 220 ggg cgt tac tgt gga cag aaa aca cca ggt cga atc cga tcc tca tcg 720 Gly Arg Tyr Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser 225 230 235 240 ggc att ctc tcc atg gtt ttt tac acc gac agc gcg ata gca aaa gaa 768 Gly Ile Leu Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu 245 250 255 ggt ttc tca gca aac tac agt gtc ttg cag agc agt gtc tca gaa gat 816 Gly Phe Ser Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Val Ser Glu Asp 260 265 270 ttc aaa tgt atg gaa gct ctg ggc atg gaa tca gga gaa att cat tct 864 Phe Lys Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser 275 280 285 gac cag atc aca gct tct tcc cag tat agc acc aac tgg tct gca gag 912 Asp Gln Ile Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Ser Thr Asn Trp Ser Ala Glu 290 295 300 cgc tcc cgc ctg aac tac cct gag aat ggg tgg act ccc gga gag gat 960 Arg Ser Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp 305 310 315 320 tcc tac cga gag tgg ata cag gta gac ttg ggc ctt ctg cgc ttt gtc 1008
Ser Tyr Arg Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val 325 330 335 acg gct gtc ggg aca cag ggc gcc att tca aaa gaa acc aag aag aaa 1056
Thr Ala Val Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ser Lys Glu Thr Lys Lys Lys 340 345 350 tat tat gtc aag act tac aag atc gac gtt agc tcc aac ggg gaa gac 1104
Tyr Tyr Val Lys Thr Tyr Lys Ile Asp Val Ser Ser Asn Gly Glu Asp 355 360 365 tgg atc acc ata aaa gaa gga aac aaa cct gtt ctc ttt cag gga aac 1152
Trp Ile Thr Ile Lys Glu Gly Asn Lys Pro Val Leu Phe Gln Gly Asn 370 375 380 acc aac ccc aca gat gtt gtg gtt gca gta ttc ccc aaa cca ctg ata 1200
Thr Asn Pro Thr Asp Val Val Val Ala Val Phe Pro Lys Pro Leu Ile 385 390 395 400 act cga ttt gtc cga atc aag cct gca act tgg gaa act ggc ata tct 1248
Thr Arg Phe Val Arg Ile Lys Pro Ala Thr Trp Glu Thr Gly Ile Ser 405 410 415 atg aga ttt gaa gta tac ggt tgc aag ata aca gat tat cct tgc tct 1296
Met Arg Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser 420 425 430 gga atg ttg ggt atg gtg tct gga ctt att tct gac tcc cag atc aca 1344
Gly Met Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr 435 440 445 tca tcc aac caa gga gac aga aac tgg atg cct gaa aac atc cgc ctg 1392
Ser Ser Asn Gln Gly Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu 450 455 460 gta acc agt cgc tct ggc tgg gca ctt cca ccc gca cct cat tcc tac 1440
Val Thr Ser Arg Ser Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ala Pro His Ser Tyr 465 470 475 480 atc aat gag tgg ctc caa ata gac ctg ggg gag gag aag atc gtg agg 1488
Ile Asn Glu Trp Leu Gln Ile Asp Leu Gly Glu Glu Lys Ile Val Arg 485 490 495 ggc atc atc att cag ggt ggg aag cac cga gag aac aag gtg ttc atg 1536
Gly Ile Ile Ile Gln Gly Gly Lys His Arg Glu Asn Lys Val Phe Met 500 505 510 agg aag ttc aag atc ggg tac agc aac aac ggc tcg gac tgg aag atg 1584
Arg Lys Phe Lys Ile Gly Tyr Ser Asn Asn Gly Ser Asp Trp Lys Met 515 520 525 atc atg gat gac agc aaa cgc aag gcg aag tct ttt gag ggc aac aac 1632
Ile Met Asp Asp Ser Lys Arg Lys Ala Lys Ser Phe Glu Gly Asn Asn 530 535 540 aac tat gat aca cct gag ctg cgg act ttt cca gct ctc tcc acg cga 1680
Asn Tyr Asp Thr Pro Glu Leu Arg Thr Phe Pro Ala Leu Ser Thr Arg 545 550 555 560 ttc atc agg atc tac ccc gag aga gcc act cat ggc gga ctg ggg ctc 1728
Phe Ile Arg Ile Tyr Pro Glu Arg Ala Thr His Gly Gly Leu Gly Leu 565 570 575 aga atg gag ctg ctg ggc tgt gaa gtg gaa gcc cct aca gct gga ccg 1776
Arg Met Glu Leu Leu Gly Cys Glu Val Glu Ala Pro Thr Ala Gly Pro 580 585 590 acc act ccc aac ggg aac ttg gtg gat gaa tgt gat gac gac cag gcc 1824
Thr Thr Pro Asn Gly Asn Leu Val Asp Glu Cys Asp Asp Asp Gln Ala 595 600 605 aac tgc cac agt gga aca ggt gat gac ttc cag ctc aca ggt ggc acc 1872
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Arg Val Lys Leu Arg Tyr Gln Lys Pro Glu Glu Tyr Asp Gln Leu Val 740 745 750 tgg atg gcc att gga cac caa ggt gac cac tgg aag gaa ggg cgt gtc 2304
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Asn Asn His Ile Ser Gln Glu Asp Cys Ala Lys Pro Ala Asp Leu Asp 805 810 815 aaa aag aac cca gaa att aaa att gat gaa aca ggg agc acg cca gga 2496
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Asn Val Leu Lys Thr Leu Glu Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met 850 855 860 agc gcc ctg ggg gtc ctc ctg ggg gct gtc tgt ggg gtc gtg ctg tac 2640
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(210) 2 (211) 923 (212) PRT (213) human (400) 2 Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Val Leu Ala Leu Val Leu 1 5 10 15 Ala Pro Ala Gly Ala Phe Arg Asn Asp Glu Cys Gly Asp Thr Ile Lys 20 25 30 Ile Glu Ser Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr 35 40 45 His Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Asp Pro Tyr 50 55 60 Gln Arg Ile Met Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg 65 70 75 80 Asp Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Phe Asp Gly Glu Asn Glu Asn 85 90 95 Gly His Phe Arg Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Pro Pro Val 100 105 110 Val Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu 115 120 125 Thr His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly 130 135 140 Pro Glu Cys Ser Gln Asn Tyr Thr Thr Pro Ser Gly Val Ile Lys Ser 145 150 155 160 Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Ser Leu Glu Cys Thr Tyr Ile 165 170 175 Val Phe Ala Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe 180 185 190 Asp Leu Glu Pro Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr 195 200 205 Asp Arg Leu Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Asp Val Gly Pro His Ile 210 215 220 Gly Arg Tyr Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser 225 230 235 240 Gly Ile Leu Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu 245 250 255 Gly Phe Ser Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Val Ser Glu Asp 260 265 270 Phe Lys Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser 275 280 285 Asp Gln Ile Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Ser Thr Asn Trp Ser Ala Glu 290 295 300 Arg Ser Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp 305 310 315 320 Ser Tyr Arg Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val 325 330 335 Thr Ala Val Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ser Lys Glu Thr Lys Lys Lys 340 345 350 Tyr Tyr Val Lys Thr Tyr Lys Ile Asp Val Ser Ser Asn Gly Glu Asp 355 360 365 Trp Ile Thr Ile Lys Glu Gly Asn Lys Pro Val Leu Phe Gln Gly Asn 370 375 380 Thr Asn Pro Thr Asp Val Val Val Ala Val Phe Pro Lys Pro Leu Ile 385 390 395 400 Thr Arg Phe Val Arg Ile Lys Pro Ala Thr Trp Glu Thr Gly Ile Ser 405 410 415 Met Arg Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser 420 425 430 Gly Met Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr 435 440 445 Ser Ser Asn Gln Gly Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu 450 455 460 Val Thr Ser Arg Ser Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ala Pro His Ser Tyr 465 470 475 480 Ile Asn Glu Trp Leu Gln Ile Asp Leu Gly Glu Glu Lys Ile Val Arg 485 490 495 Gly Ile Ile Ile Gln Gly Gly Lys His Arg Glu Asn Lys Val Phe Met 500 505 510 Arg Lys Phe Lys Ile Gly Tyr Ser Asn Asn Gly Ser Asp Trp Lys Met 515 520 525 Ile Met Asp Asp Ser Lys Arg Lys Ala Lys Ser Phe Glu Gly Asn Asn 530 535 540 Asn Tyr Asp Thr Pro Glu Leu Arg Thr Phe Pro Ala Leu Ser Thr Arg 545 550 555 560 Phe Ile Arg Ile Tyr Pro Glu Arg Ala Thr His Gly Gly Leu Gly Leu 565 570 575 Arg Met Glu Leu Leu Gly Cys Glu Val Glu Ala Pro Thr Ala Gly Pro 580 585 590 Thr Thr Pro Asn Gly Asn Leu Val Asp Glu Cys Asp Asp Asp Gln Ala 595 600 605 Asn Cys His Ser Gly Thr Gly Asp Asp Phe Gln Leu Thr Gly Gly Thr 610 615 620 Thr Val Leu Ala Thr Glu Lys Pro Thr Val Ile Asp Ser Thr Ile Gln 625 630 635 640 Ser Glu Phe Pro Thr Tyr Gly Phe Asn Cys Glu Phe Gly Trp Gly Ser 645 650 655 His Lys Thr Phe Cys His Trp Glu His Asp Asn His Val Gln Leu Lys 660 665 670 Trp Ser Val Leu Thr Ser Lys Thr Gly Pro Ile Gln Asp His Thr Gly 675 680 685 Asp Gly Asn Phe Ile Tyr Ser Gln Ala Asp Glu Asn Gln Lys Gly Lys 690 695 700 Val Ala Arg Leu Val Ser Pro Val Val Tyr Ser Gln Asn Ser Ala His 705 710 715 720 Cys Met Thr Phe Trp Tyr His Met Ser Gly Ser His Val Gly Thr Leu 725 730 735 Arg Val Lys Leu Arg Tyr Gln Lys Pro Glu Glu Tyr Asp Gln Leu Val 740 745 750 Trp Met Ala Ile Gly His Gln Gly Asp His Trp Lys Glu Gly Arg Val 755 760 765 Leu Leu His Lys Ser Leu Lys Leu Tyr Gln Val Ile Phe Glu Gly Glu 770 775 780 Ile Gly Lys Gly Asn Leu Gly Gly Ile Ala Val Asp Asp Ile Ser Ile 785 790 795 800 Asn Asn His Ile Ser Gln Glu Asp Cys Ala Lys Pro Ala Asp Leu Asp 805 810 815 Lys Lys Asn Pro Glu Ile Lys Ile Asp Glu Thr Gly Ser Thr Pro Gly 820 825 830 Tyr Glu Gly Glu Gly Glu Gly Asp Lys Asn Ile Ser Arg Lys Pro Gly 835 840 845 Asn Val Leu Lys Thr Leu Glu Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met 850 855 860 Ser Ala Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Val Cys Gly Val Val Leu Tyr 865 870 875 880 Cys Ala Cys Trp His Asn Gly Met Ser Glu Arg Asn Leu Ser Ala Leu 885 890 895 Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Val Asp Gly Val Lys Leu Lys Lys Asp 900 905 910 Lys Leu Asn Thr Gln Ser Thr Tyr Ser Glu Ala 915 920
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Tyr Arg Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val Thr 325 330 335 gct gtg ggg aca cag ggt gcc att tcc aag gaa acc aag aag aaa tat 1056
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Arg Phe Val Arg Ile Lys Pro Ala Ser Trp Glu Thr Gly Ile Ser Met 405 410 415 aga ttt gaa gtt tat ggc tgc aag ata aca gat tac cct tgc tct gga 1296
Arg Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser Gly 420 425 430 atg ttg ggc atg gtg tct gga ctt att tca gac tcc cag att aca gca 1344
Met Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr Ala 435 440 445 tcc aac caa gga gac agg aac tgg atg cca gaa aac atc cgc ctg gtg 1392
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Tyr Asn Phe Glu Leu Val Asp Gly Val Lys Leu Lys Lys Asp Lys Leu 900 905 910 aac cca cac agt aat tac tca gag gcg tga 2766
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(210) 4 (211) 921 (212) PRT (213) rat (400) 4 Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Thr Leu Ala Leu Ala Leu 1 5 10 15 Ala Leu Gly Ala Phe Arg Ser Asp Lys Cys Gly Gly Thr Ile Lys Ile 20 25 30 Glu Asn Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr His 35 40 45 Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Glu Pro Tyr Gln 50 55 60 Arg Ile Met Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg Asp 65 70 75 80 Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Ile Asp Gly Glu Asn Glu Gly Gly 85 90 95 Arg Leu Trp Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Ser Pro Val Val 100 105 110 Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu Thr 115 120 125 His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly Pro 130 135 140 Glu Cys Ser Gln Asn Tyr Thr Ala Pro Thr Gly Val Ile Lys Ser Pro 145 150 155 160 Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Ser Leu Glu Cys Thr Tyr Ile Ile 165 170 175 Phe Ala Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe Asp 180 185 190 Leu Glu Gln Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr Asp 195 200 205 Arg Leu Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Glu Val Gly Pro His Ile Gly 210 215 220 Arg Tyr Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser Gly 225 230 235 240 Ile Leu Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu Gly 245 250 255 Phe Ser Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Ile Ser Glu Asp Phe 260 265 270 Lys Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser Asp 275 280 285 Gln Ile Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Gly Thr Asn Trp Ser Val Glu Arg 290 295 300 Ser Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp Ser 305 310 315 320 Tyr Arg Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val Thr 325 330 335 Ala Val Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ser Lys Glu Thr Lys Lys Lys Tyr 340 345 350 Tyr Val Lys Thr Tyr Arg Val Asp Ile Ser Ser Asn Gly Glu Asp Trp 355 360 365 Ile Thr Leu Lys Glu Gly Asn Lys Ala Ile Ile Phe Gln Gly Asn Thr 370 375 380 Asn Pro Thr Asp Val Val Phe Gly Val Phe Pro Lys Pro Leu Ile Thr 385 390 395 400 Arg Phe Val Arg Ile Lys Pro Ala Ser Trp Glu Thr Gly Ile Ser Met 405 410 415 Arg Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser Gly 420 425 430 Met Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr Ala 435 440 445 Ser Asn Gln Gly Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu Val 450 455 460 Thr Ser Arg Thr Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ser Pro His Pro Tyr Ile 465 470 475 480 Asn Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Asp Glu Lys Ile Val Arg Gly 485 490 495 Val Ile Ile Gln Gly Gly Lys His Arg Glu Asn Lys Val Phe Met Arg 500 505 510 Lys Phe Lys Ile Ala Tyr Ser Asn Asn Gly Ser Asp Trp Lys Met Ile 515 520 525 Met Asp Asp Ser Lys Arg Lys Ala Lys Ser Phe Glu Gly Asn Asn Asn 530 535 540 Tyr Asp Thr Pro Glu Leu Arg Ala Phe Thr Pro Leu Ser Thr Arg Phe 545 550 555 560 Ile Arg Ile Tyr Pro Glu Arg Ala Thr His Ser Gly Leu Gly Leu Arg 565 570 575 Met Glu Leu Leu Gly Cys Glu Val Glu Val Pro Thr Ala Gly Pro Thr 580 585 590 Thr Pro Asn Gly Asn Pro Val Asp Glu Cys Asp Asp Asp Gln Ala Asn 595 600 605 Cys His Ser Gly Thr Gly Asp Asp Phe Gln Leu Thr Gly Gly Thr Thr 610 615 620 Val Leu Ala Thr Glu Lys Pro Thr Ile Ile Asp Ser Thr Ile Gln Ser 625 630 635 640 Glu Phe Pro Thr Tyr Gly Phe Asn Cys Glu Phe Gly Trp Gly Ser His 645 650 655 Lys Thr Phe Cys His Trp Glu His Asp Ser His Ala Gln Leu Arg Trp 660 665 670 Arg Val Leu Thr Ser Lys Thr Gly Pro Ile Gln Asp His Thr Gly Asp 675 680 685 Gly Asn Phe Ile Tyr Ser Gln Ala Asp Glu Asn Gln Lys Gly Lys Val 690 695 700 Ala Arg Leu Val Ser Pro Val Val Tyr Ser Gln Ser Ser Ala His Cys 705 710 715 720 Met Thr Phe Trp Tyr His Met Ser Gly Ser His Val Gly Thr Leu Arg 725 730 735 Val Lys Leu His Tyr Gln Lys Pro Glu Glu Tyr Asp Gln Leu Val Trp 740 745 750 Met Val Val Gly His Gln Gly Asp His Trp Lys Glu Gly Arg Val Leu 755 760 765 Leu His Lys Ser Leu Lys Leu Tyr Gln Val Ile Phe Glu Gly Glu Ile 770 775 780 Gly Lys Gly Asn Leu Gly Gly Ile Ala Val Asp Asp Ile Ser Ile Asn 785 790 795 800 Asn His Ile Pro Gln Glu Asp Cys Ala Lys Pro Thr Asp Leu Asp Lys 805 810 815 Lys Asn Thr Glu Ile Lys Ile Asp Glu Thr Gly Ser Thr Pro Gly Tyr 820 825 830 Glu Glu Gly Lys Gly Asp Lys Asn Ile Ser Arg Lys Pro Gly Asn Val 835 840 845 Leu Lys Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ala 850 855 860 Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Val Cys Gly Val Val Leu Tyr Cys Ala 865 870 875 880 Cys Trp His Asn Gly Met Ser Glu Arg Asn Leu Ser Ala Leu Glu Asn 885 890 895 Tyr Asn Phe Glu Leu Val Asp Gly Val Lys Leu Lys Lys Asp Lys Leu 900 905 910 Asn Pro His Ser Asn Tyr Ser Glu Ala 915 920
(210) 5 (211) 3652
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (348)..(3116) (400) 5 tttttttttt tttttttttt tttttttttt tttttcctcc ttcttcttct tcctgagaca 60
tggcccgggc agtggctcct ggaagaggaa caagtgtggg aaaagggaga ggaaatcgga 120 gctaaatgac aggatgcagg cgacttgaga cacaaaaaga gaagcgcttc tcgcgaattc 180 aggcattgcc tcgccgctag ccttccccgc caagacccgc tgaggatttt atggttctta 240 ggcggactta agagcgtttc ggattgttaa gattatcgtt tgctggtttt tcgtccgcgc 300 aatcgtgttc tcctgcggct gcctggggac tggcttggcg aaggagg atg gag agg 356 Met Glu Arg 1 ggg ctg ccg ttg ctg tgc gcc acg ctc gcc ctt gcc ctc gcc ctg gcg 404 Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Thr Leu Ala Leu Ala Leu Ala Leu Ala 5 10 15 ggc gct ttc cgc agc gac aaa tgt ggc ggg acc ata aaa atc gaa aac 452 Gly Ala Phe Arg Ser Asp Lys Cys Gly Gly Thr Ile Lys Ile Glu Asn 20 25 30 35 cca ggg tac ctc aca tct ccc ggt tac cct cat tct tac cat cca agt 500 Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr His Pro Ser 40 45 50 gag aag tgt gaa tgg cta atc caa gct ccg gaa ccc tac cag aga atc 548 Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Glu Pro Tyr Gln Arg Ile 55 60 65 ata atc aac ttc aac cca cat ttc gat ttg gag gac aga gac tgc aag 596 Ile Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg Asp Cys Lys 70 75 80 tat gac tac gtg gaa gta att gat ggg gag aat gaa ggc ggc cgc ctg 644 Tyr Asp Tyr Val Glu Val Ile Asp Gly Glu Asn Glu Gly Gly Arg Leu 85 90 95 tgg ggg aag ttc tgt ggg aag att gca cct tct cct gtg gtg tct tca 692 Trp Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Ser Pro Val Val Ser Ser 100 105 110 115 ggg ccc ttt ctc ttc atc aaa ttt gtc tct gac tat gag aca cat ggg 740 Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu Thr His Gly 120 125 130 gca ggg ttt tcc atc cgc tat gaa atc ttc aag aga ggg ccc gaa tgt 788 Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly Pro Glu Cys 135 140 145 tct cag aac tat aca gca cct act gga gtg ata aag tcc cct ggg ttc 836 Ser Gln Asn Tyr Thr Ala Pro Thr Gly Val Ile Lys Ser Pro Gly Phe 150 155 160 cct gaa aaa tac ccc aac tgc ttg gag tgc acc tac atc atc ttt gca 884 Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Cys Leu Glu Cys Thr Tyr Ile Ile Phe Ala 165 170 175 cca aag atg tct gag ata atc ctg gag ttt gaa agt ttt gac ctg gag 932 Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe Asp Leu Glu 180 185 190 195 caa gac tcg aat cct ccc gga gga atg ttc tgt cgc tat gac cgg ctg 980 Gln Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr Asp Arg Leu 200 205 210 gag atc tgg gat gga ttc cct gaa gtt ggc cct cac att ggg cgt tat 1028
Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Glu Val Gly Pro His Ile Gly Arg Tyr 215 220 225 tgt ggg cag aaa act cct ggc cgg atc cgc tcc tct tca ggc gtt cta 1076
Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser Gly Val Leu 230 235 240 tcc atg gtc ttt tac act gac agc gca ata gca aaa gaa ggt ttc tca 1124
Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu Gly Phe Ser 245 250 255 gcc aac tac agt gtg cta cag agc agc atc tct gaa gat ttt aag tgt 1172
Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Ile Ser Glu Asp Phe Lys Cys 260 265 270 275 atg gag gct ctg ggc atg gaa tct gga gag atc cat tct gat cag atc 1220
Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser Asp Gln Ile 280 285 290 act gca tct tca cag tat ggt acc aac tgg tct gta gag cgc tcc cgc 1268
Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Gly Thr Asn Trp Ser Val Glu Arg Ser Arg 295 300 305 ctg aac tac cct gaa aat ggg tgg act cca gga gaa gac tcc tac aag 1316
Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp Ser Tyr Lys 310 315 320 gag tgg atc cag gtg gac ttg ggc ctc ctg cga ttc gtt act gct gta 1364
Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val Thr Ala Val 325 330 335 ggg aca cag ggt gcc att tcc aag gaa acc aag aag aaa tat tat gtc 1412
Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ser Lys Glu Thr Lys Lys Lys Tyr Tyr Val 340 345 350 355 aag act tac aga gta gac atc agc tcc aac gga gag gac tgg atc tcc 1460
Lys Thr Tyr Arg Val Asp Ile Ser Ser Asn Gly Glu Asp Trp Ile Ser 360 365 370 ctg aaa gag gga aat aaa gcc att atc ttt cag gga aac acc aac ccc 1508
Leu Lys Glu Gly Asn Lys Ala Ile Ile Phe Gln Gly Asn Thr Asn Pro 375 380 385 aca gat gtt gtc tta gga gtt ttc tcc aaa cca ctg ata act cga ttt 1556
Thr Asp Val Val Leu Gly Val Phe Ser Lys Pro Leu Ile Thr Arg Phe 390 395 400 gtc cga atc aaa cct gta tcc tgg gaa act ggt ata tct atg aga ttt 1604
Val Arg Ile Lys Pro Val Ser Trp Glu Thr Gly Ile Ser Met Arg Phe 405 410 415 gaa gtt tat ggc tgc aag ata aca gat tat cct tgc tct gga atg ttg 1652
Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser Gly Met Leu 420 425 430 435 ggc atg gtg tct gga ctt att tca gac tcc cag att aca gca tcc aat 1700
Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr Ala Ser Asn 440 445 450 caa gcc gac agg aat tgg atg cca gaa aac atc cgt ctg gtg acc agt 1748
Gln Ala Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu Val Thr Ser 455 460 465 cgt acc ggc tgg gca ctg cca ccc tca ccc cac cca tac acc aat gaa 1796
Arg Thr Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ser Pro His Pro Tyr Thr Asn Glu 470 475 480 tgg ctc caa gtg gac ctg gga gat gag aag ata gta aga ggt gtc atc 1844
Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Asp Glu Lys Ile Val Arg Gly Val Ile 485 490 495 att cag ggt ggg aag cac cga gaa aac aag gtg ttc atg agg aag ttc 1892
Ile Gln Gly Gly Lys His Arg Glu Asn Lys Val Phe Met Arg Lys Phe 500 505 510 515 aag atc gcc tat agt aac aat ggc tct gac tgg aaa act atc atg gat 1940
Lys Ile Ala Tyr Ser Asn Asn Gly Ser Asp Trp Lys Thr Ile Met Asp 520 525 530 gac agc aag cgc aag gct aag tcg ttc gaa ggc aac aac aac tat gac 1988
Asp Ser Lys Arg Lys Ala Lys Ser Phe Glu Gly Asn Asn Asn Tyr Asp 535 540 545 aca cct gag ctt cgg acg ttt tca cct ctc tcc aca agg ttc atc agg 2036
Thr Pro Glu Leu Arg Thr Phe Ser Pro Leu Ser Thr Arg Phe Ile Arg 550 555 560 atc tac cct gag aga gcc aca cac agt ggg ctt ggg ctg agg atg gag 2084
Ile Tyr Pro Glu Arg Ala Thr His Ser Gly Leu Gly Leu Arg Met Glu 565 570 575 cta ctg ggc tgt gaa gtg gaa gca cct aca gct gga cca acc aca ccc 2132
Leu Leu Gly Cys Glu Val Glu Ala Pro Thr Ala Gly Pro Thr Thr Pro 580 585 590 595 aat ggg aac cca gtg cat gag tgt gac gac gac cag gcc aac tgc cac 2180
Asn Gly Asn Pro Val His Glu Cys Asp Asp Asp Gln Ala Asn Cys His 600 605 610 agt ggc aca ggt gat gac ttc cag ctc aca gga ggc acc act gtc ctg 2228
Ser Gly Thr Gly Asp Asp Phe Gln Leu Thr Gly Gly Thr Thr Val Leu 615 620 625 gcc aca gag aag cca acc att ata gac agc acc atc caa tca gag ttc 2276
Ala Thr Glu Lys Pro Thr Ile Ile Asp Ser Thr Ile Gln Ser Glu Phe 630 635 640 ccg aca tac ggt ttt aac tgc gag ttt ggc tgg ggc tct cac aag aca 2324
Pro Thr Tyr Gly Phe Asn Cys Glu Phe Gly Trp Gly Ser His Lys Thr 645 650 655 ttc tgc cac tgg gag cat gac agc cat gca cag ctc agg tgg agt gtg 2372
Phe Cys His Trp Glu His Asp Ser His Ala Gln Leu Arg Trp Ser Val 660 665 670 675 ctg acc agc aag aca ggg ccg att cag gac cat aca gga gat ggc aac 2420
Leu Thr Ser Lys Thr Gly Pro Ile Gln Asp His Thr Gly Asp Gly Asn 680 685 690 ttc atc tat tcc caa gct gat gaa aat cag aaa ggc aaa gta gcc cgc 2468
Phe Ile Tyr Ser Gln Ala Asp Glu Asn Gln Lys Gly Lys Val Ala Arg 695 700 705 ctg gtg agc cct gtg gtc tat tcc cag agc tct gcc cac tgt atg acc 2516
Leu Val Ser Pro Val Val Tyr Ser Gln Ser Ser Ala His Cys Met Thr 710 715 720 ttc tgg tat cac atg tcc ggc tct cat gtg ggt aca ctg agg gtc aaa 2564
Phe Trp Tyr His Met Ser Gly Ser His Val Gly Thr Leu Arg Val Lys 725 730 735 cta cgc tac cag aag cca gag gaa tat gat caa ctg gtc tgg atg gtg 2612
Leu Arg Tyr Gln Lys Pro Glu Glu Tyr Asp Gln Leu Val Trp Met Val 740 745 750 755 gtt ggg cac caa gga gac cac tgg aaa gaa gga cgt gtc ttg ctg cac 2660
Val Gly His Gln Gly Asp His Trp Lys Glu Gly Arg Val Leu Leu His 760 765 770 aaa tct ctg aaa cta tat cag gtt att ttt gaa ggt gaa atc gga aaa 2708
Lys Ser Leu Lys Leu Tyr Gln Val Ile Phe Glu Gly Glu Ile Gly Lys 775 780 785 gga aac ctt ggt gga att gct gtg gat gat atc agt att aac aac cat 2756
Gly Asn Leu Gly Gly Ile Ala Val Asp Asp Ile Ser Ile Asn Asn His 790 795 800 att tct cag gaa gac tgt gca aaa cca aca gac cta gat aaa aag aac 2804
Ile Ser Gln Glu Asp Cys Ala Lys Pro Thr Asp Leu Asp Lys Lys Asn 805 810 815 aca gaa att aaa att gat gaa aca ggg agc act cca gga tat gaa gga 2852
Thr Glu Ile Lys Ile Asp Glu Thr Gly Ser Thr Pro Gly Tyr Glu Gly 820 825 830 835 gaa ggg gaa ggt gac aag aac atc tcc agg aag cca ggc aat gtg ctt 2900
Glu Gly Glu Gly Asp Lys Asn Ile Ser Arg Lys Pro Gly Asn Val Leu 840 845 850 aag acc ctg gat ccc atc ctg atc acc atc ata gcc atg agt gcc ctg 2948
Lys Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ala Leu 855 860 865 gga gta ctc ctg ggt gca gtc tgt gga gtt gtg ctg tac tgt gcc tgt 2996
Gly Val Leu Leu Gly Ala Val Cys Gly Val Val Leu Tyr Cys Ala Cys 870 875 880 tgg cac aat ggg atg tca gaa agg aac cta tct gcc ctg gag aac tat 3044
Trp His Asn Gly Met Ser Glu Arg Asn Leu Ser Ala Leu Glu Asn Tyr 885 890 895 aac ttt gaa ctt gtg gat ggt gta aag ttg aaa aaa gat aaa ctg aac 3092
Asn Phe Glu Leu Val Asp Gly Val Lys Leu Lys Lys Asp Lys Leu Asn 900 905 910 915 cca cag agt aat tac tca gag gcg tgaaggcacg gagctggagg gaacaaggga 3146
Pro Gln Ser Asn Tyr Ser Glu Ala 920 ggagcacggc aggagaacag gtggaggcat ggggactctg ttactctgct ttcactgtaa 3206
gctgggaagg gcggggactc tgttactccg ctttcactgt aagctcggaa gggcatccac 3266
gatgccatgc caggcttttc tcaggagctt caatgagcgt cacctacaga cacaagcagg 3326
tgactgcggt aacaacagga atcatgtaca agcctgcttt cttctcttgg tttcatttgg 3386
gtaatcagaa gccatttgag accaagtgtg actgacttca tggttcatcc tactagcccc 3446
cttttttcct ctctttctcc ttaccctgtg gtggattctt ctcggaaact gcaaaatcca 3506
agatgctggc actaggcgtt attcagtggg cccttttgat ggacatgtga cctgtagccc 3566
agtgcccaga gcatattatc ataaccacat ttcaggggac gccaacgtcc atccaccttt 3626
gcatcgctac ctgcagcgag cacagg 3652

(210) 6 (211) 923 (212) PRT (213) mouse (400) 6 Met Glu Arg Gly Leu Pro Leu Leu Cys Ala Thr Leu Ala Leu Ala Leu 1 5 10 15 Ala Leu Ala Gly Ala Phe Arg Ser Asp Lys Cys Gly Gly Thr Ile Lys 20 25 30 Ile Glu Asn Pro Gly Tyr Leu Thr Ser Pro Gly Tyr Pro His Ser Tyr 35 40 45 His Pro Ser Glu Lys Cys Glu Trp Leu Ile Gln Ala Pro Glu Pro Tyr 50 55 60 Gln Arg Ile Ile Ile Asn Phe Asn Pro His Phe Asp Leu Glu Asp Arg 65 70 75 80 Asp Cys Lys Tyr Asp Tyr Val Glu Val Ile Asp Gly Glu Asn Glu Gly 85 90 95 Gly Arg Leu Trp Gly Lys Phe Cys Gly Lys Ile Ala Pro Ser Pro Val 100 105 110 Val Ser Ser Gly Pro Phe Leu Phe Ile Lys Phe Val Ser Asp Tyr Glu 115 120 125 Thr His Gly Ala Gly Phe Ser Ile Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Arg Gly 130 135 140 Pro Glu Cys Ser Gln Asn Tyr Thr Ala Pro Thr Gly Val Ile Lys Ser 145 150 155 160 Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro Asn Cys Leu Glu Cys Thr Tyr Ile 165 170 175 Ile Phe Ala Pro Lys Met Ser Glu Ile Ile Leu Glu Phe Glu Ser Phe 180 185 190 Asp Leu Glu Gln Asp Ser Asn Pro Pro Gly Gly Met Phe Cys Arg Tyr 195 200 205 Asp Arg Leu Glu Ile Trp Asp Gly Phe Pro Glu Val Gly Pro His Ile 210 215 220 Gly Arg Tyr Cys Gly Gln Lys Thr Pro Gly Arg Ile Arg Ser Ser Ser 225 230 235 240 Gly Val Leu Ser Met Val Phe Tyr Thr Asp Ser Ala Ile Ala Lys Glu 245 250 255 Gly Phe Ser Ala Asn Tyr Ser Val Leu Gln Ser Ser Ile Ser Glu Asp 260 265 270 Phe Lys Cys Met Glu Ala Leu Gly Met Glu Ser Gly Glu Ile His Ser 275 280 285 Asp Gln Ile Thr Ala Ser Ser Gln Tyr Gly Thr Asn Trp Ser Val Glu 290 295 300 Arg Ser Arg Leu Asn Tyr Pro Glu Asn Gly Trp Thr Pro Gly Glu Asp 305 310 315 320 Ser Tyr Lys Glu Trp Ile Gln Val Asp Leu Gly Leu Leu Arg Phe Val 325 330 335 Thr Ala Val Gly Thr Gln Gly Ala Ile Ser Lys Glu Thr Lys Lys Lys 340 345 350 Tyr Tyr Val Lys Thr Tyr Arg Val Asp Ile Ser Ser Asn Gly Glu Asp 355 360 365 Trp Ile Ser Leu Lys Glu Gly Asn Lys Ala Ile Ile Phe Gln Gly Asn 370 375 380 Thr Asn Pro Thr Asp Val Val Leu Gly Val Phe Ser Lys Pro Leu Ile 385 390 395 400 Thr Arg Phe Val Arg Ile Lys Pro Val Ser Trp Glu Thr Gly Ile Ser 405 410 415 Met Arg Phe Glu Val Tyr Gly Cys Lys Ile Thr Asp Tyr Pro Cys Ser 420 425 430 Gly Met Leu Gly Met Val Ser Gly Leu Ile Ser Asp Ser Gln Ile Thr 435 440 445 Ala Ser Asn Gln Ala Asp Arg Asn Trp Met Pro Glu Asn Ile Arg Leu 450 455 460 Val Thr Ser Arg Thr Gly Trp Ala Leu Pro Pro Ser Pro His Pro Tyr 465 470 475 480 Thr Asn Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Asp Glu Lys Ile Val Arg 485 490 495 Gly Val Ile Ile Gln Gly Gly Lys His Arg Glu Asn Lys Val Phe Met 500 505 510 Arg Lys Phe Lys Ile Ala Tyr Ser Asn Asn Gly Ser Asp Trp Lys Thr 515 520 525 Ile Met Asp Asp Ser Lys Arg Lys Ala Lys Ser Phe Glu Gly Asn Asn 530 535 540 Asn Tyr Asp Thr Pro Glu Leu Arg Thr Phe Ser Pro Leu Ser Thr Arg 545 550 555 560 Phe Ile Arg Ile Tyr Pro Glu Arg Ala Thr His Ser Gly Leu Gly Leu 565 570 575 Arg Met Glu Leu Leu Gly Cys Glu Val Glu Ala Pro Thr Ala Gly Pro 580 585 590 Thr Thr Pro Asn Gly Asn Pro Val His Glu Cys Asp Asp Asp Gln Ala 595 600 605 Asn Cys His Ser Gly Thr Gly Asp Asp Phe Gln Leu Thr Gly Gly Thr 610 615 620 Thr Val Leu Ala Thr Glu Lys Pro Thr Ile Ile Asp Ser Thr Ile Gln 625 630 635 640 Ser Glu Phe Pro Thr Tyr Gly Phe Asn Cys Glu Phe Gly Trp Gly Ser 645 650 655 His Lys Thr Phe Cys His Trp Glu His Asp Ser His Ala Gln Leu Arg 660 665 670 Trp Ser Val Leu Thr Ser Lys Thr Gly Pro Ile Gln Asp His Thr Gly 675 680 685 Asp Gly Asn Phe Ile Tyr Ser Gln Ala Asp Glu Asn Gln Lys Gly Lys 690 695 700 Val Ala Arg Leu Val Ser Pro Val Val Tyr Ser Gln Ser Ser Ala His 705 710 715 720 Cys Met Thr Phe Trp Tyr His Met Ser Gly Ser His Val Gly Thr Leu 725 730 735 Arg Val Lys Leu Arg Tyr Gln Lys Pro Glu Glu Tyr Asp Gln Leu Val 740 745 750 Trp Met Val Val Gly His Gln Gly Asp His Trp Lys Glu Gly Arg Val 755 760 765 Leu Leu His Lys Ser Leu Lys Leu Tyr Gln Val Ile Phe Glu Gly Glu 770 775 780 Ile Gly Lys Gly Asn Leu Gly Gly Ile Ala Val Asp Asp Ile Ser Ile 785 790 795 800 Asn Asn His Ile Ser Gln Glu Asp Cys Ala Lys Pro Thr Asp Leu Asp 805 810 815 Lys Lys Asn Thr Glu Ile Lys Ile Asp Glu Thr Gly Ser Thr Pro Gly 820 825 830 Tyr Glu Gly Glu Gly Glu Gly Asp Lys Asn Ile Ser Arg Lys Pro Gly 835 840 845 Asn Val Leu Lys Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met 850 855 860 Ser Ala Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Val Cys Gly Val Val Leu Tyr 865 870 875 880 Cys Ala Cys Trp His Asn Gly Met Ser Glu Arg Asn Leu Ser Ala Leu 885 890 895 Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Val Asp Gly Val Lys Leu Lys Lys Asp 900 905 910 Lys Leu Asn Pro Gln Ser Asn Tyr Ser Glu Ala 915 920
(210) 7 (211) 3539
(212) DNA (213) rat (220) (221) CDS (222) (568)..(3294) (400) 7 aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat atggagatcc cacaaactta 540 gcccgggaga gagcttctct gtcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 594 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val 1 5 ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 642 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca cct tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aag gat gct ggc tac atc act 690 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 738 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 786 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 834 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 882 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 930 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 978 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1026
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1074
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1122
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1170
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1218
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1266
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1314
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1362
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1410
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1458
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1506
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1554
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1602
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1650
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1698
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1746
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1794
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1842
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1890
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1938
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1986
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2034
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gtt gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2082
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2130
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2178
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2226
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2274
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2322
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2370
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2418
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2466
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2514
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2562
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2610
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2658
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2706
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2754
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2802
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2850
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2898
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc atc gat gac att cgg ata agc act 2946
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca gat 2994
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Asp 795 800 805 gaa tat gaa gga gat tgg agc aac tct tct tcc tct acc tca ggg gct 3042
Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala 810 815 820 825 ggt gac ccc tca tct ggc aaa gaa aag agc tgg ctg tac acc cta gat 3090
Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp 830 835 840 ccc att ctg atc acc atc atc gcc atg agc tcg ctg ggg gtc ctg ctg 3138
Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu 845 850 855 ggg gcc acc tgt gcg ggc ctc ctc ctt tac tgc acc tgc tcc tat tcg 3186
Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser 860 865 870 ggt ctg agt tcg agg agc tgc acc aca ctg gag aac tac aac ttt gag 3234
Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu 875 880 885 ctc tac gat ggc ctc aag cac aag gtc aag atc aat cat cag aag tgc 3282
Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys 890 895 900 905 tgc tcg gag gca tgaccgattg tgtctggatc gcttctggcg tttcattcca 3334
Cys Ser Glu Ala gtgagagggg ctagcgaaga ttacagtttt gttttgtttt gttttgtttt ccctttggaa 3394
actgaatgcc ataatctgga tcaaagtgtt ccagaatact gaaggtatgg acaggacaga 3454
caggccagtc tagggagaaa gggagatgca gctgtgaagg ggatcgttgc ccaccaggac 3514
tgtggtggcc aagtgaatgc aggaa 3539

(210) 8 (211) 909 (212) PRT (213) rat (400) 8 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Asp Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser 805 810 815 Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys 820 825 830 Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile 835 840 845 Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu 850 855 860 Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys 865 870 875 880 Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His 885 890 895 Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 900 905
(210) 9 (211) 4718
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (567)..(3293) (400) 9 aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat aggagatccc acaaacctag 540 cccgggagag agcctctctg tcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 593 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val
1 5
ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 641 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca ccc tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aaa gat gct ggc tac atc act 689 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 737 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 785 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 833 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 881 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 929 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 977 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1025
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1073
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1121
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1169
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1217
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1265
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1313
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1361
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1409
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1457
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1505
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1553
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1601
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1649
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1697
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1745
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1793
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1841
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1889
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1937
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1985
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2033
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gta gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2081
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2129
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2177
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2225
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2273
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2321
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2369
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2417
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2465
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2513
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2561
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2609
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2657
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2705
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2753
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2801
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2849
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2897
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc ggc gat gac att cgg ata agc act 2945
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca gat 2993
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Asp 795 800 805 gaa tat gaa gga gat tgg agc aac tct tct tcc tct acc tca ggg gct 3041
Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala 810 815 820 825 ggt gac ccc tca tct ggc aaa gaa aag agc tgg ctg tac acc cta gat 3089
Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp 830 835 840 ccc att ctg atc acc atc atc gcc atg agc tcg ctg ggg gtc ctg ctg 3137
Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu 845 850 855 ggg gcc acc tgt gcg ggc ctc ctc ctt tac tgc acc tgc tcc tat tcg 3185
Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser 860 865 870 ggt ctg agt tcg agg agc tgc acc aca ctg gag aac tac aac ttt gag 3233
Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu 875 880 885 ctc tac gat ggc ctc aag cac aag gtc aag atc aat cat cag aag tgc 3281
Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys 890 895 900 905 tgc tcg gag gca tgaccgattg tgtctggatc gcttctggcg tttcattcca 3333
Cys Ser Glu Ala gtgagagggg ctagcgaaga ttacagtttt gttttgtttt gttttgtttt ccctttggaa 3393
actgaatgcc ataatctgga tcaaagtgtt ccagaatact gaaggtatgg acaggacaga 3453
caggccagtc tagggagaaa gggagatgca gctgtgaagg ggatcgttgc ccaccaggac 3513
tgtggtggcc aagtgaatgc aggaaccggg cccggaattc cggctctcgg ctaaaatctc 3573
agctgcctct ggaaaggctc aaccatactc agtgccaact cagactctgt tgctgtggtg 3633
tcaacatgga tggatcatct gtaccttgta tttttagcag aattcatgct cagatttctt 3693
tgttctgaat ccttgctttg tgctagacac aaagcataca tgtccttcta aaattaatat 3753
gatcactata atctcctgtg tgcagaattc agaaatagac ctttgaaacc atttgcattg 3813
tgagtgcaga tccatgactg gggctagtgc agcaatgaaa cagaattcca gaaacagtgt 3873
gttcttttta ttatgggaaa atacagataa aaatggccac tgatgaacat gaaagttagc 3933
actttcccaa cacagtgtac acttgcaacc ttgttttgga tttctcatac accaagactg 3993
tgaaacacaa atttcaagaa tgtgttcaaa tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 4053
tgtgtgtgta tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg cttgtgtgtt tctgtcagtg gtatgagtga 4113
tatgtatgca tgtgtgtatg tatatgtatg tatgtatgta tgtatgtacg tacatatgta 4173
tgtatgtatg tatgtatgta tgtatgtata tgtgtgtgtg tgtttgtgtg tgtgtgtgtt 4233
tgtgtgtgtg tgtgtggtaa gtgtggtatg tgtgtatgca tttgtctata tgtgtatctg 4293
tgtgtctatg tgtttctgtc agtggaatga gtggcatgtg tgcatgtgta tgtatgtgga 4353
tatgtgtgtt gtgtttatgt gcttgtgtat aagaggtaag tgtggtgtgt gtgcatgtgt 4413
ctctgtgtgt gtttgtctgt gtacctcttt gtataagtac ctgtgtttgt atgtgggaat 4473
atgtatattg aggcattgct gtgttagtat gtttatagaa aagaagacag tctgagatgt 4533
cttcctcaat acctctccac ttatatcttg gatagacaaa agtaatgaca aaaaattgct 4593
ggtgtgtata tggaaaaggg ggacacatat ccatggatgg tagaagtgta aactgtgcag 4653
tcactgtgga catcaatatg caggttcttc acaaatgtag atataaagct actatagtta 4713
taccc 4718

(210) 10
(211) 909 (212) PRT (213) mouse (400) 10
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Asp Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser 805 810 815 Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys 820 825 830 Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile 835 840 845 Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu 850 855 860 Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys 865 870 875 880 Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His 885 890 895 Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 900 905
(210) 11
(211) 4733
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (567)..(3308) (400) 11
aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat aggagatccc acaaacctag 540 cccgggagag agcctctctg tcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 593 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val
1 5
ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 641 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca ccc tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aaa gat gct ggc tac atc act 689 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 737 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 785 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 833 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 881 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 929 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 977 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1025
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1073
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1121
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1169
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1217
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1265
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1313
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1361
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1409
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1457
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1505
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1553
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1601
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1649
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1697
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1745
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1793
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1841
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1889
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1937
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1985
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2033
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gta gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2081
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2129
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2177
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2225
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2273
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2321
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2369
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2417
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2465
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2513
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2561
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2609
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2657
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2705
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2753
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2801
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2849
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2897
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc ggc gat gac att cgg ata agc act 2945
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca ggt 2993
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly 795 800 805 gag gat ttt aaa gat gaa tat gaa gga gat tgg agc aac tct tct tcc 3041
Glu Asp Phe Lys Asp Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser Ser 810 815 820 825 tct acc tca ggg gct ggt gac ccc tca tct ggc aaa gaa aag agc tgg 3089
Ser Thr Ser Gly Ala Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser Trp 830 835 840 ctg tac acc cta gat ccc att ctg atc acc atc atc gcc atg agc tcg 3137
Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ser 845 850 855 ctg ggg gtc ctg ctg ggg gcc acc tgt gcg ggc ctc ctc ctt tac tgc 3185
Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr Cys 860 865 870 acc tgc tcc tat tcg ggt ctg agt tcg agg agc tgc acc aca ctg gag 3233
Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu Glu 875 880 885 aac tac aac ttt gag ctc tac gat ggc ctc aag cac aag gtc aag atc 3281
Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys Ile 890 895 900 905 aat cat cag aag tgc tgc tcg gag gca tgaccgattg tgtctggatc 3328
Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 910 gcttctggcg tttcattcca gtgagagggg ctagcgaaga ttacagtttt gttttgtttt 3388
gttttgtttt ccctttggaa actgaatgcc ataatctgga tcaaagtgtt ccagaatact 3448
gaaggtatgg acaggacaga caggccagtc tagggagaaa gggagatgca gctgtgaagg 3508
ggatcgttgc ccaccaggac tgtggtggcc aagtgaatgc aggaaccggg cccggaattc 3568
cggctctcgg ctaaaatctc agctgcctct ggaaaggctc aaccatactc agtgccaact 3628
cagactctgt tgctgtggtg tcaacatgga tggatcatct gtaccttgta tttttagcag 3688
aattcatgct cagatttctt tgttctgaat ccttgctttg tgctagacac aaagcataca 3748
tgtccttcta aaattaatat gatcactata atctcctgtg tgcagaattc agaaatagac 3808
ctttgaaacc atttgcattg tgagtgcaga tccatgactg gggctagtgc agcaatgaaa 3868
cagaattcca gaaacagtgt gttcttttta ttatgggaaa atacagataa aaatggccac 3928
tgatgaacat gaaagttagc actttcccaa cacagtgtac acttgcaacc ttgttttgga 3988
tttctcatac accaagactg tgaaacacaa atttcaagaa tgtgttcaaa tgtgtgtgtg 4048
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgta tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg cttgtgtgtt 4108
tctgtcagtg gtatgagtga tatgtatgca tgtgtgtatg tatatgtatg tatgtatgta 4168
tgtatgtacg tacatatgta tgtatgtatg tatgtatgta tgtatgtata tgtgtgtgtg 4228
tgtttgtgtg tgtgtgtgtt tgtgtgtgtg tgtgtggtaa gtgtggtatg tgtgtatgca 4288
tttgtctata tgtgtatctg tgtgtctatg tgtttctgtc agtggaatga gtggcatgtg 4348
tgcatgtgta tgtatgtgga tatgtgtgtt gtgtttatgt gcttgtgtat aagaggtaag 4408
tgtggtgtgt gtgcatgtgt ctctgtgtgt gtttgtctgt gtacctcttt gtataagtac 4468
ctgtgtttgt atgtgggaat atgtatattg aggcattgct gtgttagtat gtttatagaa 4528
aagaagacag tctgagatgt cttcctcaat acctctccac ttatatcttg gatagacaaa 4588
agtaatgaca aaaaattgct ggtgtgtata tggaaaaggg ggacacatat ccatggatgg 4648
tagaagtgta aactgtgcag tcactgtgga catcaatatg caggttcttc acaaatgtag 4708
atataaagct actatagtta taccc 4733

(210) 12
(211) 914 (212) PRT (213) mouse (400) 12
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly Glu Asp Phe Lys Asp Glu Tyr 805 810 815 Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala Gly Asp 820 825 830 Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile 835 840 845 Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala 850 855 860 Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu 865 870 875 880 Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr 885 890 895 Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys Cys Ser 900 905 910 Glu Ala
(210) 13
(211) 4769
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (567)..(3344) (400) 13
aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat aggagatccc acaaacctag 540 cccgggagag agcctctctg tcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 593 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val
1 5
ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 641 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca ccc tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aaa gat gct ggc tac atc act 689 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 737 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 785 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 833 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 881 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 929 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 977 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1025
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1073
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1121
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1169
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1217
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1265
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1313
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1361
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1409
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1457
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1505
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1553
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1601
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1649
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1697
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1745
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1793
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1841
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1889
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1937
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1985
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2033
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gta gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2081
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2129
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2177
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2225
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2273
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2321
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2369
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2417
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2465
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2513
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2561
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2609
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2657
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2705
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2753
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2801
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2849
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2897
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc ggc gat gac att cgg ata agc act 2945
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca gtg 2993
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Val 795 800 805 gac atc cca gaa acc cat ggg gga gag ggc tat gaa gat gag att gat 3041
Asp Ile Pro Glu Thr His Gly Gly Glu Gly Tyr Glu Asp Glu Ile Asp 810 815 820 825 gat gaa tat gaa gga gat tgg agc aac tct tct tcc tct acc tca ggg 3089
Asp Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly 830 835 840 gct ggt gac ccc tca tct ggc aaa gaa aag agc tgg ctg tac acc cta 3137
Ala Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu 845 850 855 gat ccc att ctg atc acc atc atc gcc atg agc tcg ctg ggg gtc ctg 3185
Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu 860 865 870 ctg ggg gcc acc tgt gcg ggc ctc ctc ctt tac tgc acc tgc tcc tat 3233
Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr 875 880 885 tcg ggt ctg agt tcg agg agc tgc acc aca ctg gag aac tac aac ttt 3281
Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe 890 895 900 905 gag ctc tac gat ggc ctc aag cac aag gtc aag atc aat cat cag aag 3329
Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys 910 915 920 tgc tgc tcg gag gca tgaccgattg tgtctggatc gcttctggcg tttcattcca 3384
Cys Cys Ser Glu Ala 925 gtgagagggg ctagcgaaga ttacagtttt gttttgtttt gttttgtttt ccctttggaa 3444
actgaatgcc ataatctgga tcaaagtgtt ccagaatact gaaggtatgg acaggacaga 3504
caggccagtc tagggagaaa gggagatgca gctgtgaagg ggatcgttgc ccaccaggac 3564
tgtggtggcc aagtgaatgc aggaaccggg cccggaattc cggctctcgg ctaaaatctc 3624
agctgcctct ggaaaggctc aaccatactc agtgccaact cagactctgt tgctgtggtg 3684
tcaacatgga tggatcatct gtaccttgta tttttagcag aattcatgct cagatttctt 3744
tgttctgaat ccttgctttg tgctagacac aaagcataca tgtccttcta aaattaatat 3804
gatcactata atctcctgtg tgcagaattc agaaatagac ctttgaaacc atttgcattg 3864
tgagtgcaga tccatgactg gggctagtgc agcaatgaaa cagaattcca gaaacagtgt 3924
gttcttttta ttatgggaaa atacagataa aaatggccac tgatgaacat gaaagttagc 3984
actttcccaa cacagtgtac acttgcaacc ttgttttgga tttctcatac accaagactg 4044
tgaaacacaa atttcaagaa tgtgttcaaa tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 4104
tgtgtgtgta tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg cttgtgtgtt tctgtcagtg gtatgagtga 4164
tatgtatgca tgtgtgtatg tatatgtatg tatgtatgta tgtatgtacg tacatatgta 4224
tgtatgtatg tatgtatgta tgtatgtata tgtgtgtgtg tgtttgtgtg tgtgtgtgtt 4284
tgtgtgtgtg tgtgtggtaa gtgtggtatg tgtgtatgca tttgtctata tgtgtatctg 4344
tgtgtctatg tgtttctgtc agtggaatga gtggcatgtg tgcatgtgta tgtatgtgga 4404
tatgtgtgtt gtgtttatgt gcttgtgtat aagaggtaag tgtggtgtgt gtgcatgtgt 4464
ctctgtgtgt gtttgtctgt gtacctcttt gtataagtac ctgtgtttgt atgtgggaat 4524
atgtatattg aggcattgct gtgttagtat gtttatagaa aagaagacag tctgagatgt 4584
cttcctcaat acctctccac ttatatcttg gatagacaaa agtaatgaca aaaaattgct 4644
ggtgtgtata tggaaaaggg ggacacatat ccatggatgg tagaagtgta aactgtgcag 4704
tcactgtgga catcaatatg caggttcttc acaaatgtag atataaagct actatagtta 4764
taccc 4769

(210) 14
(211) 926 (212) PRT (213) mouse (400) 14
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Val Asp Ile Pro Glu Thr His Gly 805 810 815 Gly Glu Gly Tyr Glu Asp Glu Ile Asp Asp Glu Tyr Glu Gly Asp Trp 820 825 830 Ser Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala Gly Asp Pro Ser Ser Gly 835 840 845 Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile 850 855 860 Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly 865 870 875 880 Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser 885 890 895 Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys 900 905 910 His Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 915 920 925
(210) 15
(211) 4784
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (567)..(3359) (400) 15
aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat aggagatccc acaaacctag 540 cccgggagag agcctctctg tcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 593 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val
1 5
ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 641 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca ccc tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aaa gat gct ggc tac atc act 689 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 737 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 785 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 833 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 881 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 929 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 977 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1025
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1073
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1121
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1169
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1217
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1265
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1313
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1361
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1409
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1457
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1505
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1553
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1601
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1649
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1697
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1745
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1793
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1841
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1889
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1937
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1985
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2033
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gta gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2081
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2129
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2177
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2225
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2273
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2321
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2369
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2417
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2465
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2513
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2561
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2609
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2657
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2705
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2753
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2801
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2849
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2897
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc ggc gat gac att cgg ata agc act 2945
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca ggt 2993
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly 795 800 805 gag gat ttt aaa gtg gac atc cca gaa acc cat ggg gga gag ggc tat 3041
Glu Asp Phe Lys Val Asp Ile Pro Glu Thr His Gly Gly Glu Gly Tyr 810 815 820 825 gaa gat gag att gat gat gaa tat gaa gga gat tgg agc aac tct tct 3089
Glu Asp Glu Ile Asp Asp Glu Tyr Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser 830 835 840 tcc tct acc tca ggg gct ggt gac ccc tca tct ggc aaa gaa aag agc 3137
Ser Ser Thr Ser Gly Ala Gly Asp Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser 845 850 855 tgg ctg tac acc cta gat ccc att ctg atc acc atc atc gcc atg agc 3185
Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser 860 865 870 tcg ctg ggg gtc ctg ctg ggg gcc acc tgt gcg ggc ctc ctc ctt tac 3233
Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr 875 880 885 tgc acc tgc tcc tat tcg ggt ctg agt tcg agg agc tgc acc aca ctg 3281
Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu 890 895 900 905 gag aac tac aac ttt gag ctc tac gat ggc ctc aag cac aag gtc aag 3329
Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys 910 915 920 atc aat cat cag aag tgc tgc tcg gag gca tgaccgattg tgtctggatc 3379
Ile Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 925 930 gcttctggcg tttcattcca gtgagagggg ctagcgaaga ttacagtttt gttttgtttt 3439
gttttgtttt ccctttggaa actgaatgcc ataatctgga tcaaagtgtt ccagaatact 3499
gaaggtatgg acaggacaga caggccagtc tagggagaaa gggagatgca gctgtgaagg 3559
ggatcgttgc ccaccaggac tgtggtggcc aagtgaatgc aggaaccggg cccggaattc 3619
cggctctcgg ctaaaatctc agctgcctct ggaaaggctc aaccatactc agtgccaact 3679
cagactctgt tgctgtggtg tcaacatgga tggatcatct gtaccttgta tttttagcag 3739
aattcatgct cagatttctt tgttctgaat ccttgctttg tgctagacac aaagcataca 3799
tgtccttcta aaattaatat gatcactata atctcctgtg tgcagaattc agaaatagac 3859
ctttgaaacc atttgcattg tgagtgcaga tccatgactg gggctagtgc agcaatgaaa 3919
cagaattcca gaaacagtgt gttcttttta ttatgggaaa atacagataa aaatggccac 3979
tgatgaacat gaaagttagc actttcccaa cacagtgtac acttgcaacc ttgttttgga 4039
tttctcatac accaagactg tgaaacacaa atttcaagaa tgtgttcaaa tgtgtgtgtg 4099
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgta tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg cttgtgtgtt 4159
tctgtcagtg gtatgagtga tatgtatgca tgtgtgtatg tatatgtatg tatgtatgta 4219
tgtatgtacg tacatatgta tgtatgtatg tatgtatgta tgtatgtata tgtgtgtgtg 4279
tgtttgtgtg tgtgtgtgtt tgtgtgtgtg tgtgtggtaa gtgtggtatg tgtgtatgca 4339
tttgtctata tgtgtatctg tgtgtctatg tgtttctgtc agtggaatga gtggcatgtg 4399
tgcatgtgta tgtatgtgga tatgtgtgtt gtgtttatgt gcttgtgtat aagaggtaag 4459
tgtggtgtgt gtgcatgtgt ctctgtgtgt gtttgtctgt gtacctcttt gtataagtac 4519
ctgtgtttgt atgtgggaat atgtatattg aggcattgct gtgttagtat gtttatagaa 4579
aagaagacag tctgagatgt cttcctcaat acctctccac ttatatcttg gatagacaaa 4639
agtaatgaca aaaaattgct ggtgtgtata tggaaaaggg ggacacatat ccatggatgg 4699
tagaagtgta aactgtgcag tcactgtgga catcaatatg caggttcttc acaaatgtag 4759
atataaagct actatagtta taccc 4784

(210) 16
(211) 931 (212) PRT (213) mouse (400) 16
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Gly Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly Glu Asp Phe Lys Val Asp Ile 805 810 815 Pro Glu Thr His Gly Gly Glu Gly Tyr Glu Asp Glu Ile Asp Asp Glu 820 825 830 Tyr Glu Gly Asp Trp Ser Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Gly Ala Gly 835 840 845 Asp Pro Ser Ser Gly Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro 850 855 860 Ile Leu Ile Thr Ile Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly 865 870 875 880 Ala Thr Cys Ala Gly Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly 885 890 895 Leu Ser Ser Arg Ser Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu 900 905 910 Tyr Asp Gly Leu Lys His Lys Val Lys Ile Asn His Gln Lys Cys Cys 915 920 925 Ser Glu Ala 930
(210) 17
(211) 2730
(212) DNA (213) human (220) (221) CDS (222) (1)..(2727) (400) 17
atg gat atg ttt cct ctc acc tgg gtt ttc tta gcc ctc tac ttt tca 48
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 aga cac caa gtg aga ggc caa cca gac cca ccg tgc gga ggt cgt ttg 96
Arg His Gln Val Arg Gly Gln Pro Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Leu 20 25 30 aat tcc aaa gat gct ggc tat atc acc tct ccc ggt tac ccc cag gac 144 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 tac ccc tcc cac cag aac tgc gag tgg att gtt tac gcc ccc gaa ccc 192 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 aac cag aag att gtc ctc aac ttc aac cct cac ttt gaa atc gag aag 240 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 cac gac tgc aag tat gac ttt atc gag att cgg gat ggg gac agt gaa 288 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 tcc gca gac ctc ctg ggc aaa cac tgt ggg aac atc gcc ccg ccc acc 336 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 atc atc tcc tcg ggc tcc atg ctc tac atc aag ttc acc tcc gac tac 384 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Met Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 gcc cgg cag ggg gca ggc ttc tct ctg cgc tac gag atc ttc aag aca 432 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 ggc tct gaa gat tgc tca aaa aac ttc aca agc ccc aac ggg acc atc 480 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 gaa tct cct ggg ttt cct gag aag tat cca cac aac ttg gac tgc acc 528 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 ttt acc atc ctg gcc aaa ccc aag atg gag atc atc ctg cag ttc ctg 576 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Lys Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 atc ttt gac ctg gag cat gac cct ttg cag gtg gga gag ggg gac tgc 624 Ile Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 aag tac gat tgg ctg gac atc tgg gat ggc att cca cat gtt ggc ccc 672 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 ctg att ggc aag tac tgt ggg acc aaa aca ccc tct gaa ctt cgt tca 720 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Glu Leu Arg Ser 225 230 235 240 tcg acg ggg atc ctc tcc ctg acc ttt cac acg gac atg gcg gtg gcc 768 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 aag gat ggc ttc tct gcg cgt tac tac ctg gtc cac caa gag cca cta 816 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Val His Gln Glu Pro Leu 260 265 270 gag aac ttt cag tgc aat gtt cct ctg ggc atg gag tct ggc cgg att 864 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 gct aat gaa cag atc agt gcc tca tct acc tac tct gat ggg agg tgg 912 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Tyr Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 acc cct caa caa agc cgg ctc cat ggt gat gac aat ggc tgg acc ccc 960 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 aac ttg gat tcc aac aag gag tat ctc cag gtg gac ctg cgc ttt tta 1008
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Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Ile Pro Gln 465 470 475 480 gcc cag ccc ggt gag gag tgg ctt cag gta gat ctg gga aca ccc aag 1488
Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 aca gtg aaa ggt gtc atc atc cag gga gcc cgc gga gga gac agt atc 1536
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Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 agc cta aac ggc aag gac tgg gaa tac att cag gac ccc agg acc cag 1632
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Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 cag att gtg ttc gag gga gtg ata ggg aaa gga cgt tcc gga gag att 2352
Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 gcc att gat gac att cgg ata agc act gat gtc cca ctg gag aac tgc 2400
Ala Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 atg gaa ccc atc tcg gct ttt gca gtg gac atc cca gaa ata cat gag 2448
Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Val Asp Ile Pro Glu Ile His Glu 805 810 815 aga gaa gga tat gaa gat gaa att gat gat gaa tac gag gtg gac tgg 2496
Arg Glu Gly Tyr Glu Asp Glu Ile Asp Asp Glu Tyr Glu Val Asp Trp 820 825 830 agc aat tct tct tct gca acc tca ggg tct ggc gcc ccc tcg acc gac 2544
Ser Asn Ser Ser Ser Ala Thr Ser Gly Ser Gly Ala Pro Ser Thr Asp 835 840 845 aaa gaa aag agc tgg ctg tac acc ctg gat ccc atc ctc atc acc atc 2592
Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile 850 855 860 atc gcc atg agc tca ctg ggc gtc ctc ctg ggg gcc acc tgt gca ggc 2640
Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly 865 870 875 880 ctc ctg ctc tac tgc acc tgt tcc tac tcg ggc ctg agc tcc cga agc 2688
Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser 885 890 895 tgc acc aca ctg gag aac tac aac ttc gag ctc tac gat ggc ctt aag 2736
Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys 900 905 910 cac aag gtc aag atg aac cac caa aag tgc tgc tcc gag gca tga 2781
His Lys Val Lys Met Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 915 920 925
(210) 20
(211) 926 (212) PRT (213) human (400) 20
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Arg His Gln Val Arg Gly Gln Pro Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Leu 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Met Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Lys Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Ile Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Glu Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Val His Gln Glu Pro Leu 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Tyr Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Asn Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Val Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Ala 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Val Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Ser 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Ser 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Gln Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Ile Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Pro Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Ile Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Lys Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Thr Glu Glu Glu Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Leu Glu Glu Pro Cys Gly 645 650 655 Trp Met Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Thr Thr Trp Ala Ser Ser 660 665 670 Ser Ser Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Arg Asn Phe Leu Arg 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Ser Gln Arg Glu Gly Gln Tyr Ala Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Thr Gly Gly Arg Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Gly 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ala Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Val Asp Ile Pro Glu Ile His Glu 805 810 815 Arg Glu Gly Tyr Glu Asp Glu Ile Asp Asp Glu Tyr Glu Val Asp Trp 820 825 830 Ser Asn Ser Ser Ser Ala Thr Ser Gly Ser Gly Ala Pro Ser Thr Asp 835 840 845 Lys Glu Lys Ser Trp Leu Tyr Thr Leu Asp Pro Ile Leu Ile Thr Ile 850 855 860 Ile Ala Met Ser Ser Leu Gly Val Leu Leu Gly Ala Thr Cys Ala Gly 865 870 875 880 Leu Leu Leu Tyr Cys Thr Cys Ser Tyr Ser Gly Leu Ser Ser Arg Ser 885 890 895 Cys Thr Thr Leu Glu Asn Tyr Asn Phe Glu Leu Tyr Asp Gly Leu Lys 900 905 910 His Lys Val Lys Met Asn His Gln Lys Cys Cys Ser Glu Ala 915 920 925
(210) 21
(211) 4765
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (567)..(3269) (400) 21
aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat aggagatccc acaaacctag 540 cccgggagag agcctctctg tcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 593 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val
1 5
ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 641 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca ccc tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aaa gat gct ggc tac atc act 689 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 737 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 785 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 833 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 881 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 929 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 977 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1025
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1073
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1121
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1169
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1217
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1265
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1313
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1361
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1409
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1457
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1505
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1553
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1601
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1649
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1697
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1745
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1793
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1841
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1889
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1937
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1985
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2033
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gta gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2081
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2129
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2177
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2225
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2273
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2321
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2369
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2417
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2465
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2513
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2561
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2609
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2657
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2705
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2753
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2801
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2849
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2897
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc atc gat gac att cgg ata agc act 2945
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca ggg 2993
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly 795 800 805 ggc acc ctc ccg cca ggg acc gag ccc aca gtg gac acg gtg ccc gtg 3041
Gly Thr Leu Pro Pro Gly Thr Glu Pro Thr Val Asp Thr Val Pro Val 810 815 820 825 cag ccc atc cca gcc tac tgg tat tac gtt atg gcg gcc ggg ggc gcc 3089
Gln Pro Ile Pro Ala Tyr Trp Tyr Tyr Val Met Ala Ala Gly Gly Ala 830 835 840 gtg ctg gtg ctg gcc tcc gtc gtc ctg gcc ctg gtg ctc cac tac cac 3137
Val Leu Val Leu Ala Ser Val Val Leu Ala Leu Val Leu His Tyr His 845 850 855 cgg ttc cgc tat gcg gcc aag aag acc gat cac tcc atc acc tac aaa 3185
Arg Phe Arg Tyr Ala Ala Lys Lys Thr Asp His Ser Ile Thr Tyr Lys 860 865 870 acc tcc cac tac acc aac ggg gcc cct ctg gcg gtc gag ccc acc cta 3233
Thr Ser His Tyr Thr Asn Gly Ala Pro Leu Ala Val Glu Pro Thr Leu 875 880 885 acc att aag cta gag caa gag cgg ggc tcg cac tgc tgagggccga 3279
Thr Ile Lys Leu Glu Gln Glu Arg Gly Ser His Cys 890 895 900 agcaggaaca gcgccccccc aaaaaaaacc caagaaagac tgcaaacacg ttgcctcgat 3339
tttgcacttt ttttctcctc gcctagtctc tgtgtgaacc ctcagacatc tctctccagg 3399
gtccccaacc ctgagcgctc tcatgtaccc cacaccattc tctgtggttc ttggttccgg 3459
tttctctttg ctctgatatt gtttgttttt aatcattatt ttttttcctt ttcttctttc 3519
cttttaatct tctctctttt attcctttct cccctccccg ccccgccttt ttctaatgat 3579
tttaaaccaa ctctaatgct gcatctggaa tcccagaaga gacccgcccc taagcacttc 3639
acaacccaag gctctgttgg ttttgttcca gagacaggcc ctgttgtttt ctccccttgc 3699
cttatcccat ccctcctctc ctgggcaggc tgccaggtgt cttgagggga gcctggtcct 3759
gtatgtatgt acacagtaca ctcccatgtg aagaggtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg 3819
tgtattttcg agggagagac tgattcactg tggaaggggg ggagtgtggg tgtgtgtaga 3879
gaggggcccc ttccctctta tgttgcttct tctggggtac ttttcaagaa aataatatac 3939
tgtacacatt ttgtttactt ggagaagaga ttggagcttt tttgttgcct tatctagctc 3999
tggctgggtt tctgttggct gtcattgtca tctccaggta cctagacaaa tagagaccat 4059
tgggaatgca atgtggcttc acccatcctt atccccatcc caagccaccc aagactatgg 4119
ttcctccagt gcactcagac atgacccctt ttgttatgtt tcctggtgtc tttgaagtca 4179
caagataaca gccattgggt gcatggagtc atttctactt ccagccctga agcaaatgtg 4239
tctcatgttg ccttataaaa aaaaccggaa ttcctgtagt tgaagagtaa gattttgtac 4299
ggtacatttt taatgacagc ttggatattg gaatactcaa cttttgttgt agccaatgag 4359
agggatatgc cactaatggt atctaaatca tacagtacgt actttaggat ggggacaaaa 4419
atcacaacga tttatttatt tatttactta gtgtatgtga gtgcactgtt ggtgtcttca 4479
gacacaccag aagatgactt cagatccgat tacatatggg ttgtgagcca ccatgtggtt 4539
gctgggattt gaactctgga cctctggaag agcagtcagt gcttgtaact ctgagccatc 4599
tttctagccc cccccccccc cccgctatct tttagaaatg taatttgcca tactttgagc 4659
aatgttcttg atgtcattag gatatttcac agataacttc acttaagata attagagcaa 4719
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 4765

(210) 22
(211) 901 (212) PRT (213) mouse (400) 22
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly Gly Thr Leu Pro Pro Gly Thr 805 810 815 Glu Pro Thr Val Asp Thr Val Pro Val Gln Pro Ile Pro Ala Tyr Trp 820 825 830 Tyr Tyr Val Met Ala Ala Gly Gly Ala Val Leu Val Leu Ala Ser Val 835 840 845 Val Leu Ala Leu Val Leu His Tyr His Arg Phe Arg Tyr Ala Ala Lys 850 855 860 Lys Thr Asp His Ser Ile Thr Tyr Lys Thr Ser His Tyr Thr Asn Gly 865 870 875 880 Ala Pro Leu Ala Val Glu Pro Thr Leu Thr Ile Lys Leu Glu Gln Glu 885 890 895 Arg Gly Ser His Cys 900
(210) 23
(211) 4780
(212) DNA (213) mouse (220) (221) CDS (222) (567)..(3284) (400) 23
aaactggagc tccaccgcgg tggcggccgc ccgggcaggt ctagaattca gcggccgctg 60
aattctatcc agcggtcggt gcctctgccc gcgtgtgtgt cccgggtgcc gggggacctg 120 tgtcagttag cgcttctgag atcacacagc tgcctagggg ccgtgtgatg cccagggcaa 180 ttcttggctt tgatttttat tattattact attattttgc gttcagcttt cgggaaaccc 240 tcgtgatgtt gtaggataaa ggaaatgaca ctttgaggaa ctggagagaa catacacgcg 300 tttgggtttg aagaggaaac cggtctccgc ttccttagct tgctccctct ttgctgattt 360 caagagctat ctcctatgag gtggagatat tccagcaaga ataaaggtga agacagactg 420 actgccagga cccaggagga aaacgttgat cgttagagac ctttgcagaa gacaccacca 480 ggaggaaaat tagagaggaa aaacacaaag acataattat aggagatccc acaaacctag 540 cccgggagag agcctctctg tcaaaa atg gat atg ttt cct ctt acc tgg gtt 593 Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val
1 5
ttc tta gct ctg tac ttt tca gga cac gaa gtg aga agc cag caa gat 641 Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp 10 15 20 25 cca ccc tgc gga ggt cgg ccg aat tcc aaa gat gct ggc tac atc act 689 Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr 30 35 40 tcc cca ggc tac ccc cag gac tat ccc tcc cac cag aac tgt gag tgg 737 Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp 45 50 55 att gtc tac gcc ccc gaa ccc aac cag aag att gtt ctc aac ttc aac 785 Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn 60 65 70 cct cac ttt gaa atc gag aaa cac gac tgc aag tat gac ttc att gag 833 Pro His Phe Glu Ile Glu Lys His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu 75 80 85 att cgg gat ggg gac agt gag tca gct gac ctc ctg ggc aag cac tgt 881 Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys 90 95 100 105 ggg aac atc gcc ccg ccc acc atc atc tcc tca ggc tcc gtg tta tac 929 Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr 110 115 120 atc aag ttc acc tca gac tac gcc cgg cag ggg gca ggt ttc tct cta 977 Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu 125 130 135 cgc tat gag atc ttc aaa aca ggc tct gaa gat tgt tcc aag aac ttt 1025
Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe 140 145 150 aca agc ccc aat ggg acc att gaa tct cca ggg ttt cca gag aag tat 1073
Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr 155 160 165 cca cac aat ctg gac tgt acc ttc acc atc ctg gcc aaa ccc agg atg 1121
Pro His Asn Leu Asp Cys Thr Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met 170 175 180 185 gag atc atc cta cag ttc ctg acc ttt gac ctg gag cat gac cct cta 1169
Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu 190 195 200 caa gtg ggg gaa gga gac tgt aaa tat gac tgg ctg gac atc tgg gat 1217
Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp 205 210 215 ggc att cca cat gtt gga cct ctg att ggc aag tac tgt ggg acg aaa 1265
Gly Ile Pro His Val Gly Pro Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys 220 225 230 aca ccc tcc aaa ctc cgc tcg tcc acg ggg atc ctc tcc ttg acc ttt 1313
Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe 235 240 245 cac acg gac atg gca gtg gcc aag gat ggc ttc tcc gca cgt tac tat 1361
His Thr Asp Met Ala Val Ala Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr 250 255 260 265 ttg atc cac cag gag cca cct gag aat ttt cag tgc aat gtc cct ttg 1409
Leu Ile His Gln Glu Pro Pro Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu 270 275 280 gga atg gag tct ggc cgg att gct aat gaa cag atc agt gcc tcc tcc 1457
Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser 285 290 295 acc ttc tct gat ggg agg tgg act cct caa cag agc cgg ctc cat ggt 1505
Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly 300 305 310 gat gac aat ggc tgg aca ccc aat ttg gat tcc aac aag gag tat ctc 1553
Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu 315 320 325 cag gtg gac ctg cgc ttc cta acc atg ctc aca gcc att gca aca cag 1601
Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln 330 335 340 345 gga gcc att tcc agg gaa acc cag aaa ggc tac tac gtc aaa tcg tac 1649
Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr 350 355 360 aag ctg gaa gtc agc aca aat ggt gaa gat tgg atg gtc tac cgg cat 1697
Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His 365 370 375 ggc aaa aac cac aag ata ttc caa gcg aac aat gat gcg acc gag gtg 1745
Gly Lys Asn His Lys Ile Phe Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val 380 385 390 gtg cta aac aag ctc cac atg cca ctg ctg act cgg ttc atc agg atc 1793
Val Leu Asn Lys Leu His Met Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile 395 400 405 cgc ccg cag acg tgg cat ttg ggc att gcc ctt cgc ctg gag ctc ttt 1841
Arg Pro Gln Thr Trp His Leu Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe 410 415 420 425 ggc tgc cgg gtc aca gat gca ccc tgc tcc aac atg ctg ggg atg ctc 1889
Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu 430 435 440 tcg ggc ctc att gct gat acc cag atc tct gcc tcc tcc acc cga gag 1937
Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu 445 450 455 tac ctc tgg agc ccc agt gct gcc cgc ctg gtt agt agc cgc tct ggc 1985
Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly 460 465 470 tgg ttt cct cgg aac cct caa gcc cag cca ggt gaa gaa tgg ctt cag 2033
Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln 475 480 485 gta gac ctg ggg aca ccc aag aca gtg aaa ggg gtc atc atc cag gga 2081
Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly 490 495 500 505 gcc cga gga gga gac agc atc act gcc gtg gaa gcc agg gcg ttt gta 2129
Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val 510 515 520 cgc aag ttc aaa gtc tcc tac agc cta aat ggc aag gac tgg gaa tat 2177
Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr 525 530 535 atc cag gac ccc agg act cag cag aca aag ctg ttt gaa ggg aac atg 2225
Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met 540 545 550 cac tat gac acc cct gac atc cga agg ttc gat cct gtt cca gcg cag 2273
His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln 555 560 565 tat gtg cgg gtg tac cca gag agg tgg tcg cca gca ggc atc ggg atg 2321
Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met 570 575 580 585 agg ctg gag gtg ctg ggc tgt gac tgg aca gac tca aag ccc aca gtg 2369
Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val 590 595 600 gag acg ctg gga ccc acc gtg aag agt gaa gag act acc acc cca tat 2417
Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr 605 610 615 ccc atg gat gag gat gcc acc gag tgt ggg gaa aac tgc agc ttt gag 2465
Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu 620 625 630 gat gac aaa gat ttg caa ctt cct tca gga ttc aac tgc aac ttt gat 2513
Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp 635 640 645 ttt ccg gaa gag acc tgt ggt tgg gtg tac gac cat gcc aag tgg ctc 2561
Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu 650 655 660 665 cgg agc acg tgg atc agc agc gct aac ccc aat gac aga aca ttt cca 2609
Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro 670 675 680 gat gac aag aac ttc ttg aaa ctg cag agt gat ggc cga cga gag ggc 2657
Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly 685 690 695 cag tac ggg cgg ctc atc agc cca ccg gtg cac ctg ccc cga agc cct 2705
Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro 700 705 710 gtg tgc atg gag ttc cag tac caa gcc atg ggc ggc cac ggg gtg gca 2753
Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala 715 720 725 ctg cag gtg gtt cgg gaa gcc agc cag gaa agc aaa ctc ctt tgg gtc 2801
Leu Gln Val Val Arg Glu Ala Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val 730 735 740 745 atc cgt gag gac cag ggc agc gag tgg aag cac ggg cgc att atc ctg 2849
Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu 750 755 760 ccc agc tat gac atg gag tat cag atc gtg ttc gag gga gtg ata ggg 2897
Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly 765 770 775 aag gga cga tcg gga gag att tcc atc gat gac att cgg ata agc act 2945
Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ser Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr 780 785 790 gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc ata tca gct ttt gca ggt 2993
Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly 795 800 805 gag gat ttt aaa ggg ggc acc ctc ccg cca ggg acc gag ccc aca gtg 3041
Glu Asp Phe Lys Gly Gly Thr Leu Pro Pro Gly Thr Glu Pro Thr Val 810 815 820 825 gac acg gtg ccc gtg cag ccc atc cca gcc tac tgg tat tac gtt atg 3089
Asp Thr Val Pro Val Gln Pro Ile Pro Ala Tyr Trp Tyr Tyr Val Met 830 835 840 gcg gcc ggg ggc gcc gtg ctg gtg ctg gcc tcc gtc gtc ctg gcc ctg 3137
Ala Ala Gly Gly Ala Val Leu Val Leu Ala Ser Val Val Leu Ala Leu 845 850 855 gtg ctc cac tac cac cgg ttc cgc tat gcg gcc aag aag acc gat cac 3185
Val Leu His Tyr His Arg Phe Arg Tyr Ala Ala Lys Lys Thr Asp His 860 865 870 tcc atc acc tac aaa acc tcc cac tac acc aac ggg gcc cct ctg gcg 3233
Ser Ile Thr Tyr Lys Thr Ser His Tyr Thr Asn Gly Ala Pro Leu Ala 875 880 885 gtc gag ccc acc cta acc att aag cta gag caa gag cgg ggc tcg cac 3281
Val Glu Pro Thr Leu Thr Ile Lys Leu Glu Gln Glu Arg Gly Ser His 890 895 900 905 tgc tgagggccga agcaggaaca gcgccccccc aaaaaaaacc caagaaagac 3334
Cys tgcaaacacg ttgcctcgat tttgcacttt ttttctcctc gcctagtctc tgtgtgaacc 3394
ctcagacatc tctctccagg gtccccaacc ctgagcgctc tcatgtaccc cacaccattc 3454
tctgtggttc ttggttccgg tttctctttg ctctgatatt gtttgttttt aatcattatt 3514
ttttttcctt ttcttctttc cttttaatct tctctctttt attcctttct cccctccccg 3574
ccccgccttt ttctaatgat tttaaaccaa ctctaatgct gcatctggaa tcccagaaga 3634
gacccgcccc taagcacttc acaacccaag gctctgttgg ttttgttcca gagacaggcc 3694
ctgttgtttt ctccccttgc cttatcccat ccctcctctc ctgggcaggc tgccaggtgt 3754
cttgagggga gcctggtcct gtatgtatgt acacagtaca ctcccatgtg aagaggtgtg 3814
tgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtattttcg agggagagac tgattcactg tggaaggggg 3874
ggagtgtggg tgtgtgtaga gaggggcccc ttccctctta tgttgcttct tctggggtac 3934
ttttcaagaa aataatatac tgtacacatt ttgtttactt ggagaagaga ttggagcttt 3994
tttgttgcct tatctagctc tggctgggtt tctgttggct gtcattgtca tctccaggta 4054
cctagacaaa tagagaccat tgggaatgca atgtggcttc acccatcctt atccccatcc 4114
caagccaccc aagactatgg ttcctccagt gcactcagac atgacccctt ttgttatgtt 4174
tcctggtgtc tttgaagtca caagataaca gccattgggt gcatggagtc atttctactt 4234
ccagccctga agcaaatgtg tctcatgttg ccttataaaa aaaaccggaa ttcctgtagt 4294
tgaagagtaa gattttgtac ggtacatttt taatgacagc ttggatattg gaatactcaa 4354
cttttgttgt agccaatgag agggatatgc cactaatggt atctaaatca tacagtacgt 4414
actttaggat ggggacaaaa atcacaacga tttatttatt tatttactta gtgtatgtga 4474
gtgcactgtt ggtgtcttca gacacaccag aagatgactt cagatccgat tacatatggg 4534
ttgtgagcca ccatgtggtt gctgggattt gaactctgga cctctggaag agcagtcagt 4594
gcttgtaact ctgagccatc tttctagccc cccccccccc cccgctatct tttagaaatg 4654
taatttgcca tactttgagc aatgttcttg atgtcattag gatatttcac agataacttc 4714
acttaagata attagagcaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4774
aaaaaa 4780

(210) 24
(211) 906 (212) PRT (213) mouse (400) 24
Met Asp Met Phe Pro Leu Thr Trp Val Phe Leu Ala Leu Tyr Phe Ser 1 5 10 15 Gly His Glu Val Arg Ser Gln Gln Asp Pro Pro Cys Gly Gly Arg Pro 20 25 30 Asn Ser Lys Asp Ala Gly Tyr Ile Thr Ser Pro Gly Tyr Pro Gln Asp 35 40 45 Tyr Pro Ser His Gln Asn Cys Glu Trp Ile Val Tyr Ala Pro Glu Pro 50 55 60 Asn Gln Lys Ile Val Leu Asn Phe Asn Pro His Phe Glu Ile Glu Lys 65 70 75 80 His Asp Cys Lys Tyr Asp Phe Ile Glu Ile Arg Asp Gly Asp Ser Glu 85 90 95 Ser Ala Asp Leu Leu Gly Lys His Cys Gly Asn Ile Ala Pro Pro Thr 100 105 110 Ile Ile Ser Ser Gly Ser Val Leu Tyr Ile Lys Phe Thr Ser Asp Tyr 115 120 125 Ala Arg Gln Gly Ala Gly Phe Ser Leu Arg Tyr Glu Ile Phe Lys Thr 130 135 140 Gly Ser Glu Asp Cys Ser Lys Asn Phe Thr Ser Pro Asn Gly Thr Ile 145 150 155 160 Glu Ser Pro Gly Phe Pro Glu Lys Tyr Pro His Asn Leu Asp Cys Thr 165 170 175 Phe Thr Ile Leu Ala Lys Pro Arg Met Glu Ile Ile Leu Gln Phe Leu 180 185 190 Thr Phe Asp Leu Glu His Asp Pro Leu Gln Val Gly Glu Gly Asp Cys 195 200 205 Lys Tyr Asp Trp Leu Asp Ile Trp Asp Gly Ile Pro His Val Gly Pro 210 215 220 Leu Ile Gly Lys Tyr Cys Gly Thr Lys Thr Pro Ser Lys Leu Arg Ser 225 230 235 240 Ser Thr Gly Ile Leu Ser Leu Thr Phe His Thr Asp Met Ala Val Ala 245 250 255 Lys Asp Gly Phe Ser Ala Arg Tyr Tyr Leu Ile His Gln Glu Pro Pro 260 265 270 Glu Asn Phe Gln Cys Asn Val Pro Leu Gly Met Glu Ser Gly Arg Ile 275 280 285 Ala Asn Glu Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Phe Ser Asp Gly Arg Trp 290 295 300 Thr Pro Gln Gln Ser Arg Leu His Gly Asp Asp Asn Gly Trp Thr Pro 305 310 315 320 Asn Leu Asp Ser Asn Lys Glu Tyr Leu Gln Val Asp Leu Arg Phe Leu 325 330 335 Thr Met Leu Thr Ala Ile Ala Thr Gln Gly Ala Ile Ser Arg Glu Thr 340 345 350 Gln Lys Gly Tyr Tyr Val Lys Ser Tyr Lys Leu Glu Val Ser Thr Asn 355 360 365 Gly Glu Asp Trp Met Val Tyr Arg His Gly Lys Asn His Lys Ile Phe 370 375 380 Gln Ala Asn Asn Asp Ala Thr Glu Val Val Leu Asn Lys Leu His Met 385 390 395 400 Pro Leu Leu Thr Arg Phe Ile Arg Ile Arg Pro Gln Thr Trp His Leu 405 410 415 Gly Ile Ala Leu Arg Leu Glu Leu Phe Gly Cys Arg Val Thr Asp Ala 420 425 430 Pro Cys Ser Asn Met Leu Gly Met Leu Ser Gly Leu Ile Ala Asp Thr 435 440 445 Gln Ile Ser Ala Ser Ser Thr Arg Glu Tyr Leu Trp Ser Pro Ser Ala 450 455 460 Ala Arg Leu Val Ser Ser Arg Ser Gly Trp Phe Pro Arg Asn Pro Gln 465 470 475 480 Ala Gln Pro Gly Glu Glu Trp Leu Gln Val Asp Leu Gly Thr Pro Lys 485 490 495 Thr Val Lys Gly Val Ile Ile Gln Gly Ala Arg Gly Gly Asp Ser Ile 500 505 510 Thr Ala Val Glu Ala Arg Ala Phe Val Arg Lys Phe Lys Val Ser Tyr 515 520 525 Ser Leu Asn Gly Lys Asp Trp Glu Tyr Ile Gln Asp Pro Arg Thr Gln 530 535 540 Gln Thr Lys Leu Phe Glu Gly Asn Met His Tyr Asp Thr Pro Asp Ile 545 550 555 560 Arg Arg Phe Asp Pro Val Pro Ala Gln Tyr Val Arg Val Tyr Pro Glu 565 570 575 Arg Trp Ser Pro Ala Gly Ile Gly Met Arg Leu Glu Val Leu Gly Cys 580 585 590 Asp Trp Thr Asp Ser Lys Pro Thr Val Glu Thr Leu Gly Pro Thr Val 595 600 605 Lys Ser Glu Glu Thr Thr Thr Pro Tyr Pro Met Asp Glu Asp Ala Thr 610 615 620 Glu Cys Gly Glu Asn Cys Ser Phe Glu Asp Asp Lys Asp Leu Gln Leu 625 630 635 640 Pro Ser Gly Phe Asn Cys Asn Phe Asp Phe Pro Glu Glu Thr Cys Gly 645 650 655 Trp Val Tyr Asp His Ala Lys Trp Leu Arg Ser Thr Trp Ile Ser Ser 660 665 670 Ala Asn Pro Asn Asp Arg Thr Phe Pro Asp Asp Lys Asn Phe Leu Lys 675 680 685 Leu Gln Ser Asp Gly Arg Arg Glu Gly Gln Tyr Gly Arg Leu Ile Ser 690 695 700 Pro Pro Val His Leu Pro Arg Ser Pro Val Cys Met Glu Phe Gln Tyr 705 710 715 720 Gln Ala Met Gly Gly His Gly Val Ala Leu Gln Val Val Arg Glu Ala 725 730 735 Ser Gln Glu Ser Lys Leu Leu Trp Val Ile Arg Glu Asp Gln Gly Ser 740 745 750 Glu Trp Lys His Gly Arg Ile Ile Leu Pro Ser Tyr Asp Met Glu Tyr 755 760 765 Gln Ile Val Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile 770 775 780 Ser Ile Asp Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys 785 790 795 800 Met Glu Pro Ile Ser Ala Phe Ala Gly Glu Asp Phe Lys Gly Gly Thr 805 810 815 Leu Pro Pro Gly Thr Glu Pro Thr Val Asp Thr Val Pro Val Gln Pro 820 825 830 Ile Pro Ala Tyr Trp Tyr Tyr Val Met Ala Ala Gly Gly Ala Val Leu 835 840 845 Val Leu Ala Ser Val Val Leu Ala Leu Val Leu His Tyr His Arg Phe 850 855 860 Arg Tyr Ala Ala Lys Lys Thr Asp His Ser Ile Thr Tyr Lys Thr Ser 865 870 875 880 His Tyr Thr Asn Gly Ala Pro Leu Ala Val Glu Pro Thr Leu Thr Ile 885 890 895 Lys Leu Glu Gln Glu Arg Gly Ser His Cys 900 905
(210) 25
(211) 195 (212) DNA (213) human (220) (221) CDS (222) (1)..(195)
(400) 25
ttc gag gga gtg ata ggg aaa gga cgt tcc gga gag att gcc att gat 48
Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ala Ile Asp 1 5 10 15 gac att cgg ata agc act gat gtc cca ctg gag aac tgc atg gaa ccc 96
Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro 20 25 30 atc tcg gct ttt gca ggg ggc acc ctc ctg cca ggg acc gag ccc aca 144 Ile Ser Ala Phe Ala Gly Gly Thr Leu Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr 35 40 45 gtg gac acg gtg ccc atg cag ccc atc cca gcc tac tgg tat tac gta 192 Val Asp Thr Val Pro Met Gln Pro Ile Pro Ala Tyr Trp Tyr Tyr Val 50 55 60 atg 195 Met 65
(210) 26
(211) 65
(212) PRT (213) human (400) 26
Phe Glu Gly Val Ile Gly Lys Gly Arg Ser Gly Glu Ile Ala Ile Asp 1 5 10 15 Asp Ile Arg Ile Ser Thr Asp Val Pro Leu Glu Asn Cys Met Glu Pro 20 25 30 Ile Ser Ala Phe Ala Gly Gly Thr Leu Leu Pro Gly Thr Glu Pro Thr 35 40 45 Val Asp Thr Val Pro Met Gln Pro Ile Pro Ala Tyr Trp Tyr Tyr Val 50 55 60 Met 65
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｋ 16/18 Ｃ０７Ｋ 16/28 ４Ｈ０４５ 16/28 Ｃ１２Ｎ 1/15 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/19 1/19 1/21 1/21 Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ 5/10 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 15/09 ＺＮＡ 33/50 Ｚ Ｃ１２Ｐ 21/02 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ａ６１Ｋ 37/02 33/50 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ａ 33/53 15/00 ＺＮＡＡ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘ，ジガン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94143, サンフランシスコ，ユニバーシティ オブ カリフォルニア，サンフランシスコ，デ パートメント オブ アナトミー，ボック ス 0452 (72)発明者 チェン，ハング アメリカ合衆国 カリフォルニア 94143, サンフランシスコ，ユニバーシティ オブ カリフォルニア，サンフランシスコ，デ パートメント オブ アナトミー，ボック ス 0452 Ｆターム(参考） 2G045 AA34 BB14 BB46 BB50 BB51 CB01 DA36 FB02 FB03 FB08 4B024 AA01 AA11 BA63 CA04 DA02 EA04 GA11 HA01 HA11 4B064 AG20 CA10 CA19 CC24 DA01 DA13 4B065 AA90X AA93Y CA24 CA44 CA46 4C084 AA02 AA06 AA07 BA01 BA08 BA22 BA44 CA53 DC50 ZA012 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 CA40 DA50 DA76 EA50 FA72 FA74

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 配列番号：２、４、８、１０、１２、１４、１６、１８、２
    ０、２２又は２４のアミノ酸配列を含んでなる単離されたポリペプチド、又はマ
    ウス、ニワトリもしくはショウジョウバエニューロピリン-１の何れのｃＤＮＡ にも配列番号：２６にも見いだされないその少なくとも８の残基ドメインを含ん
    でなるその欠失変異体であり、セマホリン結合又は結合阻害活性、ニューロン変
    調又は変調阻害活性及びセマホリンレセプター特異的抗原性又は免疫原性の少な
    くとも一つから選択される活性を有しているポリペプチド。
  2. 【請求項２】 配列番号：２、１８又は２０のアミノ酸配列又はその欠失変
    異体を含んでなり、上記ドメインがヒト特異的ＳＲ配列を含んでなる請求項１に
    記載の単離ポリペプチド。
  3. 【請求項３】 配列番号１、３、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、
    ２１又は２３のストランドあるいは配列番号１、３、７、９、１１、１３、１５
    、１７、１９、２１又は２３の少なくとも２４の連続塩基を含んでなり、それぞ
    れマウス、ニワトリ及びショウジョウバエニューロピリン-１ｃＤＮＡの存在下 で、配列番号１、３、７、９、１１、１３、１５、１７、１９、２１又は２３を
    含んでなる第２の核酸と特異的にハイブリダイズするのに十分な単離された又は
    組換え体の第１の核酸。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載のポリペプチドをコードする組換え核酸。
  5. 【請求項５】 請求項４に記載の核酸を含んでなる細胞。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載のポリペプチドに特異的に結合する抗体。
  7. 【請求項７】 請求項４に記載の核酸を宿主細胞又は細胞抽出物内に導入し
    、上記核酸が転写物として発現され、該転写物が上記ポリペプチドを含んでなる
    翻訳産物として発現される条件下で上記宿主細胞又は抽出物をインキュベートし
    、上記翻訳産物を単離することを含んでなるＳＲポリペプチドの製造方法。
  8. 【請求項８】 ＳＲポリペプチドとセマホリンの少なくとも一つを含んでな
    る細胞を変調する方法において、相互作用のインヒビターを含んでなる組成物の
    有効量に細胞を接触させることによりＳＲポリペプチドとセマホリンの相互作用
    を変調する工程を含んでなり、ここで細胞の特性が変調され、上記細胞はニュー
    ロンで、上記特性は軸索成長及び／又は誘導であり、上記インヒビターは請求項
    １に記載のポリペプチドである方法。
  9. 【請求項９】 ＳＲポリペプチドの結合標的に対する相互作用を変調する薬
    剤のスクリーニング方法において、 請求項１に記載の単離ポリペプチド、上記ポリペプチドの結合標的、及び候補
    薬剤を含む混合物を、該薬剤が存在しなかったら上記ポリペプチドが基準親和性
    をもって上記結合標的に特異的に結合する条件下で、インキュベートし、 上記結合標的に対する上記ポリペプチドの結合親和性を検出して薬剤偏向親和
    性を決定する工程を含んでなり、 薬剤偏向親和性と基準親和性の間の差が、上記結合標的に対する上記ポリペプ
    チドの結合を上記薬剤が変調することを示す方法。
  10. 【請求項１０】 上記結合標的がセマホリンポリペプチドである請求項９に
    記載の方法。
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