JP2001507340A - 抗癌薬としてのビアリール−ピリドキナゾリノン誘導体 - Google Patents
抗癌薬としてのビアリール−ピリドキナゾリノン誘導体Info
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、抗新生物薬として有用な式(ａ)：
［式中、(Ａ)ｎ＝２〜４；(Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成しうるアルキル部分；(Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される；(Ｄ)Ｘは、２位または３位に存在し、２-ナフチル、１-ナフチル、１-フェナントレニル、２-フェナントレニル、３-フェナントレニル、４-フェナントレニル、９-フェナントレニル、フェニル、および、一置換または多置換されたフェニル(ここで、該置換基は、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ4およびフェニルからなる群から選択される)からなる群から選択される；Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成しうるアルキル基；(Ｅ)Ｗは、Ｈ、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｒ4から選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Description
【発明の詳細な説明】
抗癌薬としてのビアリール-ピリドキナゾリノン誘導体
発明の背景
ＤＮＡ挿入抗腫瘍薬の大部分は、一般的な構造:１個または２個の柔軟な側鎖
を備えた三環式または四環式の発色団を有する。デニー(Denny)らは、有効な抗
癌薬としてのＮ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(Ｉ)の合成および生物学的活性を報告した
。
[ミューティション・リサーチ(Mutation Research),232:233(1990)]。これらの
報告において、彼らは、この化合物があるインビトロ活性および突然変異誘発活
性を示したが、Ｐ３８８マウスモデルで不活性であったと主張している。エベイ
ド(Ebeid)らは、Ｎ-(ｐ-置換されたスルファモイルフェニル)-１１-オキソ-１１
Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(II)の合成を報告した。
インビトロ活性を示した化合物は、ただ１つである。[エジプシャン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス(Egypt．J．Pharm．Sci.），33
:293(1992)]。
置換された１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリンは、抗アレルギ
ー薬として特許されている。本願で説明するビアリール化合物は、これらの特許
および上記の参考文献のいずれにも包含されない。[米国特許第4,033,961号、第
4,104,389号および第4,384,396号]。
発明の簡単な要旨
本発明は、式：［式中、
(Ａ)ｎ＝２〜４；
(Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択
されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる
アルキル部分;
(Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される；
(Ｄ)Ｘは、２位または３位に存在し、２-ナフチル、１-ナフチル、１-フェナ
ントレニル、２-フェナントレニル、３-フェナントレニル、４-フェナントレニ
ル、９-フェナントレニル、フェニル、および、一置換または多置換されたフェ
ニル(ここで、該置換基は、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｈ、-
ＣＯ2Ｒ4およびフェニルからなる群から選択される)からなる群から選択される
；
Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；
Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから選択
されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる
アルキル基；
(Ｅ)Ｗは、Ｈ、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｒ4から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のより好ましい具体例は、式：［式中、
(Ａ)ｎ＝２〜４；
(Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択
されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる
アルキル部分；
(Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される；
(Ｄ)Ｘは、２位または３位に存在し、２-ナフチル、１-ナフチル、１-フェナ
ントレニル、２-フェナントレニル、３-フェナントレニル、４-フェナントレニ
ル、９-フェナントレニル、フェニル、および、一置換または多置換されたフェ
ニル(ここで、該置換基は、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｈ、-
ＣＯ2Ｒ4およびフェニルからなる群から選択される)からなる群から選択される
；
Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキル；
Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから選択
されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる
アルキル基］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩により提供される。
Ｒ1およびＲ2は、好ましくは、同一または相異なる(Ｃ1-Ｃ3)アルキル基、あ
るいは、それらは、一緒になって、４〜７員環を形成する；より好ましくは、そ
れらは共にメチルであるか、あるいは、それらはピロリジン環を形成する。Ｒ3
は、好ましくはＨである。ｎは、好ましくは２である。Ｒ4は、好ましくはメチ
ルである。Ｒ5およびＲ6は、好ましくはメチルまたは両方が水素であり、好まし
くは、それらは同一である。Ｘは、好ましくは２位に存在する。それは、好まし
くはフェニル、一置換または多置換されたフェニル(ここで、該置換基は、-ＯＲ4
、-ＮＲ5Ｒ6、-ＣＦ3およびフェニルからなる群から選択される)である。特に
好ましいＸの値は、フェニル、３-アミノフェニル、３-ジメチルアミノフェニル
、４-メトキシフェニル、２-アミノフェニルおよび３,４-ジメトキシフェニルで
ある。
ここで用いる場合、「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖部分
および有枝部分をいずれも包含する。その例としては、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ｎ-プロピル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチルおよびｎ-ブチルが挙げられる。
発明の詳細な説明
式７に包含される化合物の製造は、下記のフローシートＡ(ここで、ｎ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3およびＸは上記と同意義)に示されている。２-アミノ-５-ヨード安息香
酸２は、アントラニル酸のヨウ素化により製造することができる。［クレイム，
シー・ジェイ(Klemme，C.J.)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J．Org．Chem.),5:227(1940)]。触媒量の鉱酸(例えば、塩酸)の存在下、極性プ
ロトン溶媒(例えば、エタノールまたは含水エタノール)中、８０℃を越える温度
で、２-アミノ-５-ヨード安息香酸２を２-クロロ安息香酸３と縮合させて、ヘテ
ロ環式化合物４を得る。４のカルボン酸基は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメ
タン)中、カップリング剤(例えば、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(
ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬))、塩
アミン５と反応させることにより、アミド６に変換することができる。場合によ
つては、位置異性体アミドの混合物が形成されるが、所望のアミドは、それらか
ら、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶により単離することができる。化合
物７は、触媒量のパラジウム(０)(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム(０)(Ｐｄ(ＰＰｈ3)4))、水中における塩基(例えば、炭酸ナトリウ
ム)、および不活性溶媒(例えば、トルエン)の存在下、還流温度またはそれ以
下で、６をアリールホウ素酸８とパラジウム(０)触媒カップリング反応させるこ
とにより製造する。
アミド６を製造する別の方法は、まず、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)
中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、４を塩化オキサリルと反応させ
ることにより、酸４をその酸塩化物９に変換することを必要とする。酸塩化物９
は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン)
の存在下で、アミン５と反応させて、アミド６を得る。場合によっては、位置異
性体アミドの混合物が形成されるが、所望のアミドは、それらから、クロマトグ
ラフィー、蒸留または再結晶により単離することができる。
化合物７への別の方法は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中、パラジウム(０)
(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))の存在下、還流
温度またはそれ以下で、ヨウ化物６をアリールスズ誘導体１０と反応させること
である。フローシートＡ フローシートＡ(つづき) 本発明の様々なアミドの位置異性体混合物の製造を回避するために、下記のフ
ローシートＢ〜Ｅに示されているように、保護された形態のアミンおよびアルコ
ールを利用することができる。フローシートＢ〜Ｅに示されている製造は、代表
的なものであり、それがすべてではなく、ハロゲン原子の位置と無関係に、任意
のカルボン酸４に適用することができる。
カルボン酸４は、下記のフローシートＢに示されているように、不活性溶媒(
例えば、ジクロロメタン)中、カップリング剤(例えば、ＢＯＰ試薬)、塩基(例
ド１２(ここで、ｎおよびＸは上記と同意義、ｍは０〜４)を得る。アミド１２は
、上記のフローシートＡに示されているように、パラジウム(０)触媒カップリン
グ反応させて、ビアリール１３を得る。適当な溶媒中で、１３を酸(例えば、塩
酸またはトリフルオロ酢酸)と反応させることにより、１３を脱保護化して、化
合物１４を得る。フローシートＢ 式１８に包含される本発明の化合物の製造は、下記のフローシートＣ(ここで
、ｎおよびＸは上記と同意義、ｍは０〜４)に示されている。カルボン酸４は、
カ
および不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で、アミン１５と反応させ
て、アミド１６を得る。アミド１６は、上記のフローシートＡに示されているよ
うに、パラジウム(０)触媒カップリング反応させて、化合物１７を得る。適当な
溶媒中で、１７を酸(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)と反応させることに
より、１７を脱保護化して、化合物１８を得る。フローシートＣ 式２２に包含される本発明の化合物の製造は、下記のフローシートＤ(ここで
、ｎ、ＷおよびＸは上記と同意義、ｍは０〜４)に示されている。カルボン酸４
は、
基)および不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で、アミン１９と反応
させて、アミド２０を得る。アミド２０は、上記のフローシートＡに示されてい
るように、パラジウム(０)触媒カップリング反応させて、ビアリール２１を得る
。適当な溶媒中で、２１を酸(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)と反応させ
ることにより、２１を脱保護化して、化合物２２を得る。フローシートＤ 式２６に包含される本発明の化合物の製造は、下記のフローシートＥ(ここで
、ｎ、ＷおよびＸは上記と同意義、ｍは０〜４)に示されている。カルボン酸４
は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、カップリング剤(例えば、ＢＯＰ
試薬)、アミド２４を得る。アミド２４は、上記のフローシートＡに示されているように
、パラジウム(０)触媒カップリング反応させて、化合物２５を得る。適当な溶媒
中で、２５を酸(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)と反応させることにより
、２５を脱保護化して、化合物２６を得る。フローシートＥ 式１５、１９、１１および２３に包含される本発明の化合物の製造は、下記の
フローシートＦ(ここで、ｎは上記と同意義)に示されている。ジアミン２７は、
不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ))中で、炭酸ジ-tert-ブチル((
ｔ-ＢＯＣ)2Ｏ)と反応させて、一保護化されたジアミン１５を得る。
トリアミン２８は、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、塩基(例え
ば、トリエチルアミン(ＮＥｔ3))の存在下で、２-(tert-ブトキシカルボニルオ
キシイミノ)-２-フェニル-アセトニトリル(ＢＯＣ-ＯＮ試薬)と反応させて、二
保護化されたトリアミン１９を得る。
テトラミン２９は、不活性溶媒(例えば、ＴＨＦ)中、塩基(例えば、トリエチ
ルアミン(ＮＥｔ3))の存在下で、ＢＯＣ-ＯＮ試薬と反応させて、二保護化され
たテトラミン１１を得る。フローシートＦ フローシートＦ(つづき) ジアミノアルコール３０は、不活性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド(ＤＭ
Ｆ))中、高温で、無水フタル酸と反応させて、アミン３１を得る。アミン３１は
、不活性溶媒(例えば、ＤＭＦ)中で二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させて、アミン３２
を得る。不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、４-ジメチルアミノピリ
ジン(ＤＭＡＰ)および塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下で、３２をシリ
ル化剤(例えば、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(ＴＢＤＭＳ-Ｃｌ))と反応
させて、シリルエーテル３３を得る。アルコール溶媒(例えば、エタノール)中、
還流温度またはそれ以下で、３３をヒドラジン水和物で処理することにより、フ
タルイミド保護基を除去して、アミン２３を得る。
式８および１０に包含される本発明の化合物の製造は、下記のフローシートＧ
(ここで、Ｘは上記と同意義、Ｙは、ｎ-ブチル、sec-ブチル、ｔ-ブチル、フェ
ニルから選択され、Ｚは、ｎ-ブチル、sec-ブチルおよびｔ-ブチルから選択され
る)に示されている。
臭化アリール３４(ここで、Ｘは上記と同意義)は、不活性溶媒(例えば、エー
テル)中、−１００℃〜室温の温度で、アリールまたはアルキルリチウムＹ-Ｌｉ
(ここで、Ｙは上記と同意義)と金属-ハロゲン交換を行う。得られたアニオンは
、ホウ酸トリメチル(Ｂ(ＯＭｅ)3)と反応させた後、酸性処理して、８を得る。
場合によっては、不活性溶媒(例えば、エーテル)中、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメ
チルエチレンジアミン(ＴＭＥＤＡ)の存在下または非存在下、−１００℃〜室温
の温度で、アルキルリチウムＺ-Ｌｉ(ここで、Ｚは上記と同意義)と反応させる
ことにより、３５(ここで、Ｘは上記と同意義)などの芳香族基質を直接金属化す
ることができる。得られたアニオンは、Ｂ(ＯＭｅ)3と反応させた後、酸性処理
して、８を得る。
上記のアニオンは、トリブチルスズクロリド(ｎ-Ｂｕ)3ＳｎＣｌと反応させて
、アルキルスズ誘導体１０を得ることもできる。フローシートＧ 本発明のピリドキナゾリノン(ここで、Ｘは３位に結合)の製造は、置換された
２-アミノ-４-ヨード安息香酸を出発物質として用いて同様に実施すればよい。
本発明の化合物は、置換された２-アミノ-５-ブロモ安息香酸または置換された
２-アミノ-４-ブロモ安息香酸を用いて製造してもよい。
式４３に包含される本発明の化合物の製造は、下記のフローシートＨ(ここで
、Ｗ、Ｘ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義)に示されている。
無水４-ブロモフタル酸３６は、溶媒(例えば、メタノール)中、周囲温度また
はその付近で、ナトリウムメトキシドと反応させて、２つのエステル３７および３８
の混合物を得る。この２つのエステルの混合物は、従来の方法(例えば、ク
ロマトグラフィー、再結晶または蒸留)で分離すればよい。あるいは、エステル３７
および３８の混合物は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中、２３℃〜１５０
℃の温度で、ジフェニルホスホリルアジド((ＰｈＯ)2Ｐ(Ｏ)Ｎ3)と反応させた後
、含水アセトンで加水分解して、アミン３９および４０の混合物を得る。こ
れらのアミンは、クロマトグラフィー、再結晶または蒸留により、容易に互いに
分離可能である。
アミン３９は、触媒量の鉱酸(例えば、塩酸)の存在下、極性プロトン溶媒(エ
タノール、メタノールまたは含水エタノール)中、８０℃を超える温度で、２-ク
ロロニコチン酸３と縮合させて、ヘテロ環式化合物４１を得る。４１のカルボン
酸基は、カップリング剤(例えば、ＢＯＰ試薬)、塩基(例えば、ヒューニッヒ
５と反応させることにより、アミド４２に変換することができる。場合によって
は、位置異性体アミドの混合物が形成されるが、所望のアミドは、それらから、
クロマトグラフィー、蒸留または再結晶により単離することができる。
化合物４３は、触媒量のパラジウム(０)(例えば、テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(０)(Ｐｄ(ＰＰｈ3)4))、水中における塩基(例えば、炭酸
ナトリウム)、および不活性溶媒(例えば、トルエン)の存在下、還流温度または
それ以下で、４２をアリールホウ素酸８とパラジウム(０)触媒カップリング反応
させることにより製造する。
アミド４２を製造する別の方法は、まず、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタ
ン)中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、４１を塩化オキサリルと反
応させることにより、酸４１をその酸塩化物４４に変換することを必要とする。
酸塩化物４４は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩基(例えば、トリ
エチルアミン)の存在下で、アミン５と反応させて、アミド４２を得る。場合に
よっては、位置異性体アミドの混合物が形成されるが、所望のアミドは、それら
から、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶により単離することができる。
化合物４３への別の方法は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中、パラジウム(
０)(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4)の存在下、還流温度またはそれ以下で、臭化物４ ２
をアリールスズ誘導体１０と反応させることである。
あるいは、アミン４０は、Ｘが２位で置換された化合物を製造するのに用いれ
ばよい。本発明の化合物は、置換された無水４-ヨードフタル酸を用いて製造し
てもよい。フローシートＨ フローシートＨ(つづき) 従って、本発明は、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の製造方法をも
提供する。かかる方法は、式４５：
［式中、Ｒ7はブロモまたはヨード］
で示される化合物を式４６：
Ｙ-Ｂ(ＯＨ)2 ４６
で示される化合物または式４７：
Ｙ-Ｓｎ(Ｒ8)3 ４７
［式中、各Ｒ8は、独立して、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル］
で示される化合物と反応させることからなる。
医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸
、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタ
ンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マン
デル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸およびベンゼンスルホン酸などの医
薬上許容される有機酸および無機酸から誘導されるものである。
本発明の化合物は、下記の標準的な薬理学的試験法において、本発明の代表的
な化合物に対して得られた結果により示されるように、抗新生物薬として有用で
ある。
二細胞系試験法の説明
Ａ２７８０ＳおよびＡ２７８０ＤＤＰ細胞［バイオケミカル・アンド・モレキ
ュラー・プロパティーズ・オブ・シスプラチン-レジスタント・Ａ２７８０
セルズ・グローン・イン・フォリニック・アシッド(Biochemical and Molecular
Properties of Cisplatin-resistant A2780 Cells Grown in Folinic Acid)[ホ
リニン酸中で増殖させたシスプラチン抵抗性Ａ２７８０細胞の生化学的および分
子論的性質]；ワイ・ルー(Y．Lu)、ジェイ・ナン(J．Hnan)、およびケイ・スキ
ャンロン(K．Scanlon)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ． Biol．Chem.
),263,4891-4894,1988］を、５％ウシ胎児血清、５０μｇ/ｍＬスト
レプトマイシン、５０単位/ｍＬペニシリン、５０μｇ/ｍＬゲンタマイシン、０
.０３％ Ｌ-グルタミン、１ｎＭエストラジオール、１ｎＭテストステロン、５
μｇ/ｍＬインスリン、５μｇ/ｍＬ トランスフェリン、および５ｎｇ/ｍＬ亜セ
レン酸を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中、３7℃、５％ＣＯ2を含有する加湿
雰囲気下で増殖させる。実験は、同じ培地で実施する。
実験の第０日目に、細胞を濃度５×１０4/ｍＬでプレートする。第１日目に、
対照細胞をトリクロロ酢酸で固定し、残りの細胞に試験化合物の５倍希釈液を加
える(実験は２通り行う)。第３日目(薬物に４８時間曝した後)に、すべての細胞
をトリクロロ酢酸で固定し、０.４％スルホロダミンＢで染色し、吸光度を５２
０ｎｍで読み取る。ＩＣ50(５０％阻害を引き起こす濃度)を各薬物について求め
る。
マウス腫瘍の標準薬理学的試験法 マウスＰ３８８白血病
試験の第０日目に、ＣＤ２Ｆ1マウスに１×１０6腫瘍細胞を腹腔内注射する。
腫瘍移植後の第１、５および９日目に、薬物を腹腔内投与する。正の薬物応答は
、平均寿命の上昇率(％ＩＬＳ)が偽薬処理した対照に比べて２５％以上であるこ
とにより示される。薬物処理した動物の平均寿命が偽薬処理した対照より１５％
以上も短い場合には、薬物は有毒であるとみなす。
マウス結腸２６進行性転移性腫瘍
試験の第０日目に、ＣＤ２Ｆ1マウスに５×１０5腫瘍細胞を腹腔内注射する。
腫瘍移植後の第５、９および１３日目に、薬物を腹腔内投与する。正の薬物応答
は、平均寿命の上昇率(％ＩＬＳ)が偽薬処理した対照に比べて２５％以上である
ことにより示される。薬物処理した動物の平均寿命が偽薬処理した対照より１５
％以上も短い場合には、薬物は有毒であるとみなす。
ヒト腫瘍の異種移植による標準的な薬理学的試験法
ヒト腫瘍断片を無胸腺ヌードマウスに皮下移植する。腫瘍量が１００〜１５０
ｍｇになるまで、腫瘍を増殖させる。試験の第０日目に、マウスを処理グループ
に入れる。このとき、各グループのマウスは、ほぼ同じ大きさの腫瘍(腫瘍の進
行段階)を有するようにする。第１、５および９日目に、薬物を腹腔内投与する
。第２８日目まで７日ごとに、腫瘍の長さおよび幅をノギスで測定することによ
り、各マウスの腫瘍量を求める。次いで、各グループの動物について平均腫瘍量
を算出し、相対的な腫瘍増殖率を求める。相対的な腫瘍増殖率は、ある日の腫瘍
量と第０日目の腫瘍量との比率として定義される。％Ｔ/Ｃ(処理グループの相対
的な腫瘍増殖率を偽薬グループの相対的な腫瘍増殖率で割り、１００を掛けた値
)の算出は、測定した各日に行う。正の薬物応答は、％Ｔ/Ｃ値が６０％未満であ
り、スチューデントｔ検定のｐ値が０.０５未満であることにより示される。薬
物投与に関係したグループにおける２０％以上の死は、毒性を示す。表１ ２つの癌細胞系、Ａ２７８０ＤＤＰおよびＡ２７８０Ｓ系における インビトロでの細胞毒性の結果 表２ インビボでのマウス腫瘍の結果 上記の標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基いて、本発明の化合物は、
抗新生物薬として有用である。さらに詳しくは、本発明の化合物は、新生物細胞
の増殖を阻害したり、新生物細胞の細胞死を引き起こしたり、また、新生物細胞
を根絶するのに有用である。それゆえ、本発明の化合物は、肉腫および癌種を含
めて、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵巣癌などの充実性腫瘍
；白血病；リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびに他の新生物疾患状
態を治療するのに有用である。
上記の用途に加えて、本発明の化合物の多くは、本発明の他の化合物を製造す
るのに有用である。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性な希釈剤または吸収性食用担体と共に
、経口的に投与したり、それらを硬質または軟質カプセルに封入したり、それら
を錠剤に圧縮成形したり、あるいは、それらを食物または食餌に直接配合すれば
よい。治療的な経口投与の場合、これらの活性化合物は、賦形剤と共に配合し、
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤などの形態で用いればよ
い。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有すべき
である。これらの組成物中における上記化合物の割合は、もちろん、様々である
が、投与単位の重量の約２％〜約６０％であると好都合である。かかる治療上有
用な組成物中における活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなものであ
る。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活
性化合物を含有するように製造される。
錠剤、カプセル剤などは、結合剤(例えば、トラガカントガム、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチン)、賦形剤(例えば、リン酸二カルシウム)、崩
壊剤(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸)、滑沢剤(例えば
、ステアリン酸マグネシウム)および甘味剤(例えば、ショ糖、乳糖またはサッカ
リン)を含有していてもよい。投与単位の形態がカプセル剤である場合、それは
、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含有していてもよい。
様々な他の材料が、剤皮として、あるいは投与単位の物理的形態を変更するた
めに存在していてもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖またはその両方で
コーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に
加えて、ショ糖を甘味剤として、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを保存
剤として、色素ならびに香味剤(例えば、サクランボ香料またはオレンジ香料)を
含有していてもよい。
これらの活性化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の液
剤または懸濁剤は、界面活性剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)と適宜
混合した水中に製造することができる。分散剤は、グリセロール、液状ポリエチ
レングリコールおよびそれらの油中混合物中に製造することもできる。保存およ
び使用に関する通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するため
に保存剤を含有する。
注射用途に適した医薬形態としては、無菌の水溶液または懸濁液、および、無
菌の注射液剤または分散剤を即席に調製するための無菌の粉末が挙げられる。す
べての場合に、その形態は、無菌でなければならず、また、注射が容易に可能と
なる程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定
でなければならず、また、微生物(例えば、細菌類および真菌類)の汚染作用に対
して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール
(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコ
ール)、その適当な混合物、および植物油を含めて、溶媒または分散媒とするこ
とができる。
本発明の化合物は、エアロゾルの形態で気道に直接投与してもよい。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を説明するものである。
実施例１ [[( ２-アミノエチル)イミノ]-ジ-２,１-エタンジイル]ビスカルバミン酸 ビス(１,１-ジメチルエチル)エステル
トリス(２-アミノエチル)アミン(１０.０ｇ、６８.４ミリモル)、トリエチル
アミン(２８.６ｍＬ、２０５ミリモル)および乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ、
１００ｍＬ)の０℃溶液に、乾燥ＴＨＦ(２００ｍＬ)に溶解した２-(tert-ブトキ
シカルボニルオキシイミノ)-２-フェニルアセトニトリル(ＢＯＣ-ＯＮ試薬、３
３.７ｇ、１３６.８ミリモル)の溶液を滴下した。この反応混合物を０℃で４時
間攪拌し、ジクロロメタン(１５０ｍＬ)で希釈し、食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し
た。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(２５０ｇ、
１０％メタノール/クロロホルムで溶離)して、生成物を淡黄色の油状物１１.０
６ｇとして得た。
実施例２ ( ２-アミノエチル)カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン(１Ｌ)に溶解したエチレンジアミン(１３７.７ｇ、２
.２９モル)の０℃溶液に、機械的に攪拌しながら、乾燥テトラヒドロフラン(２
５０ｍＬ)に溶解した二炭酸ジ-tert-ブチル(１００ｇ、４５８ミリモル)を滴下
した。滴下漏斗をテトラヒドロフラン(１６７ｍＬ)ですすいだ。この反応混合物
を室温に加温し、室温で１時間保持した後、食塩水(１Ｌ)で希釈した。水相をク
ロロホルム(３×７５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製(６５０ｇ、５％〜２０％メタノール/クロロホルムで溶
離)して、生成物を淡黄色の油状物４９.９４ｇとして得た。
実施例３ ( イミノジ-２,１-エタンジイル)ビスカルバミン酸 ビス(１,１-ジメチルエチル)エステル
乾燥テトラヒドロフラン(１５０ｍＬ)およびトリエチルアミン(２０.３ｍＬ１
４５ミリモル)に溶解したジエチレントリアミン(５ｇ、４８.５ミリモル)の０℃
溶液に、乾燥テトラヒドロフラン(２８８ｍＬ)に溶解した２-(tert-ブトキシカ
ルボニルオキシイミノ)-２-フェニルアセトニトリル(ＢＯＣ-ＯＮ試薬、２３.８
７ｇ、９６.９ミリモル)の溶液を１時間かけて滴下した。この反応混合物
を０℃で３時間保持した後、真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム(
１５０ｍＬ)および食塩水(１５０ｍＬ)に懸濁し、クロロホルム(４×２５０ｍL)
で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(１
５０ｇ、１０％メタノール/クロロホルムで溶離)して、生成物を無色の油状物１
２.６２ｇとして得た。
実施例４ [ ２-(１,３-ジヒドロ-１,３-ジオキソ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)エチル]- ( ２-ヒドロキシエチル)カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル
２-(２-アミノエチルアミノ)エタノール(２０ｇ、１９２.０ミリモル)、無水
フタル酸(３１.３ｇ、２１１.２ミリモル)および乾燥ジメチルホルムアミド(５
２ｍＬ)の溶液を１４５℃で１８時間加熱した後、室温に冷却した。ジメチルホ
ルムアミドを真空中で除去した。残渣をジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)に溶
解し、０℃に冷却した。この溶液に、ジメチルホルムアミド(１００ｍＬ)に溶解
した二炭酸ジ-tert-ブチル(４１.９１ｇ、１９２ミリモル)の溶液を３０分間か
けて滴下した。この溶液を室温に加温し、周囲温度で６時間保持した後、真空中
で濃縮した。残渣を食塩水(３５０ｍＬ)に懸濁し、クロロホルム(３×４００ｍ
Ｌ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで３回
精製(２００ｇ、７０％酢酸エチル/ヘキサンで溶離)して、生成物を無色の固形
物９.１４ｇとして得た。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5として)：
計算値：Ｃ，６１.０７；Ｈ，６.６３；Ｎ，８.３８。
実測値：Ｃ，６１.０７；Ｈ，６.７０；Ｎ，８.０１。実施例５ [ ２-(１,３-ジヒドロ-１,３-ジオキソ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)エチル]- [ ２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]カルバミン酸 １,１-ジメチルエチルエステル
乾燥ジクロロメタン(６０ｍＬ)、トリエチルアミン(２２.６ｍＬ、１６１.８
ミリモル)および４-ジメチルアミノピリジン(１９７.７ｍｇ、１.６２ミリモル)
に溶解した[２-(１,３-ジヒドロ-１,３-ジオキソ-２Ｈ-イソインドール-２-イル
)エチル](２-ヒドロキシエチル)カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(１
０.８２ｇ、３２.４ミリモル)の０℃溶液に、tert-ブチルジメチルシリルクロリ
ド(４.８８ｇ、３２.４ミリモル)を加えた。この溶液を室温に一晩加温した後、
食塩水(２５０ｍＬ)で希釈した。水層をジクロロメタン(４×２５０ｍＬ)で抽出
した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(５５５ｇ
、２％メタノール/クロロホルムで溶離)して、生成物を淡黄色の油状物１４.５
２ｇとして得た。
実施例６ ( ２-アミノエチル)[２-[[(１,１-ジメチルエチル)- ジメチルシリル]オキシ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル
[２-（１,３-ジヒドロ-１,３-ジオキソ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)エチル
][２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]カルバミン酸１
,１-ジメチルエチルエステル(１４.５２ｇ、３２.４ミリモル)、ヒドラジン水和
物(７.８５ｍＬ、１６１.８ミリモル)およびエタノール(５００ｍＬ)の溶液を、
機械的に攪拌しながら、１８時間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し
、濾過した。濾液を濃縮乾固した後、エーテル(５００ｍＬ)に懸濁し、再び濾過
した。濾液を濃縮乾固した後、エーテル(５００ｍＬ)に再懸濁し、濾過した。濾
液
を濃縮乾固して、淡黄色の油状物８.５３ｇを得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ３１９(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例７ [ １,１'-ジフェニル]-２-イルホウ素酸
エーテル(１２５ｍＬ)中におけるtert-ブチルリチウム(ペンタン中の１.７Ｍ
溶液２５.２ｍＬ．４２.９ミリモル)の−７８℃溶液に、２-ブロモビフェニル(
５.０ｇ、２１.５ミリモル)を一度に加えた。１５分後、エーテル(２０ｍＬ)を
加えた。１５分間以上の後、ホウ酸トリメチル(１２.２ｍＬ、１０７.３ミリモ
ル)を加え、−７８℃で３０分間攪拌し続けた後、室温に加温した。この反応混
合物を水(２００ｍＬ)で希釈し、室温で３０分間攪拌した。水層をエーテル(３
×１００ｍＬ)で抽出した。合わせたエーテル層を食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣(４.０ｇ
)は、濃厚な無色の油状物であり、放置すると固化したが、次の実験にそのまま
用いた。
実施例８ [ １,１'-ジフェニル]-３-イルホウ素酸
エーテル(１２５ｍＬ)中に溶解した３-ブロモビフェニル(５.０ｇ、２１.５ミ
リモル)の−７８℃溶液に、tert-ブチルリチウム(ペンタン中の１.７Ｍ溶液２５
.２ｍＬ、４２.９ミリモル)を５分間で加えた。−７８℃で１時間攪拌し続けた
。この冷たい溶液にホウ酸トリメチル(１２.２ｍＬ、１０７.３ミリモル)を２分
間で加え、−７８℃で１時間攪拌し続けた後、１時間で室温に加温した。この溶
液に水(２００ｍＬ)および１０％塩酸水溶液(３０ｍＬ)を加え、１０分間攪拌し
続けた後、エーテル(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(１
００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
した。単離した象牙色の固形物(４.０ｇ)は、次の実験にそのまま用いた。実施例９ [ ３-(ジメチルアミノ)フェニル]ホウ素酸
エーテル(５ｍＬ)中におけるｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の２.５Ｍ溶液４.
８ｍＬ、１２ミリモル)の−７８℃溶液に、３-ブロモ-Ｎ,Ｎ-ジメチルアリニン(
１.７２ｇ、１０.０ミリモル；ジュマニーニ，エイ・ジー(Giumanini，A.G.)、
キアヴァリ，ジー(Chiavari，G.)、ミュジアーニ，エム・エム(Musiani，M.M.)
、ロッシ，ピー(Rossi，P.)、シンセシス(Synthesis),1980,743)を滴下した。５
分後、エーテル５ｍＬ中におけるホウ酸トリメチル(１.３５ｍＬ、１３ミリモル
）の溶液を１０分間かけて滴下した。この反応物を１時間攪拌した後、室温に加
温し、一晩攪拌した。この反応混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、真空中で濃縮し
た。残渣に氷酢酸(ＨＯＡｃ)(１.５ｍＬ)およびEｔＯＨ(２０ｍＬ)を加えた。次
いで、得られた混合物を３０分間加熱還流し、真空中で濃縮した。残渣(３.１６
ｇ)は、透明な黄色の油状物であり、濃厚な白色のガム質に固化した。
実施例１０ ２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
２-アミノ-５-ヨード安息香酸(２５ｇ、９５.０ミリモル)、２-クロロ安息香
酸(１４.９７ｇ、９５.０ミリモル)、濃塩酸(３.１７ｍＬ、３８ミリモル)およ
びエタノール(１５０ｍＬ)の溶液を１８時間加熱還流した後、０℃に冷却した。
沈殿物を濾過により採取し、濾過物を新鮮なエタノール(２００ｍＬ)で洗浄した
。この沈殿物を真空中、五酸化リン上で乾燥させて、生成物を黄色の固形物１２
.０ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ３６７(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１１ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
（２５ｇ、６２.１ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(７.１６ｍＬ、
６５.２ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１０８.２ｍＬ、６２１
ミリモル)およびジクロロメタン(５７０ｍＬ)の室温溶液に、ベンゾトリアゾー
ル-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート(３５.７１ｇ、８０.７ミリモル)を一度に加えた。１８時間攪拌した後、こ
の反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム(７００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(
３×５００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(７００ｍＬ)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を熱メタノー
ルから繰り返して再結晶して、生成物を黄色の固形物１９.２１ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ３７５(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１２ ２-ヨード-１１-オキソ-Ｎ-[２-(１-ピロリジニル)エチル]- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸(
２.０ｇ、４.９７ミリモル)、１-(２-アミノエチル)ピロリジン(１.２６ｍＬ、
９.９４ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４.３３ｍＬ、２４.８
ミリモル)およびジクロロメタン(５０ｍＬ)の室温溶液に、ベンゾトリアゾール-
１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(３.３ｇ、７.４５ミリモル)を一度に加えた。６６時間攪拌した後、この反応
混合物を半分飽和した重炭酸ナトリウム(１００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン
(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(７０ｍＬ)で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーで繰り返して精製した。最初の精製(シリカゲル２５０ｇ、１
０％メタノール/クロロホルムで溶離)を行つた後、第２の精製(２５０g、４５％
メタノール/酢酸エチルで溶離した後、１０％〜２０％メタノール/クロロホルム
で勾配溶離)を行って、生成物を明るいレモン色の固形物１.８２ｇを得た。
実施例１３ ２-(３-アミノフェニル)-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(２.９５ｇ、６.７６ミリモル)、３-アミ
ノフェニルホウ素酸一水和物(２.４１ｇ、１５.６ミリモル)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(０)(７８１.４ｍｇ、０.６８ミリモル)、２Ｍ
炭酸ナトリウム溶液(１６.９ｍＬ、３３.８ミリモル)およびトルエン(１３０ｍ
Ｌ)の脱ガス溶液を７時間加熱還流した。追加量のテトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(０)(０.４１１ｇ、０.３６ミリモル)を加え、さらに５時間
還流し続けた。この反応混合物を室温に冷却し、水(２００ｍＬ)で希釈し、クロ
ロホルム(３×２５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーで精製(１５０ｇ、１５％メタノール/クロロホルムで溶離)し
て、生成物を黄色の固形物１.０７ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４０２(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１４ ２-[１,１'-ビフェニル]-２-イル-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(０.５０ｇ、１.１５ミリモル)、［１,１'
-ビフェニル]-２-イルホウ素酸(１.５９ｇ、８.０２ミリモル)、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.３３１ｇ、０.２９ミリモル)、２Ｍ
炭酸ナトリウム溶液(２.８７ｍＬ、５.７３ミリモル)およびトルエン(３０ｍＬ)
の脱ガス溶液を６時間加熱還流した後、室温に冷却した。この反応混合物を水(
１００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた
有機相を食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
で精製(６０ｇ、０％〜１０％メタノール/クロロホルムで勾配溶離)して、生成
物を橙色から黄色の固形物０.４０ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４６３(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１５ ２-[１,１'-ビフェニル]-３-イル-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(０.５０ｇ、１.１５ミリモル)、[１,１'-
ビフェニル]-３-イルホウ素酸(１.５９ｇ、８.０２ミリモル)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.３３１ｇ、０.２９ミリモル)、２Ｍ炭
酸ナトリウム溶液(２.８７ｍＬ、５.７３ミリモル)およびトルエン(３０ｍＬ)の
脱ガス溶液を３５分間加熱還流した後、室温に冷却した。この反応混合物を水
(１００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた
有機相を食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
で精製(５０ｇ、０％〜５％メタノール/クロロホルムで勾配溶離)して、生成物
を黄色の固形物０.４３１ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４６３(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１６ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-２-(９-フェナントレニル)- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(０.４９ｇ、１.１２ミリモル)、９-フェ
ナントレンホウ素酸(２９９ｍｇ、１.３５ミリモル)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(０)(１２９ｍｇ、０.１１ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム溶液(２.８１ｍＬ ５.６２ミリモル)およびトルエン(２２ｍＬ)の脱ガス溶液
を４時間加熱還流し、室温に冷却し、水(７０ｍＬ)で希釈し、クロロホルム(３
×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を繰り返してフラッシュクロマトグラフィー
で精製(シリカゲル５５ｇ、５％〜１０％メタノール／クロロホルムおよび２％
〜２０％メタノール/酢酸エチルで溶離)して、生成物を黄色の固形物４３６ｍｇ
として得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４８７(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１７ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(１-ナフタレニル)- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(０.４９ｇ、１.１２ミリモル)、１-ナフ
タレンホウ素酸(３８６ｍｇ、２.２５ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(０)(１２９.８ｍｇ、０.１１ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム溶液(２.８１ｍＬ)５.６２ミリモル)およびトルエン(２２ｍＬ)の脱ガス溶液
を８時間加熱還流し、室温に冷却し、水(７０ｍＬ)で希釈し、クロロホルム(３
×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで数回精製(
シリカゲル５５ｇ、１０％メタノール/クロロホルムおよび２％〜３０％メタノ
ール/酢酸エチルで溶離)して、生成物を黄色の固形物４８５ｍｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４３７(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１８ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]- １１-オキソ-２-[３-(トリフルオロメチル)フェニル]- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(０.５ｇ、１.１５ミリモル)、(トリフル
オロメチル)ベンゼンホウ素酸(４３５ｍｇ、２.２９ミリモル)、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３２ｍｇ、０.１１ミリモル)、２Ｍ炭
酸ナトリウム溶液(２.８７ｍＬ、５.７３ミリモル)およびトルエン(２３ｍＬ)の
脱ガス溶液を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、水(７０ｍＬ)で希釈し、クロ
ロホルム(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで
数回精製(シリカゲル５５ｇ、１０％メタノール/クロロホルムおよび２％〜２０
％メタノール/酢酸エチルで溶離)して、生成物を黄色の固形物３８９ｍｇとして
得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４５５(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例１９ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(４-メトキシフェニル)- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(０.５ｇ、１.１５ミリモル)、４-メトキ
シベンゼンホウ素酸(３４８ｍｇ、２.２９ミリモル)、テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(０)(１３２ｍｇ、０.１１ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウ
ム溶液(２.８７ｍＬ、５.７３ミリモル)およびトルエン(２３ｍＬ)の脱ガス溶液
を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、水(７０ｍＬ)で希釈し、クロロホルム(
３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで数回精製
(シリカゲル５５ｇ、１０％メタノール/クロロホルムおよび２％〜２０％メタノ
ール/酢酸エチルで溶離)して、生成物を黄色の固形物４３８ｍｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４１７(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例２０ ２-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]- Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-b]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(２５０ｍｇ、０.５７ミリモル)、３,５-
ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンホウ素酸(１７７ｍｇ、０.６９ミリモル)、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１６６ｍｇ、０.１４ミリ
モル)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(１.４３ｍＬ、２.８７ミリモル)およびトルエ
ン(１５ｍＬ)の脱ガス溶液を２時間加熱還流し、室温に冷却し、水(１００ｍＬ)
で希釈し、クロロホルム（３×１５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーで数回精製(シリカゲル５５ｇ、１０％メタノール/クロロホルム
で溶離)して、生成物を黄色の固形物２６３ｍｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４１７(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例２１ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[３-(ジメチルアミノ)フェニル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
粗製の[３-(ジメチルアミノ)フェニル]ホウ素酸(３.１６ｇ)、Ｎ-[２-(ジメチ
ルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン
-６-カルボキサミド(１００ｍｇ、０.２３ミリモル)、テトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)パラジウム(０)(６８.２ｍｇ、０.０５９ミリモル)、２Ｍ炭酸ナ
トリウム溶液(０.５７ｍＬ、１.１４ミリモル)の混合物を油浴中で１２０℃〜１
２５℃に４５分間加熱した後、室温に冷却した。暗褐色の残渣を酢酸エチル(Ｅ
ｔＯＡｃ)と炭酸カリウム(Ｋ2ＣＯ3)とに分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ク
ロロホルム中の５％メタノール)で精製して、生成物を黄褐色の固形物１７.３ｍ
ｇとして得た。
ＣＩ ＭＳ：ｍ/ｚ ４３０(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例２２ [ ２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]- [ ２-[[(２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル)- カルボニル]アミノ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル
２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸(
２.０ｇ、４.９７ミリモル)、(２-アミノエチル)[２-[[(１,１-ジメチルエチル)
ジメチルシリル]オキシ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(１
.７４ｇ、５.４６ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(８.６５ｍＬ
、４９.７ミリモル)および無水ジクロロメタン(４９ｍＬ)の室温溶液に、ＢＯＰ
試薬(２.８６ｇ、６.４６ミリモル)を一度に加えた。この反応混合物を１８時間
攪拌し、食塩水(１００ｍＬ)で希釈し、クロロホルム(３×１００ｍＬ)で抽出し
た。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製(シリカゲル１５０ｇ、３０％
酢酸エチル/ヘキサンで溶離)した後、クロロホルムから再結晶して、生成物を黄
色の固形物１.２９ｇとして得た。 実施例２３ [ ２-[[[２-(３-アミノフェニル)-１１-オキソ-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル]カルボニル]アミノ]エチル]- [ ２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]カルバミン酸 １,１-ジメチルエチルエステル
[２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル][２-[[(２-ヨ
ード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル)カルボニル]ア
ミノ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(１.２９ｇ、１.９４
ミリモル)、３-アミノフェニルホウ素酸水和物(６９０ｍｇ、４.４５ミリモル)
、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２２４ｍｇ、０.１９ミ
リモル)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(４.８４ｍＬ、９.６８ミリモル)およびトル
エン(５２ｍＬ)の脱ガス溶液を５時間加熱還流し、室温に冷却し、水(１００ｍ
Ｌ)で希釈し、ジクロロメタン(３×２００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製(シリカゲル１５０ｇ、４０％酢酸エチル/ヘキサンで
溶離)して、生成物を黄色の発泡物０.９０３ｇとして得た。
実施例２４ ２-(３-アミノフェニル)-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド三塩酸塩
[２-[[[２-(３-アミノフェニル)-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナ
ゾリン-６-イル]カルボニル]アミノ]エチル][２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメ
チル]シリル]オキシ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(０.９
０３ｇ、１.４３ミリモル)、６Ｎ塩酸(２９ｍＬ)およびメタノール(５５ｍＬ)の
溶液を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮乾固した後、エタノール
(１００ｍＬ)に再溶解した。この手順を繰り返した。残渣をエーテルで洗浄して
、生成物を淡黄色の固形物０.６１４ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ５３１(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例２５ [ ２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]- [ ２-[[(１１-オキソ-２-フェニル-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６- イル)カルボニル]アミノ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル
[２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル][２-[[(２-ヨ
ード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル)カルボニル]ア
ミノ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(０.１０ｇ、０.１５
ミリモル)、フェニルトリメチルスズ(３９.８ｍｇ、０.１７ミリモル)、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１７.３ｍｇ、０.０１５ミリモ
ル)およびトルエン(４ｍＬ)の脱ガス溶液を７時間加熱還流し、室温に冷却した
後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製(シリカゲ
ル５０ｇ、２２％〜２８％酢酸エチル/ヘキサンで溶離)して、生成物を黄色の発
泡物０.０８９ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ６１７(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例２６ Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]-１１-オキソ-２-フェニル １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド三塩酸塩
[２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル][２-[[(１１-
オキソ-２-フェニル-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル)カルボニル]
アミノ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(０.０７９ｇ、０.
１３ミリモル)、６Ｎ塩酸(０.７５ｍＬ)およびメタノール(４ｍＬ)の溶液を室温
で７時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣をメタノール(５ｍＬ)に溶解した後、
真空中で濃縮して、生成物を黄色の固形物０.０６ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４０３(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例２７ フェニルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル
アニリン(５ｇ、５３.７ミリモル)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(１００
ｍＬ)の溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(１１.７２ｇ、５３.７ミリモル)を一度
に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残
渣を酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶で精製して、生成物を無色の針状結晶８.
５６ｇとして得た。
実施例２８ ( ２-ボロノフェニル)カルバミン酸Ｃ-(１,１-ジメチルエチル)エステル
フェニルカルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(３.０ｇ、１５.５ミリ
モル)および無水テトラヒドロフラン(５０ｍＬ)の−７８℃溶液に、tert-ブチル
リチウム(ペンタン中の１.７Ｍ溶液２１.５ｍＬ、３６.５ミリモル)を滴下した
。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−２０℃で２時間加温した後、
−７８℃に冷却した。この反応混合物を、無水テトラヒドロフラン(３０ｍＬ)に
溶解したホウ酸トリメチル(８.８１ｍＬ、７７.６ミリモル)の−７８℃溶液にカ
ニューレで移した。この無色の反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、室温で
１５分間攪拌し、水(２００ｍＬ)で希釈し、エーテル(３００ｍＬ)で抽出した。
有機層を食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、生成物を淡黄色の油状発泡物３.７ｇとして得た。
実施例２９ [ ２-[[[２-[２-[[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]フェニル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル]- カルボニル]アミノ]エチル][２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]- オキシ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエステル
[２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル][２-[[(２-ヨ
ード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル)カルボニル]ア
ミノ]エチル]カルバミン酸１,１-ジメチルエチルエステル(２０６ｍｇ、０.３１
ミリモル)、(２-ボロノフェニル)カルバミン酸Ｃ-(１,１-ジメチルエチル)エス
テル(５１３ｍｇ、２.１６ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(０)(３６ｍｇ、０.０３ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(０.７７
ｍＬ、１.５５ミリモル)およびトルエン(８ｍＬ)の溶液を１２０℃で３.５時間
加熱し、室温に冷却し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)で抽
出した。合わせた有機相を食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーで精製(５０ｇ、３０％酢酸エチル/ヘキサンで溶離)して、生成
物を黄色の固形物０.１３４ｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ７３２(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例３０ ２-(２-アミノフェニル)-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]- １１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド三塩酸塩
[２-[[[２-[２-[[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]フェニル]-１
１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-イル]カルボニル]アミノ]エ
チル][２-[[(１,１-ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル]カルバミン
酸１,１-ジメチルエステル(０.１１８ｇ、０.１６ミリモル)、３Ｎ塩酸(２.３ｍ
Ｌ)およびメタノール(８ｍＬ)の溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応混合
物を濃縮乾固した。数回にわたり、残渣をエタノール(１５ｍＬ)に溶解し、濃縮
乾固した。生成物は、細かい黄色の固形物８４ｍｇとして得た。
ＦＡＢ ＭＳ：ｍ/ｚ ４１８(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例３１ ４-ブロモ-１,２-ベンゼンジカルボン酸２-メチルエステルおよび ４-ブロモ-１,２-ベンゼンジカルボン酸１-メチルエステル
メタノール(２０ｍＬ)に水素化ナトリウム(６０％鉱油懸濁液１.０ｇ、２５ミ
リモル)を加えた。すべての固形物が溶解した後、この溶液を、メタノール(５０
ｍＬ)に溶解した無水４-ブロモフタル酸(２.２７ｇ、１０ミリモル)の室温溶液
に加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液で希
釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水層をｐＨ１〜２に酸性化した後、新鮮な酢
酸エチルで抽出した。これらの新鮮な有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して、安息香酸異性体の混合物をロウ状固形物２.２１ｇとして得た。
ＣＩ ＭＳ：ｍ/ｚ ２６１(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例３２ ２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチルエステル
４-ブロモ-１,２-ベンゼンジカルボン酸２-メチルエステルおよび４-ブロモ-
１,２-ベンゼンジカルボン酸１-メチルエステル(２.０７ｇ、８ミリモル)、トリ
エチルアミン(６.０ｍＬ、０.０４３モル)およびトルエン(８０ｍＬ)の溶液に、
ジフェニルホスホリルアジド(５.０ｇ、０.０１８モル)を加えた。この反応混合
物を８０℃で２時間加熱し、このとき、アセトン(２００ｍＬ)および水(４０ｍ
Ｌ)を加えた。この反応混合物をさらに８０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、
真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精
製(１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶離)して、２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチ
ルエステル(０.５１４ｇ、白色の固形物として)および２-アミノ-５-ブロモ安息
香酸メチルエステル(０.９３０ｇ、白色の固形物として)を得た。
２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチルエステル
ＣＩ ＭＳ：ｍ/ｚ ２３１(Ｍ+＋Ｈ)。
２-アミノ-５-ブロモ安息香酸メチルエステル
ＣＩ ＭＳ：ｍ/ｚ ２３１(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例３３ ３-ブロモ-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチルエステル(４６０ｍｇ、２ミリモル)、２
−クロロ安息香酸(３１５ｍｇ、２ミリモル)、濃塩酸(５滴)、エタノール(５ｍ
Ｌ)
および水(２５ｍＬ)の溶液を１８時間加熱還流し、０℃に冷却し、濾過した。得
られた固形の濾過物を真空中で乾燥させ、次の実施例でそのまま用いた。
実施例３４ ３-ブロモ-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
３-ブロモ-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
をジクロロメタン(２５ｍＬ)に溶解した。この反応混合物にＮ,Ｎ-ジメチルエチ
レンジアミン(１ｇ、０.０１1モル)を加えた後、ＢＯＰ試薬(１ｇ、０.００２３
モル)を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水で希釈し、ジクロ
ロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。
残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(１０％メタノー
ル/クロロホルムで溶離)して、生成物を黄色の固形物０.３３８ｇとして得た。
ＣＩ ＭＳ：ｍ/ｚ ３９１(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例３５ ３-(３-アミノフェニル)-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
３-ブロモ-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(１９ｍｇ、０.０５ミリモル)、３-アミノ
フェニルホウ素酸(５０ｍｇ、０.３２ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(０)(１５ｍｇ、０.０１３ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶
液(０.２５ｍＬ、０.５ミリモル)およびトルエン(２.５ｍＬ)の脱ガス溶液を３
時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーで精製(５０％酢酸エチル/メタノールで溶離)して、生
成物を黄色の固形物０.０１０ｇとして得た。
ＣＩ ＭＳ：ｍ/ｚ ４０２(Ｍ+＋Ｈ)。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
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ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
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，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 キッチン，ダグラス・ブルース
アメリカ合衆国12303ニューヨーク州 ス
ケネクタディ、スザーン・レイン6978番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 (Ａ)ｎ＝２〜４； (Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2 ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択 されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる アルキル部分； (Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される； (Ｄ)Ｘは、２位または３位に存在し、２-ナフチル、１-ナフチル、１-フェナ ントレニル、２-フェナントレニル、３-フェナントレニル、4-フェナントレニル 、9-フェナントレニル、フェニル、および、一置換または多置換されたフェニル (ここで、該置換基は、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2 Ｒ4およびフェニルからなる群から選択される)からなる群から選択される； Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキル； Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから選択 されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる アルキル基； (Ｅ)Ｗは、Ｈ、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｒ4から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．式：［式中、 (Ａ)ｎ＝２〜４； (Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2 ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択 されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる アルキル部分； (Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2から選択される； (Ｄ)Ｘは、２位または３位に存在し、２-ナフチル、１-ナフチル、１-フェナ ントレニル、２-フェナントレニル、３-フェナントレニル、４-フェナントレニ ル、９-フェナントレニル、フェニル、および、一置換または多置換されたフェ ニル(ここで、該置換基は、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＦ3、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ2、-ＣＮ、-ＳＯ3Ｈ、-ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｈ、- ＣＯ2Ｒ4およびフェニルからなる群から選択される)からなる群から選択される ； Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキル； Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)アルキルから選択 されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成しうる アルキル基］ で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．２-(３-アミノフェニル)-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ- １１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； ２-(３-アミノフェニル)-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]-１1 -オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-6-カルボキサミド三塩酸塩； ３-(３-アミノフェニル)-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-１１ Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]-１１-オキソ-２-フェニル-１ １Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド三塩酸塩； ２-(２-アミノフェニル)-Ｎ-[２-[(２-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル]-１ １-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-6-カルボキサミド三塩酸塩； ２-[１,１'-ビフェニル]-２-イル-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オ キソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； ２-[１,１'-ビフェニル]-３-イル-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オ キソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル-１１-オキソ-２-(９-フェナントレニル)-１ １Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(１-ナフタレニル)-１１-オキソ-１１Ｈ -ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-２-[３-(トリフルオロメチル) フェニル]-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-(４-メトキシフェニル)-１１-オキソ-１ １Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； ２-[３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エ チル]-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド； Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-[３-(ジメチルアミノ)フェニル]-１１- オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド；および、 その医薬上許容される塩から選択される請求項１記載の化合物。 ４．請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物と医薬用担体とからなる医薬組 成物。 ５．哺乳動物におけるトポイソメラーゼIIの生物学的活性を阻害する方法であ って、該哺乳動物にトポイソメラーゼII阻害量の請求項１〜３のいずれか１項記 載の化合物を投与することからなる方法。 ６．それを必要とする哺乳動物における新生物細胞の増殖を阻害する方法であ って、該哺乳動物に有効量の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を投与す ることからなる方法。 ７．それを必要とする哺乳動物における充実性腫瘍の増殖を阻害する方法であ って、該哺乳動物に有効量の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を投与す ることからなる方法。 ８．それを必要とする哺乳動物における白血病細胞の増殖を阻害する方法であ って、該哺乳動物に有効量の請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を投与す ることからなる方法。 ９．医薬品としての請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。 １０．哺乳動物におけるトポイソメラーゼIIの生物学的活性の阻害用、哺乳動 物における新生物細胞の増殖阻害用、哺乳動物における充実性腫瘍の増殖阻害用 、または哺乳動物における白血病細胞の増殖阻害用である医薬品の製造における 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の使用。 １１．請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、 式４５： ［式中、Ｒ7はブロモまたはヨード］ で示される化合物を、式４６： Ｙ-Ｂ(ＯＨ)2 ４６ で示される化合物または式４７： Ｙ-Ｓｎ(Ｒ8)3 ４７ ［式中、各Ｒ8は、独立して、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル］ で示される化合物と反応させることからなる方法。
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