JP2001506599A - 2-imidazolinylaminoindazole compounds effective as alpha-2 adrenergic receptor agonists - Google Patents

2-imidazolinylaminoindazole compounds effective as alpha-2 adrenergic receptor agonists

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、図（I）で表される構造を有する化合物であって、上式で、a)Ｒ1は、水素；またはアルキルであり；b)Ｒ2は、水素；アルキルまたは不存在であり；c)Ｒ3は、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル；アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3ジアルキルアミノ；シアノ；およびハロ；から選択され；d)Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル、アルケニルまたはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3ジアルキルアミノおよびハロ；から、それぞれ独立に選択され；e)Ｒ2が存在しない場合、結合(a)は二重結合であり；f)7−ブロモ−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾールではない；ことを特徴とする化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解性アミドおよびエステル、およびそのような新規化合物を含む、医薬組成物、およびアルファ‐２アドレナリン受容体により制御される障害を予防または治療するためのそのような化合物の使用を含む。 (57) [Summary] The present invention relates to a compound having a structure represented by the formula (I), wherein a) R 1 is hydrogen; or alkyl; b) R 2 is hydrogen; alkyl or absent. There; c) R 3 is hydrogen; unsubstituted C 1 -C 3 alkanyl; amino, hydroxy, mercapto; C 1 -C 3 alkylthio or alkoxy; C 1 -C 3 alkylamino or C 1 -C 3 dialkylamino; It is selected from; cyano; and halo d) R 4, R 5 and R 7 are hydrogen; unsubstituted C 1 -C 3 alkanyl, alkenyl or alkynyl; cycloalkanyl, cycloalkenyl; unsubstituted C 1 -C 3 from selected independently; alkylthio or alkoxy, hydroxy, thio, nitro, cyano, amino, C 1 -C 3 alkylamino or C 1 -C 3 dialkylamino and halo e) Do R 2 are present Wherein the bond (a) is a double bond; f) not 7-bromo-6- (2-imidazolinylamino) indazole; and enantiomers, optical isomers, stereo Prevents pharmaceutical compositions containing isomers, diastereomers, tautomers, addition salts, biohydrolyzable amides and esters, and such novel compounds, and disorders controlled by alpha-2 adrenergic receptor Or the use of such compounds to treat.

Description

【発明の詳細な説明】 アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストとして 有効な２−イミダゾリニルアミノインダゾール化合物 技術分野 本発明は、一定の置換（２‐イミダゾリニルアミノ）インダゾール化合物に関 する。本化合物は、アルファ‐２アドレナリン受容体アゴニストであることが発 見されており、および、この化合物は、アルファ‐２アドレナリン受容体により 制御される障害の治療に有効である。 発明の背景 アルファ‐２アドレナリン受容体アゴニストの治療適応症については、文献： Ruffolo，R.R.，A.J．Nichols，J.M．Stadel，& J.P．Hieble，“Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes”，Annual Rebiew of Pharmacology & Toxicology 、３２巻（１９９３年）２４３〜２７９ ページ：中で論じられている。 アルファ‐アドレナリン作用受容体、アゴニストおよびアンタゴニストに関す る一般的な情報、および、本発明の化合物に構造上関連する化合物に関する情報 は、以下の文献において発表されている：Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T．Chiu & M.J.M.C．Thoolen，“12.1 α-Adrenergic Receptors”，Comprehenive Medic inal Chemistry 、３巻、Membranes & Receptors,P.G．Sammes & J.B．Taylor，e ds.，Pergamon Press（１９９０年）１３３〜１８５ページ；Timmermans,P.B.M. W.M.& P.A.van Zwieten,“α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”，Drug of the Future 、９巻、１号（１９８４年１月）４１〜５５ページ；Megens，A. A.H.P.，J.E．Leysen，F.H.L．Awouters & C.J.E．Niemegeers，“Further Vali dation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 and α2-Selectivity of Test Compounds:(2)α-Adrenoceptor Agonist a”，European journal of Pharmacology、１２９巻（１９８６年）５７〜６４ ページ；Timmermans，P.B.M.W.M.，A．de J onge，M.J.M.C．Thoolen，B．Wilff ert，H．Batink & P.A．van Zwieten，“Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinit yof α- Adrenoceptor Agonists and Antagonists”，Journal of Medicinal Chemistry 、２７巻（１９８４年）４９５〜５０３ページ；van Meel，J.C.A.，A．de Jong e，P.B.M.W.M．Timmermans & P.A．van Zwieten，“Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”，The Journal lf Pharmacology and Experimental TheraDeutics 、２１９巻、３号（１９８１年）７６０〜７６７ページ；Chapleo ，C.B.，J.C．Doxey，P.L．Myers，M．Myers，C.F.C．Smith & M．R．Stillings ，“Effects of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of S ome Standard α-Adrenoreceptor Agents”，European journal of Medicinal C hemistry 、２４巻（１９８９年）６１９〜６２２ページ；Chapleo，C.B.，R.C.M .．Butler，D.C．England，P.L．Myers，A.G．Roach，C.F.C．Smith，M．R．Sti llings & I.F．Tulloch,“Heteroaromatic Analogues of the α2-Adrenorecept or Partial Agonist Clonidine”，Journal of Medicinal Chemistry、３２巻（ １９８９年）１６２７〜１６３０ページ；Clare，K.A.，M.C．Scrutton & N.T． Thompson，“Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compound s on Aggregation of，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platele ts”，British Journal of Pharmacology、８２巻（１９８４年）４６７〜４７ ６ページ；米国特許第３，８９０，３１９号（Danielewicz，Snarey & Thomas、 １９７５年６月１７日発行）米国特許第５，０９１，５２８号(Gluchowski、１ ９９２年２月２５日発行)。しかし、本発明の化合物に構造上関連する多くの化 合物は、アルファ−２アドレナリン受容体によって制御される障害の治療時にお ける活性と特異性を、まだ提供していない。 例えば、鼻の鬱血除去に有効であることがわかっている化合物の多くは、全身 的に効果を現わす投与量においては、しばしば高血圧および不眠を起こすなどの 有害な副作用を持つことががわかっている。これらの有害な副作用を起こすこと なく、鼻の鬱血を緩和する新規な薬剤が必要とされている。 発明の目的 本発明の目的は、アルファ‐２アドレナリン受容体によって制御される障害の 治療に有効な化合物および組成物を提供することである。 本発明の目的は、鼻の鬱血、中耳炎、および副鼻腔炎の予防または治療に十分 な活性を持ち、望ましくない副作用の無い、新規な化合物を提供することである 。 本発明のさらなる目的は、咳、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および／または喘息 を治療するための新規な化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、良性の前立腺肥大、心筋虚血、心臓の再環流障害、 アンギナ、不整脈、心不全および高血圧の原因となる心臓血管障害を含む、交感 神経系に関連する疾病および障害を治療するための新規な化合物を提供すること である。 本発明のさらなる目的は、高眼圧症、緑内障、鬱血、結膜炎およびぶどう膜炎 などの目の障害を治療するための新規な化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、下痢、腸過敏性症候群、過塩酸症（胃酸過多）およ び消化性潰瘍（潰瘍）などの胃腸障害を治療するための新規な化合物を提供する ことである。 本発明のさらなる目的は、片頭痛を治療するための新規な化合物を提供するこ とである。 本発明のさらなる目的は、疼痛、物質乱用および／または禁断症状を治療する ための新規な化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、経口、非経口、鼻内および／または局部的な投与に より、十分な活性を発揮する新規な化合物を提供することである。 発明の概要 本発明は、以下の構造を有する化合物であって：上式で、 a)Ｒ1は、水素；またはアルキルであり； b)Ｒ2は、水素；アルキルまたは不存在であり； c)Ｒ3は、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカプ ト；Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノまたは Ｃ1〜Ｃ3ジアルキルアミノ；シアノ；およびハロ；から選択され； d)Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル、アルケニルまた はアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルキ ルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ1 〜Ｃ3アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3ジアルキルアミノおよびハロ；から、そ れぞれ独立に選択され； e)Ｒ2が存在しない場合は、結合(a)は二重結合であり； f)7−ブロモ−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾールではない； ことを特徴とする化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアス テレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解性アミドおよびエステル、およ びそのような新規化合物を含む、医薬組成物、およびアルファ‐２アドレナリン 受容体により制御される障害を予防または治療するためのそのような化合物の使 用に関するものである。 発明の詳細な説明 ここで用いられる「アルカニル」という用語は、直鎖または分枝鎖であって、 非置換または置換飽和炭化水素基を指称する。 ここで用いられる「アルケニル」という用語は、二重結合を１つ持つ、直鎖ま たは分枝鎖の非置換または置換炭化水素基を指称する。 ここで用いられる「アルキルチオ」という用語は、その構造がQ-S-であり、Ｑ がアルカニルまたはアルケニルである置換基を指称する。 ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、その構造がQ-O-であり、Ｑが アルカニルまたはアルケニルである置換基を指称する。 ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、その構造がQ-NH-であり 、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を指称する。 ここで用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、その構造がQ1-N(Q2)- であり、それぞれのＱは独立してアルカニルまたはアルケニルである置換基を指 称する。 「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」はクロロ、ブロモ、フルオロま たはヨードである。 「薬剤学的に許容可能な塩」とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル） 基より形成される陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基 より形成される陰イオン性塩である。ここで引用している１９８７年９月１１日 公開されたJohnston他の国際特許公開第８７/０５２９７号に記載されているよ うに、多くのこのような塩が、当技術分野において知られている。好ましい陽イ オン性塩には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ 土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれる 。好ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボキシル酸塩 、リン酸塩、およびそれに類する物が含まれる。そのような塩には、光学中心が 無いときに、光学中心を与える付加塩が含まれることが、明確に企図される。例 えば、キラルな酒石酸塩は、本発明の化合物から調製されるだろうし、この定義 は、そのようなキラルな塩を含んでいる。 本発明の化合物は、酸付加塩を形成するのに十分な、塩基性である。これらの 化合物は、遊離した塩基の形成および酸付加塩の形成の両方に有効であり、これ ら両方の形成は本発明の範囲内にあるものである。酸付加塩は、ときには、より 使用に便利な形となる。実際、このような塩の形での使用は、実質的に、活性成 分の塩基の形での使用に等しい。酸付加塩を調製するために使用された酸には、 好ましくは、ラジカルな塩基と結合するときに、医薬として許容しうる塩を形成 するものが含まれる。これらの塩は陰イオンを持ち、その陰イオンは、薬効ので る塩濃度では、哺乳類等の動物有機体に対しては比較的無害であり、そのため、 遊離塩基に固有の有益な効力は、酸の陰イオンに起因するどんな副作用によって も失われない。 例えば、適切な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩 、硫酸水素塩、酢酸塩、３フッ化酢酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、 フマル酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、 アジピン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、３フッ化メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩 、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、およびそれに類するもの を含むが、これらに限定はされない。しかし、本発明の範囲における他の適切な 医薬として許容しうる塩類は、他の無機酸および有機酸に由来する塩である。塩 基化合物の、酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離性 塩基は、特定の酸および溶液の蒸発により単離される塩を含む、水性アルコール 溶液に溶解する。一方、有機溶媒中で遊離の塩基と酸とを反応させることによっ ても調製され、塩は直接分離する。塩の分離が困難な場合には、二次有機溶媒に より沈殿させることができ、または溶媒の濃縮により得ることができる。 医薬として許容しうる塩基化合物の塩が好ましいが、全ての酸付加塩が本発明 の範囲に入る。たとえ、特定の塩が、それ自体で中間生成物としてのみ望まれる としても、全ての酸付加塩は遊離塩基形成の源として有効である。例えば、塩が 精製もしくは単離のためにのみ形成される場合、または、イオン交換方法による 医薬として許容しうる塩の調製において、塩が中間生成物としてのみ使われる場 合は、それらの塩は本発明の一部をなすものと明らかに予想される。 “生物加水分解性のアミド”は、本発明の化合物のアミドを指しており、この アミドは、本発明の活性化合物生成のために、哺乳動物の検体のin vivoで、た やすく転化される。 “生物加水分解性のエステル”は、本発明の化合物のエステルを指しており、 このエステルは、哺乳動物の検体により、たやすく転化され、本発明の活性な化 合物を生成する。 本明細書中で言及する、「光学異性体」、「立体異性体」、「エナンチオ異性体」、 「ジアステレオマー」は、標準的な技術分野で認識されている意味を有する(Haw leys Condensed Chemical Dictionary ，第11版を参照)。もちろん、付加塩は、 光学中心が無いときに、光学中心を与える。例えば、キラルな酒石酸塩は本発明 の化合物から精製され、この定義づけには、そのようなキラルな塩を含む。当業 者には、ラセミ化合物の混合物のみの開示が、あらゆる鏡像異性体を開示するこ ととなることは、容易にわかるだろう。このように、一つの発表から、１つ以上 の化合物が得られる。 本明細書で使われている“動物”には、“ヒト”を含む“哺乳類”が含まれる 。 当業者は認めるであろうが、本発明中のある化合物においては、互変異性の形 が存在する。例えば、Ｒ3がヒドロキシでありおよび(a)結合が二重結合の場合、 特別の記述がなくとも、Ｒ3がオキソを含み、(a)結合が単結合であるケトの形を 持つ分子を含むことが、理解されるであろう。このように、本明細書本文中では 、一つの互変異性の形成の開示により、それぞれ皆の互異性体を開示することと なる。同様に、分子の２−イミノイミダゾリジニルの形成が示された場合は、た とえ特に記述がないとしても、その分子の２−イミダゾリニルアミノの形成を含 むことはあらかじめわかっていることである。 式（１）の化合物の具体的な保護された形成および他の誘導体についての説明 は、これらに限定するものではない。他の有効な保護基、塩形成、その他のもの についての応用は、十分に当業者の技術範囲の中にあるものである。 上記で説明しおよび本明細書で用いたように、置換基はそれら自身が置換され ることがある。そのような置換は、１またはそれ以上の置換基によって行われる 。そのような置換基は、本明細書の参考文献において引用されている文献C．Han sch and A．Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemis try and Biology （１９７９年）の中で列挙されている置換基を含む。好ましい 置換基は、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ 、ニトロ、アミノ、アミノアルキル(例えば、アミノメチル他)、シアノ、ハロ、 カルボキシ、アルコキシアセチル(例えば、カルボエトキシ他)、チオー ル、アリル、シクロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキル(例えば、 ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル他)、イミノ、チオキソ、ヒドロキ シアルキル、アリルオキシ、アリルアルキル、およびそれらの組み合わせを含む 。 専門用語の便宜のため、インダゾールの番号付けは、IUPAＣの取り決めに従う 。従って、以下の例に示すように、イミダゾリニルアミノ基の位置を表示する： 化合物類 本発明は、発明の概要に記述した化合物を含む。 好ましくは、Ｒ7は、１から約３個の炭素原子を有する置換されていないアル カニルまたはアルケニル；１から約３個の炭素原子を有する置換されていないア ルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオール；シアノ；およびハロから 選択される。より好ましくは、Ｒ7は、メチルまたはエチル、またはシクロプロ ピルであり、もっとも好ましくは、エチルである。Ｒ7が、アルキルチオまたは アルコキシであれば、飽和が好ましく、Ｃ1またはＣ2も好ましく、もっとも好ま しくは、メチルチオまたはメトキシである。Ｒ7が、ハロであれば、クロロまた はブロモが好ましい。Ｒ1は、水素が好ましい。好ましくは、Ｒ3は、水素；メチ ル；ハロおよびシアノから選択される。より好ましくは、Ｒ3は、水素である。 好ましくは、Ｒ4は、水素、１から約３個の炭素原子を有する置換されていない アルカニルまたはアルケニル；１から約３個の炭素原子を有する置換されていな いアルキルチオまたはアルコキシ；シアノおよびハロから選択される。より好ま しくは、Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、シアノまたはハロである。もっとも 好ましくは、Ｒ4は、水素である。 本発明において好ましい化合物は、以下の構造を有する。 構造において、Ｒ4およびＲ7は、以下の表に示したとおりである。 本発明の化合物の調製方法 本発明の化合物は、以下の工程に従って合成される。本明細書の便宜上、明瞭 性のためＲ1〜Ｒ7の基は、それらが明細書のスキーム中で調製されていない場合 は、省略している。当業者は認めるであろうが、省略された基は、当該技術分野 で知られている技術を使うことにより書き足される。前述の方法は、保護基およ びそれに類するものについても有効であることもまた、当業者は認めるであろう 。 イミダゾリニルアミノ類は、以下の合成経路例により簡単に、ニトロおよびア ミノ化合物から調製される。 好ましくは、これらの化合物は、上述した例のように、ニトロまたはアミノ化合 物から調製される。出発化合物である上記のニトロおよびアミノ化合物は、１つ または複数の合成ステップを経て得られる。これらのステップには、アルキル化 、ハロゲン化(一般に、臭素化)、およびハロゲン置換反応が含まれる。これらの 反応の様式は、以下に要約している； アルキル化反応： フッ素化反応： ハロゲン化、好ましくは、臭素化： 好ましくは、塩素化は塩素を用いて行われ、および、ヨード化は、同様の反応 により、塩化ヨードを用いて行われる。 ハロゲン置換反応： 上に示された反応が、既知の反応であることは、当業者は容易に認めるであろ う。さらに、請求の範囲にある化合物の調整のために、これらの反応を改変する ことは、充分に当業者の認識範囲内にあることでもある。 上記のスキーム中で、Ｒはアルコキシまたはアルキルチオであり、それに対応 するヒドロキシまたはチオール化合物は、最終化合物から調製される。この調製 のときは、標準的な脱アルキル化反応方法（Bhatt，他、“Cleavage of Ethers ”Svnthesis、１９８３年、２４９〜２８１ページ）が用いられる。 本発明の化合物の調製に使用される出発材料は、既知であり、既知の方法で調 製するか、または出発材料として市販されている。 有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても操作を容易に行うこと ができることは、明らかである。すなわち、そのような操作を行うことは、十分 に当業者の認識範囲内にある。これらの操作は、カルボニル化合物の対応するア ルコール類への還元、酸化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、 エステル化、ケン化などが含まれる。これらの操作は、March、「上級有機化学( Advanced Organic Chemistry)」(Wiley)、CareyおよびSundberg、「上級有機化 学(Advanced Organic Chemistry)」(２巻)、TrostおよびFleming、「総合有機化 学(Comprehensive Organic Synthesis)」（６巻）などの標準的な教科書中に述 べられている。当業者は、容易に認めるであろうが、ある反応は、分子内の他の 官能基がマスクされ、または保護されている場合に行うのが最も良く、それによ って好ましくない副反応を避け、および／または反応の収率を向上させることが できる。このような収率を向上させ、または好ましくない副反応を避けるために 、熟練した当業者は保護基を利用する場合が多い。これらの反応は文献中に見出 され、また、これらは、充分に当業者の領域の範囲内にある。このような操作の 数多くの実施例が、例えば、T．Greene、「有機合成における保護基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)」中に見出される。化合物実施例 以下の限定されない実施例は、６−イミダゾリニルアミノインダゾール合成に ついての詳細を、提供する： 実施例 １ ７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール Ａ．７−エチル−６−ニトロインダゾール．６−ニトロインダゾール２００mg を９mLの乾燥テトラハイドロフランに溶解し、この溶液を、１５〜２０℃（ 氷／水浴）に保持して、１．０Ｍエチルマグネシウムブロマイド５．５mLを 滴下し、この混合溶液を９０分間撹拌する。この混合溶液に２，３−ジクロ ロ−５，６−ジシアノ−１，４ベンゾキノン２９２mgを加え、室温で２４時 間撹拌を続ける。この混合物を、５mLのメタノールと２０mLの水とで、希釈 する。乳濁した混合溶液を、エチルアセテートを用いて抽出（１００mLで３ 回）し、乳濁液は、シリカゲルの薄いパッドを通して減圧濾過する。有機層 はまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発させる。粗生成物 は、シリカゲルを通して吸引減圧濾過し、５０％エチルアセテート／ヘキサ ンで洗い流して精製すると、６０mgの７−エチル−６−ニトロインダゾール が黄色い蝋状の固体として得られる。 Ｂ．６−アミノ−７−エチルインダゾール．７−エチル−６−ニトロインダゾー ル４００mgを２０mLのエチルアセテートに溶解し、この溶液にパラジウム− 炭（１０％）２５０ｍｇを加える。懸濁液を大気圧の水素中で、室温下で６ 時間撹拌する。反応混合物をセライト（Celite）を通して濾過し、エチルア セテートを用いて洗い、回転蒸発させる。残渣を、シリカゲルを通して吸引 減圧濾過し、５０％エチルアセテート／ヘキサンで洗い流して精製すると、 １４５mgの６−アミノ−７−エチルインダゾールが得られる。 Ｃ．７−エチル−６−イソチオシアナトインダゾール．６−アミノ−７−エチル インダゾール１４０mgとジ−２−ピリジルチオノカーボネート２１５mg、４ −ジメチルアミノピリジン２２mgおよびメチレンクロライド３０mLとの混合 物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を回転蒸発させ、残渣をシリカゲ ルを通して吸引減圧濾過し、３０％エチルアセテート／ヘキサンで洗い流し て精製すると、１３０mgの７−エチル−６−イソチオシアナトインダゾール が得られる。 Ｄ．７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール．１２６mgの ７−エチル−６−イソチオシアナトインダゾールを１５mLのトルエンに溶解 し、この溶液を、１８６mgのエチレンジアミンと５mLのトルエンとの撹拌混 合物へ、滴下する。室温で４８時間攪拌した後、反応混合物を 回転蒸発させる。残渣をメタノール２０mLに溶解し、酢酸水銀２６７mgを加 える。その混合物を、室温で４．５時間撹拌した後、回転蒸発させる。残渣 をシリカゲルを通して吸引減圧濾過し、メチレンクロライド：メタノール： 濃水酸化アンモニウム（混合比率７．５：２．５：０．１５）溶液で洗い流 して精製する。精製化合物を、メタノール１．５mLに溶解し、フマル酸８７ mg／メタノール３．５mL溶液を用いて、室温で５分間処理する。生成物をエ ーテルを用いて沈殿させ、濾過し、エーテルで洗い、真空状態で乾燥させる と、フマル酸塩として７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）イン ダゾールが１７８mg得られる。 実施例 ２ ６−（２−イミダゾリニルアミノ）−７−メチルインダゾール Ａ．２，６−ジメチル−３−ニトロアニリン．２，６−ジメチルアニリン５ｇと 濃硫酸３４mLとの混合物を冷やし(氷／水浴)、その混合物に、揮発性物質で ある硝酸２．８６ｇを滴下する。このとき、内部反応温度を１５℃以下に維 持する。室温で１０分間攪拌した後、得られた溶液を、氷／水４００mLに注 ぎ５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和する。このとき、温度を２５℃以下 に維持する。赤褐色の沈殿物を濾過し、水で洗う。この生成物を、１００mL のメタノールに溶解し、木炭で脱色する。生成物を、シリカゲルを通して吸 引減圧濾過し、２０％エチルアセテート／ヘキサンで洗い流し、エチルアセ テート−ヘキサンから再結晶化させて精製すると、３．２５ｇの２，６−ジ メチル−３−ニトロアニリンが黄色い固体として得られる。 Ｂ．７−メチル−６−ニトロインダゾール．２，６−ジメチル−３−ニトロアニ リン１ｇと氷酢酸４２mLとの混合物を冷やし(氷／水浴)、その混合物に、亜 硝酸ナトリウム４１５mgを水２mLに溶かした溶液を一度に加える。反応混合 物を室温で４８時間撹拌し、回転蒸発させて、容量を小さくする。得られる 残渣を、２０mLの５０％メタノール／水に懸濁し、１５分間沸騰させ、濾過 する。好ましくない異性体（７−メチル−４−ニトロイン ダゾール）を取り除くため、固体生成物に対して同様の手順を３回繰り返し 、好ましい異性体（７−メチル−６−ニトロインダゾール）の純度をプロト ンNMRにより測定する。この精製方法により、３２７mgの７−メチル−６− ニトロインダゾールが黄色い固体として得られる。 Ｃ．６−アミノ−７−メチルインダゾール．２９５ｍｇの７−メチル−６−ニト ロインダゾールを１６mLのエチルアセテートに溶かし、この溶液に、２００ mgのパラジウム−炭（１０％）を加える。得られる懸濁液を大気圧の水素中 で、室温下で２時間撹拌する。得られる混合物を、セライト（Celite）を通 して濾過し、エチルアセテートを用いて洗い、回転蒸発させると、２３６mg の６−アミノ−７−メチルインダゾールが得られる。 Ｄ．６−イソチオシアナト−７−メチルインダゾール．６−アミノ−７−メチル インダゾール１７４mg、ジ−２−ピリジルチオノカーボネート２９３mg、４ −ジメチルアミノピリジン３１mgおよびメチレンクロライド３５mLとの混合 物を、室温で４時間撹拌する。得られる混合物を、回転蒸発させ、残渣をシ リカゲルを通して吸引減圧濾過し、５０％エチルアセテート／ヘキサンで洗 い流して精製すると、２１８mgの６−イソチオシアナト−７−メチルインダ ゾールが得られる。 Ｅ．６−（２−イミダゾリニルアミノ）−７−メチルインダゾール．２５３mgの ６−イソチオシアナト−７−メチルインダゾールをトルエン６０mLに懸濁し 、この懸濁液を、４０２mgのエチレンジアミンと２５mLのトルエンとの撹拌 混合物へ滴下する。得られる混合物を室温で２４時間攪拌する。沈殿物を濾 過し、トルエンで洗う。この固体を、３０mLのメタノールに溶解し、酢酸水 銀３９７mgを加える。得られる混合物を、室温で５時間撹拌した後、セライ ト（Celite）を通して濾過し、固体物をメタノールで洗い流す。濾過液を回 転蒸発させ、得られる残渣をシリカゲルを通して吸引減圧濾過し、１−メチ レンクロライド：メタノール：濃水酸化アンモニウム（混合比率８：２：０ ．１）溶液で洗い流して精製する。精製する。精製化合物をメタノール５mL に溶解し、氷酢酸７０mgを用いて、５分間処理する。生成物をエーテルを用 いて沈殿させ、濾過し、エーテルで洗い、真空 下で乾燥させると、酢酸塩として、淡黄褐色の固体の６−（２−イミダゾリ ニルアミノ）−７−メチルインダゾールが１９９mg得られる。アリルアミンからの可能なイミダゾリニルアミン形成 Ａ．２−メチルチオ−２−イミダゾリン． ２−イミダゾリジンチオン（５．０ ｇ）を、無水エタノール（４０mL）に撹拌しながら加える。直ちに、ヨウ化 メチル(４．３mL)を加える。反応混合物を、４５分間、３０〜３５℃に温め る。この溶液は、このまま次の反応に用いられる。 Ｂ．Ｎ−カーボメトキシ−２−チオメチル−２−インダゾリン． 炭酸カリウム （１０．１ｇ）を、上記(A)中の混合物に加え、続いてクロロギ酸メチル(４ ．２mL)を撹拌しながら加える。４５分後、反応混合物を５５℃に温め、不 溶な塩を濾過により取り除く。これらの塩は、１０mLの無水エタノールで洗 う。濾過液（およびエタノール洗浄濾過液）を−２０℃に冷却し、再結晶化 した生成物は、ブフナーロートを用いて単離する。生成物は、10mLの冷やし た（−２０℃）無水エタノールを用いて洗う。生成物を、室温・真空下で一 晩乾燥すると、Ｎ−カーボメトキシ−２−チオメチル−２−イミダゾリンが 得られる。 Ｃ．７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール． Ｎ−カー ボメトキシ−２−チオメチル−２−インダゾリンを、１０％酢酸／エタノー ル中で、実施例１のアミン(１Ｂ)と化合させ、混合物を温めて還流させる。 出発化合物・アミンが消費された後、混合物を木炭で脱色する。混合物を、 冷却し、濾過しおよび回転蒸発させる。再結晶および乾燥により、実施例１ における化合物(１Ｄ)が、酢酸塩として得られる。 上に概要を述べおよび例示した手順を用いることにより、以下の化合物を製造 できる； 組成物 本発明の別の態様は、安全で有効な量の対象化合物からなる組成物であり、ま たは、それについての薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる担 体である。 ここで用いられている「安全で有効な量」という用語は、化合物が処理される 条件において、改善を著しく誘導するのに十分であるが、重い副作用を避けるに は十分低い対象化合物の量（納得のいく、リスクに対する利益の比率）を指称す る、これは、医学における健全な判断の範囲内のことである。対象化合物の安全 で有効な量は、処置を受ける患者の年齢と身体的状況、条件のつらさ、治療の持 続時間、併存する治療の性質、使用される個々の薬剤学的に許容しうる担体、お よび類似の因子によって、担当医師の知識と経験の範囲内で変化する。 剤形の調製は、当業者の認識範囲である。当業者のため実施例を提供してある が、これらに限定されるものではなく、および、当業者は請求の範囲に係る組成 物の変形物も調製できるものと企図される。 本発明における組成物は、好ましくは、重量において、約０．０００１％〜約 ９９％の対象化合物からなり、もっと好ましくは、約０．０１％〜約９０％の本 発明に係る化合物からなる。投与経路およびそれに伴う生物学的利用能、剤形の 溶解度または分解性次第で、剤形が、約１０％〜約５０％の対象化合物を含むの が好ましいか、約５％〜約１０％の対象化合物を含むのが好ましいか、約１％〜 約５％の対象化合物を含むのが好ましいか、または、約０．０１％〜約１％の対 象化合物を含むのが好ましいのかが、決められる。対象化合物の投与回数は、そ れぞれの具体的な薬剤の薬物動態性（例えば、生物学的半減期）によって決まり 、当業者によって定められ得るものである。 対象化合物の他に、本発明の組成物は、薬剤学的に許容しうる担体も含む。こ こで用いられる「薬剤学的に許容しうる担体」という用語は、１つまたは複数の 、連合性の個体または液体の濾過希釈剤または被包物質であって、哺乳類への投 与に適したものを指称する。ここで用いられる「適合性の」という用語は、組成 物の成分がお互いに対して、普通の使用状況において組成物の薬学的有効性を実 質上縮小する相互作用のないという意味で、対象化合物と混合することが可能で あることを指称する。液体の剤形が使用される場合は、本発明の化合物は組成物 の成分において、可溶性であることが好ましい。もちろん、薬剤学的に許容しう る担体は、治療を受けるほ乳類への投与が適当となるために、純度が十分に高く 、および、毒性が十分に低くなければならない。 この理由から、薬剤学的に許容しうる担体または成分に適している物質の実施 例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース、シュクロース；澱粉、例え ば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えば 、 カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エチルセルロースおよびメチルセル ロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えば 、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例 えば、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ 脂；ポリオル、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マ ンニトール、およびポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えば、Tw eens(登録商標)；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム：着色剤；香味料； 錠剤化剤、安定剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質除去水；等張食塩水；および リン酸バッファー溶液である。対象化合物との結合に使用される、薬剤学的に許 容しうる担体の選択範囲は、基本的に、化合物が投与される方法によって定めら れる。対象化合物が注射される場合には、好ましい医薬として許容しうる担体は 無菌であり、血液連合性懸濁化剤を含む生理食塩水は、そのｐＨが約７．４に調 製されたものである。 これにより、対象化合物の好ましい投与方法が経口投与である場合には、単位 剤形は、錠剤、カプセル、舐剤、チュアブル錠剤およびそれに類するものが好ま しい。このような単位剤形は、安全で有効な量の対象化合物から成り、体重７０ kgのヒトを基準にすると、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約３５０mgであり、も っと好ましくは、約０．１ｍｇ〜約３５mgである。経口投与のための剤形の調製 に適当な、薬剤学的に許容しうる担体は、当技術分野においてよく知られている 。典型的な場合では、錠剤は、一般的に薬剤学的に連合性の不活性希釈剤として の補助剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトー スおよびセルロース)；結合剤(例えば、澱粉、ゼラチン、シュクロース)；錠剤 を分解する物質(例えば、アルギン酸およびクロスカルメロース(croscarmelose) )；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク） から成る。二酸化ケイ素のような滑剤（Glidant）は、粉末合剤の流動の特性を 、改良するのに利用することができる。FD&C色素のような着色剤は、外観のため に加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミン ト、およびフルーツ風味などの、甘味料並びに香味料は、チュアブル錠剤には、 有効な補助剤である。カプセル剤は、一般的に、１つまた は複数の上述した固体の希釈剤から成る。担体成分の選択は、味、経費、および 保存安定性などの副次的な考慮対象しだいで決定される。このことは、本発明の 目的には重要ではなく、および当技術分野における当業者にとっては、容易に行 われることである。 経口剤の組成物もまた、液剤、乳剤、懸濁剤、およびそれに類するものを含む 。それらの組成物の調製に適した、薬剤学的に許容しうる担体は、当技術分野で 良く知られている。このような液体の経口組成物は、好ましくは、対象化合物を 約０．００１％〜約５％含み、もっと好ましくは、約０．０１％〜約０．５％含 む。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤に適した担体の、典型的な成 分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、液体スクロース、ソルビトールおよび水を含む。懸濁剤に適した、典型的 な懸濁化剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Av icel RC-591(登録商標)、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムを含み；典型 的な湿潤剤は、レシチンおよびポリソルベート８０を含み；並びに、典型的な防 腐剤は、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物もま た、上述した甘味料、香味料および着色料などの、１つまたは複数の成分を含む 。 対象化合物の全身送達(systemic delivery)を達成するのに有効な別の組成物 には、舌下錠およびバッカル剤が含まれる。これらの組成物は、一般に、スクロ ース、ソルビトール、およびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶性賦形剤 物質(soluble filler substances)；並びに、アラビアゴム、微結晶性セルロー ス、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロリルメチルセルロースな どの結合剤を含む。前述の滑剤(Glidant)、潤滑剤、甘味料、着色料、酸化防止 剤および香味料が含まれることもある。 組成物は、作用が要求される部位に、その化合物を運搬するためにも利用する ことができる。例えば、鼻の鬱血除去のための鼻腔内剤、喘息のための吸入剤、 並びに目の疾患のための点眼剤、ゼリーおよびクリームである。 好ましい本発明組成物は、液剤または乳剤を含み、好ましくは、安全で有効な 量の局所鼻内投与のための対象化合物から成る水性液剤または乳剤を含む。これ らの組成物は、好ましくは、約０．００１％〜約２５％の対象化合物を含み、 もっと好ましくは、約０．０１％〜約１０％の対象化合物を含む。鼻内投与によ る化合物の全身送達にも、同様の組成物が好ましい。鼻内投与による対象化合物 全身送達のための組成物は、好ましくは、経口または非経口投与により、安全で 有効であることが確認されている量と同じ量の対象化合物を含む。鼻内投与に使 われる、このような組成物もまた、一般に、安全で有効な量の、塩化ベンザルコ ニウムおよびチメロサールおよびそれに類するものなどの防腐剤；エデト酸ナト リウムおよびその他のキレート剤；リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などのバ ッファー；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールおよびそ の他の浸透圧調整剤(tonicity agents)；アスコルビン酸、アセチルシステイン 、メタ亜硫酸ナトリウムおよびその他の酸化防止剤；セルロースおよびその誘導 体を含むポリマー、並びに、ポリビニルアルコールなどの粘性調整剤、およびこ れらの水性組成物のｐＨを必要に合わせて調製するための酸および塩基を含む。 この組成物もまた、局所麻酔薬または他の作用物質を含む場合がある。これらの 組成物はスプレー、ミスト、点鼻、およびそれに類するものとして利用できる。 別の好ましい本発明組成物は、安全で有効な量の対象化合物から成る水性液剤 、懸濁剤、および乾燥粉末を含む。この対象化合物は、噴霧化および吸入による 投与を企図するものである。これらの組成物は、好ましくは、約０．１％〜約５ ０％の対象化合物を含み、もっと好ましくは、約１％〜約２０％の対象化合物を 含む；当然、この量は、企図される患者の状況および包装に適したものにするた めに、変更される。それらの組成物は、一般に、付属の噴霧手段が備えられた容 器に入れられている。それらの組成物は、一般に、クロロフルオロカーボン１２ ／１１または１２／１１４、およびより自然に優しいフルオロカーボン、または 他の無毒の揮発性物質などの不活性ガス；活性物質を溶媒和化または懸濁するの に必要な共溶媒を含む、水、グリセロールおよびエタノールなどの溶媒；アスコ ルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウムなどの安定剤；塩化セチルピリジニウムおよび 塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤；塩化ナトリウムなどの浸透圧調整剤；バッ ファー；およびナトリウムサッカリンなどの香味料を含む。これらの組成物は、 喘息およびそれに類するものなどの、呼吸器官の障害の治療に有効である。 別の好ましい本発明組成物は、安全で有効な量の対象化合物から成る、局所眼 内投与のための水性液剤を含む。これらの組成物は、好ましくは、約０．０００ １％〜約５％の対象化合物を含み、もっと好ましくは、約０．０１％〜約０．５ ％の対象化合物を含む。これらの組成物もまた、一般に、１つまたは複数の、塩 化ベンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀などの防腐剤；ポロキサ マー(poloxamers)、修飾七ルロース、ポビドンおよび純水などの賦形剤；塩化ナ トリウム、マンニトールおよびグリセリンなどの浸透圧調整剤；酢酸塩、クエン 酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩などのバッファー；メタ亜硫酸ナトリウム、ブチ ルヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインなどの酸化防止剤；これらの調 製物のｐＨを、必要に応じて調製するために使うための酸および塩基を含む。 別の好ましい本発明組成物であって、経口投与に有効なものは、錠剤およびカ プセルなどの固体、並びに、液剤、懸濁剤および乳剤などの液体(好ましくは柔 らかいゼラチンカプセルに入ったもの)、を含み、それらの組成物は安全で有効 な量の対象化合物から成る。これらの組成物は、好ましくは、１投与当たり約０ ．０１mg〜約３５０mgから成り、もっと好ましくは、１投与当たり約０．１mg〜 約３５mgから成る。所望の作用を延長させるため、対象化合物が様々な時間に放 出されるように、それらの組成物を、従来の方法により一般にはｐＨ依存性また は時間依存性剤皮によりコーティングすることができる。これらの剤形には通常 、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフ タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース 、Eudragit（登録商標）剤皮、油脂類およびセラックが含まれるが、これらに限 定されるものではない。 本発明組成物はどれも、任意で、他の薬剤作用を含むことができる。これらの 組成物に含まれることが可能な薬剤作用の例には、以下のものが含まれるが、限 定するものではない。以下のものを含む、抗ヒスタミン剤； ヒドロキシジン、約２５〜約４００mgの投与量範囲が好ましい；ドキシルアミン 、約３〜約７５mgの投与量範囲が好ましい；ピリラミン、約６．２５〜約２００ mgの投与量範囲が好ましい；クロルフェニラミン、約１〜約２４mgの投与量範囲 が好ましい；フェニンダミン、約６．２５〜約１５０mgの投 与量範囲が好ましい；d―クロルフェニラミン、約０．５〜約１２mgの投与量範 囲が好ましい；d―ブロムフェニラミン、約０．５〜約１２mgの投与量範囲が好 ましい；クレスマチン、約１〜約９mgの投与量範囲が好ましい；ジフェンヒドラ ミン、約６．２５〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；アゼラスチン、約１４ ０〜約１，６８０μg(鼻内投与の場合)；１〜約８mg（経口投与の場合）の投与 量範囲が好ましい；アクリバスチン、約１〜約２４mgの投与量範囲が好ましい； レボカルバスチン(鼻内薬または目薬として投与できるもの)、約１００〜約８０ ０mgの投与量範囲が好ましい；メキタジン、約５〜約２０mgの投与量範囲が好ま しい；アステミゾル、約５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；エバスチン、約 ５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；ロラタジン、約５〜約４０mgの投与量範 囲が好ましい；セチリジン、約５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；テルフェ ナジン、約３０〜約４８０mgの投与量範囲が好ましい；テルフェナジン代謝物； プロメタジン、約６．２５〜約５０mgの投与量範囲が好ましい；ジメンヒドリネ ート、約１２．５〜約４００mgの投与量範囲が好ましい；メクリジン、約６．２ ５〜約５０mgの投与量範囲が好ましい；トリペレナミン、約６．２５〜約３００ mgの投与量範囲が好ましい；カルビノキサミン、約０．５〜約１６mgの投与量範 囲が好ましい；シプロヘプタジン、約２〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；ア ザタジン、約０．２５〜約２mgの投与量範囲が好ましい：ブロムフェニルアミン 、約１〜約２４mgの投与量範囲が好ましい；トリプロリジン、約０．２５〜約１ ０mgの投与量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５〜約２００mgの投与量範 囲が好ましい；トンジルアミン、約１２．５〜約６００mgの投与量範囲が好まし い；フェニラミン、約３〜約７５mgの投与量範囲が好ましい；シクリジン、好ま しくは、約１２．５〜約２００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、鎮咳剤； コディン、約２．５〜約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ヒドロコドン、約２ ．５〜約４０mgの投与量範囲が好ましい；デキストロメトルファン、約２．５〜 約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ノスカピン、約３〜約１８０ mgの投与量範囲が好ましい；ベンゾナテート、約１００〜約６００mgの投与量範 囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約１２．５〜約１５０mgの投与量範囲が好 ましい；クロフェジアノール、約１２．５〜約１００mgの投与量範囲が好ましい ；クロブチノール、約２０〜約２４０mgの投与量範囲が好ましい；ホミノベン、 約８０〜約４８０mgの投与量範囲が好ましい；グラウシン；フォルコジン、約１ 〜約４０mgの投与量範囲が好ましい；ジペプロール(Zipeprol)、約７５〜約３０ ０mgの投与量範囲が好ましい；ヒドロモルホン、約０．５〜約８mgの投与量範囲 が好ましい；カルベタペンタン、約１５〜約２４０mgの投与量範囲が好ましい； カラミフェン、約１０〜約１００mgの投与量範囲が好ましい；レボプロポキシフ ェン、好ましくは、約２５〜約２００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、抗炎症剤、好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤、(NSAIDS) ； イブプロフェン、約５０〜約３，２００mgの投与量範囲が好ましい；ナプロキセ ン、約６２．５〜約１，５００mgの投与量範囲が好ましい；ナプロキセンナトリ ウム(Sodium naproxen)、約１１０〜約１，６５０mgの投与量範囲が好ましい； ケトプロフェン、約２５〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；インドプロフェ ン、約２５〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；インドメタシン、約２５〜約 ２００mgの投与量範囲が好ましい；スリンダク、約７５〜約４００mgの投与量範 囲が好ましい；ジフルニサル、約１２５〜約１，５００mgの投与量範囲が好まし い；ケトロラク、約１０〜約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ピロキシカム、 約１０〜約４０mgの投与量範囲が好ましい；アスピリン、約８０〜約４，０００ mgの投与量範囲が好ましい；メクロフェナム酸、約２５〜約４００mgの投与量範 囲が好ましい；ベンジダミン、約２５〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；カ ルプロフェン(Carprofen)、約７５〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；ジク ロフェナク、約２５〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；エトドラク(Etodola c)、約２００〜約１，２００mgの投与量範囲が好ましい；フェンブフェン、約３ ００〜約９００mgの投与量範囲が好ましい；フェノプロフェン、約２００〜約３ ，２００mg の投与量範囲が好ましい；フルルビプロフェン、約５０〜約３００mgの投与量範 囲が好ましい；メフェナム酸、約２５０〜約１，５００mgの投与量範囲が好まし い；ナブメトン(Nabumetone)、約２５０〜約２，０００mgの投与量範囲が好まし い；フェニルブタゾン、約１００〜約４００mgの投与量範囲が好ましい；ピルプ ロフェン、約１００〜約８００mgの投与量範囲が好ましい；トルメチン、好まし くは、約２００〜約１，８００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、鎮痛薬； アセトアミノフェン、好ましくは、約８０〜約４，０００mgの投与量範囲；およ びその他；以下のものを含む、去痰剤／粘液溶解剤(Mucolvtics)； グアイフェネシン、約５０〜約２，４００mgの投与量範囲が好ましい；Ｎ-アセ チルシステイン、約１００〜約６００mgの投与量範囲が好ましい；アンブロキソ ール、約１５〜約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ブロムヘキシン、約４〜約 ６４mgの投与量範囲が好ましい；テルピン水和物、約１００〜約１，２００mgの 投与量範囲が好ましい；ヨウ化カリウム、好ましくは、約５０〜約２５０mgの投 与量範囲のもの；およびその他；以下のものを含む、抗コリン作動性薬(例えば、アトロピン様)、好ましくは、鼻 内投与または経口投与される抗コリン作動性薬； イプラトロピウム(鼻内投与するものが好ましい)、約４２〜約２５２μgの投与 量範囲が好ましい；硫酸アトロピン(経口投与するものが好ましい)、約１０〜約 １，０００μgの投与量範囲が好ましい；ベラドンナ(抽出物が好ましい)、約１ ５〜約４５mgに相当する投与量範囲が好ましい；スコポラミン、約４００〜約３ ，２００μgの投与量範囲が好ましい；スコポラミンメソブロミド(Scopolamine mathobromide)、約２．５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；ホマトロピンメ ソブロミド(Homatropine mathobromide)、約２．５〜約４０mgの投与量範囲が好 ましい；ヒヨスチアミン(経口投与するものが好ましい)、約１２５〜約１，００ ０μgの投与量範囲が好ましい；イソプロプラミド(Isopropramide)(経口投与す るものが好ましい)、約５〜約２０mgの投与 量範囲が好ましい；オルフェナドリン(経口投与するものが好ましい)、約５０〜 約４００mgの投与量範囲が好ましい；塩化ベンザルコニウム(鼻内投与するもの が好ましい)、好ましくは、０．００５〜約０．１％の溶液；およびその他；以下のものを含む、肥満細胞安定剤、鼻内投与、または経口投与される肥満細胞 安定剤が好ましい； クロモリン、約１０〜約６０mgの投与量範囲が好ましい；ネドクロミル（Nedocr omil）、約１０〜約６０mgの投与量範囲が好ましい；オキサトミド、約１５〜約 １２０mgの投与量範囲が好ましい；ケトチフェン、約１〜約４mgの投与量範囲が 好ましい；ロドキサミド(Lodoxamide)、好ましくは、約１００〜約３，０００mg の投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、 ロイコトリエンアンタゴニスト、ジロウトン（Zileuton）お よびその他；以下のものを含む、メチルキサンチン； カフェイン、約６５〜約６００mgの投与量範囲が好ましい；テオフィリン、約２ ５〜約１，２００mgの投与量範囲が好ましい；エンプロフィリン；ペントキシフ ィリン、約４００〜約３，６００mgの投与量範囲が好ましい；アミノフィリン、 約５０〜約８００mgの投与量範囲が好ましい；ダイフィリン、好ましくは、約２ ００〜約１，６００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、酸化防止剤またはラジカル阻害剤 ； アスコルビン酸、約５０〜約１０，０００mgの投与量範囲が好ましい；トコフェ ロール、約５０〜約２，０００mgの投与量範囲が好ましい；エタノール、好まし くは、約５００〜約１０，０００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、ステロイド、鼻内投与するステロイドが好ましい； ベクロメタゾン、約８４〜約３３６μgの投与量範囲が好ましい；フルティカゾ ン(Fluticasone)、約５０〜約４００μgの投与量範囲が好ましい；ブデゾニド（ Budesonide）、約６４〜約２５６μgの投与量範囲が好ましい；モメタゾン（Mom etasone）、約５０〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；トリアムシノロン、 約１１０〜約４４０μgの投与量範囲が好ましい；デキサメタゾン、約 １６８〜約１，００８μgの投与量範囲が好ましい；フルニソリド、約５０〜約 ３００μgの投与量範囲が好ましい；プレドニゾン(経口投与するものが好ましい )、約５〜約６０mgの投与量範囲が好ましい；ヒドロコルチゾン(経口投与するも のが好ましい)、好ましくは、約２０〜約３００mgの投与量範囲；およびその他 ；以下のものを含む、気管支拡張剤、吸入により投与されるのが好ましい； アルブテロール、約９０〜約１，０８０μgの投与量範囲が好ましく；(経口投与 の場合は)２〜約１６mgの投与量範囲が好ましい；エピネフリン、約２２０〜約 １，３２０μgの投与量範囲が好ましい；エフェドリン、（経口投与の場合は） 約１５〜約２４０mgの投与量範囲が好ましく；(鼻内投与の場合は)２５０〜約１ ，０００μgの投与量範囲が好ましい；メタプロテレノール、約６５〜約７８０ μgの投与量範囲が好ましく、または、経口投与の場合は約１０〜約８０mgの投 与量範囲が好ましい；テルブタリン、約２００〜約２，４００μgの投与量範囲 が好ましく；(経口投与の場合は)２．５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；イ ソエタリン、約３４０〜約１，３６０μgの投与量範囲が好ましい；ピルブテロ ール、約２００〜約２，４００μgの投与量範囲が好ましい；ビトロテロール、 約３７０〜約２，２２０μgの投与量範囲が好ましい；フェノテロール、約１０ ０〜約１，２００μgの投与量範囲が好ましく；(経口投与の場合は)２．５〜約 ２０mgの投与量範囲が好ましい；リメテロール（Rimeterol）、約２００〜約１ ，６００μgの投与量範囲が好ましい；イプラトロリウム、好ましくは、約１８ 〜約２１６μg（吸入による）の投与量範囲；およびその他；および以下のものを含む、抗ウイルス剤； アマンタジン、約５０〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；リマンタジン、約 ５０〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；エンビロキシム（Enviroxime）；ノ ンオキシノール、約２〜約２０mg（鼻内投与の剤形が好ましい）の投与量範囲が 好ましい；アシクロビル、約２００〜約２，０００mg（経口投与）の投与量範囲 が好ましく；(好ましくは、鼻内投与剤形)、約１〜約１０mgの投与量範囲が好ま しい；α―インターフェロン、約３〜約３６MIU の投与量範囲が好ましい；β―インターフェロン、約３〜約３６MIUの投与量範 囲が好ましい、およびその他のもの；目薬の作用物質： アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、局所用液剤で約 ０．０３％〜約０．２５％のエコチオフェートおよびその他；および胃腸作用物質： 止しゃ薬、例えば、１投与当たり約０．１mg〜約１．０mgのロペ ルアミド、および１投与当たり約２５mg〜約３００mgの次サリチル酸ビスマスお よびその他のもの。 当然、酸または塩基付加塩、エステル、代謝産物、これらの好ましい化合物活 性体の立体異性体および鏡像異性体は、上記で明らかに予想され含まれており、 このことは、安全で有効なこれら作用物質の誘導体と同様である。作用物質が、 上述した使用のうちの複数について有効であることもまた、認められており、こ れらの使用は、明らかに予想されることである。この重複は、当技術分野におい て認められており、投与量を調整することおよび適応症に合わせるための投与量 調整に類することは、充分に当技術分野における開業医の認識範囲内にあること である。使用方法 学説にとらわれることなく、α―２アゴニストが効力をもたらす主要なメカニ ズムは、障害および／またはその症状発現の原因である生物学的カスケードへの 干渉によるものと考えられる。α‐２アドレナリン受容体活性において欠陥がな く、活性が正常であることもある。しかし、α―２アゴニストの投与は、障害、 状態またはその症状発現の修正のためには、有効な方法であろう。 したがって、ここで用いられる「疾病」、「障害」および「状態」という用語は 、α―２アドレナリン受容体活性と関連するまたは制御される疾患を表すために 、互換的に使われている。 ここで用いられる「α―２アドレナリン受容体により制御される」または「α ―２アドレナリン受容体活性により制御される」という用語で表現される障害は 、障害、状態または疾病を表わしており、それらにおいては、α―２アドレナリ ン受容体活性が、障害または疾病若しくは障害の生物学的発現のうち、１つまた はそれ以上のものを軽減するのに有効な手段であり；または、障害へ導く若しく は 根本的な障害の原因となる生物学的カスケードにおいて、１つ若しくは複数のポ イントで干渉し；または、障害の１つ若しくは複数の症状を軽減する。従って、 「制御」を受けやすい障害には、以下のものが含まれる： ・α―２活性の遺伝学的変異が、感染により、刺激により、内部刺激により、若 しくはその他の原因により、起こっていようとなかろうと、α―２活性の欠損 は、障害または１つ若しくは複数の生物学的症状発現の「要因」である； ・疾病または障害または識別可能な症状発現または疾病若しくは障害の症状発現 は、α―２活性により軽減される。α―２活性の欠損は、疾病または障害また はそれらの識別可能な症状発現と、因果関係がある必要はない； ・α―２活性は、疾病または障害の原因となるまたはそれらに関連する、生物化 学的または細胞のカスケードの一部を阻害する。この点で、α―２活性は、カ スケードを変化させ、従って、疾病、状態または障害を制御する。 本発明化合物は、粘膜の鬱血の後遺症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）と同 様、アレルギー、風邪、およびその他の鼻の障害と関連する鼻の鬱血の治療に対 して、特に有効である。有効な濃度では、所望しない副作用は避けることができ ることが発見されている。 特定の作用機構に限定されないが、対象化合物は、α―２アドレナリン受容体 と相互作用する能力により、鼻の鬱血を緩和する治療において、関連化合物より も利益をもたらすと考えられている。対象化合物は、α−２アドレナリン受容体 アゴニストであることが分かっており、これは鼻甲介末梢血管床の絞窄の原因と なる。 α―２アドレナリン受容体は、中枢神経系の内側、外側のいずれにも分布して いる。従って、活性または効果にとって必須ではないにもかかわらず、ある障害 は、好ましくは、α―２アドレナリン受容体の部位のうちの１つだけでα―２ア ドレナリン受容体に効果のある化合物によって治療される。本発明化合物は、中 枢神経系に侵透し、中枢神経α―２アドレナリン受容体を介して作用を引き起こ すために、その能力は変化する。例えば、高度の中枢神経系作用を示す化合物は 、後述する他の化合物よりも、中枢神経系の適応症には好ましい。しかしながら 、主に末梢性の作用を示す化合物も、その濃度を上昇させることにより、中枢神 経 系への作用を誘起させることができる。これらの化合物活性のさらに進んだ特異 性は、作用が所望される部位へ作用物質を到達させることにより、達成すること ができる(例えば、目、鼻粘膜、気道への局所投与)。 限定するものではないが、特定の心臓血管障害、疼痛、物質乱用および／また は禁断症状、潰瘍および胃酸過多症の治療に好ましい化合物には、中枢神経系に 作用する化合物が含まれる。中枢神経系での作用が意味することは、これらの化 合物が、末梢でのα−２アドレナリン受容体への作用に加えて、中枢神経系でも α―２アドレナリン受容体へ作用するということである。 限定するものではないが、呼吸器官障害、目の障害、片頭痛、特定の心臓血管 障害、および特定の他の胃腸障害の治療にとって好ましい化合物は、末梢に作用 する。末梢での作用が意味することは、これらの化合物が、中枢神経系のα―２ アドレナリン受容体よりもむしろ、主に末梢のα―２アドレナリン受容体へ作用 するということである。どの化合物が主に末梢に作用しているか、および、どの 化合物が主に中枢神経系に作用しているかを決定する方法は、当技術分野におい て利用可能である。 本発明化合物はまた、高眼圧、緑内障、鬱血、結膜炎、およびブドウ膜炎など の目の障害の治療においても有効である。化合物は、経口投与でも、またはほ乳 類の目の表面への直接の点眼、スプレー、ミスト、ジェル若しくはクリームなど の局部投与でも、どちらの方法でも投与できる。 本発明化合物はまた、下痢、過敏性腸症候群、過塩酸症および消化性潰瘍など の胃腸障害の制御にも有効である。 本発明化合物はまた、高血圧、心筋虚血、心臓再灌流障害、アンギナ、心不整 脈、心不全および良性前立腺肥大を含む、交感神経系作用と関連する疾病および 障害にも、有効である。その交感神経遮断性の効果のため、これらの化合物は、 外科的処置中の麻酔の添加剤としても有効である。 本発明化合物はまた、様々な障害と関連する疼痛の緩和にも有効である。化合 物は、経口、非経口、および／または脳脊髄液への直接注射によって投与される 。 本発明化合物はまた、片頭痛の予防的治療または急性治療にも有効である。化 合物は、経口、非経口または鼻内で投与される。 本発明化合物はまた、物質乱用、特にアルコールとアヘン剤の乱用の治療、お よびこれらの物質の使用中止により引き起こされる禁断症候群の緩和にも有効で ある。 本発明化合物はまた、血管収縮、特に静脈収縮が恩恵をもたらす、他の疾病お よび障害にも有効である。これらの疾病および障害には、敗血症性または心臓性 ショック、高頭蓋内圧、痔、静脈不全、拡張蛇行静脈、および閉経時の潮紅が含 まれる。 本発明化合物はまた、痙縮、てんかん、注意欠陥多動障害、ツレット症候群、 および認識障害を含む、神経学的疾病および障害に対しても有効である。 これらの化合物の薬理活性と選択性は、公表された試験手順を用いることによ り測定することができる。化合物のα―２選択性は、受容体との結合親和力並び にα―２および／またはα―１受容体を持つことが知られている様々な組織中の in vitroでの機能力価とを測ることにより、測定できる。(The AlDha-2 Adrener gic Receptors ，L.E．Limbird，ed.，Humana Press，Clifton，NJ.参照)。以下 のin vivoアッセイは、げっ歯類またはその他の種において、一般的に行われる 。中枢神経系への作用は、鎮静指数としての移動活性を測ることによって測定す ることができる。(Spyraki，C．& H．Fibiger，“Clonidine-induced Sedation in Rats:Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors” ，Journal of Neural Transmission，５４巻（１９８２年）１５３〜１６３ペー ジ参照)。鼻の鬱血除去作用は、鼻の気道抵抗の推定値として、鼻気圧測定法を 用いることによって測定することができる。(Salem，S．& E．Clemente，“A Ne w Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archiv es of Otolarvngology ，９６巻（１９７２年）５２４〜５２９ページ参照)。抗 緑内障作用は、眼内圧力を測ることにより測定することができる。（Potter，D. ，“Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Reviews ，１３巻（１９８１年）１３３〜１５３ページ参照）抗下痢作用は、プ ロスラグランジン誘導性の下痢を抑制する化合物の能力を測ることにより、測定 することができる。（Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，“Suppress ion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonis ts”，Alimentary Pharmacology and Therapeutics ，５巻（１９９１年）２５５〜２６ ２ページ参照）過敏性腸症候群の治療における効果は、糞便排出のストレス誘導 性の増加を減少させる化合物の能力を測ることにより、測定することができる。 （Barone，F.，J.Deegan，W．Price，P．Flower，J．Fondacaro & H．Ormsbee I II，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and coloni c transit”，American Journal of Physiology，２５８巻（１９９０年）Ｇ３ ２９〜Ｇ３３７ページ参照）抗潰瘍および過塩酸症の減少効力は、これらの化合 物によって引き起こされる胃酸分泌の減少を測ることにより、測定することがで きる。(Tazi-Saad，K.，J．Chariot，M．Del Tacca & C．Roze，“Effect of α 2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat ”，British Journal of Pharmacology，１０６巻（１９９２年）７９０〜７９ ６ページ参照)。抗喘息作用は、吸入された抗原などの肺への攻撃と関連する気 管支収縮における化合物の効果を測ることにより測定することができる。（Chan g,J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist wi th 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase inhibitory Activity，Wy-45,911，on Leukotriene-D4- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig” ，International Archives of Allergy and Applied Immunology，８６巻（１９ ８８年）４８〜５４ページ；およびDelehunt，J.，A．Perruchound，L．Yerger ，B．Marchette，J．Stevenson & W．Abraham,”The Role of Slow-Reacti ng Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Anti gen Challenge in Allergic Sheep”,American Reviews of Respiratory Diseas e １３０巻（１９８４年）７４８〜７５４ページ参照）咳への作用は、吸入され たクエン酸などの呼吸器官への攻撃に対する咳の反応の回数および潜伏時間を測 ることにより測定することができる。(Callaway，J．& R．King，“Effects of inhaled α2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Indu ced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs”，European Journal of Pharmacology ，２２０巻（１９９２年）１８７〜１９５ページ参照)。これらの 化合物の交感神経遮断性作用は、心不全および良性の前立腺肥大における恩恵の 基本となる、血漿カテコールアミンの減少（R．Urban，B．Szabo & K．Starke“ Involvement of peripheral presynapic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine，rilmenidine and UK 14,304”，European Journal of Pharmacolo gy ，２８２巻（１９９５年）２９〜３７ページ参照）または腎臓の交感神経活性 の低下（Feng，Q.，S．Carlsson，P．Thoren & T．Hedner，“Effects of cloni dine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in ch ronic congestive heart failure rats”，Journal of Pharmacology and Exper imental Therapeutics ，２６１巻（１９９２年）１１２９〜１１３５ページ参照 ）を測ることにより測定することができる。 これらの化合物の低血圧性効果は、平均血圧の低下として、直接測定することが できる(Timmermans，P．& P．Van Zwieten，“Central and peripheral α-adre nergic effects of some imidazolidines”，European Journal of Phar macology ，４５巻（１９７７年）２２９〜２３６ページ参照)。臨床試験により 、手術中の心筋虚血の予防（Talke，P.，J．Li，U．Jain，J．Leung，K．Drasne r，M．Hollenberg & D．Mangano，“Effects of Perioperative Dexmedetomidin e Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery”，Anesthesiology，８ ２巻（１９９５年）６２０〜６３３ページ参照）およびアンギナの予防（Wright ，R.A.，P．Decroly，T．Kharkevitch & M.Oliver，“Exercise Tolerance in A ngina is Improved by Mivazerol―an α2-Adrenoceptor Agonist”，Cardiobas cular Drugs and Therapy ，７巻（１９９３年）９２９〜９３４ページ参照）に おける、α―２アゴニストの有益な効果が示された。心臓性壊死および好中球の 浸潤の減少を測ることにより、心臓性再灌流障害におけるこれらの化合物の効果 が説明される(Weyrich，A.，X．MA，& A．Lefer，“The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat” ，Circulation，８６巻（１９９２年）２７９〜２８８ページ参照)。ウアバイン によって引き起こされる不整脈の、抑制を測ることにより、これらの化合物の心 臓性抗不整脈効果が説明される。(Thomas，G．& P．Stephen，“Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)on the Cardiac Arrhythmias and Lethality I nduced by Ouabain in Guinea-Pig”，Asia-Pacific Journal of Pharmacology ，８巻（１９９３年）１０９〜１１３ページ；およびSamson，R.，J．Cai，E．S hibata，J．Martins & H． Lee，“Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in can ine cardiac Purkinje fibers”，American Journal of Physiology，２６８巻 （１９９５年）Ｈ２０２４〜Ｈ２０３５ページ参照）単離された動脈と静脈の収 縮性を、in vitroで測ることにより、これらの化合物の血管収縮作用が説明され る(Flavahan，N.，T．Rimele，J．Cooke & M．Vanhoutte，“Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogeno us or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein”，Jour nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ，２３０巻（１９８４年 ）６９９〜７０５ページ参照)。頭蓋内圧低下におけるこれらの化合物の効果は 、クモ膜下出血の犬モデルにおけるこの特性を測ることにより説明される(McCor mick，J.，P．McCormick，J．Zabramski & R．Spetzler，“Intracranial press ure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarach noid hemorrhage”，Neurosurgery，３２巻（１９９３年）９７４〜９７９ペー ジ参照)。更年期の紅潮の阻害は、ラットの尾での皮膚血流に対するα―２アド レナリンアゴニストで説明されるように(Redfern，W.，M．MacLean，R．Clague & J．McGrath，“The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail”，British Journal of Pharmacology，１１４巻（１９９５年） １７２４〜１７３０ページ参照）、ラットの顔面血流の減少を測定することによ り説明される(Escott，K.，D．Beattie，H．Connor & S．Brain,“The modulati ng of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigemin al ganglion stimulation”，European Journal of Pharmacology，２８４巻（ １９９５年）６９〜７６ページ参照)。これらの化合物の抗侵害受容と疼痛の緩 和の特性は、げっ歯類の苦悶および熱板抗侵害受容モデルでの、痛覚閾値の上昇 を測定することにより説明される(Millan，M.，K．Bervoets，J．Rivet，R．Wid dowson，A．Renouard，S，Le Marouille-Girardon & A．Gobert，“Multiple Al pha-2 Adrenergic Receptor Subtypes．II．Evidence for a Role of Rat Alpha -2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception，Motor Behavior a nd Hippocampal Synthesis of Noradrenaline”，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ，２７０巻（１９９４年）９５８〜９７２ページ参 照)。これらの化合物の抗片頭痛効果は、ラットにおける三叉神経節刺激に対す る硬膜の神経原炎症の緩和を測定することにより、説明される(Matsubara，T.， M．Moskowitz & Z．Huang，“UK-14,304，R(-)-alpha-methyl-histamine and SM S 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by pr ejunctional mechanisms”，European Journal of Pharmacology，２２４巻（１ ９９２年）１４５〜１５０ページ参照)。これらの化合物の、アヘン剤の禁断症 状抑制能力は、高められた交感神経活性の抑制を測定することにより、説明され る(Franz，D.，D．Hare & K．McCloskey，“Spinal sympathetic neurons:possi ble sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine”，Science，２１ ５巻（１９８２年）１６４３〜１６４５ページ参照)。これらの化合物の抗てん かん作用は、燃え上がり効果反応の抑制を測定することにより、説明される(Sho use，M.，M．Bier，J．Langer，O．Alcalde，M．Richkind & R．Szymusiak，“T he α2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures―a microinfusion study in amygda la-kindled kittens”,Brain Research，６４８巻（１９９４年）３５２〜３５ ６ページ参照)。神経性障害の処理における、他のアルファ−２アドレナリンア ゴニストの効果が説明されており、それには注意欠陥多動障害およびツレット症 候群(Chappel P.，M．Riddle，L．Scahill，K．Lynch，R．Schultz，A．Arnsten ，J．Leckman & D．Cohen，“Guanfacine treatment of comorbit attention-de ficit hyperactivity disorder and Tourett's syndrome:preliminary cli nical experience”，Journal ofaAmerican Academy of Child and Adolescenc e Phychiatry ，３４巻（１９９５年）１１４０〜１１４６ページ参照)、認識障 害(Coull,J.，“Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic sy stem．Effects on cognition”，Drugs and Aging，５巻（１９９４年）１１６ 〜１２６ページ参照)、および痙縮（Eyssette，M.，F．Rohmer，G．Serratrice ，J．Warter & D．Boisson，“Multicenter，double-blind trial of a novel a ntispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiple scl erosis”，Current Medical Research & Opinion，１０巻（１９８８年）６９９ 〜７０８ページ参照）が含まれる。 本発明の別の見解は、鼻の鬱血を経験しているか、または経験する危険のある ほ乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、鼻の鬱血を予防 または治療するための方法を含む。そのような鼻の鬱血は、ヒトの疾病または障 害と関連するであろう。これらのヒトの疾病または障害には、季節性アレルギー 鼻炎、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、持続性鼻炎、および血管神経性鼻炎 を含むが、これらに限定されるものではない。加えるに、他の障害は一般に、粘 膜の鬱血と関連づけられる(例えば、中耳炎および静脈洞炎)。対象化合物の１回 当たりの投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投 与量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/ kgの投与量範囲である。投与の中でも、経口投与が好ましい。本発明による対象 化合物の投与の回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好まし くは、１日約１回〜約４回である。これらの投与量および投与回数は、咳、慢性 閉塞性肺疾患(ＣOPD)および喘息などの他の呼吸器官状態の治療にも好ましい。 これらの投与量および投与回数は、粘膜の鬱血と関連づけられる状態（例えば、 静脈洞炎および中耳炎）の治療にも好ましい。 本発明の別の見解は、緑内障を経験しているか、または経験する危険のあるほ 乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、緑内障を予防また は治療するための方法を含む。全身系に投与を行う場合は、対象化合物の１回当 たりの投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与 量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kg の投与量範囲である。眼球内投与を行う場合、１回当たりの投与量の、液体組成 物の一般的容量（例えば、１または２滴）は、好ましくは、約０．０００１％〜 約５％の対象化合物からなり、もっと好ましくは、約０．０１％〜約０．５％の 対象化合物からなる。正確な投与量および投与計画の決定は、十分に当業者の認 識範囲にある。そのような投与量の眼球内投与が、好ましい。本発明による対象 化合物の投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましく は、１日約１回〜約４回である。 本発明の別の見解は、胃腸障害を経験しているか、または経験する危険のある ほ乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、下痢、過敏性腸 症候群、および消化性潰瘍などの胃腸障害を予防または治療するための方法を含 む。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００ １mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．０ ０１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。そのような投与量の経口投与が 、好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、好ましくは、１日約１回〜 約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回である。 本発明の別の見解は、片頭痛を経験しているか、または経験する危険のあるほ 乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、片頭痛を予防また は治療するための方法を含む。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましく は、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ま しくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。その ような投与量の経口、非経口または鼻内投与が、好ましい。本発明による対象化 合物の経口投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好まし くは、１日約１回〜約４回である。本発明による対象化合物の非経口投与の回数 は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜 約４回または所望される効果が出るまでの注入である。本発明による対象化合物 の鼻内投与の回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましく は、１日約１回〜約４回である。 本発明の別の見解は、高血圧、心筋虚血、心臓再灌流障害、アンギナ、心不整 脈、および良性前立腺肥大などの交感神経系作用に関連する疾病または障害を経 験しているか、または経験する危険のあるほ乳類に、安全で有効な量の対象化合 物を投与することにより、これらの障害を予防または治療するための方法を含む 。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００１ mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．００ １mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。そのような投与量の経口および非 経口投与が、好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、好ましくは 、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回である。 本発明による対象化合物の非経口投与の回数は、好ましくは、１日約１回〜約６ 回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回または所望される効果が 出るまでの注入である。 本発明の別の見解は、疼痛を経験しているか、または経験する危険のあるほ乳 類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、疼痛を予防または治 療するための方法を含む。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましくは、 化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ましく は、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。そのよう な投与量の経口または非経口投与が、好ましい。本発明による対象化合物の経口 投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日 約１回〜約４回である。本発明による対象化合物の非経口投与の回数は、好まし くは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回また は所望される効果が出るまでの注入である。 本発明の別の見解は、物質乱用または離脱症状を経験しているか、または経験 する危険のあるほ乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、 物質乱用およびアルコール若しくはアヘン剤などの物質の離脱による禁断症候群 を予防または治療するための方法を含む。対象化合物の１回当たりの各投与量は 、好ましくは、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、 もっと好ましくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲で ある。そのような投与量の経口投与が、好ましい。本発明による対象化合物の経 口投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１ 日約１回〜約４回である。組成物および方法例 以下に、限定しない本発明の組成物および使用方法を例示する。 実施例Ａ 経口錠剤組成物 処方成分（Ingredient） 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ２０．０ 微結晶質セルロース(Avicel PH 102(登録商標)) ８０．０ リン酸二カルシウム ９６．０ 熱分解法シリカ（Cab-O-Sil(登録商標)） １．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 合計＝ ２００．０mg 鼻が鬱血した患者に１錠を経口投与する。鬱血は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｂ チュアブル錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ １５．０ マンニトール ２５５．６ 微結晶質セルロース（Avicel PH 101(登録商標)） １００．８ デキストリン化スクロース（Di-Pac(登録商標)） １９９．５ 人造オレンジ香味 ４．２ ナトリウムサッカリン １．２ ステアリン酸 １５．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ FD&C 黄色６号染料 ３．０ 熱分解法シリカ（Cab-O-Sil(登録商標)） ２．７ 合計＝ ６００．０mg 鼻が鬱血した患者に１錠をかみ砕かせ、経口投与する。鬱血は、十分に弱まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｃ 舌下錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物２ ２．００ マンニトール ２．００ 微結晶質セルロース（Avicel PH 101(登録商標)） ２９．００ ミント香味 ０．２５ ナトリウムサッカリン ０．０８ 合計＝ ３３．３３mg 鼻が鬱血した患者に、１錠を舌下で溶かして経口投与する。鬱血は、素早くそし て十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｄ 鼻内溶液組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物１ ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香族炭水化物 ０．０７５ 純水 適量 合計＝ １００．００ 本組成物の１０分の１mLを、鼻が鬱血した患者のそれぞれの鼻孔に、ポンプアク チュエーターからスプレーする。鬱血は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｅ 鼻内ジェル組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物１ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．００ （Metolose 65SH4000(登録商標)） 芳香族炭水化物 ０．０６ 塩化ナトリウム（０．６５％） 適量 合計＝ １００．００ 本組成物の５分の１mLを、鼻が鬱血した患者のそれぞれの鼻孔に、スポイドで滴 下してつける。鬱血は、十分に弱まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｆ 吸入噴霧剤組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物２ ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メンソール ０．１ ナトリウムサッカリン ０．２ 噴射剤（F12,F114） 適量 合計＝ １００．０ ２吹きの噴霧剤組成物を、喘息の患者に吸入器から吸入させる。喘息状態は、十 分に緩和される。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｇ 局所眼科剤組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物２ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ EDTA ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース(Natrosol M(登録商標)) ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 合計＝ １００．０ 本組成物の１０分の１mLを、緑内障の患者のそれぞれの目に、直接投与する。眼 内圧は、十分に低下する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｈ 経口液剤組成物 処方成分 15mL 服用量当たりの量 対象化合物１ １５mg マレイン酸クロルフェニラミン ４mg プロピレングリコール １．８ｇ エタノール（９５％） １．５mL メタノール １２．５mg ユーカリ油 ７．５５mg 香味料 ０．０５mL スクロース ７．６５ｇ カルボキシメチルセルロース(CMC) ７．５mg 微結晶性セルロースおよび １８７．５mg ナトリウムCMC(Avicel RC 591(登録商標)) ポリソルベート８０ ３．０mg グリセリン ３００mg ソルビトール ３００mg FD&C赤色４０号染料 ３mg ナトリウムサッカリン ２２．５mg リン酸二水素ナトリウム ４４mg クエン酸ナトリウム一水和物 ２８mg 純水 適量 合計＝ １５mL 本液体組成物の単位投与量１５mLを、アレルギー性鼻炎により鼻が鬱血し鼻水の でる患者に投与する。鼻の鬱血と鼻水は、効果的に弱まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｊ 経口液剤組成物 処方成分 15mL 服用量当たりの量 対象化合物２ ３０mg スクロース ８．１６ｇ グリセリン ３００mg ソルビトール ３００mg メチルパラベン １９．５mg プロピルパラベン ４．５mg メンソール ２２．５mg ユーカリ油 ７．５mg 香味料 ０．０７mL FD&C赤色40号染料 ３．０mg ナトリウムサッカリン ３０mg 純水 適量 合計＝ １５mL アルコールの入っていない液体薬剤の単位投与量１５mLを、鼻が鬱血した患者 に投与する。鼻の鬱血は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｋ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ４ 微結晶性セルロース、NF １３０ 澱粉 １５００、NF １００ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ 合計＝ ２３６mg 片頭痛の患者に１錠を経口投与する。片頭痛の疼痛と前兆は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｌ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物２ １２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP １２ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ 無水ラクトース、USP ２００ 合計＝ ２２６mg 疼痛を緩和するためには。１２才以上の成人に、１２時間毎に１錠を経口投与す る。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｍ 経口カプレット組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 無水ナプロキセンナトリウム、USP ２２０ 対象化合物２ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP ６ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30、USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ３００mg 鼻の鬱血、頭痛、熱、体の痛み、および疼痛を含む、一般のかぜ、静脈洞炎、ま たはインフルエンザと関連する症状を緩和するためには。１２才以上の成人に、 １２時間毎に２カプレットを経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｎ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP ６ 二酸化シリコン、コロイド,NF ３０ ゼラチン化する前の澱粉,NF ５０ ステアリン酸マグネシウム、USP ４ 合計＝ ９６mg 良性前立腺肥大の治療のためには。１日毎に１錠経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｏ 経口液剤組成物 処方成分 カプレット当たりの量（mg） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP ６ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30，USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ８０mg アルコール中毒またはアヘン剤嗜の治療において使用するためには。１２才以上 の成人に、１２時間毎に２カプレット経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｐ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP １２ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30、USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ８６mg 潰瘍または胃酸過多症の治療のためには。２錠を経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｑ 経口液剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 構成成分（Component） 量 対象化合物２ １０mg/ml担体担体： 以下のものを含むクエン酸ナトリウムバッファー （担体の重量パーセント）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 心臓再灌流障害の減少（reduction）のため。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｒ 経口液剤組成物 処方成分 フルイドオンス投与当たりの量（mg） アセトアミノフェン、USP １０００ コハク酸ドキシルアミン、USP １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン ３０ 対象化合物２ ６ Dow XYS−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトーストウモロコシシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、NF ３０００ プロピレングリコール、USP ３０００ アルコール、USP ２５００ クエン酸ナトリウム二水和物、USP １５０ 無水クエン酸、UPS ５０ サッカリンナトリウム、USP ２０ 香味料 ３．５ 純水、USP ３５００ 合計＝ ２９２７５mg/fl oz 風邪またはインフルエンザと関連する、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉炎 痛、および熱を緩和するため。一般の風邪と関連する、鼻の鬱血、軽い咽喉およ び気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしやみを緩和するため。１２才以上の 成人に、６時間毎に１フルイドオンス経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｓ 経口液剤組成物 処方成分 フルイドオンス投与当たりの量（mg） ナプロキセンナトリウム無水物、USP ２２０ コハク酸ドキシルアミン、USP １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン、USP ３０ 対象化合物１ ６ Dow XYS−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトーストウモロコシシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、NF ３０００ プロピレングリコール、USP ３０００ アルコール、USP ２５００ クエン酸ナトリウムニ水和物、USP １５０ 無水クエン酸、USP ５０ サッカリンナトリウム、USP ２０ 香味料 ３．５ 純水、USP ３８００ 合計＝ ２８７９５mg/fl oz 風邪またはインフルエンザと関連する、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉炎 痛、および熱を緩和するため。一般の風邪と関連する、鼻の鬱血、軽い咽喉およ び気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしゃみを緩和するため。１２才以上の 成人に、６時間毎に１フルイドオンス経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 組成物実施例Ｔ 本発明による非経口投与のための組成物は、以下のもので構成される：処方成分 量 対象化合物１ １０mg/ml担体担体 以下のものを含むクエン酸ナトリウムバッファー （担体の重量パーセント）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 上記の処方成分を混合し、溶液を調製する。約２．０mlの溶液を、敗血症性ショ ックまたは心臓性ショックで苦しむ患者へ、静脈投与する。症状は治まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｕ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物２ １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP １２ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30、USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ９０mg 心臓性不整脈の治療のため。処方通りに投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｖ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ４ 微結晶性セルロース、NF １３０ 澱粉 １５００、NF １００ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ 合計＝ ２３６mg 鬱血性心不全の治療のため。処方通りに投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 当技術分野の現状に照らして、当明細書の指針によれば、上記の実施態様の変 形は、十分に、処方にかかわる当業者の技術範囲に含まれる。 化合物作用の他の例が企図される。主要な作用と両立できる配伍剤の例は、米 国特許第４，５５２，８９９号（Sunshine、他）に含まれており、参考文献で含 まれている。本明細書の中で参照されている、全ての参考文献は、参考文献とし て含まれている。 本発明の特定の実施態様を述べてきたが、本発明の精神と範囲から逸脱するこ となく、本発明の様々な変更と変形ができることは、当技術分野の当業者にとっ ては、明らかであろう。添付された請求の範囲の中に、本発明の技術範囲に十分 含まれるこのような全ての変形が含まれていることを意図している。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION              Alpha-2 adrenergic receptor agonist             Effective 2-imidazolinylaminoindazole compounds                                 Technical field   The present invention relates to certain substituted (2-imidazolinylamino) indazole compounds. I do. The compound was found to be an alpha-2 adrenergic receptor agonist. Has been found and this compound is activated by the alpha-2 adrenergic receptor Effective in treating controlled disorders.                                Background of the Invention   For therapeutic indications of alpha-2 adrenergic receptor agonists, see the literature: Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel, & J.P. Hieble, “Pharmacologic  and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes ”,Annual Rebiew of Pharmacology & Toxicology , 32 (1993) 243-279 Page: discussed in   Alpha-adrenergic receptors, agonists and antagonists General information and information on compounds structurally related to the compounds of the present invention. Have been published in the following literature: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, “12.1 α-Adrenergic Receptors”,Comprehenive Medic inal Chemistry 3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, e ds., Pergamon Press (1990) 133-185; Timmermans, P.B.M. W.M. & P.A.van Zwieten, “α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”,Drug of the Future 9, Vol. 1, No. 1 (Jan. 1984), pp. 41-55; Megens, A. A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, “Further Vali dation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1 and αTwo-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonist a ”,European journal of Pharmacology129 (1986) 57-64 Page; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B .; Wilff ert, H .; Batink & P.A. van Zwieten, “Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinit yof α- Adrenoceptor Agonists and Antagonists ”,Journal of Medicinal Chemistry 27 (1984) 495-503; van Meel, J.C.A., A. et al. de Jong e, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, “Selectivity of Some Alpha  Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat ”,The Journal lf Pharmacology and Experimental TheraDeutics 219, 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo , C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M .; Myers, C.F.C. Smith & M. R. Stillings , “Effects of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of S ome Standard α-Adrenoreceptor Agents ”,European journal of Medicinal C hemistry 24 (1989) pp. 619-622; Chapleo, C.B., R.C.M. .. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M .; R. Sti llings & I.F. Tulloch, “Heteroaromatic Analogues of the αTwo-Adrenorecept or Partial Agonist Clonidine ”,Journal of Medicinal Chemistry, 32 volumes ( 1989) pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, “Effects of αTwo-Adrenoceptor Agonists and of Related Compound s on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platele ts ”,British Journal of Pharmacology, 82 (1984) 467-47 Page 6, U.S. Pat. No. 3,890,319 (Danielewicz, Snarey & Thomas, U.S. Pat. No. 5,091,528 (Gluchowski, 1 Jun. 1975). Published February 25, 992). However, there are many structurally related compounds to the compounds of the present invention. The compound is useful in treating disorders controlled by alpha-2 adrenergic receptors. Activity and specificity have not yet been provided.   For example, many compounds that have been shown to be effective in decongesting the nose are Effective doses often cause hypertension and insomnia It has been found to have harmful side effects. Cause these harmful side effects In addition, there is a need for new drugs that alleviate nasal congestion.                                Purpose of the invention   It is an object of the present invention to address disorders controlled by alpha-2 adrenergic receptors. It is to provide compounds and compositions that are effective for treatment.   An object of the present invention is to prevent or treat nasal congestion, otitis media, and sinusitis. To provide novel compounds with high activity and no undesirable side effects .   A further object of the invention is to provide cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and / or asthma Is to provide a novel compound for treating.   Further objects of the invention are benign prostatic hypertrophy, myocardial ischemia, impaired reperfusion of the heart, Sympathy, including angina, arrhythmias, cardiovascular disorders causing heart failure and high blood pressure To provide novel compounds for treating diseases and disorders related to the nervous system It is.   A further object of the invention is ocular hypertension, glaucoma, congestion, conjunctivitis and uveitis And other novel compounds for treating eye disorders.   A further object of the present invention is to provide diarrhea, intestinal irritability syndrome, hyperhydrochlorosis (hypergastric) and New compound for treating gastrointestinal disorders such as peptic ulcer (ulcer) That is.   It is a further object of the present invention to provide novel compounds for treating migraine. And   A further object of the invention is to treat pain, substance abuse and / or withdrawal symptoms To provide novel compounds for   A further object of the invention is for oral, parenteral, nasal and / or topical administration. Another object of the present invention is to provide a novel compound exhibiting a sufficient activity.                                Summary of the Invention   The present invention is a compound having the structure:In the above formula,   a) R1Is hydrogen; or alkyl;   b) RTwoIs hydrogen; alkyl or absent;   c) RThreeIs hydrogen; unsubstituted C1~ CThreeAlkanyl; amino; hydroxy; mercap   G; C1~ CThreeAlkylthio or alkoxy; C1~ CThreeAlkylamino or   C1~ CThreeSelected from dialkylamino; cyano; and halo;   d) RFour, RFiveAnd R7Is hydrogen; unsubstituted C1~ CThreeAlkanyl, alkenyl or   Is alkynyl; cycloalkanyl, cycloalkenyl; unsubstituted C1~ CThreeArchi   Ruthio or alkoxy; hydroxy; thio; nitro; cyano; amino;1   ~ CThreeAlkylamino or C1~ CThreeDialkylamino and halo;   Each independently selected;   e) RTwoIf is not present, bond (a) is a double bond;   f) not 7-bromo-6- (2-imidazolinylamino) indazole; Compounds, and enantiomers, optical isomers, stereoisomers, and dias Teleomers, tautomers, addition salts, biohydrolyzable amides and esters, and And pharmaceutical compositions comprising such novel compounds, and alpha-2 adrenaline Use of such compounds to prevent or treat a disorder controlled by a receptor It is about use.                             Detailed description of the invention   The term "alkanyl" as used herein is straight or branched and Refers to unsubstituted or substituted saturated hydrocarbon groups.   The term "alkenyl" as used herein refers to a straight or straight chain having one double bond. Or a branched unsubstituted or substituted hydrocarbon group.   The term "alkylthio" as used herein refers to a compound whose structure is QS- Refers to a substituent in which is alkanyl or alkenyl.   The term "alkoxy" as used herein means that the structure is Q-O- and Q is Denotes a substituent that is alkanyl or alkenyl.   The term "alkylamino" as used herein means that the structure is Q-NH- , Q refers to a substituent wherein it is alkanyl or alkenyl.   The term "dialkylamino" as used herein refers to a compound whose structure is Q1-N (QTwo)- And each Q is independently a substituent that is alkanyl or alkenyl. Name.   “Halo,” “halogen,” or “halide” refers to chloro, bromo, fluoro, Or iodine.   "Pharmaceutically acceptable salt" refers to any acidic (eg, carboxyl) Salt formed from a group, or any basic (eg, amino) group It is an anionic salt formed from. September 11, 1987, cited here Published Johnston et al., International Patent Publication No. 87/05297. As such, many such salts are known in the art. Preferred Yang Yi On salts include alkali metal salts (e.g., sodium and potassium), alkali Includes earth metal salts (eg, magnesium and calcium) and organic salts . Preferred anionic salts include halides, sulfonates, carboxylates , Phosphates, and the like. Such salts have an optical center It is expressly contemplated that addition salts that, when absent, provide optical centers are included. An example For example, a chiral tartrate salt would be prepared from a compound of the present invention and this definition Contains such chiral salts.   The compounds of the present invention are basic enough to form acid addition salts. these The compounds are effective in both the formation of free bases and acid addition salts, Both forms are within the scope of the present invention. Acid addition salts are sometimes more It is a convenient form to use. In fact, the use of such salts in the form of a salt is substantially Equivalent to use in minute base form. The acids used to prepare the acid addition salts include: Preferably, when combined with a radical base, forms a pharmaceutically acceptable salt Are included. These salts have anions, which are medicinal Salt concentrations are relatively harmless to animal organisms, such as mammals, The unique beneficial potency of the free base is due to any side effects caused by the acid anion. Is not lost.   For example, suitable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate , Bisulfate, acetate, trifluoroacetate, nitrate, maleate, citrate, Fumarate, formate, stearate, succinate, malate, malonate, Adipate, glutamate, lactate, propionate, butyrate, tartrate, Methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, p-toluenesulfonate , Dodecyl sulfate, cyclohexanesulfamate, and the like Including, but not limited to. However, other suitable within the scope of the present invention Pharmaceutically acceptable salts are salts derived from other inorganic and organic acids. salt The acid addition salts of the base compounds are prepared by several methods. For example, free Bases are aqueous alcohols, including certain acids and salts isolated by evaporation of the solution. Dissolve in solution. On the other hand, by reacting a free base with an acid in an organic solvent, And the salts are separated directly. If salt separation is difficult, use a secondary organic solvent. It can be more precipitated or obtained by concentration of the solvent.   Pharmaceutically acceptable salts of base compounds are preferred, but all acid addition salts are preferred according to the invention. In the range. Even if certain salts are themselves desired only as intermediates Even so, all acid addition salts are effective sources of free base formation. For example, salt When formed solely for purification or isolation, or by ion exchange methods If the salt is used only as an intermediate in the preparation of a pharmaceutically acceptable salt If so, those salts are clearly expected to form part of the invention.   “Biohydrolysable amide” refers to an amide of a compound of the present invention, and Amides can be used in mammalian specimens to produce the active compounds of the invention.in vivoAnd It is easily converted.   "Biohydrolysable ester" refers to an ester of a compound of the present invention, This ester is readily converted by mammalian specimens to activate the invention. Produce a compound.   As referred to herein, “optical isomers”, “stereoisomers”, “enantiomers”, “Diastereomer” has the meaning recognized in the standard art (Haw leys Condensed Chemical Dictionary , 11th edition). Of course, the addition salt When there is no optical center, an optical center is given. For example, a chiral tartrate according to the invention And the definition includes such chiral salts. Business The disclosure that only a mixture of racemates would disclose all enantiomers. It is easy to see that Thus, from one announcement, one or more Is obtained.   As used herein, "animal" includes "mammals", including "humans". .   As will be appreciated by those skilled in the art, certain compounds of the invention may have tautomeric forms. Exists. For example, RThreeIs hydroxy and (a) the bond is a double bond, Even if there is no special description, RThreeContains oxo and (a) the keto form in which the bond is a single bond It will be understood to include molecules having Thus, in the text of this specification , By disclosing the formation of one tautomer, to disclose each and every tautomer Become. Similarly, where the formation of the molecule 2-iminoimidazolidinyl is indicated, Even if not stated otherwise, it includes the formation of 2-imidazolinylamino in the molecule. That is what we know in advance.   Description of Specific Protected Formations of Compounds of Formula (1) and Other Derivatives Is not limited to these. Other available protecting groups, salt formation, etc. The applications for are well within the skill of the artisan.   As described above and herein, the substituents may themselves be substituted. Sometimes. Such substitutions are made by one or more substituents . Such substituents can be found in reference C.I., cited in the references herein. Han sch and A. Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemis try and Biology (1979). preferable Substituents may be (for example) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo , Nitro, amino, aminoalkyl (e.g., aminomethyl, etc.), cyano, halo, Carboxy, alkoxyacetyl (e.g., carboethoxy, etc.), thio- Allyl, cycloalkyl, heteroallyl, heterocycloalkyl (e.g., Piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, etc.), imino, thioxo, hydroxy Including silalkyl, allyloxy, allylalkyl, and combinations thereof .   For terminology convenience, indazole numbering follows IUPAC convention . Therefore, the position of the imidazolinylamino group is indicated as shown in the following example: Compounds   The present invention includes the compounds described in the Summary of the Invention.   Preferably, R7Is an unsubstituted alkyl having 1 to about 3 carbon atoms Canyl or alkenyl; unsubstituted alkyl having 1 to about 3 carbon atoms From alkylthio or alkoxy; hydroxy; thiol; cyano; and halo Selected. More preferably, R7Is methyl or ethyl, or cyclopro Pill, most preferably ethyl. R7Is an alkylthio or If alkoxy, saturation is preferred and C1Or CTwoAlso preferred, most preferred Or methylthio or methoxy. R7However, if it is halo, chloro or Is preferably bromo. R1Is preferably hydrogen. Preferably, RThreeIs hydrogen; Selected from halo and cyano. More preferably, RThreeIs hydrogen. Preferably, RFourIs hydrogen, unsubstituted having 1 to about 3 carbon atoms Alkanyl or alkenyl; unsubstituted having 1 to about 3 carbon atoms Alkylthio or alkoxy; selected from cyano and halo. More preferred Or RFourIs hydrogen, methyl, methoxy, cyano or halo. Though Preferably, RFourIs hydrogen.   The preferred compound in the present invention has the following structure.  In the structure, RFourAnd R7Is as shown in the table below. Method for Preparing Compounds of the Invention   The compound of the present invention is synthesized according to the following steps. Clarity for convenience in this specification R for sex1~ R7Groups are those which have not been prepared in the schemes of the specification. Is omitted. Those of skill in the art will recognize, but omissions may occur in the art. Added by using techniques known in The above method is based on protecting groups and Those skilled in the art will also recognize that .   Imidazolinylaminos can be easily converted to nitro and amino by the following synthetic route examples. Prepared from mino compounds. Preferably, these compounds are, as in the examples described above, nitro or amino compounds. Prepared from the product. The starting nitro and amino compounds are one Alternatively, it can be obtained through a plurality of synthesis steps. These steps include alkylation , Halogenation (generally bromination), and halogen substitution reactions. these The mode of reaction is summarized below; Alkylation reaction: Fluorination reaction: Halogenated, preferably brominated:   Preferably, the chlorination is carried out with chlorine, and the iodination is carried out in a similar reaction. By using iodine chloride. Halogen substitution reaction:   One skilled in the art will readily recognize that the reactions set forth above are known reactions. U. In addition, these reactions are modified for the preparation of the claimed compounds. That is also well within the purview of those skilled in the art.   In the above scheme, R is alkoxy or alkylthio and the corresponding The hydroxy or thiol compound is prepared from the final compound. This preparation In the case of the standard dealkylation reaction method (Bhatt, et al., “Cleavage of Ethers "Svnthesis, 1983, pp. 249-281).   The starting materials used in the preparation of the compounds of the invention are known and can be prepared in a known manner. Manufactured or commercially available as starting materials.   A person skilled in organic chemistry can easily operate without further instructions It is clear that can be done. That is, performing such an operation is not enough. Are within the purview of those skilled in the art. These operations correspond to the corresponding carbonyl compounds. Reduction to rucols, oxidation, substitution of electrophilic and nucleophilic aromatic rings, etherification, Esterification, saponification and the like are included. These operations are described in March, "Advanced Organic Chemistry ( Advanced Organic Chemistry) (Wiley), Carey and Sundberg, "Advanced Organic Chemistry" "Advanced Organic Chemistry" (2 volumes), Trost and Fleming, "Comprehensive Organic Chemistry" In standard textbooks such as “Comprehensive Organic Synthesis” (volume 6) Have been One of ordinary skill in the art will readily recognize that some reactions may involve other reactions within the molecule. This is best done when the functional groups are masked or protected, To avoid undesirable side reactions and / or improve the yield of the reaction. it can. To improve such yields or to avoid undesired side reactions Skilled artisans often utilize protecting groups. These reactions are found in the literature And they are well within the purview of those skilled in the art. Of such operations Numerous embodiments are described, for example, by T.W. Greene, "Protecting groups in organic synthesis.  Groups in Organic Synthesis).Compound Examples   The following non-limiting examples illustrate the synthesis of 6-imidazolinylaminoindazole. Provide details about:                                Example 1 7-ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole A.7-ethyl-6-nitroindazole. 6-nitroindazole 200mg     Is dissolved in 9 mL of dry tetrahydrofuran, and this solution is heated at 15 to 20 ° C. (     (Ice / water bath) and 5.5 mL of 1.0 M ethyl magnesium bromide     The mixture is dropped and the mixed solution is stirred for 90 minutes. 2,3-Dichloromethane is added to this mixed solution.     B) 5,6-dicyano-1,4 benzoquinone (292 mg) was added, and the mixture was added at room temperature for 24 hours.     Continue stirring for a while. Dilute this mixture with 5 mL of methanol and 20 mL of water     I do. The emulsified mixed solution was extracted with ethyl acetate (3 × 100 mL).     And the emulsion is vacuum filtered through a thin pad of silica gel. Organic layer     Are combined, dried over sodium sulfate, filtered and rotary evaporated. Crude product     Is filtered through a silica gel with suction and reduced pressure to give 50% ethyl acetate / hex.     Purification by washing with 60 mg of 7-ethyl-6-nitroindazole     Is obtained as a yellow waxy solid. B.6-amino-7-ethylindazole. 7-ethyl-6-nitroindazo     400 mg was dissolved in 20 mL of ethyl acetate.     250 mg of charcoal (10%) are added. The suspension is treated with hydrogen at atmospheric pressure at room temperature for 6 hours.     Stir for hours. The reaction mixture was filtered through Celite and ethyl acetate     Wash with acetate and rotary evaporate. Aspirate residue through silica gel     Purification by filtration under reduced pressure, washing with 50% ethyl acetate / hexane,     145 mg of 6-amino-7-ethylindazole are obtained. C.7-ethyl-6-isothiocyanatoindazole. 6-amino-7-ethyl     140 mg of indazole and 215 mg of di-2-pyridylthionocarbonate, 4     -Mixing with 22 mg of dimethylaminopyridine and 30 mL of methylene chloride     Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is rotary evaporated and the residue is silica gel     Through a vacuum filter and rinse with 30% ethyl acetate / hexane.     Purified to give 130 mg of 7-ethyl-6-isothiocyanatoindazole     Is obtained. D.7-ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole. 126mg     Dissolve 7-ethyl-6-isothiocyanatoindazole in 15 mL of toluene     This solution was stirred and mixed with 186 mg of ethylenediamine and 5 mL of toluene.     Add dropwise to the mixture. After stirring for 48 hours at room temperature, the reaction mixture is     Rotary evaporate. The residue was dissolved in 20 mL of methanol, and 267 mg of mercury acetate was added.     I can. The mixture is stirred at room temperature for 4.5 hours and then rotary evaporated. Residue     Was filtered under reduced pressure through silica gel to give methylene chloride: methanol:     Rinse with concentrated ammonium hydroxide (mixing ratio 7.5: 2.5: 0.15) solution     And purify. The purified compound was dissolved in 1.5 mL of methanol and added with fumaric acid 87.     Treat with 3.5 mL of mg / methanol for 5 minutes at room temperature. Remove the product     Precipitate with ether, filter, wash with ether and dry under vacuum     And 7-ethyl-6- (2-imidazolinylamino) in as a fumarate     178 mg of dazole are obtained.                                 Example 2 6- (2-imidazolinylamino) -7-methylindazole A.2,6-dimethyl-3-nitroaniline. 5 g of 2,6-dimethylaniline     Cool the mixture with 34 mL of concentrated sulfuric acid (ice / water bath) and add the mixture with volatiles     2.86 g of certain nitric acid are added dropwise. At this time, keep the internal reaction temperature below 15 ° C.     Carry. After stirring at room temperature for 10 minutes, the resulting solution was poured into 400 mL of ice / water.     And neutralized with a 50% aqueous sodium hydroxide solution. At this time, keep the temperature below 25 ° C     To maintain. The reddish brown precipitate is filtered and washed with water. 100 mL of this product     Dissolve in methanol and decolorize with charcoal. The product is absorbed through silica gel.     The mixture was filtered under reduced pressure and washed with 20% ethyl acetate / hexane.     Purification by recrystallization from tate-hexane gives 3.25 g of 2,6-di-     Methyl-3-nitroaniline is obtained as a yellow solid. B.7-methyl-6-nitroindazole. 2,6-dimethyl-3-nitroani     Cool a mixture of 1 g of phosphorus and 42 mL of glacial acetic acid (ice / water bath) and add     A solution of 415 mg of sodium nitrate in 2 mL of water is added all at once. Reaction mixing     The material is stirred at room temperature for 48 hours and rotoevaporated to reduce volume. can get     The residue is suspended in 20 mL of 50% methanol / water, boiled for 15 minutes and filtered     I do. Undesired isomer (7-methyl-4-nitroin     Repeat the same procedure three times on the solid product to remove dazole)     The purity of the preferred isomer (7-methyl-6-nitroindazole)     It is measured by NMR. By this purification method, 327 mg of 7-methyl-6     Nitroindazole is obtained as a yellow solid. C.6-amino-7-methylindazole. 295 mg of 7-methyl-6-nitro     Dissolve leondazole in 16 mL of ethyl acetate and add 200 mL of this solution.     Add mg of palladium on charcoal (10%). The resulting suspension in hydrogen at atmospheric pressure     And stir at room temperature for 2 hours. The resulting mixture is passed through Celite.     Filtered, washed with ethyl acetate and rotary evaporated to 236 mg     Of 6-amino-7-methylindazole are obtained. D.6-isothiocyanato-7-methylindazole. 6-amino-7-methyl     174 mg of indazole, 293 mg of di-2-pyridylthionocarbonate, 4     Mixing with 31 mg of dimethylaminopyridine and 35 mL of methylene chloride     Stir at room temperature for 4 hours. The resulting mixture is rotary evaporated and the residue is     Suction vacuum filtration through Rica gel and washing with 50% ethyl acetate / hexane     218 mg of 6-isothiocyanato-7-methylindane     A sol is obtained. E. FIG.6- (2-imidazolinylamino) -7-methylindazole. 253mg     6-isothiocyanato-7-methylindazole was suspended in 60 mL of toluene.     This suspension was stirred with 402 mg of ethylenediamine and 25 mL of toluene.     Add dropwise to the mixture. The resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours. Filter the precipitate     And wash with toluene. This solid was dissolved in 30 mL of methanol,     397 mg of silver are added. After stirring the resulting mixture at room temperature for 5 hours,     Filter through Celite and wash the solid with methanol. Turn the filtrate     The residue obtained is suction filtered under reduced pressure through silica gel to give 1-methyl     Len chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide (mixing ratio 8: 2: 0     . 1) Rinse and purify with solution. Purify. 5 mL of purified compound in methanol     And treated with 70 mg of glacial acetic acid for 5 minutes. Use ether for product     Precipitate, filter, wash with ether and vacuum     When dried under a light yellow-brown solid, 6- (2-imidazoli     199 mg of (nylamino) -7-methylindazole are obtained.Possible imidazolinylamine formation from allylamine A.2-methylthio-2-imidazoline.  2-Imidazolidinethione (5.0     g) is added to absolute ethanol (40 mL) with stirring. Immediately, iodine     Add methyl (4.3 mL). Warm the reaction mixture to 30-35 ° C. for 45 minutes     You. This solution is used as is for the next reaction. B.N-carbomethoxy-2-thiomethyl-2-indazoline.  Potassium carbonate     (10.1 g) was added to the mixture in (A) above, followed by methyl chloroformate (4     . (2 mL) are added with stirring. After 45 minutes, the reaction mixture was warmed to 55 ° C.     The dissolved salts are removed by filtration. Wash these salts with 10 mL of absolute ethanol.     U. Cool the filtrate (and the ethanol wash filtrate) to -20 ° C and recrystallize     The product obtained is isolated using a Buchner funnel. The product is chilled in 10 mL     Wash with absolute (−20 ° C.) ethanol. Remove the product at room temperature under vacuum.     Upon drying in the evening, N-carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazoline becomes     can get. C.7-ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole.  N-car     Bomethoxy-2-thiomethyl-2-indazoline was treated with 10% acetic acid / ethanol     In a reactor, the amine is combined with the amine of Example 1 (1B) and the mixture is warmed to reflux.     After the starting compound amine has been consumed, the mixture is decolorized with charcoal. The mixture     Cool, filter and rotary evaporate. Example 1 by recrystallization and drying     Is obtained as an acetate.   The following compounds were prepared using the procedures outlined and exemplified above. it can; Composition   Another aspect of the invention is a composition comprising a safe and effective amount of a subject compound, Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier Body.   As used herein, the term "safe and effective amount" means that the compound is treated Sufficient to induce significant improvement in conditions, but to avoid severe side effects Refers to the amount of the target compound (satisfactory, ratio of benefit to risk) that is low enough This is within sound judgment in medicine. Target compound safety The effective dose will depend on the age and physical condition of the patient being treated, the severity of the condition, and the duration of treatment. Duration, the nature of the concurrent treatment, the particular pharmaceutically acceptable carrier used, and And similar factors will vary within the knowledge and experience of the attending physician.   Preparation of dosage forms is within the skill of the art. Examples are provided for those skilled in the art However, the present invention is not limited to these, and those skilled in the art It is contemplated that variations of the article may be prepared.   The compositions of the present invention preferably comprise from about 0.0001% to about Consisting of 99% of the subject compound, more preferably from about 0.01% to about 90% of the book It consists of a compound according to the invention. The route of administration and the associated bioavailability and dosage form Depending on solubility or degradability, the dosage form may contain from about 10% to about 50% of the compound of interest. Is preferred, preferably contains about 5% to about 10% of the compound of interest, or about 1% to about Preferably, it contains about 5% of the compound of interest, or about 0.01% to about 1% of the compound of interest. It is determined whether it is preferable to include an elephant compound. The frequency of administration of the target compound Determined by the pharmacokinetics (eg, biological half-life) of each specific drug Can be determined by those skilled in the art.   In addition to the subject compound, the compositions of the present invention also include a pharmaceutically acceptable carrier. This As used herein, the term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to one or more , An association solid or liquid filter diluent or encapsulating substance that is The one suitable for giving is designated. The term "compatible" as used herein refers to the composition The components of the product demonstrate the pharmaceutical efficacy of the composition in relation to each other and in normal use. It can be mixed with the target compound in the sense that there is no It refers to something. When a liquid dosage form is used, the compound of the invention may be a composition It is preferable that the component is soluble. Of course, pharmaceutically acceptable Carriers are sufficiently pure to be suitable for administration to the mammal being treated. And the toxicity must be sufficiently low.   For this reason, the practice of substances suitable for pharmaceutically acceptable carriers or components Examples include sugars, such as lactose, glucose, sucrose; starch, e.g. For example, corn starch, potato starch; cellulose and its derivatives, such as , Carboxymethylcellulose sodium salt, ethylcellulose and methylcell Loin; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; , Stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils, eg For example, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and cocoa Fats; polyols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, Ninitol, and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as Tw eens®; wetting agents such as sodium lauryl sulfate: coloring agents; flavoring agents; Tableting agents, stabilizers; antioxidants; preservatives; pyrogen-free water; isotonic saline; This is a phosphate buffer solution. Pharmaceutical permission used for binding to the target compound The choice of acceptable carrier is basically dictated by the method by which the compound is to be administered. It is. When the subject compound is injected, a preferred pharmaceutically acceptable carrier is Physiological saline, which is sterile and contains a blood-associated suspending agent, is adjusted to a pH of about 7.4. It was made.   Thereby, when the preferred administration method of the target compound is oral administration, the unit Dosage forms are preferably tablets, capsules, lozenges, chewable tablets and the like. New Such unit dosage form is composed of a safe and effective amount of the subject compound and has a body weight of 70%. Preferably, from about 0.01 mg to about 350 mg, based on kg humans, More preferably, it is about 0.1 mg to about 35 mg. Preparation of dosage forms for oral administration Pharmaceutically acceptable carriers suitable for are well known in the art. . In the typical case, tablets are generally formulated as pharmaceutically associated inert diluents Adjuvants (e.g., calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose Binders (eg, starch, gelatin, sucrose); tablets Substances that degrade (e.g., alginic acid and croscarmelose) ); Lubricants (eg, magnesium stearate, stearic acid and talc) Consists of Glidants such as silicon dioxide can improve the flow properties of powder mixes. Can be used to improve, Coloring agents such as FD & C dyes are for appearance Can be added to Aspartame, Saccharin, Menthol, Peppermin And sweeteners and flavors, such as fruit flavors, for chewable tablets, It is an effective adjuvant. Capsules generally comprise one or more capsules. Consists of a plurality of the above-mentioned solid diluents. The choice of carrier components depends on taste, cost, and It is determined depending on secondary considerations such as storage stability. This is a feature of the present invention. It is not important to the purpose and is readily accessible to those skilled in the art. It is to be done.   Oral compositions also include solutions, emulsions, suspensions, and the like. . Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of those compositions are known in the art. Well known. Such liquid oral compositions preferably contain the compound of interest. About 0.001% to about 5%, more preferably about 0.01% to about 0.5%. No. Typical compositions of carriers suitable for syrups, elixirs, emulsions and suspensions Minutes are ethanol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glyco Sucrose, liquid sucrose, sorbitol and water. Typical, suitable for suspension Suspending agents are methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Av icel RC-591®, including tragacanth and sodium alginate; typical Typical humectants include lecithin and polysorbate 80; Preservatives include methyl paraben and sodium benzoate. Oral liquid composition Also includes one or more ingredients, such as the sweeteners, flavors and colorants described above. .   Another composition effective to achieve systemic delivery of the compound of interest Include sublingual tablets and buccal tablets. These compositions are generally One or more soluble excipients such as glucose, sorbitol, and mannitol Soluble filler substances; gum arabic, microcrystalline cellulose , Carboxymethylcellulose and hydroxyprolylmethylcellulose. Including any binder. Glidant, lubricant, sweetener, colorant, antioxidant as described above Agents and flavoring agents may also be included.   The composition is also used to deliver the compound to the site where action is required be able to. For example, intranasal agents for nasal decongestion, inhalants for asthma, And eye drops, jellies and creams for eye diseases.   Preferred compositions of the present invention include solutions or emulsions, and are preferably safe and effective. Aqueous solutions or emulsions of the compounds for topical intranasal administration in an amount. this These compositions preferably comprise from about 0.001% to about 25% of the compound of interest; More preferably, from about 0.01% to about 10% of the compound of interest. By nasal administration Similar compositions are preferred for systemic delivery of the compound. Target compound by intranasal administration Compositions for systemic delivery are preferably safe, by oral or parenteral administration. It contains the same amount of the target compound as has been found to be effective. Used for intranasal administration Such compositions also generally contain a safe and effective amount of benzalco chloride Preservatives such as uranium and thimerosal and the like; nato edetate And other chelating agents; phosphates, citrates and acetates. Sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol and the like. Other tonicity agents; ascorbic acid, acetylcysteine , Sodium metasulfite and other antioxidants; cellulose and its derivatives Polymers, and viscosity modifiers such as polyvinyl alcohol, and It contains acids and bases to adjust the pH of these aqueous compositions to suit your needs. The composition may also include a local anesthetic or other agent. these The composition may be used as a spray, mist, nasal drop, and the like.   Another preferred composition of the invention is an aqueous solution comprising a safe and effective amount of the subject compound. , Suspending agents, and dry powders. The target compound is obtained by nebulization and inhalation It is intended for administration. These compositions preferably contain from about 0.1% to about 5%. 0% of the compound of interest, more preferably from about 1% to about 20% of the compound of interest. Included; of course, this amount is appropriate for the intended patient situation and packaging. To be changed. These compositions are generally prepared with an attached spraying means. In a bowl. These compositions generally comprise chlorofluorocarbon 12 / 11 or 12/114, and more naturally friendly fluorocarbons, or Inert gases such as other non-toxic volatiles; solvating or suspending the active Solvents such as water, glycerol and ethanol, including co-solvents required for Stabilizers such as rubic acid and sodium metasulfite; cetylpyridinium chloride and Preservatives such as benzalkonium chloride; osmotic agents such as sodium chloride; Fur; and flavoring agents such as sodium saccharin. These compositions are: It is effective in treating respiratory disorders, such as asthma and the like.   Another preferred composition of the invention is a topical ophthalmic composition comprising a safe and effective amount of a subject compound. Includes aqueous solutions for internal administration. These compositions are preferably about 0.000 From 1% to about 5%, more preferably from about 0.01% to about 0.5%. % Of the target compound. These compositions also generally comprise one or more salts. Preservatives such as benzalkonium fluoride, thimerosal, phenylmercuric acetate; Poloxa Excipients such as poloxamers, modified heptylose, povidone and pure water; Osmotic agents such as thorium, mannitol and glycerin; Buffers, such as acid salts, phosphates and borates; sodium metasulfite, Antioxidants such as hydroxyhydroxytoluene and acetylcysteine; The pH of the product includes acids and bases for use to adjust as needed.   Another preferred composition of the invention, which is effective for oral administration, is tablets and tablets. Solids such as capsules and liquids such as solutions, suspensions and emulsions (preferably Those in safe gelatin capsules), and their composition is safe and effective Consist of significant amounts of the target compound. These compositions are preferably present in an amount of about 0 per administration. . From 0.1 mg to about 350 mg, more preferably from about 0.1 mg to about Consists of about 35 mg. The compound of interest is released at various times to extend the desired effect. As issued, these compositions are generally prepared in a pH-dependent or Can be coated with a time-dependent coating. These dosage forms usually One or more cellulose acetate phthalates, polyvinyl acetate Talate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, ethylcellulose , Eudragit® skins, oils and fats, and shellac It is not specified.   Any of the compositions of the present invention can optionally include other pharmaceutical effects. these Examples of drug effects that can be included in the composition include, but are not limited to: It is not specified.Antihistamines, including: Hydroxyzine, preferably in a dosage range of about 25 to about 400 mg; doxylamine A preferred dosage range is from about 3 to about 75 mg; pyrilamine, from about 6.25 to about 200 mg. A preferred dosage range is mg; chlorpheniramine, a dosage range of about 1 to about 24 mg. Phenindamine, about 6.25 to about 150 mg, is preferred. Dosage ranges are preferred; d-chlorpheniramine, a dosage range of about 0.5 to about 12 mg. Box is preferred; a dose range of about 0.5 to about 12 mg of d-bromopheniramine is preferred. Cresmatine, preferably in a dosage range of about 1 to about 9 mg; diphenhydra Min, a dosage range of about 6.25 to about 300 mg is preferred; azelastine, about 14 0 to about 1,680 μg (for intranasal administration); 1 to about 8 mg (for oral administration) Acrivastine, a dosage range of about 1 to about 24 mg is preferred; Levocarbastine (which can be administered as an intranasal or eye drop), about 100 to about 80 A dose range of 0 mg is preferred; a mequitazine dose range of about 5 to about 20 mg is preferred. Astemizole, a dosage range of about 5 to about 20 mg is preferred; A dose range of 5 to about 20 mg is preferred; loratadine, a dose range of about 5 to about 40 mg. Is preferred; cetirizine, a dosage range of about 5 to about 20 mg is preferred; Preferred is a dosage range of about 30 to about 480 mg of nadine; a terfenadine metabolite; Promethazine, preferably in a dosage range of about 6.25 to about 50 mg; dimenhydrine A preferred dosage range is about 12.5 to about 400 mg; meclizine, about 6.2. A dose range of 5 to about 50 mg is preferred; tripelenamine, about 6.25 to about 300 A preferred dosage range is: carbinoxamine, a dosage range of about 0.5 to about 16 mg. Box is preferred; cyproheptadine, a dosage range of about 2 to about 20 mg is preferred; Zatadine, preferably in a dosage range of about 0.25 to about 2 mg: bromophenylamine A preferred dosage range is from about 1 to about 24 mg; triprolidine, from about 0.25 to about 1 mg. A dosage range of 0 mg is preferred; cyclidine, a dosage range of about 12.5 to about 200 mg. Box is preferred; tonsylamine, a dosage range of about 12.5 to about 600 mg is preferred. Pheniramine, preferably in a dose range of about 3 to about 75 mg; Or a dosage range of about 12.5 to about 200 mg;Antitussives, including: Codin, a dosage range of about 2.5 to about 120 mg is preferred; hydrocodone, about 2 . A dose range of 5 to about 40 mg is preferred; dextromethorphan, about 2.5 to A dose range of about 120 mg is preferred; noscapine, about 3 to about 180 A preferred dosage range is benzonate, a dosage range of about 100 to about 600 mg. Box is preferred; diphenhydramine, a dosage range of about 12.5 to about 150 mg is preferred. Preferred; a dose range of about 12.5 to about 100 mg of clofedianol is preferred Clobutinol, a dosage range of about 20 to about 240 mg is preferred; A dose range of about 80 to about 480 mg is preferred; Glaucine; Forcodin, about 1 A dosage range of from about 40 mg to about 40 mg is preferred; Dipeprol, about 75 to about 30 mg. A dose range of 0 mg is preferred; hydromorphone, a dose range of about 0.5 to about 8 mg. Preferred is a carbetapentane, dose range of about 15 to about 240 mg; Caramifen, a dosage range of about 10 to about 100 mg is preferred; levopropoxyf And preferably a dosage range of about 25 to about 200 mg; and others;Anti-inflammatory agents, preferably, non-steroidal anti-inflammatory agents, including: (NSAIDS) ; Ibuprofen, preferably in a dosage range of about 50 to about 3,200 mg; naproxe , A dosage range of about 62.5 to about 1,500 mg is preferred; Preferable dosage range is about 110 to about 1,650 mg of Sodium naproxen; Ketoprofen, preferably in a dosage range of about 25 to about 300 mg; Preferred is a dosage range of about 25 to about 200 mg; indomethacin, about 25 to about 200 mg. A dosage range of 200 mg is preferred; sulindac, a dosage range of about 75 to about 400 mg. Box is preferred; diflunisal, a dosage range of about 125 to about 1,500 mg is preferred. Ketorolac, a preferred dose range of about 10 to about 120 mg; piroxicam, A dose range of about 10 to about 40 mg is preferred; aspirin, about 80 to about 4,000. A dose range of about 25 mg is preferred; meclofenamic acid, a dose range of about 25 to about 400 mg. Box is preferred; benzydamine, a dosage range of about 25 to about 200 mg is preferred; Luprofen (Carprofen), a preferred dosage range of about 75 to about 300 mg; Lofenac, a dose range of about 25 to about 200 mg, is preferred; Etodola (Etodola) c), a dosage range of about 200 to about 1200 mg is preferred; fenbufen, about 3 A dose range of from about 00 to about 900 mg is preferred; fenoprofen, about 200 to about 3 , 200mg Is preferred; a dose range of about 50 to about 300 mg of flurbiprofen. Is preferred; mefenamic acid, a dosage range of about 250 to about 1,500 mg is preferred. Nabumetone, preferably in a dosage range of about 250 to about 2,000 mg Phenylbutazone, preferably in a dosage range of about 100 to about 400 mg; Lofen, a dosage range of about 100 to about 800 mg is preferred; tolmetin, preferred Or a dosage range of about 200 to about 1,800 mg; and others;Analgesics, including: Acetaminophen, preferably in a dosage range of about 80 to about 4,000 mg; And other;Expectorant / mucolytics (Mucolvtics), including: Guaifenesin, preferably in a dosage range of about 50 to about 2,400 mg; Tilcysteine, a dosage range of about 100 to about 600 mg is preferred; Ambroxo A preferred dosage range is about 15 to about 120 mg; bromhexine, about 4 to about 120 mg. A dosage range of 64 mg is preferred; terpin hydrate, about 100 to about 1,200 mg. Dosage ranges are preferred; dosages of potassium iodide, preferably about 50 to about 250 mg. Dosage range; and others;Anticholinergics (e.g., atropine-like), preferably including Anticholinergic drugs administered internally or orally; Ipratropium, preferably administered intranasally, about 42 to about 252 μg Amount ranges are preferred; atropine sulfate (preferably for oral administration), about 10 to about A dose range of 1,000 μg is preferred; belladonna (preferably extract), about 1 A dose range corresponding to 5 to about 45 mg is preferred; scopolamine, about 400 to about 3 , A dose range of 200 μg is preferred; Scopolamine mesobromide (Scopolamine mathobromide), with a preferred dose range of about 2.5 to about 20 mg; Sobromide (Homatropine mathobromide), preferably in a dosage range of about 2.5 to about 40 mg. Hyoscyamine (preferably administered orally), about 125 to about 1,000 A dose range of 0 μg is preferred; Isopropramide (administered orally Preferably about 5 to about 20 mg. Amount ranges are preferred; orfenadrine (preferably for oral administration), about 50 to A dose range of about 400 mg is preferred; benzalkonium chloride (for intranasal administration) Is preferred), preferably a 0.005 to about 0.1% solution; and others;Mast cell stabilizers, nasal or orally administered mast cells, including: Stabilizers are preferred; Cromolyn, a dose range of about 10 to about 60 mg is preferred; Nedocromil (Nedocr) omil), a dosage range of about 10 to about 60 mg is preferred; oxatomide, about 15 to about 60 mg. A dosage range of 120 mg is preferred; ketotifen, a dosage range of about 1 to about 4 mg. Preferred; Lodoxamide, preferably about 100 to about 3,000 mg Dose range; and others;Including: Leukotriene antagonists, Zileuton and And others;Methylxanthine, including: Caffeine, a dosage range of about 65 to about 600 mg is preferred; theophylline, about 2 A dose range of 5 to about 1200 mg is preferred; enprofilin; pentoxif Is preferred, a dosage range of about 400 to about 3,600 mg; aminophylline, A dosage range of about 50 to about 800 mg is preferred; daphyllin, preferably about 2 A dose range of 00 to about 1,600 mg; and others;Antioxidants or radical inhibitors, including: ; Ascorbic acid, a dosage range of about 50 to about 10,000 mg is preferred; Rolls, preferred dosage range of about 50 to about 2,000 mg; ethanol, preferred Or a dosage range of about 500 to about 10,000 mg;Preference is given to steroids, intranasally administered steroids, including: Beclomethasone, preferably in a dose range of about 84 to about 336 μg; Fluticazo Fluticasone, a dose range of about 50 to about 400 μg is preferred; budezonide ( Budesonide), a dose range of about 64 to about 256 μg is preferred; Mometasone (Mom etasone), a dosage range of about 50 to about 300 mg is preferred; triamcinolone; A dose range of about 110 to about 440 μg is preferred; dexamethasone, about A dose range of 168 to about 1,008 μg is preferred; flunisolide, about 50 to about A dose range of 300 μg is preferred; prednisone, preferably administered orally ), A dosage range of about 5 to about 60 mg is preferred; hydrocortisone (also administered orally). And preferably a dosage range of about 20 to about 300 mg; ;A bronchodilator, preferably administered by inhalation, including: Albuterol, preferably in a dose range of about 90 to about 1,080 μg; (oral administration A dose range of 2 to about 16 mg is preferred; epinephrine, about 220 to about A dose range of 1,320 μg is preferred; ephedrine, (for oral administration) A dose range of about 15 to about 240 mg is preferred; (for intranasal administration) 250 to about 1 A dosage range of 2,000 μg is preferred; metaproterenol, about 65 to about 780 A dose range of μg is preferred, or about 10 to about 80 mg for oral administration. Dosage ranges are preferred; terbutaline, a dosage range of about 200 to about 2,400 μg. A dose range of 2.5 to about 20 mg (for oral administration) is preferred; Soetaline, preferably in a dosage range of about 340 to about 1,360 μg; A preferred dose range is from about 200 to about 2,400 μg; A dose range of about 370 to about 2,220 μg is preferred; fenoterol, about 10 A dose range of 0 to about 1,200 μg is preferred; (for oral administration) 2.5 to about A dosage range of 20 mg is preferred; Rimeterol, about 200 to about 1 , 600 μg dose range is preferred; ipratrolium, preferably about 18 A dose range of from about 216 μg (by inhalation); and other;Antiviral agents, including: Amantadine, a dosage range of about 50 to about 200 mg is preferred; rimantadine, about A dose range of 50 to about 200 mg is preferred; Enviroxime; Dose range from about 2 to about 20 mg (preferably in the nasal dosage form) Preferred; acyclovir, dosage range from about 200 to about 2,000 mg (oral administration) (Preferably an intranasal dosage form), a dosage range of about 1 to about 10 mg being preferred. Good; α-interferon, about 3 to about 36 MIU Is preferred; β-interferon, a dosage range of about 3 to about 36 MIU. Boxes are preferred, and others;Eye drops active substances: Acetylcholinesterase inhibitors, such as topical solutions 0.03% to about 0.25% ecothiofate and others; andGastrointestinal substances: Antitussives, for example, about 0.1 mg to about 1.0 mg of lope per dose And about 25 mg to about 300 mg per dose of bismuth subsalicylate and And other things.   Of course, acid or base addition salts, esters, metabolites, these preferred compound activities The stereoisomers and enantiomers of the sex forms are clearly anticipated and included above, This is analogous to safe and effective derivatives of these agents. The active substance is It is also recognized that it is effective for more than one of the uses described above, Their use is clearly expected. This duplication occurs in the art. Dose adjustments and doses for indications Coordination is well within the purview of a practitioner in the art. It is.how to use   A key mechanism by which alpha-2 agonists bring efficacy without being bound by theory Mechanism is responsible for the biological cascade responsible for the disorder and / or its manifestations. Probably due to interference. No deficiency in α-2 adrenergic receptor activity Activity may be normal. However, administration of an α-2 agonist may cause disorders, It may be an effective method for correcting the condition or its manifestations.   Thus, as used herein, the terms “disease,” “disorder,” and “condition” To represent diseases associated or regulated with α-2 adrenergic receptor activity , Used interchangeably.   As used herein, “controlled by α-2 adrenergic receptor” or “α -2 is regulated by adrenergic receptor activity " , Disorder, condition or disease, in which α-2 adrenaline Receptor activity is one or more of the biological manifestations of a disorder or disease or disorder. Is an effective means to mitigate more than that; or Is In the biological cascade that causes the underlying disorder, one or more Interfere with the int; or reduce one or more symptoms of the disorder. Therefore, Barriers to "control" include the following: -Genetic variation of α-2 activity is caused by infection, stimulation, and internal stimulation.   Deficiency in α-2 activity, whether or not it has occurred   Is a "factor" of a disorder or one or more biological manifestations; A disease or disorder or identifiable manifestation or a disease or disorder manifestation   Is reduced by α-2 activity. Deficiency in α-2 activity can be a disease or disorder or   Need not be causally related to their identifiable manifestations; Α-2 activity is a biogenesis that causes or is associated with a disease or disorder   Inhibits part of a biological or cellular cascade. In this regard, α-2 activity is   Change the cade and thus control the disease, condition or disorder.   The compound of the present invention is effective in treating sequelae of mucosal congestion (eg, sinusitis and otitis media). For the treatment of nasal congestion associated with symptoms, allergies, colds, and other nasal disorders It is especially effective. At effective concentrations, unwanted side effects can be avoided Has been discovered.   Although not limited to a particular mechanism of action, the compound of interest may be an α-2 adrenergic receptor The ability to interact with It is also believed to bring benefits. The target compound is α-2 adrenergic receptor It is known to be an agonist, which causes stenosis of the turbinate peripheral vascular bed. Become.   α-2 adrenergic receptors are distributed both inside and outside the central nervous system. I have. Therefore, certain disorders, although not essential for activity or effect Preferably, the α-2 adrenergic receptor is located at only one of the α-2 adrenergic receptor sites. It is treated by compounds that have an effect on the drainage receptors. The compound of the present invention Infiltrate the central nervous system and cause action via central nervous α-2 adrenergic receptor To do so, their abilities change. For example, compounds that exhibit high central nervous system effects It is more preferable than other compounds described below for indications of the central nervous system. However By increasing the concentration of compounds that have mainly peripheral effects, Sutra An effect on the system can be induced. Further specificity of the activity of these compounds Sex is achieved by bringing the active substance to the site where action is desired (Eg, topical administration to the eyes, nasal mucosa, respiratory tract).   Without limitation, certain cardiovascular disorders, pain, substance abuse and / or Are preferred compounds for the treatment of withdrawal symptoms, ulcers and hyperacidity Working compounds are included. The effects on the central nervous system mean that The compound, in addition to its effects on peripheral α-2 adrenergic receptors, also in the central nervous system It means that it acts on α-2 adrenergic receptor.   Without limitation, respiratory disorders, eye disorders, migraine, certain cardiovascular Preferred compounds for the treatment of disorders, and certain other gastrointestinal disorders, act peripherally I do. Peripheral action implies that these compounds are responsible for the central nervous system α-2 Acts primarily on peripheral α-2 adrenergic receptors, rather than on adrenergic receptors That is to do. Which compounds are acting mainly peripherally and which Methods for determining whether a compound is acting primarily on the central nervous system are known in the art. Available.   The compounds of the present invention may also include ocular hypertension, glaucoma, congestion, conjunctivitis, and uveitis and the like. It is also effective in the treatment of eye disorders. The compound can be administered orally or Eye drops, spray, mist, gel or cream, etc. Topical administration, or both methods.   The compounds of the present invention also include diarrhea, irritable bowel syndrome, It is also effective in controlling gastrointestinal disorders.   The compound of the present invention may also be used for hypertension, myocardial ischemia, cardiac reperfusion injury, angina, cardiac irregularity. Diseases associated with sympathetic nervous system effects, including pulse, heart failure and benign prostatic hypertrophy; Effective for obstacles. Because of their sympatholytic effects, these compounds It is also effective as an anesthetic additive during surgical procedures.   The compounds of the present invention are also effective in alleviating pain associated with various disorders. Compound The substance is administered orally, parenterally, and / or by direct injection into the cerebrospinal fluid .   The compounds of the present invention are also effective for prophylactic or acute treatment of migraine. Conversion The compounds are administered orally, parenterally or nasally.   The compounds of the present invention may also be used to treat substance abuse, especially alcohol and opiate abuse. It is also effective in alleviating withdrawal syndrome caused by discontinuation of use of these substances. is there.   The compounds of the present invention may also be useful for other diseases or diseases in which vasoconstriction, especially venous constriction, may benefit. It is also effective for obstacles. These diseases and disorders may be septic or cardiac Includes shock, high intracranial pressure, hemorrhoids, venous insufficiency, varicose veins, and flushing during menopause. I will.   The compound of the present invention also has spasticity, epilepsy, attention deficit hyperactivity disorder, Tourette's syndrome, It is also effective against neurological diseases and disorders, including cognitive disorders.   The pharmacological activity and selectivity of these compounds can be determined using published test procedures. Can be measured. The α-2 selectivity of a compound depends on its binding affinity with the receptor In various tissues known to have α-2 and / or α-1 receptors It can be measured by measuring the functional titer in vitro. (The AlDha-2 Adrener gic Receptors , L.E. Limbird, ed., Humana Press, Clifton, NJ.). Less than In vivo assays are commonly performed in rodents or other species . Central nervous system effects are measured by measuring locomotor activity as a sedation index. Can be (Spyraki, C. & H. Fibiger, “Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors ” ,Journal of Neural Transmission, 54 (1982), pp. 153-163 Page). The decongestant effect of the nose is determined by measuring the rhinomanometry as an estimate of nasal airway resistance. It can be measured by using. (Salem, S. & E. Clemente, “A Ne w Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity ”,Archiv es of Otolarvngology , 96 (1972), pages 524-529). Anti Glaucoma action can be measured by measuring intraocular pressure. (Potter, D. , “Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”,Pharmacological Reviews , 13 (1981), pp. 133-153). Determined by measuring the ability of a compound to inhibit rosaglandin-induced diarrhea can do. (Thollander, M., P. Hellstrom & T. Svensson, “Suppress ion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonis ts ”,Alimentary Pharmacology and Therapeutics , 5 (1991) 255-26 The effect in the treatment of irritable bowel syndrome is stress-induced fecal discharge It can be measured by measuring the ability of the compound to reduce the increase in sex. (Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Flower, J. Fondacaro & H. Ormsbee I II, “Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and coloni c transit ”,American Journal of Physiology, 258 (1990) G3 See page 29-G337) The efficacy of reducing anti-ulcer and hyperhydrochlorosis depends on the combination of these compounds. It can be measured by measuring the decrease in gastric acid secretion caused by a substance. Wear. (Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, “Effect of α 2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat ”,British Journal of Pharmacology, 106 (1992) 790-79 See page 6.) Anti-asthmatic effects are associated with lung attacks such as inhaled antigens. It can be measured by measuring the effect of the compound on bronchoconstriction. (Chan g, J.J.Musser & J. Hand, “Effects of a Novel Leukotriene DFour Antagonist wi th 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-DFour-and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig ” ,International Archives of Allergy and Applied Immunology86 volume (19 1988) pp. 48-54; and Delehunt, J., A .; Perruchound, L.A. Yerger , B. Marchette, J .; Stevenson & W. Abraham, ”The Role of Slow-Reacti ng Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Anti gen Challenge in Allergic Sheep ”,American Reviews of Respiratory Diseas e  130 (1984) pp. 748-754) The effect on cough is inhaled The number of cough reactions and latency to respiratory attacks such as citric acid Can be measured. (Callaway, J. & R. King, “Effects of inhaled α2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Indu ced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs ”,European Journal of Pharmacology , 220 (1992), pages 187-195). these The sympathomimetic effects of the compound may be beneficial in heart failure and benign prostatic hypertrophy. Basic reduction of plasma catecholamines (R. Urban, B. Szabo & K. Starke “ Involvement of peripheral presynapic inhibition in the reduction of sympathetic tone by  moxonidine, rilmenidine and UK 14,304 ”,European Journal of Pharmacolo gy , 282 (1995) pp. 29-37) or renal sympathetic activity (Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, "Effects of cloni dine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in ch ronic congestive heart failure rats ”,Journal of Pharmacology and Exper imental therapeutics 261 (1992), pages 1129-1135. ) Can be measured. The hypotensive effects of these compounds can be measured directly as a reduction in mean blood pressure. (Timmermans, P. & P. Van Zwieten, “Central and peripheral α-adre nergic effects of some imidazolidines ”,European Journal of Phar macology 45 (1977), pp. 229-236). By clinical trial Prevention of myocardial ischemia during surgery (Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasne r, M. Hollenberg & D. Mangano, “Effects of Perioperative Dexmedetomidin e Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery ”,Anesthesiology, 8 2 (1995) pp. 620-633) and angina prevention (Wright , R.A., P.S. Decroly, T .; Kharkevitch & M. Oliver, “Exercise Tolerance in A ngina is Improved by Mivazerol-an α2-Adrenoceptor Agonist ”,Cardiobas cular Drugs and Therapy 7 (1993) pp. 929-934) The beneficial effects of α-2 agonists were demonstrated in this study. Cardiac necrosis and neutrophils By measuring the reduction of invasion, the effects of these compounds on cardiac reperfusion injury (Weyrich, A., X. MA, & A. Lefer, “The Role of L-Arginine in  Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat ” ,Circulation86 (1992), pages 279-288). Ouabain By measuring the suppression of arrhythmias caused by these compounds, the heart of these compounds The visceral antiarrhythmic effect is explained. (Thomas, G. & P. Stephen, “Effects of Two  Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality I nduced by Ouabain in Guinea-Pig ”,Asia-Pacific Journal of Pharmacology 8 (1993) 109-113; and Samson, R., J. et al. Cai, E. S hibata, J .; Martins & H. Lee, “Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in can ine cardiac Purkinje fibers ”,American Journal of Physiology, 268 (1995) See pages H2024-H2035) Collection of isolated arteries and veins In vitro measurements of contractility explain the vasoconstrictor effects of these compounds. (Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, “Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogeno us or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein ”,Jour nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , 230 (1984 ) Pages 699-705). The effects of these compounds on lowering intracranial pressure Is explained by measuring this property in a dog model of subarachnoid hemorrhage (McCor mick, J., P. McCormick, J.M. Zabramski & R. Spetzler, “Intracranial press ure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarach noid hemorrhage ”,Neurosurgery, 32 (1993) 974-97 Page). Inhibition of menopause flushing is due to α-2 add on skin blood flow in the tail of rats. As described for renaline agonists (Redfern, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, “The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail ”,British Journal of Pharmacology, 114 (1995) Pp. 1724-1730), by measuring the reduction in rat facial blood flow. (Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, “The modulati ng of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigemin al ganglion stimulation ”,European Journal of Pharmacology, 284 ( (1995) pp. 69-76). Antinociceptive and pain relief of these compounds The sum characteristic is increased pain threshold in rodent agony and hot plate antinociceptive models (Millan, M., K. Bervoets, J. Rivet, R. Wid dowson, A. Renouard, S, Le Marouille-Girardon & A. Gobert, “Multiple Al pha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha -2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior a nd Hippocampal Synthesis of Noradrenaline ”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics , Vol. 270 (1994), pages 958-972. See). The anti-migraine effects of these compounds are associated with trigeminal ganglion stimulation in rats Is explained by measuring the alleviation of dural neurogenic inflammation (Matsubara, T., M. Moskowitz & Z. Huang, “UK-14,304, R (-)-alpha-methyl-histamine and SM S 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by pr ejunctional mechanisms ”,European Journal of Pharmacology, 224 volumes (1 992) pp. 145-150). Opiate withdrawal of these compounds Suppressive capacity is explained by measuring increased suppression of sympathetic activity. (Franz, D., D. Hare & K. McCloskey, “Spinal sympathetic neurons: possi ble sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine ”,Science, 21 5 (1982), pages 1643-1645). Anti-tension of these compounds Irritation is explained by measuring inhibition of the flares effect response (Sho use, M., M. Bier, J .; Langer, O .; Alcalde, M .; Richkind & R. Szymusiak, “T he α2-agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2   antagonist idazoxan promotes seizures―a microinfusion study in amygda la-kindled kittens ”,Brain Research, 648 (1994) 352-35 See page 6.) Other alpha-2 adrenergic drugs in the treatment of neurological disorders Describes the effects of gonists, including attention deficit hyperactivity disorder and Tourette's disease (Cappel P., M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Arnsten , J. et al. Leckman & D. Cohen, “Guanfacine treatment of comorbit attention-de ficit hyperactivity disorder and Tourett's syndrome: preliminary cli nical experience ”,Journal of a American Academy of Child and Adolescenc e Phychiatry , 34 (1995), pages 1140-1146), cognitive impairment Harm (Coull, J., “Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic sy stem. Effects on cognition ”,Drugs and Aging, 5 (1994) 116 １２６126), and spasticity (Eyssette, M., F. Rohmer, G. Serratrice) , J. et al. Warter & D. Boisson, “Multicenter, double-blind trial of a novel a ntispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple scl erosis ”,Current Medical Research & Opinion, 10 (1988) 699 To 708 pages).   Another aspect of the invention is that a person is or is at risk of experiencing nasal congestion Prevent nasal congestion by administering a safe and effective amount of the compound to mammals Or methods for treating. Such nasal congestion can cause human disease or disability. Will be associated with harm. Seasonal allergies may be associated with these human diseases or disorders. Rhinitis, acute upper respiratory tract virus infection, sinusitis, persistent rhinitis, and vascular neurorhinitis , But is not limited thereto. In addition, other obstacles are generally Associated with membrane congestion (eg, otitis media and sinusitis). Once for the target compound The preferred dose per dose is from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound. Dosage range, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg of the compound. kg dose range. Among administrations, oral administration is preferable. Object according to the invention The frequency of administration of the compound is preferably from about once to about six times a day, more preferably About 1 to about 4 times a day. These doses and frequency may be It is also preferred for treatment of other respiratory conditions such as obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. These dosages and frequency of administration may vary depending on the condition associated with mucosal congestion (eg, It is also preferred for the treatment of sinusitis and otitis media.   Another aspect of the invention is that glaucoma is or is at risk of experiencing glaucoma. Prevent glaucoma by administering a safe and effective amount of a target compound to milk. Include methods for treating. If systemic administration is to be carried out, apply the target compound once. Preferably, the dose is about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound. Amount, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg of the compound. Is the dose range. For intraocular administration, a single dose of a liquid composition The general volume of an object (eg, one or two drops) is preferably between about 0.0001% and Consisting of about 5% of the subject compound, more preferably about 0.01% to about 0.5% Consists of the target compound. Precise dosages and dosing regimen determinations are well known to those skilled in the art. It is within the knowledge range. Intraocular administration of such dosages is preferred. Object according to the invention The frequency of administration of the compound is preferably from about once to about six times a day, more preferably Is about once to about four times a day.   Another aspect of the invention is that a person is or is at risk of experiencing a gastrointestinal disorder Administration of a safe and effective amount of a target compound to mammals may result in diarrhea, irritable bowel Includes methods to prevent or treat syndrome and gastrointestinal disorders such as peptic ulcers. No. Each dose of the subject compound is preferably about 0.000 for the compound. A dose range of 1 mg / kg to about 5 mg / kg, more preferably about 0.0 mg / kg The dosage range is from 01 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral administration of such dosages ,preferable. The administration frequency of the target compound according to the present invention is preferably from about once a day to About six times, more preferably about once to about four times a day.   Another aspect of the invention is that a person who has or is at risk of experiencing migraine Prevent migraine by administering a safe and effective amount of the compound to milk. Include methods for treating. Each dose of the compound of interest is preferably Means that the compound has a dose range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg, more preferably Alternatively, the compound is in a dosage range of about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. That Oral, parenteral or nasal administration of such doses is preferred. Targeting according to the invention The number of oral administrations of the compound is preferably about once to about six times a day, more preferably About 1 to about 4 times a day. Number of parenteral administrations of the subject compound according to the present invention Is preferably from about once to about six times a day, and more preferably from about once a day to about six times a day. About four injections or until the desired effect is achieved. Target compound according to the present invention The number of intranasal administrations of is preferably about 1 to about 6 times a day, more preferably Is about once to about four times a day.   Another aspect of the invention is hypertension, myocardial ischemia, cardiac reperfusion injury, angina, cardiac irregularities. Disease or disorder associated with the pulse and sympathetic nervous system effects such as benign prostatic hypertrophy Safe and effective amounts of the target compound for mammals at risk of Including methods for preventing or treating these disorders by administering substances . Each dose of the subject compound is preferably about 0.0001 for the compound. mg / kg to about 5 mg / kg, more preferably about 0.005 mg / kg. Dosage ranges from 1 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Such dosages oral and non- Oral administration is preferred. The number of oral administrations of the target compound according to the present invention is preferably About once to about six times a day, more preferably about once to about four times a day. The number of parenteral administrations of a subject compound according to the present invention is preferably from about once a day to about 6 times a day. Times, more preferably from about once to about four times a day, or It is injection until it comes out.   Another aspect of the invention is that mammals experiencing or at risk of experiencing pain Prevent or cure pain by administering a safe and effective amount of a target compound to Including methods for treating. Each dose of the compound of interest is preferably The compound is in a dosage range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg, more preferably Is a dosage range of about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg of the compound. Like that Oral or parenteral administration of small doses is preferred. Oral administration of target compounds according to the invention The frequency of administration is preferably about once to about six times a day, more preferably one day. About 1 to about 4 times. The number of parenteral administrations of a subject compound according to the present invention is preferred. About 1 to about 6 times a day, more preferably about 1 to about 4 times a day. Is an injection until the desired effect is achieved.   Another aspect of the invention is that a person may have experienced or experienced material abuse or withdrawal symptoms. By administering a safe and effective amount of the subject compound to mammals at risk of Abstinence syndrome due to substance abuse and withdrawal of substances such as alcohol or opiates And methods for preventing or treating. Each dose of the target compound is Preferably, the compound is in a dosage range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg; More preferably, the compound is administered in a dosage range of about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. is there. Oral administration of such dosages is preferred. Process of the target compound according to the present invention The number of oral administrations is preferably about 1 to about 6 times a day, more preferably 1 to about 6 times a day. About once to about four times a day.Composition and method example The following are non-limiting examples of compositions and methods of use of the present invention.                                 Example A Oral tablet composition Prescription ingredient (Ingredient) Amount per tablet (mg) Target compound 1 20.0 Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102®) 80.0 Dicalcium phosphate 96.0 Pyrolytic silica (Cab-O-Sil (registered trademark)) 1.0 Magnesium stearate 3.0 Total = 200.0mg One tablet is orally administered to a patient with nasal congestion. Congestion is significantly reduced. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example B Chewable tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 1 15.0 Mannitol 255.6 Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101 (registered trademark)) 100.8 Dextrinated sucrose (Di-Pac®) 199.5 Artificial orange flavor 4.2 Sodium saccharin 1.2 Stearic acid 15.0 Magnesium stearate 3.0 FD & C Yellow No. 6 dye 3.0 Pyrolytic silica (Cab-O-Sil (registered trademark))2.7 Total = 600.0mg One tablet is chewed and administered orally to a patient with congested nose. Congestion weakens sufficiently. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example C Sublingual tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 2 2.00 Mannitol 2.00 Microcrystalline cellulose (Avicel PH 101®) 29.00 Mint flavor 0.25 Sodium saccharin0.08 Total = 33.33 mg One tablet is dissolved under the tongue and administered orally to a patient with nasal congestion. Congestion quickly Decrease enough. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example D Nasal solution composition Prescription ingredients Composition (% w / v) Target compound 1 0.20 Benzalkonium chloride 0.02 Thimerosal 0.002 d-sorbitol 5.00 Glycine 0.35 Aromatic carbohydrate 0.075 Pure water Appropriate amount Total = 100.00 One-tenth mL of the composition is pumped into each nostril of a patient with nasal congestion. Spray from the tutor. Congestion is significantly reduced. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example E Intranasal gel composition Prescription ingredients Composition (% w / v) Target compound 1 0.10 Benzalkonium chloride 0.02 Thimerosal 0.002 Hydroxypropyl methylcellulose 1.00   (Metolose 65SH4000 (registered trademark)) Aromatic carbohydrate 0.06 Sodium chloride (0.65%)Appropriate amount Total = 100.00 One-fifth mL of the composition is dropped into each nostril of a patient with nasal congestion by a dropper. Put it down. Congestion weakens sufficiently. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example F Inhalation spray composition Prescription ingredients Composition (% w / v) Target compound 2 5.0 Alcohol 33.0 Ascorbic acid 0.1 Menthol 0.1 Sodium saccharin 0.2 Propellant (F12, F114)Appropriate amount Total = 100.0 The two-shot spray composition is inhaled by an asthmatic patient through an inhaler. Asthma condition Relaxed in minutes. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example G Topical ophthalmic composition Prescription ingredients Composition (% w / v) Target compound 2 0.10 Benzalkonium chloride 0.01 EDTA 0.05 Hydroxyethyl cellulose (Natrosol M®) 0.50 Sodium metabisulfite 0.10 Sodium chloride (0.9%)Appropriate amount Total = 100.0 One-tenth mL of the composition is administered directly to each eye of a glaucoma patient. eye The internal pressure drops sufficiently. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example H Oral liquid composition Prescription ingredients 15mL Amount per dose Target compound 1 15mg Chlorpheniramine maleate 4mg 1.8 g of propylene glycol 1.5 mL of ethanol (95%) 12.5mg of methanol 7.55 mg eucalyptus oil Flavor 0.05mL 7.65 g of sucrose 7.5 mg of carboxymethylcellulose (CMC) Microcrystalline cellulose and 187.5mg   Sodium CMC (Avicel RC 591®) Polysorbate 80 3.0mg Glycerin 300mg Sorbitol 300mg FD & C Red No. 40 dye 3mg Sodium saccharin 22.5mg Sodium dihydrogen phosphate 44mg Sodium citrate monohydrate 28mg Pure water Appropriate amount Total = 15mL A unit dose of 15 mL of the present liquid composition was used for nose congestion due to allergic rhinitis and a runny nose. Administer to outgoing patients. Nasal congestion and runny nose are effectively attenuated. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example J Oral liquid composition Prescription ingredients 15mL Amount per dose Target compound 2 30mg 8.16g sucrose Glycerin 300mg Sorbitol 300mg Methyl paraben 19.5mg 4.5 mg of propylparaben Menthol 22.5mg 7.5 mg of eucalyptus oil Flavoring 0.07mL FD & C Red No. 40 dye 3.0mg Sodium saccharin 30mg Pure water Appropriate amount Total = 15mL Nasal congestion with a unit dose of 15 mL of liquid drug without alcohol To be administered. Nasal congestion is significantly reduced. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example K Oral tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 14 Microcrystalline cellulose, NF 130 Starch 1500, NF 100 Magnesium stearate, USP2 Total = 236mg One tablet is orally administered to a migraine patient. Migraine pain and aura are significantly reduced. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example L Oral tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 2 12 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 12 Magnesium stearate, USP 2 Anhydrous lactose, USP200 Total = 226mg To relieve pain. 1 tablet orally every 12 hours to adults over 12 years old You. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.Example M Oral caplet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Anhydrous naproxen sodium, USP 220 Target compound 26 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 6 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total = 300mg Common cold, sinusitis, or nasal congestion, headache, fever, body pain, and pain Or to alleviate the symptoms associated with the flu. For adults over 12 years old, Oral administration of 2 caplets every 12 hours. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example N Oral tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 16 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 6 Silicon dioxide, colloid, NF 30 Starch before gelatinization, NF 50 Magnesium stearate, USP4 Total = 96mg For the treatment of benign prostatic hyperplasia. One tablet is orally administered every day. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.Example O Oral liquid composition Prescription ingredients Amount per caplet (mg) Target compound 16 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 6 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total = 80mg For use in the treatment of alcoholism or opiates. 12 years old or older Adults are given 2 caplets orally every 12 hours. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example P Oral tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 16 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 12 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total = 86mg For the treatment of ulcers or hyperacidity. Two tablets are administered orally. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.Example Q Oral liquid composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Component amount Target compound 2 10mg / ml carrierCarrier: Sodium citrate buffer containing (Weight percent of carrier): Lecithin 0.48% Carboxymethylcellulose 0.53 Povidone 0.50 Methyl paraben 0.11 Propylparaben 0.011 For reduction of cardiac reperfusion injury. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example R Oral liquid composition Prescription ingredients Fluid ounce dose (mg) Acetaminophen, USP 1000 Doxylamine succinate, USP 12.5 Dextromethorphan hydrobromide 30 Target compound 26 Dow XYS-40010.00 resin 3 High fructose corn syrup 16000 Polyethylene glycol, NF 3000 Propylene glycol, USP 3000 Alcohol, USP 2500 Sodium citrate dihydrate, USP 150 Citric anhydride, UPS 50 Saccharin sodium, USP 20 Flavoring 3.5 Pure water, USP3500 Total = 29275mg / fl oz Mild pain, pain, headache, myalgia, sore throat associated with cold or flu To relieve pain, and fever. Nasal congestion, mild throat and throat associated with common colds To relieve coughs, runny nose, and comb from irritation of the bronchi. 12 years old or older Adults receive 1 fluid ounce orally every 6 hours. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.Example S Oral liquid composition Prescription ingredients Fluid ounce dose (mg) Naproxen sodium anhydride, USP 220 Doxylamine succinate, USP 12.5 Dextromethorphan hydrobromide, USP 30 Target compound 16 Dow XYS-40010.00 resin 3 High fructose corn syrup 16000 Polyethylene glycol, NF 3000 Propylene glycol, USP 3000 Alcohol, USP 2500 Sodium citrate dihydrate, USP 150 Citric anhydride, USP 50 Saccharin sodium, USP 20 Flavoring 3.5 Pure water, USP3800 Total = 28795mg / fl oz Mild pain, pain, headache, myalgia, sore throat associated with cold or flu To relieve pain, and fever. Nasal congestion, mild throat and throat associated with common colds To relieve coughing, runny nose, and sneezing due to bronchial irritation. 12 years old or older Adults receive 1 fluid ounce orally every 6 hours. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                              Composition Example T The composition for parenteral administration according to the invention consists of:Prescription ingredients amount Target compound 1 10mg / ml carrierCarrier Sodium citrate buffer containing (Weight percent of carrier): Lecithin 0.48% Carboxymethylcellulose 0.53 Povidone 0.50 Methyl paraben 0.11 Propylparaben 0.011 The above ingredients are mixed to prepare a solution. Approximately 2.0 mL of the solution is Intravenous administration to patients suffering from shock or cardiac shock. The symptoms subside. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example U Oral tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 2 10 Hydroxypropyl methylcellulose, USP 12 Magnesium stearate, USP 2 Povidone K-30, USP 10 Talc, USP 12 Microcrystalline cellulose, NF44 Total = 90mg For the treatment of cardiac arrhythmias. Administer as prescribed. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.                                 Example V Oral tablet composition Prescription ingredients Amount per tablet (mg) Target compound 14 Microcrystalline cellulose, NF 130 Starch 1500, NF 100 Magnesium stearate, USP2 Total = 236mg For the treatment of congestive heart failure. Administer as prescribed. The results obtained using other compounds having a structure according to Formula 1 are substantially similar. is there.   In light of the current state of the art, according to the guidance herein, variations of the above embodiments are provided. The forms are well within the skill of the artisan in formulating.   Other examples of compound action are contemplated. An example of a distributing agent that is compatible with its primary effect is rice No. 4,552,899 (Sunshine, et al.) And are incorporated by reference. It is rare. All references referred to in this specification are references. Included.   Having described certain embodiments of the invention, departures from the spirit and scope of the invention. Various modifications and variations of the present invention are readily apparent to those skilled in the art. It will be clear. It is intended that the appended claims not cover the full scope of the invention. It is intended that all such variations included are included.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘンリー，レイモンド，トッド. アメリカ合衆国 45162 オハイオ州 プ レザント プレイン ヘクターマン ロー ド 877 (72)発明者 シェルダン，ラッセル，ジェイムズ. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フ ェアーフィールド ウィントン ロード 5023 (72)発明者 シーベル，ウィリアム，リー. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州 ハ ミルトン サマーセット ドライブ 5704 (72)発明者 アレス，ジェフリー，ジョーゼフ. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州 ハ ミルトン ベネット ドライブ 4176──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 25/00 A61P 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 43/00 43/00 ( 81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY) , KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, G B, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW , MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72 Henry, Raymond, Todd, United States 45162 USA Pleasant Plain Hectorman Road 877 (72) Inventor Sheldon, Russell, James. United States 45014 Fairfield Winton Road, Ohio 5023 (72) Inventor Sebel, William , Lee. United States 45011 Hamilton, Somerset, Ohio Somerset Drive 5704 (72) Inventors Ares, Jeffrey, Joseph Joseph Amelie United States 45011 Ohio Ha Milton Bennett Drive 4176

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １． 式（１）で表わされる化合物であって、 上式で、 a) Ｒ1は、水素；またはアルキルであり； b) Ｒ2は、水素；アルキルまたは不存在であり； c) Ｒ3は、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル；アミノ、ヒドロキシ、 メルカプト：Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ1〜Ｃ3ア ルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3ジアルキルアミノ；シアノ；およびハ ロ；の中から選択され； d) Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル、アルケ ニルまたはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非 置換Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ； ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ3 ジアルキルアミノおよびハロ；から、それぞれ独立に選択され； e) Ｒ2が存在しない場合、結合(a)は二重結合であり； f) ７−ブロモ−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾールでは ない； ことを特徴とする化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアス テレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解性アミドおよびエステル、およ びそのような新規化合物を含む、医薬組成物、およびアルファ‐２アドレナリン 受容体により制御される障害を予防または治療するためのそのような化合物の使 用。 ２． Ｒ7が、水素；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルカニル、アルケニル、アルキニルまた はシクロアルカニル；非置換Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオまたはアルコキシ；お よびＣ1〜Ｃ2アルキルアミノまたはＣ1〜Ｃ2ジアルキルアミノ；およびハ ロの中から選択され、並びに、Ｒ3が、水素；およびシアノから選択され ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ4が、水素；メチル；メトキシ；シアノ；ヨード；およびクロロ；の中 から選択され、並びに、Ｒ5が、水素であることを特徴とする前記請求項 １から２のいずれかに記載の化合物。 ４． Ｒ7が、メチル；エチル；エテニル；メトキシ；メチルチオ；シクロプロ ピル；クロロおよびヨードの中から選択されることを特徴とする前記請求 項１から３のいずれかに記載の化合物。 ５． ７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール；または６ −（２−イミダゾリニルアミノ）−７−メチルインダゾール であることを特徴とする前記請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 ６． (a)安全で有効な量の、前記請求項１から５のいずれかに記載の化合物； および (b)薬剤学的に許容しうる担体 を備えたことを特徴とする医薬組成物。 ７． 前記請求項１から６のいずれかに記載の化合物、および抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、去痰剤／粘液 溶解剤(Mucolytics)、酸化防止剤またはラジカル阻害剤、ステロイド、気 管支拡張剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗炎症剤、胃腸および目の活性剤の 中から選択された１つまたは複数の活性成分を含むことを特徴とする医薬 組成物。 ８． 安全で有効な量の、前記いずれかの請求項に記載の化合物によるアルファ −２アドレナリン受容体アゴニストを、治療を必要とするほ乳類に投与す ることにより、アルファ−２アドレナリン受容体によって制御される障害 を予防または治療することを特徴とする方法。[Claims] 1. A compound represented by the formula (1), In the above formula,         a) R1Is hydrogen; or alkyl;         b) RTwoIs hydrogen; alkyl or absent;         c) RThreeIs hydrogen; unsubstituted C1~ CThreeAlkanyl; amino, hydroxy,             Mercapto: C1~ CThreeAlkylthio or alkoxy; C1~ CThreeA             Lucylamino or C1~ CThreeDialkylamino; cyano; and c             B; selected from;         d) RFour, RFiveAnd R7Is hydrogen; unsubstituted C1~ CThreeAlkanil, arche             Nil or alkynyl; cycloalkanyl, cycloalkenyl; non             Substitution C1~ CThreeAlkylthio or alkoxy; hydroxy; thio;             Nitro; cyano; amino; C1~ CThreeAlkylamino or C1~ CThree             Each independently selected from dialkylamino and halo;         e) RTwoIf is not present, bond (a) is a double bond;         f) For 7-bromo-6- (2-imidazolinylamino) indazole             Absent; Compounds, and enantiomers, optical isomers, stereoisomers, and dias Teleomers, tautomers, addition salts, biohydrolyzable amides and esters, and And pharmaceutical compositions comprising such novel compounds, and alpha-2 adrenaline Use of such compounds to prevent or treat a disorder controlled by a receptor for. 2. R7Is hydrogen; unsubstituted C1~ CThreeAlkanyl, alkenyl, alkynyl or       Is cycloalkanyl; unsubstituted C1~ CThreeAlkylthio or alkoxy;       And C1~ CTwoAlkylamino or C1~ CTwoDialkylamino; and c       And RThreeIs selected from hydrogen; and cyano       The compound according to claim 1, wherein 3. RFourIs hydrogen; methyl; methoxy; cyano; iodo; and chloro;       And RFiveIs hydrogen.       3. The compound according to any one of 1 to 2. 4. R7But methyl; ethyl; ethenyl; methoxy; methylthio; cyclopro       A pill; selected from chloro and iodo.       Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3. 5. 7-ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole; or 6       -(2-imidazolinylamino) -7-methylindazole       The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein 6. (a) a safe and effective amount of a compound according to any of claims 1 to 5;       and       (b) a pharmaceutically acceptable carrier       A pharmaceutical composition comprising: 7. The compound according to any one of claims 1 to 6, and an antihistamine,       Antitussive, mast cell stabilizer, leukotriene antagonist, expectorant / mucus       Solubilizers (Mucolytics), antioxidants or radical inhibitors, steroids, air       Bronchodilator, antiviral, analgesic, anti-inflammatory, gastrointestinal and eye active       A medicament comprising one or more active ingredients selected from the group consisting of:       Composition. 8. A safe and effective amount of alpha by a compound according to any of the preceding claims.       Administering an adrenergic receptor agonist to a mammal in need of treatment       By controlling alpha-2 adrenergic receptors       A method comprising preventing or treating a disease.
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