CZ183999A3 - Compound, pharmaceutical composition containing thereof and prevention or treatment method - Google Patents
Compound, pharmaceutical composition containing thereof and prevention or treatment method Download PDFInfo
- Publication number
- CZ183999A3 CZ183999A3 CZ991839A CZ183999A CZ183999A3 CZ 183999 A3 CZ183999 A3 CZ 183999A3 CZ 991839 A CZ991839 A CZ 991839A CZ 183999 A CZ183999 A CZ 183999A CZ 183999 A3 CZ183999 A3 CZ 183999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- dosage range
- hydrogen
- unsubstituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se dotýká určitých typů substituovaných sloučenin (2-imidazolinylamino)indazolu. Sloučeniny byly shledány jako α-2-adrenergní receptorové agonisty a jsou použitelné pro léčbu nemocí modulovaných α-2-adrenergními receptory.The invention relates to certain types of substituted (2-imidazolinylamino) indazole compounds. The compounds have been found to be α-2-adrenergic receptor agonists and are useful for the treatment of diseases modulated by α-2-adrenergic receptors.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Terapeutické indikace α-2-adrenergních receptorových agonistů byly diskutovány v literatuře; Ruffolo, R.R., A.J. Nichols, J.M. Stadel & J.P. Hieble, „Pharmacologic and Therapeutic Applications of α-2-adrenoceptor Subtypes“ (Farmakologické a terapeutické aplikace podtypů α-2-adrenergních receptorů), Annual Review of Pharmacology & Toxicology (Roční přehled farmakologie a toxikologie), díl 32 (1993), str. 243 až 279. Informace týkající se α-adrenergních receptorů, agonistů a antagonistů, všeobecně, a týkající se sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v tomto vynálezu jsou odhaleny v následujících citovaných pramenech: Timmermans, P.B.M.W.M., A.T. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, „12.1 α-Adrenergic Receptors (12.1 α-Adrenergní receptory)“, Comprehensive Medicinal Chemistry (Souhrnná farmaceutická chemie), díl. 3, Membranes & Receptors, (Membrány a receptory), P.G. Sammes & J.B. Taylor a další, Pergamon Press (Pergamon tisk) (1990), str. 133 až 185; Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zwieten, „aAdrenoceptor Agonist and Antagonist (α-adrenergní receptorové agonisty a antagonisty)“, Drugs ofthe Future (Léčiva budoucnosti), díl. 9, č. 1, (leden, 1984), str. 41 až 55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, „Futher Validation of in vivo and in vitro Pharmacologícal Procedures for Assessing the a! a a2-Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists (Další ověření platnosti in vivo a in vitro farmakologických procedur procesu hodnocení a a2 selektivity testovaných sloučenin: (2) α-Adrenergních receptorových agonistů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 129 (1986), str. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge. M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists“ (Kvantitativní vztahy mezi α-adrenergní aktivitou a chemickou příbuzností ·· ···· ·· ·« • · · · · · ·Therapeutic indications of α-2-adrenergic receptor agonists have been discussed in the literature; Ruffolo, RR, AJ Nichols, JM Stadel & JP Hieble, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of α-2-adrenoceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology and toxicology), Vol. 32 (1993), pp. 243-279. Information regarding α-adrenergic receptors, agonists and antagonists, in general, and concerning compounds structurally related to the compounds of this invention is disclosed in the following cited sources: Timmermans , PBMWM, AT Chiu & MJMC Thoolen, "12.1 α-Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, vol. 3, Membranes & Receptors, PG Sammes & JB Taylor et al., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, PBMWM & PA van Zwieten, " aAdrenoceptor Agonist and Antagonist ", Drugs ofthe Future, Vol. 9, No. 1, (January, 1984), pp. 41-55; Megens, AAHP, Leysen JE, FHL Awouters & CJE Niemegeers, "Futher Validation of In Vivo and In Vitro Pharmacologic Procedures for Assessing the a! aa 2 -Selectivity of Test Compounds: (2) α-Adrenoceptor Agonists (Further validation of in vivo and in vitro pharmacological procedures for the evaluation process and and 2 selectivity of test compounds: (2) α-Adrenergic receptor agonists) ", European Journal of Pharmacology ( European Journal of Pharmacology), Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, PBMWM, A. de Jonge. MJMC Thoolen, B. Wilffert, H. Batink, and PA van Zwieten, "Quantitative Relationships Between α-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists" · · · · · · · · · · · · · · · ·
vazeb α-adrenergních receptorových agonistů a antagonistů), Journal of Medicinal Chemistry (Časopis farmaceutické chemie), díl 27 (1984), str. 495 až 503; van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, „Selectivity of Some aAdrenoceptor Agonists for Peripheral a, a a2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selektivita některých α-ardenergních receptorových agonistů pro periferní αΊ a a2 adrenergní receptory u normotenzivní krysy)“, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 219, č. 3 (1981), str. 760 až 767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stiliings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents (Účinek 1,4-dioxanylové substituce na adrenergní aktivitu některých standardních α-adrenergních receptorových činidel)“, European Journal of Medicinal Chemistry (Evropský časopis farmaceutické chemie), díl 24, str. 619 až 622; C.B. Chapleo, R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stiliings & I.F. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a2-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine“ (Heteroaromatické analogy a2-adrenoreceptorového částečného agonisty „klonidinu)“, Journal of Madicinal Chemistry (Časopis farmakologické chemie), díl 32 (1989), str. 1627 až 1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N.T. Thompson, „Effects of a2-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in Human Platelets (Vlivy a2-adrenergních receptorových agonistů a příbuzných sloučenin na jejich seskupování a na aktivitu adenylatcyklázy v lidských destičkách)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 82 (1984), str. 467 až 476; U.S. Patent 3 890 319, vydaný od Danielewicz, Snarey & Thomas, 17. června, 1975; a U.S. Patent 5 091 528, vydaný od Gluchowski, 25. února, 1992. Mnoho sloučenin strukturálně příbuzných se sloučeninami uvedenými v předkládaném vynálezu však nezajišťuje aktivitu a specificitu požadovanou pro ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergními receptory.α-adrenergic receptor agonist and antagonist binding), Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984), pp. 495-503; van Meel JCA, A. de Jonge, PBMWM Timmermans & PA van Zwieten, "Selectivity of Some aAdrenoceptor Agonists for Peripheral α, α and 2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat (Selective α-ardenergic receptor agonists for peripheral α per and α 2 adrenergic receptors in normotensive rats), The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Volume 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, CB, JC Doxey, PL Myers, M. Myers, CFC Smith & MR Stiliings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard α-Adrenoreceptor Agents" the activity of some standard α-adrenergic receptor agents), European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24, pp. 619-622; CB Chapleo, RCM Butler, DC England, PL Myers, AG Roach, CFC Smith, MR Stiliings & IF Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the 2 -Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine" (Heteroaromatic analogues and 2- adrenoreceptor partial agonist "clonidine)" Journal of Madicinal Chemistry, Volume 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, KA, MC Scrutton & NT Thompson, "Effects of a 2 -adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on adenylate cyclase activity in Human Platelets (Effects and 2 adrenergic receptor agonists and related compounds and to their grouping on the activity adenylate cyclase in human platelets), British Journal of Pharmacology, Volume 82 (1984), pp. 467-476; U.S. Patent 3,890,319, issued to Danielewicz, Snarey & Thomas, June 17, 1975; and US Patent 5,091,528, issued to Gluchowski, February 25, 1992. However, many compounds structurally related to the compounds of the present invention do not provide the activity and specificity required to treat disorders modulated by α-2-adrenergic receptors.
Např. mnoho sloučenin, které byly zjištěny jako efektivní látka snižující nosní překrvení, mají často nežádoucí postraní účinky, takové jako vyvolání hypertenze a nespavosti při podávání systematicky účinných dávek. Existuje potřeba nových léčiv zajišťujících uvolnění nosního zahlcení, které by nevyvolávaly vznik těchto nežádoucích postranních účinků.E.g. many of the compounds that have been found to be effective as agents for reducing nasal congestion often have undesirable side effects, such as inducing hypertension and insomnia at systemically effective doses. There is a need for new medicaments for releasing nasal congestion that do not cause these undesirable side effects.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předmětem vynálezu je zajištění sloučenin a prostředků použitelných při ošetření poruch modulovaných α-2-adrenergními receptory.It is an object of the invention to provide compounds and compositions useful in the treatment of disorders modulated by α-2-adrenergic receptors.
Předmětem vynálezu je zajištění nových sloučenin majících výrazné účinky při prevenci nebo ošetření nosního zahlcení, zánětu středního ucha a zánětu paranazálních dutin, bez nežádoucích postranních jevů.It is an object of the present invention to provide novel compounds having significant effects in preventing or treating nasal congestion, otitis media and inflammation of the paranasal sinuses, without undesirable side effects.
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu kašle, chronických obstruktivních plicních chorob (COPD) a/nebo astmatu.It is also an object of the invention to provide novel compounds for the treatment of cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and / or asthma.
Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření poruch a chorob spojovaných s činností sympatického nervového systému, včetně benigní hypertrofie prostaty, kardiovaskulárních chorob zahrnujících ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze (srdečního chvění), angíny, srdeční arytmie, selhání srdce a hypertenze. Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, hyperemie, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro ošetření gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážených střev, hyperchlorhydrie (zvýšená kyselost) a peptický vřed (ulkus).It is also an object of the invention to provide novel compounds for the treatment of disorders and diseases associated with the functioning of the sympathetic nervous system, including benign prostatic hypertrophy, cardiovascular diseases including myocardial ischemia, cardiac reperfusion (cardiac tremor), angina, cardiac arrhythmia, heart failure and hypertension. It is also an object of the present invention to provide novel compounds for the treatment of ocular diseases such as intraocular hypertension, glaucoma, hyperemia, conjunctivitis and uveal tract inflammation. It is also an object of the present invention to provide novel compounds for the treatment of gastrointestinal disorders such as diarrhea, irritable bowel syndrome, hyperchlorhydria (increased acidity) and peptic ulcer (ulcer).
Předmětem vynálezu je také zajistit nové sloučeniny pro léčbu migrény.It is also an object of the invention to provide novel compounds for the treatment of migraine.
Předmětem vynálezu je také zajištění nových sloučenin pro léčbu bolesti, zneužití látky nebo vynechání látky.It is also an object of the invention to provide novel compounds for the treatment of pain, substance abuse or substance deletion.
Dalším předmětem vynálezu je zajištění sloučenin, které mají dobré účinky při perorálním, parenterálním, intranazálním a/nebo místním dávkování.It is a further object of the invention to provide compounds which have good effects at oral, parenteral, intranasal and / or topical dosing.
Vynález představuje sloučeniny mající následující strukturu: okecne ko vzorec 1 ·.The invention compounds having the following structure: Formula okecne to about 1 ·.
a) Ri je vodík nebo alkyl;a) R 1 is hydrogen or alkyl;
b) R2 je vodík; alkyl nebo není přítomno (nic);b) R 2 is hydrogen; alkyl or absent;
c) R3 je voleno ze skupiny zahrnující vodík, nesubstituovaný CrC3 alkanyl, amino, hydroxy, merkapto, CrC3 alkylthio nebo alkoxy, CrC3 alkylamino nebo CrC3 dialkylamino; kyano; a halogen;c) R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted Ci-C3 alkanyl amino, hydroxy, mercapto, Ci-C3 alkylthio or alkoxy, Ci-C3 alkylamino or Ci-C3 dialkylamino; cyano; and halogen;
• · · · · · · · · ·· · · ···· · · · ···· • · · ·· · · · · · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· · ·· ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·················
d) R4, R5 a R7 jsou jednotlivě nezávisle voleny ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný C1-C3 alkanyl, alkenyl nebo alkinyl; cykloalkanyl, cykloalkenyl; nesubstituovaný C1-C3 alkylthio nebo alkoxy; hydroxy; thio; nitro; kyano; amino; CrC3 alkylamino nebo C!-C3 dialkylamino; a halogen;d) R 4 , R 5 and R 7 are each independently selected from hydrogen; unsubstituted C 1 -C 3 alkanyl, alkenyl or alkynyl; cycloalkanyl, cycloalkenyl; unsubstituted C 1 -C 3 alkylthio or alkoxy; hydroxy; thio; nitro; cyano; amino; C 1 -C 3 alkylamino or C 1 -C 3 dialkylamino; and halogen;
e) pokud R2 není přítomno (nic), vazba (a) je dvojitou vazbou;e) when R 2 is absent (no), bond (a) is a double bond;
f) sloučenina nepředstavuje 7-bromo-6-(2-imidazolinylamino)indazol;f) the compound is not 7-bromo-6- (2-imidazolinylamino) indazole;
a enantiomery, optické izomery, stereoizomery, diastereoizomery, tautomery, dodatečné soli, biohydrolýzovatelné amidy a estery; farmaceutické prostředky obsahující uvedené nové sloučeniny a použití těchto sloučenin pro prevenci nebo léčbu poruch modulovaných a-2adrenergními receptory.and enantiomers, optical isomers, stereoisomers, diastereoisomers, tautomers, additional salts, biohydrolyzable amides and esters; pharmaceutical compositions comprising said novel compounds and the use of said compounds for the prevention or treatment of disorders modulated by α-2 adrenergic receptors.
Pojem „alkanyl“, použitý v textu, označuje nasycený uhlovodíkový substituent mající přímý nebo větvený řetězec, substituovaný nebo nesubstituovaný.The term "alkanyl" as used herein refers to a saturated hydrocarbon substituent having a straight or branched chain, substituted or unsubstituted.
Pojem „alkenyl“, použitý v textu, označuje uhlovodíkový substituent s jednou dvojitou vazbou mající přímý nebo větvený řetězec, nesubstituovaný nebo substituovaný.The term "alkenyl" as used herein refers to a single double bonded hydrocarbon substituent having a straight or branched chain, unsubstituted or substituted.
Pojem „alkylthio“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-S-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.The term "alkylthio" as used herein refers to a substituent having the structure Q-S-, wherein Q is alkanyl or alkenyl.
Pojem „alkoxy“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-Ο-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.The term "alkoxy" as used herein refers to a substituent having the structure Q-Ο-, wherein Q is alkanyl or alkenyl.
Pojem „alkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu Q-NH-, kde Q je alkanyl nebo alkenyl.The term "alkylamino" as used herein refers to a substituent having the structure Q-NH-, wherein Q is alkanyl or alkenyl.
Pojem „dialkylamino“, použitý v textu, označuje substituent mající strukturu QrN(Q2)-, kde jednotlivá Q nezávisle představují alkanyl nebo alkenyl.The term "dialkylamino" as used herein refers to a substituent having the structure Q r N (Q 2 ) -, wherein each Q independently represents alkanyl or alkenyl.
„Halo“, „halogen“ nebo „halid“ představuje chloro, bromo, fluoro nebo jodo."Halo", "halogen" or "halide" means chloro, bromo, fluoro or iodo.
Pojem „farmaceuticky akceptovatelná sůl“ označuje kationtovou sůl vytvořenou v jakékoliv kyselé (např. karboxyl) skupině nebo aniontovou sůl vytvořenou v jakékoliv zásadité (např. amino) skupině. Mnoho těchto solí je v oboru známých, popsaných ve Světovém Patentu 87/05297, Johnston a spol., publikovaném 11. září, 1987, v textu je dokument zahrnut odkazem. Výhodné kationtové soli zahrnují alkalické kovové soli (takové jako sodné a draselné), alkalické soli zemních kovů (takové jako hořčíku a vápníku) a organické soli. Výhodné aniontové soli zahrnují halidy, sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a podobné. Ve skupině uváděných solí jsou samozřejmě uvažovány dodatečné soli, které mohou zajišťovat optický střed tam, kde dříve nebylo nic přítomno. Např. ze sloučenin vynálezu může být připravena chiráiní tartrátová sůl a tato definice zahrnuje takové chiráiní soli.The term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a cationic salt formed in any acidic (eg, carboxyl) group or an anionic salt formed in any basic (eg, amino) group. Many of these salts are known in the art, described in World Patent 87/05297, Johnston et al., Published September 11, 1987, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Preferred cationic salts include alkali metal salts (such as sodium and potassium), alkaline earth metal salts (such as magnesium and calcium), and organic salts. Preferred anionic salts include halides, sulfonates, carboxylates, phosphates and the like. Of course, additional salts are contemplated in the group of salts mentioned, which may provide an optical center where nothing was previously present. E.g. a chiral tartrate salt can be prepared from the compounds of the invention and this definition includes such chiral salts.
Sloučeniny vynálezu jsou dostatečně zásadité k vytváření kyselých doplňkových solí. Sloučeniny jsou použitelné jak ve volné základní formě, tak i ve formě kyselých dodatečných solí a obě formy spadají do základního rozsahu vynálezu. Kyselé dodatečné ·· ·· ···· ·· · · • · ·· · ···· • ··· · · · · · ··· ··· • · · · · · · • · · · · ·· · ·· · · soli jsou pro použití v některých případech vhodnější formou. V praxi jde o použití forem solí obsažených v množstvích podle použití základní formy aktivní látky. Kyseliny použité k přípravě kyselých dodatečných solí zahrnují výhodně takové kyseliny, které produkují, pokud jsou kombinované s volnou bází, lékařsky akceptovatelnou sůl. Tyto soli obsahují anionty, které jsou zvířecímu organismu, takovému jako savcům, v lékařských dávkách relativně neškodné tak, že výhodné vlastnosti zahrnuté v základní bázi nejsou narušeny žádnými postranními vlivy, které jsou připisovány aniontům kyselin.The compounds of the invention are sufficiently basic to form acid addition salts. The compounds are useful both in free base form and in acid addition salt form, and both forms are within the scope of the invention. Acid additional ··································· Salts are in some cases a more suitable form for use. In practice, it is the use of the salt forms contained in the amounts according to the use of the base form of the active substance. The acids used to prepare the acid additional salts preferably include those which produce, when combined with the free base, a medically acceptable salt. These salts contain anions that are relatively harmless to an animal organism, such as a mammal, in medical doses such that the beneficial properties included in the base base are not impaired by any side effects attributed to acid anions.
Příklady vhodných kyselých dodatečných solí zahrnují, ale tyto nejsou uvedenými příklady nikterak omezeny, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, hydrosíran, acetát, trifluoroacetát, nitrát, maleát, citrát, fumarát, formiát, stearát, jantaran, malát, malonát, adipat, glutarát, Iaktát, propionan, butyrát, tartrát, methansulfonát, trifluoromethansulfonát, ptoluensulfonát, dodecylsíran, cyklohexansulfamidat a podobné. Další vhodné lékařsky akceptovatelné soli spadající do rámce vynálezu představují soli odvozené z jiných minerálních kyselin a organických kyselin. Kyselé doplňkové soli základních sloučenin jsou připraveny několika metodami. Volná báze může být např. rozpuštěna ve vodném alkoholickém roztoku obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl je izolovaná odpařováním roztoku. Soli mohou být případně připraveny reakcí volné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle tak, že dochází k přímému vyloučení soli. Pokud je vyloučení soli obtížné, sůl může být vysrážená druhým organickým rozpouštědlem nebo může být získána koncentrací roztoku.Examples of suitable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, hydrosulfate, acetate, trifluoroacetate, nitrate, maleate, citrate, fumarate, formate, stearate, succinate, malate, malonate, adipate, glutarate Lactate, propionate, butyrate, tartrate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ptoluenesulfonate, dodecyl sulfate, cyclohexanesulfamidate and the like. Other suitable medically acceptable salts within the scope of the invention are those derived from other mineral acids and organic acids. The acid addition salts of the parent compounds are prepared by several methods. For example, the free base may be dissolved in an aqueous alcoholic solution containing a suitable acid and the salt isolated by evaporation of the solution. The salts may optionally be prepared by reacting the free base with an acid in an organic solvent such that the salt is precipitated directly. If salt exclusion is difficult, the salt may be precipitated by a second organic solvent or may be obtained by concentrating the solution.
Ačkoliv výhodnými jsou lékařsky akceptovatelné soli základních sloučenin, v rozsahu předloženého vynálezu jsou zahrnuty všechny kyselé dodatečné soli. Všechny kyselé dodatečné soli jsou použitelné jako zdroje formy volné báze, i přesto, jestliže je jednotlivá sůl sama o sobě požadována pouze jako meziprodukt. Pokud je např. sůl připravena pouze pro účely purifikace nebo určení totožnosti, nebo pokud je sůl použita jako meziprodukt při přípravě lékařsky akceptovatelné soli procedurami výměny iontů, jsou tyto soli samozřejmě zvažovány jako část tohoto vynálezu.Although medically acceptable salts of the parent compounds are preferred, all acidic additional salts are included within the scope of the present invention. All acid addition salts are useful as sources of the free base form, even if the individual salt itself is only required as an intermediate. For example, if a salt is prepared solely for purification or identity purposes, or when the salt is used as an intermediate in the preparation of a medically acceptable salt by ion exchange procedures, these salts are, of course, contemplated as part of this invention.
* Pojem „biohydrolýzovatelný amid“ označuje amid sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn in vivo (v živém organismu) subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu.* The term "biohydrolyzable amide" refers to an amide of a compound of the invention that is readily converted in vivo (in a living organism) by a mammalian subject to obtain an active compound of the invention.
Pojem „biohydrolýzovatelný ester“ označuje ester sloučeniny vynálezu, který je snadno přeměněn subjektem savce k získání aktivní sloučeniny vynálezu.The term "biohydrolyzable ester" refers to an ester of a compound of the invention that is readily converted by a mammalian subject to obtain an active compound of the invention.
Pojmy „optický izomer“, „stereoizomer“, „anantiomer“, „diastereoizomer“, použité v textu, mají standardní významy uznávané v oboru (porovnej Hawleys Condensed Chemical Dictionary, (Kondenzovaný chemický slovník) 11. vydání). Dodatečná sůl může samozřejmě zajišťovat optický střed, pokud na tomto místě nebylo dříne nic přítomno. Ze sloučeninThe terms "optical isomer", "stereoisomer", "anantiomer", "diastereoisomer" as used in the text have standard meanings recognized in the art (cf. Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11th edition). Of course, the additional salt may provide an optical center if there is nothing present in the dogwood. From compounds
vynálezu může být např. připravena chirální tartrátová sůl a tato definice zahrnuje takové chirální soli. Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že vysvětlení racemické směsi samo o sobě odhaluje jakékoliv enantiomery vynálezu. Tímto jedním vysvětlením je tedy popsána více jak jedna sloučenina.of the invention, for example, a chiral tartrate salt may be prepared and this definition includes such chiral salts. It will be clear to those skilled in the art that an explanation of the racemic mixture per se reveals any enantiomers of the invention. Thus, more than one compound is described by this one explanation.
Pojmy „zvířecí“, použitý v textu, zahrnuje „savčí“, což zahrnuje „lidský“.The term "animal" as used herein includes "mammalian", which includes "human".
Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat existenci tautomerních forem v určitých sloučeninách vynálezu. Např., pokud R3 je hydroxy a vazba (a) je dvojitou vazbou, bude jasné zahrnuti keto-formy této molekuly, kde R3 je oxo a vazba (a) je jednoduchou vazbou, ačkoliv není specificky popsána. Vysvětlení jedné tautomemí formy v tomto popisu tedy odhaluje každý a všechny tautomery. Podobně, pokud je znázorněna 2iminoimidazolidinylová forma molekuly, je jasné zahrnutí 2-imidazolinylamino formy této molekuly, ačkoliv není specificky vykreslena.One skilled in the art will appreciate the existence of tautomeric forms in certain compounds of the invention. For example, when R 3 is hydroxy and the bond (a) is a double bond, it will be clear to include the keto form of the molecule wherein R 3 is oxo and the bond (a) is a single bond, although not specifically described. Thus, an explanation of one tautomeric form in this disclosure discloses each and all tautomers. Similarly, when depicting the 2-iminoimidazolidinyl form of a molecule, it is clear to include the 2-imidazolinylamino form of the molecule, although not specifically depicted.
Ilustrační schéma příkladu specifických chráněných forem a jiných derivátů sloučenin vzorce I není zamýšleno jako limitní. Aplikace jiných použitelných chránících skupin, forem solí, atd., je na schopnostech zkušeného pracovníka.An illustration of an example of specific protected forms and other derivatives of the compounds of Formula I is not intended to be limiting. The application of other usable protecting groups, salt forms, etc., is within the skill of the skilled artisan.
Substituční skupiny, podle výše uvedené definice a použití ve vynálezu, mohou být sami substituované. Uvedená substituce může být provedena jedním nebo více substituenty. Uvedené substituenty zahrnují substituenty uvedené vC. Hansch a A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (Substituentové konstanty pro korelační analýzu v chemii a biologii) (1979), v tetu zahrnuto poznámkami. Výhodné substituenty zahrnují (například) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (např. aminomethyl, atd.), kyano, halogen, karboxy, alkoxyacetyl (např. karboethoxy, atd.), thioalkohol, aryl, cykloalkyl, heteroaryl, heterocykloalkyl (např. piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, atd.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl a jejich kombinace.The substituent groups, as defined above and used in the invention, may themselves be substituted. Said substitution may be made by one or more substituents. Said substituents include those mentioned in C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), incorporated by notes in aunt. Preferred substituents include (for example) alkyl, alkenyl, alkoxy, hydroxy, oxo, nitro, amino, aminoalkyl (eg, aminomethyl, etc.), cyano, halogen, carboxy, alkoxyacetyl (eg, carboethoxy, etc.), thioalcohol, aryl, cycloalkyl, heteroaryl, heterocycloalkyl (e.g. piperidinyl, morpholinyl, pyrrolidinyl, etc.), imino, thioxo, hydroxyalkyl, aryloxy, arylalkyl and combinations thereof.
Pro účely nomenklatury, číslování indazolu respektuje IUPAC pravidla. Takto, je vyznačeno, podle následujícího příkladu, umístění imidazolinylamino radikálu:For the purposes of nomenclature, indazole numbering respects IUPAC rules. Thus, according to the following example, the location of the imidazolinylamino radical is indicated:
6-(2-imidazolinylamino)• · 4 4 4 4 » 4 4 » 4 46- (2-imidazolinylamino) 4 4 4 4 4 4
4 4 · 4 • 4 » 4 ► 44 4 4 4 4 4
4 4 44 4 4
SloučeninyCompounds
Vynález zahrnuje sloučeniny popsané v části Podstata vynálezu.The invention includes compounds described in the Summary of the Invention.
R7 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 pňbližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituovanou alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; hydroxy; thioalkohol; kyano a halogen. R7 výhodněji představuje methyl nebo ethyl nebo cyklopropyl, nejvýhodnéji ethyl. R7, pokud je alkylthio nebo alkoxy, je výhodně nasyceno, také výhodně Ci nebo C2, nejvýhodněji methylthio nebo methoxy. R7, pokud je halogen, výhodně představuje chloro nebo bromo. Rt výhodně představuje vodík. R3 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; methyl; halogen; a kyano. R3 výhodněji představuje vodík. R4 je výhodně voleno ze skupiny zahrnující vodík; nesubstituovaný alkanyl nebo alkenyl mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; nesubstituovanou alkylthio nebo alkoxy skupinu mající od 1 přibližně do 3 atomů uhlíku; kyano; a halogen. R4 je výhodně vodík, methyl, methoxy, kyano nebo halogen. R4 nejvýhodněji představuje vodík.R 7 is preferably selected from the group consisting of unsubstituted alkanyl or alkenyl having from 1 to about 3 carbon atoms; unsubstituted alkylthio or alkoxy having from 1 to about 3 carbon atoms; hydroxy; thioalcohol; cyano and halogen. More preferably, R 7 is methyl or ethyl or cyclopropyl, most preferably ethyl. R 7 , when alkylthio or alkoxy, is preferably saturated, also preferably C 1 or C 2 , most preferably methylthio or methoxy. R 7 , when halogen, is preferably chloro or bromo. R 1 preferably represents hydrogen. R 3 is preferably selected from hydrogen; methyl; halogen; and cyano. More preferably, R 3 is hydrogen. R 4 is preferably selected from hydrogen; unsubstituted alkanyl or alkenyl having from 1 to about 3 carbon atoms; unsubstituted alkylthio or alkoxy having from 1 to about 3 carbon atoms; cyano; and halogen. R 4 is preferably hydrogen, methyl, methoxy, cyano or halogen. Most preferably, R 4 is hydrogen.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu mají následující strukturu:Preferred compounds of the invention have the following structure:
ve které R4 a R7 představují skupiny označené v následující tabulce:wherein R 4 and R 7 represent the groups indicated in the following table:
• ·· 444444 44 44 • · · · · · · 4 · · 4 • · 4 · 4 · 4 4 4 4 • ··· · 4 · · · 444 ··· • 4 4 4 4 · · • 44 44 · 4 4 · 4• 444444 44 44 • 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 4 · 444 · 4 · 4 · 44 44 · 4 4 · 4
Metody přípravy sloučenin vynálezuMethods for preparing the compounds of the invention
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou syntetizovány použitím následujících procedur. R! až R7 radikály jsou vynechány z důvodu srozumitelnosti, pokud nejsou podle tohoto specifickém schématu připraveny jinak. Pracovník zkušený v oboru bude oceňovat dodání vynechaných radikálů použitím technik známých v oboru. Pracovník zkušený v oboru bude také oceňovat možnost použití popsaných metod s chránícími skupinami a podobnými, podle vhodnosti. Imidazolinylamino skupiny jsou vhodně připraveny z nitro a amino sloučenin pomocí následujících příkladových syntetických posloupností:The compounds of the invention are synthesized using the following procedures. R! to R 7 radicals are omitted for clarity, unless otherwise prepared according to this specific scheme. A person skilled in the art will appreciate the delivery of omitted radicals using techniques known in the art. One skilled in the art will also appreciate the possibility of using the described methods with protecting groups and the like, as appropriate. Imidazolinylamino groups are conveniently prepared from nitro and amino compounds using the following exemplary synthetic sequences:
Tyto sloučeniny jsou výhodně připraveny z nitro nebo amino sloučenin, např. sloučeniny uvedené výše.These compounds are preferably prepared from nitro or amino compounds, such as those listed above.
Výše uvedené počáteční nitro a amino sloučeniny jsou získány prostřednictvím jednoho nebo více kroků syntetických reakcí zahrnujících alkylace, halogenace (obvykle hromování) a reakce výměny halogenů. Tyto typy reakcí jsou souhrnně uvedeny následovně:The above-mentioned starting nitro and amino compounds are obtained through one or more steps of synthetic reactions including alkylations, halogenations (usually accumulation) and halogen exchange reactions. These types of reactions are summarized as follows:
• ·· · 9 9 « » 9 9 9 9 9 ···· ·· * 9 9 9 9 ··· ·· · 9 9 9 9 • 999 · · 9 φ · ··· 99« • · · 9 · 9 9 • 9 9 9 · ·· · 99 99• 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 99 · 9 9 • 9 9 9 · 99 99
Reakce alkylace:Alkylation reactions:
RMgXRMgX
DDQDDQ
Fluorace:Fluorination:
κι Μ<θ) RaSnSnRa κι Μ < θ) RaSnSnRa
I3rI3r
SnRgSnRg
CHaCOaFCHaCOaF
1=1 =
Halogenace, výhodně hromování:Halogenation, preferably accumulation:
BrBr
BrBr
Chlorování je výhodně provedeno použitím Cl2 a jodování pomocí ICI, použitím stejných reakcí.Chlorination is preferably performed using Cl 2 and iodination using ICI, using the same reactions.
Reakce výměny halogenů:Halogen Exchange Reactions:
1) HNO21) HNO2
2) NaNO22) NaNO2
Z = O, S, NR ·* 999Λ Z = O, S, NR * 999 · Λ
II ·<II · <
• · · · 1 • * 9 · ♦ •«4 · · · 4 • 4 4 4 • 4* 44 4 • <• · · · 1 · * 9 · 4 · · 4 · · · 4 · 4 4 · 4 * 44 4 · <
• 4· 4 « · 4 4• 4 · 4 · · 4 4
999 999 ·999 999 ·
4 9 94 9 9
ReSnLjReSnLj
Pd (Ο) .A n°2 1 *· N \\Pd (Ο) .A n ° 2 1 * · N \\
CuCNCuCN
RjZH BaseRjZH Base
RgSnL3RgSnL3
XioZH \BaseXioZH \ Base
Pracovníkům zkušeným v oboru bude jasné, že reakce znázorněné výše jsou známými reakcemi. Více, je na hranicích znalostí zkušeného pracovníka měnit tyto reakce přípravy sloučenin spadajících do rozsahu nároků.It will be clear to those skilled in the art that the reactions illustrated above are known reactions. More, it is within the skill of the art to vary these reactions for the preparation of the compounds within the scope of the claims.
• 4 ···· • · · * · · «• 4 ····
4 4 · 4 9 ··*· • 444 · · · · * «44 ··· • 4 · 4 · · · »44 99 4* 9 «· «·4 4 · 4 9 444 444 44 99 4 99 4 99 9 * 9
Ve výše uvedených schématech, kde R je alkoxy nebo alkylthio, jsou odpovídající hydroxy nebo thiolové sloučeniny odvozeny z konečných sloučenin použitím standardní procedury dealkylace (Bhatt a spoi., „Cleavage of Ehters“ (Štěpení etherů), Synthesis (Syntézy), 1983, str. 249 až 281).In the above schemes where R is alkoxy or alkylthio, the corresponding hydroxy or thiol compounds are derived from the final compounds using the standard dealkylation procedure (Bhatt et al., "Cleavage of Ehters", Synthesis, 1983, p. 249-281).
Počáteční materiály použité k přípravě sloučenin vynálezu jsou známé, připravené známými metodami nebo jsou dostupné z obchodních zdrojů jako počáteční materiál.The starting materials used to prepare the compounds of the invention are known, prepared by known methods or are commercially available as starting material.
Je pochopitelné, že pracovník zkušený v oboru organické chemie může snadno provádět manipulace bez dalšího návodu, tj. provádět tyto manipulace je na zkušenostech a praxi zaškoleného pracovníka. Tyto zahrnují redukci karbonylových sloučenin na jejich odpovídající alkoholy, oxidace, acylace, substituce aromatického jádra, jak elektrofilní, tak nukleofilní, etherifikace, esterifikace a saponifikace a podobné. Tyto kroky jsou diskutované v běžných textech, takových jako March, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (Wiley), Carey a Sundberg, „Advanced Organic Chemistry“ (Vyšší organická chemie) (2. díl) a Trošt a Fleming, „Comprehensive Organic Synthesis“ (Souhrnné organické syntézy) (6. díl). Zkušený pracovník bude jasně oceňovat možnost provádět některé reakce, jestliže ostatní funkční skupiny jsou v molekule skryty nebo chráněny, takto bránící jakýmkoliv nechtěným postranním reakcím a/nebo zvyšující účinnost reakce. Zkušený pracovník často používá chránící skupiny k doplnění těchto zvýšených účinků nebo pro zamezení nežádoucích reakcí. Tyto reakce jsou popsány v literatuře a také spadají do rozsahu znalostí zkušených odborníků. Příklady mnoha takových kroků (manipulací) jsou uvedeny, např. v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis (Chrániči skupiny při organické syntéze).It is understood that a person skilled in the art of organic chemistry can easily carry out the manipulations without further guidance, i.e. to carry out such manipulations is within the experience and practice of the trained worker. These include reduction of carbonyl compounds to their corresponding alcohols, oxidation, acylation, aromatic nucleus substitutions, both electrophilic and nucleophilic, etherification, esterification and saponification, and the like. These steps are discussed in common texts such as March, “Advanced Organic Chemistry” (Wiley), Carey and Sundberg, “Advanced Organic Chemistry” (Volume 2) and Tost and Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (Volume 6). The skilled artisan will clearly appreciate the ability to carry out some reactions if other functional groups are hidden or protected within the molecule, thus preventing any unwanted side reactions and / or increasing the reaction efficiency. The skilled worker will often use protecting groups to supplement these enhanced effects or to prevent adverse reactions. These reactions are described in the literature and are also within the skill of the art. Examples of many such manipulations are given, for example, in T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.
Příklady sloučeninExamples of compounds
Následující, ve svém rozsahu nelimitní, příklady poskytují detaily syntézy 6imidazolinylaminoindazolů.The following non-limiting examples provide details of the synthesis of 6-imidazolinylamino-indazoles.
Příklad sloučeniny 1: 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazolExample compound 1: 7-Ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole
A. 7-Ethyl-6-nitroindazol. Do roztoku z 200 mg 6-nitroindazolu v 9 ml suchého tetrahydrofuranu udržovaného na teplotě 15 až 20 °C (ledová/vodní lázeň) je dodáno po kapkách 5.5 ml 1,0 M ethylbromidu hořečnatého, směs je následně promíchávána po dobu 90 minut. Do této směsi je dodáno 292 mg 2,3-dichloro-5,6-dikyano-1,4benzochinonu a promíchávání pokračuje při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Směs je zředěna 5 ml methanolu a 20 ml vody. Emulzní směs je podrobena extrakci ethylacetátem • · · ·· · • · (3 x 100 ml) a emulze vakuově filtrovaná přes krátký proužek silikagelu. Organické vrstvy jsou sloučeniny, vysušeny přes síran sodný, přefiltrovány a podrobeny rotačnímu odpařování. Nečištěný materiál je puntíkován aspirační vakuové filtraci přes silikagel, vyluhování s 50 % ethylacetátem v hexanu, k získání 60 mg 7-ethyl-6-nitroindazolu ve formě žluté měkké tuhé látky.A. 7-Ethyl-6-nitroindazole. To a solution of 200 mg of 6-nitroindazole in 9 mL of dry tetrahydrofuran maintained at 15-20 ° C (ice / water bath) is added dropwise 5.5 mL of 1.0 M magnesium ethyl bromide, followed by stirring for 90 minutes. To this mixture is added 292 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and stirring is continued at room temperature for 24 hours. The mixture is diluted with 5 mL of methanol and 20 mL of water. The emulsion mixture is subjected to extraction with ethyl acetate (3 x 100 mL) and the emulsion vacuum filtered through a short strip of silica gel. The organic layers are compounds, dried over sodium sulfate, filtered, and rotary evaporated. The unpurified material is purified by aspiration vacuum filtration through silica gel, eluting with 50% ethyl acetate in hexane to afford 60 mg of 7-ethyl-6-nitroindazole as a yellow soft solid.
B. 6-Amino-7-ethylindazol. Do roztoku z 400 mg 7-ethyl-6-nitroindazolu ve 20 ml ethylacetátu je dodáno 250 mg paladia-v-uhlíku (10 %). Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod ovzduším vodíku při atmosférickém tlaku po dobu 6 hodin. Reakční směs je přefiltrována přes celit, promyta ethylacetátem a rotačně odpařena. Zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování s 50 % ethylacetátem v hexanu, k získání 145 mg 6-amino-7-ethylindazol.B. 6-Amino-7-ethylindazole. To a solution of 400 mg of 7-ethyl-6-nitroindazole in 20 mL of ethyl acetate is added 250 mg of palladium-carbon (10%). The resulting suspension is stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure for 6 hours. The reaction mixture is filtered through celite, washed with ethyl acetate and rotary evaporated. The residue is purified by aspiration vacuum filtration on silica gel, eluting with 50% ethyl acetate in hexane to afford 145 mg of 6-amino-7-ethylindazole.
C. 7-Ethyl-6-izothiokyanatoindazol. Směs ze 140 mg 6-amino-7-ethylindazolu, 215 mg di-2pyridylthiouhličitanu a 22 mg 4-dimethylaminopyridinu ve 30 ml methylenchloridu je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs je rotačně odpařena a zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací přes silikagel, vyluhování s 30 % ethylacetátem v hexanu, k získání 130 mg 7-ethyl-6-izothiokyanatoindazolu.C. 7-Ethyl-6-isothiocyanatoindazole. A mixture of 140 mg of 6-amino-7-ethylindazole, 215 mg of di-2-pyridylthiocarbonate and 22 mg of 4-dimethylaminopyridine in 30 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is rotary evaporated and the residue is purified by aspiration vacuum filtration through silica gel, eluting with 30% ethyl acetate in hexane to afford 130 mg of 7-ethyl-6-isothiocyanatoindazole.
D. 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol. Suspenze ze 126 mg 7-ethyl-6izothiokyanatoindazolu v 15 ml toluenu je po kapkách dodána do promíchávané směsi ze 186 mg ethylendiaminu a 5 ml toluenu. Po promíchávání při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, reakční směs je rotačně odpařena. Zbytek je rozpuštěn ve 20 ml methanolu, dodáno je 267 mg acetátu rtuťnatého. Směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4,5 hodin, následně rotačně odpařena. Zbytek je purifikován aspirační vakuovoufiltrací na silikagelu, vyluhování s 7,5:2,5:0,15 methylenchlorid:methanol:koncentrovaný hydroxid amonný. Puntíkovaná sloučeniny je rozpuštěna v 1,5 ml methanolu a upravována roztokem 87 mg kyseliny fumarové v 3,5 ml methanolu po dobu 5 minut při pokojové teplotě. Produkt je vysrážen etherem, přefiltrován, promyt etherem a vysušen pod vakuem k získání 178 mg 7-ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazolu, jako soli kyseliny fumarové.D. 7-Ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole. A suspension of 126 mg of 7-ethyl-6-isothiocyanatoindazole in 15 ml of toluene is added dropwise to a stirred mixture of 186 mg of ethylenediamine and 5 ml of toluene. After stirring at room temperature for 48 hours, the reaction mixture is rotary evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of methanol, 267 mg of mercuric acetate are added. The mixture is stirred at room temperature for 4.5 hours, then rotary evaporated. The residue is purified by aspiration vacuum filtration on silica gel, eluting with 7.5: 2.5: 0.15 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide. The purified compound is dissolved in 1.5 ml of methanol and treated with a solution of 87 mg of fumaric acid in 3.5 ml of methanol for 5 minutes at room temperature. The product is precipitated with ether, filtered, washed with ether and dried under vacuum to give 178 mg of 7-ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole as a fumaric acid salt.
Příklad sloučeniny 2: 6-(2-lmidazolinylamino)-7-methylindazolExample compound 2: 6- (2-imidazolinylamino) -7-methylindazole
A. 2,6-Dimethyl-3-nitroanilin. Do chladné (ledová/vodní lázeň) směsi z 5 g 2,6-dimethylanilinu a 34 ml koncentrované kyseliny sírové je dodáno po kapkách 2,86 g dýmavé kyseliny dusičné, zatímco vnitřní reakční teplota byla udržována pod 15 °C. Po promíchávání po dobu 10 minut při pokojové teplotě je výsledný roztok vlit do 400 ml ledu/vody a neutralizován 50 % vodným hydroxidem sodným, zatímco teplota byla udržována pod 25 °C. Načervenale-hnědá sraženina je přefiltrována a promyta vodou. Materiál je rozpuštěnA. 2,6-Dimethyl-3-nitroaniline. To a cold (ice / water bath) mixture of 5 g of 2,6-dimethylaniline and 34 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise 2.86 g of fuming nitric acid while maintaining the internal reaction temperature below 15 ° C. After stirring for 10 minutes at room temperature, the resulting solution is poured into 400 ml of ice / water and neutralized with 50% aqueous sodium hydroxide while maintaining the temperature below 25 ° C. The reddish-brown precipitate is filtered and washed with water. The material is dissolved
ve 100 ml methanolu a odbarven umělým uhlím. Materiál je dále purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování s 20 % ethylacetátem v hexanu a následně překrystalizací z ethylacetát/hexanu k získání 3,25 g 2,6-dimethyl-3-nitroanilinu ve formě žluté tuhé látky.in 100 ml of methanol and decolourised with charcoal. The material is further purified by aspiration vacuum filtration on silica gel, eluting with 20% ethyl acetate in hexane followed by recrystallization from ethyl acetate / hexane to give 3.25 g of 2,6-dimethyl-3-nitroaniline as a yellow solid.
B. 7-Methyl-6-nitroindazol. Do chladné (ledová/vodní lázeň) směsi z 1 g 2,6-dimethyl-3nitroanilinu a 42 ml ledové kyseliny octové je naráz dodáno 415 mg dusitanu sodného ve 2 ml vody. Reakční směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 48 hodin a rotačně odpařena na malý objem. Zbytek je suspendován ve 20 ml 50 % ethanol/voda, zahřát kvaru po dobu 15 minut a přefiltrován. Procedura je opakována tři krát s tuhým materiálem k odstranění nežádoucího izomeru (7-methyl-4-nitroindazolu), čistota požadovaného izomeru je monitorována protonovou NMR (nukleární magnetickou rezonancí). Tento způsob purifikace dává 327 mg 7-methyl-6-nitroindazolu ve formě žlutohnědé tuhé látky.B. 7-Methyl-6-nitroindazole. To a cold (ice / water bath) mixture of 1 g of 2,6-dimethyl-3-nitroaniline and 42 ml of glacial acetic acid is added simultaneously 415 mg of sodium nitrite in 2 ml of water. The reaction mixture is stirred at room temperature for 48 hours and rotary evaporated to a small volume. The residue is suspended in 20 ml of 50% ethanol / water, heated to quark for 15 minutes, and filtered. The procedure is repeated three times with solid material to remove the undesired isomer (7-methyl-4-nitroindazole), the purity of the desired isomer is monitored by proton NMR (nuclear magnetic resonance). This purification yielded 327 mg of 7-methyl-6-nitroindazole as a tan solid.
C. 6-Amino-7-methylindazol. Do roztoku z 295 mg 7-methyl-6-nitroindazolu v 16 ml ethylacetátu je dodáno 200 mg paladia-v-uhlíku (10 %). Výsledná suspenze je promíchávána při pokojové teplotě pod ovzduším uhlíku při atmosférickém tlaku po dobu 2 hodin. Směs je přefiltrována přes celit, promyta ethylacetátem a rotačně odpařena k získání 236 mg 6-amino-7-methylindazolu.C. 6-Amino-7-methylindazole. To a solution of 295 mg of 7-methyl-6-nitroindazole in 16 mL of ethyl acetate is added 200 mg of palladium-carbon (10%). The resulting suspension is stirred at room temperature under a carbon atmosphere at atmospheric pressure for 2 hours. The mixture is filtered through celite, washed with ethyl acetate and rotary evaporated to give 236 mg of 6-amino-7-methylindazole.
D. 6-lzothiokyanato-7-methylindazol. Směs ze 174 mg 6-amino-7-methylindazolu, 293 mg di2-pyridylsulfouhličitanu a 31 mg 4-dimethylaminopyridinu v 35 ml methylenchloridu je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs je rotačně odpařena a zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování 50 % ethylacetátem v hexanu, k získání 218 mg 6-izothiokyanato-7-methylindazolu.D. 6-Isothiocyanato-7-methylindazole. A mixture of 174 mg of 6-amino-7-methylindazole, 293 mg of di2-pyridylsulfonate and 31 mg of 4-dimethylaminopyridine in 35 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 4 hours. The mixture is rotary evaporated and the residue is purified by aspiration vacuum filtration on silica gel, eluting with 50% ethyl acetate in hexane to afford 218 mg of 6-isothiocyanato-7-methylindazole.
E. 6-(2-lmidazolinylamino)-7-methylindazol. Suspenze z 253 mg 6-izothiokyanato-7methylindazolu v 60 ml toluenu je po kapkách dodána do promíchávané směsi z 402 mg ethylendiaminu v 25 ml toluenu, výsledná směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Sraženina je přefiltrována a promyta toluenem. Tuhá látka je rozpuštěna v 30 ml methanolu a dodáno je 397 mg acetátu rtuťnatého. Směs je promíchávána při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, následně přefiltrována přes celit a tuhá látka je promyta methanolem. Filtrát je rotačně odpařen a zbytek je purifikován aspirační vakuovou filtrací na silikagelu, vyluhování s 8:2:0,1 methylenchlorid:methanol:koncentrovaný hydroxid amonný. Purifikovaná sloučenina je rozpuštěna v 5 ml methanolu a upravována po dobu 5 minut 70 mg ledové kyseliny octové. Produkt je vysrážen etherem, přefiltrován, promyt etherem a vysušen od vakuem k získání 199 mg 6-(2-imidazolinylamino)-7methylindazolu jako soli kyseliny octové ve formě světlé žlutohnědé tuhé látky.E. 6- (2-Imidazolinylamino) -7-methylindazole. A suspension of 253 mg of 6-isothiocyanato-7-methylindazole in 60 ml of toluene is added dropwise to a stirred mixture of 402 mg of ethylenediamine in 25 ml of toluene, the resulting mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The precipitate is filtered and washed with toluene. The solid is dissolved in 30 mL of methanol and 397 mg of mercuric acetate is added. The mixture is stirred at room temperature for 5 hours, then filtered through celite and the solid is washed with methanol. The filtrate is rotary evaporated and the residue is purified by aspiration vacuum filtration on silica gel, eluting with 8: 2: 0.1 methylene chloride: methanol: concentrated ammonium hydroxide. The purified compound is dissolved in 5 ml of methanol and treated with 70 mg of glacial acetic acid for 5 minutes. The product is precipitated with ether, filtered, washed with ether and dried from vacuum to give 199 mg of 6- (2-imidazolinylamino) -7-methylindazole as the acetic acid salt as a light tan solid.
····· · · · ·· · ······ · · · ·· · ·
Alternativní příprava imidazolinylaminu z arylaminů:Alternative preparation of imidazolinylamine from arylamines:
H >H>
\\
Abs. EtOH CHjl -►Abs. EtOH CH3 -
- 35OC- 35OC
OO
OCHj r-N OCHj r- N
K2CO, Γ y-scw,K2CO, Γ y-scw
-——* ^-N-—— * ^ -N
- 35 OC θΛ-oCHj- 35 OC θΛ-oCH
AcOH, RefluxAcOH, Reflux
A. 2-Methylthio-2-imidazolin. 2-lmídazolidinthion (5,0 g) je dodán do čistého ethanolu (40 ml) během promíchávání. Methyljodid (4,3 ml) je rychle přidán. Reakční směs je zahřívána na teplotě 30 až 35 °C po dobu 45 minut. Tento roztok je v příští reakci použit přímo.A. 2-Methylthio-2-imidazoline. 2-Imidazolidinethione (5.0 g) is added to pure ethanol (40 mL) during stirring. Methyl iodide (4.3 mL) is added rapidly. The reaction mixture is heated at 30-35 ° C for 45 minutes. This solution is used directly in the next reaction.
B. N-Karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin. Uhličitan draselný (10,1 g) je dodán do směsi A kroku výše, následuje dodání methylchloroformiátu (4,2 ml) při promíchávání. Po 45 minutách je reakční směs zahřáta na 55 °C a nerozpustné soli jsou odfiltrovány. Tyto soli jsou promyty 10 ml čistého ethanolu. Filtrát (a ethanolové promytí) je ochlazen na -20 °C a překrystalizovaný produkt je izolovaný Buchnerovou nálevkou. Produkt je promyt 10 ml chladného (- 20 °C) čistého ethanolu. Produkt je vysušen přes noc ve vakuu při pokojové teplotě k získání N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolinu.B. N-Carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazoline. Potassium carbonate (10.1 g) is added to mixture A of the step above, followed by addition of methyl chloroformate (4.2 mL) with stirring. After 45 minutes, the reaction mixture is heated to 55 ° C and the insoluble salts are filtered off. These salts are washed with 10 ml of pure ethanol. The filtrate (and the ethanol wash) is cooled to -20 ° C and the recrystallized product is isolated by a Buchner funnel. The product is washed with 10 ml of cold (-20 ° C) pure ethanol. The product is dried overnight under vacuum at room temperature to give N-carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazoline.
C. 7-Ethyl-6-(2-imidazolinylamino)indazol. N-karbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazolin je sloučen s aminem (1B) příkladu 1 v 10 % kyselině octové v ethanolu a zahříván zpětným tepelným tokem. Jakmile je všechen počáteční amin spotřebován, je směs odbarvena uhlíkem. Směs je ochlazena, přefiltrována a rotačně odpařena. Po překrystalizaci a vysušení, sloučenina (1D) příkladu 1 je získána jako sůl kyseliny octové.C. 7-Ethyl-6- (2-imidazolinylamino) indazole. The N-carbomethoxy-2-thiomethyl-2-imidazoline is combined with the amine (1B) of Example 1 in 10% acetic acid in ethanol and heated to reflux. Once all of the starting amine is consumed, the mixture is bleached with carbon. The mixture is cooled, filtered and rotary evaporated. After recrystallization and drying, the compound (1D) of Example 1 is obtained as the acetic acid salt.
• · · • · · · • · · • e e e • · • · · · · • a ···· · · ·· • · · · · · · • · · · · < · « · · · · · · ··· • · · · · • · · · · e e• eee • eee and a·· · <<<ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ee ··· · ee
Použitím metod načrtnutých výš a doložených příklady jsou připraveny následující příklady:Using the methods outlined above and exemplified, the following examples are prepared:
VLVL
• · · · • · • · • ·• · · · · · · · · · ·
• ·· ·♦ · · · · ·· ·· • · · · ·· · · · « · • ····· · · · ··· ··· • · · · · · · *···· · · · ·· · ·· · «« «« «· * * * * * * * * * * · · · · · ·
ProstředkyResources
Další pohledem vynálezu jsou prostředky, které obsahují bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli a farmaceuticky akceptovatelný nosič.Another aspect of the invention are compositions comprising a safe and effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
• · ···· ·· ·· • · · · · « · • · · · · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · ·
Pojem „bezpečné a efektivní množství“, jak je použit v textu, označuje množství předmětné sloučeniny dostatečně vysoké k vyvolání výrazné pozitivní modifikace při podmínkách ošetření, ale dostatečně nízké k předcházení vážným postranním vlivům (při rozumném přínos/risk poměru) v rámci spolehlivého lékařského rozhodnutí. Bezpečné a efektivní množství sloučeniny předmětu vynálezu se bude měnit podle věku a fyzické kondice ošetřovaného pacienta, náročnosti podmínek, doby trvání ošetření, povahy souběžné terapie, jednotlivého použitého farmaceuticky akceptovatelného nosiče a podobných faktorů v rámci znalostí a odborného posudku dohlížejícího lékaře.The term "safe and effective amount" as used herein refers to an amount of the subject compound high enough to induce a significant positive modification under treatment conditions, but low enough to prevent serious side effects (at reasonable benefit / risk ratio) within a reliable medical decision. . The safe and effective amount of the compound of the invention will vary according to the age and physical condition of the patient being treated, the severity of the conditions, the duration of treatment, the nature of the concurrent therapy, the particular pharmaceutically acceptable carrier used and similar factors within the knowledge and judgment of the supervising physician.
Příprava formy dávkování je na zkušenostech a pohledu zkušeného pracovníka. Příklady jsou uvedeny pro odborníky, ale nejsou limitní, je dále zvažováno, že zkušený odborník může připravit možnosti nárokovaných prostředků.Preparation of the dosage form is based on the experience and perspective of the skilled worker. The examples are given to those skilled in the art but are not limiting, it is further contemplated that one skilled in the art can prepare the possibilities of the claimed compositions.
Prostředky vynálezu výhodně obsahují od asi 0,0001 % do asi 99 % hmotn. sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 90 % sloučeniny vynálezu. V závislosti na způsobu podávání a doprovodné biologické dostupnosti, solubilitě a vlastnostech nerozpustnosti formy dávkování obsahuje forma dávkování výhodně od asi 10 % do asi 50 %, také výhodně od asi 5 % do asi 10 %, dále výhodně od asi 1 % do asi 5 % a dále výhodněji od asi 0,01 % do asi 1 % sloučeniny vynálezu. Častost dávkování sloučeniny vynálezu je závislá na farmakokinetických vlastnostech každého specifického činidla (např. biologický poločas rozpadu) a může být stanovena specializovaným odborníkem.The compositions of the invention preferably comprise from about 0.0001% to about 99% by weight. of the compound of the invention, more preferably from about 0.01% to about 90% of the compound of the invention. Depending on the mode of administration and the concomitant bioavailability, solubility, and insolubility properties of the dosage form, the dosage form preferably comprises from about 10% to about 50%, also preferably from about 5% to about 10%, further preferably from about 1% to about 5% and further preferably from about 0.01% to about 1% of a compound of the invention. The frequency of dosing of a compound of the invention is dependent upon the pharmacokinetic properties of each specific agent (eg, biological half-life) and can be determined by a skilled artisan.
Prostředky tohoto vynálezu obsahují v dodatku ke sloučenině vynálezu farmaceuticky akceptovatelný nosič. Pojem „farmaceuticky akceptovatelný nosič“, jak je použit v textu, označuje jedno nebo více slučitelných tuhých nebo tekutých rozpustných plnidel nebo substancí určených pro zapouzdření, které jsou vhodné pro podávání savcům. Pojem „slučitelný“, jak je použit v textu, označuje, že složky prostředku jsou schopné smíšení se sloučeninou vynálezu a vzájemně takovým způsobem, že nevzniká žádná vnitřní reakce, která by podstatně snižovala farmaceutickou účinnost prostředku při běžných situacích použití. Sloučeniny vynálezu, pokud jsou výhodně použity tekuté formy dávkování, jsou rozpustné ve složkách prostředku. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče musí být samozřejmě dostatečně velmi čisté a dostatečně málo toxické tak, aby byly vhodné pro podávání ošetřovaným savcům.The compositions of the invention contain, in addition to a compound of the invention, a pharmaceutically acceptable carrier. The term "pharmaceutically acceptable carrier" as used herein refers to one or more compatible solid or liquid soluble fillers or encapsulating substances that are suitable for administration to mammals. The term "compatible" as used herein means that the components of the composition are capable of mixing with the compound of the invention and with each other in such a way that no internal reaction occurs that would substantially reduce the pharmaceutical efficacy of the composition in normal situations of use. The compounds of the invention, when preferably used in liquid dosage forms, are soluble in the ingredients of the composition. Of course, pharmaceutically acceptable carriers must be sufficiently pure and not sufficiently toxic to be suitable for administration to the mammal being treated.
Některé příklady substancí, které mohou být využity jako farmaceuticky akceptovatelné nosiče nebo jejich složky, představují cukry, takové jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulózu a její deriváty, takové jako karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a methylcelulóza; sypký tragant; slad; želatinu; mastek; tuhá maziva, taková jako kyselina stearová a stearát hořečnatý; síran vápenatý; rostlinné oleje, takové jako arašídový olej, bavlníkový olej, sezamový olej, olivový olej,Some examples of substances that can be used as pharmaceutically acceptable carriers or their components are sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose and methylcellulose; loose tragacanth; malt; gelatin; talc; solid lubricants such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil,
4 4 44 4 4
44
44
4444
4 4 4 44 4 4 4
4 4 4 44 4 4 4
4 4 4 4 4 44 4 4 4 4 5
44
4 4 4 kukuřičný olej a kakaový olej; vícemocné alkoholy, takové jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, mannitol a polyethylenglykol; kyselinu alginovou; emulgační prostředky, takové jako Tweens®; zvlhčující činidla, taková jako laurylsíran sodný (natrium-lauryl-sulfát); barviva; vůně; činidla určená k tabletování; stabilizátory; antioxidační prostředky; ochranné prostředky; vodu neobsahující pyrogen; izotonický solný roztok; a fosfátové ústojné roztoky. Volba farmaceuticky akceptovatelného nosiče použitého ve spojení se sloučeninou vynálezu je v podstatě vymezena způsobem podávání sloučeniny. Jestliže sloučenina vynálezu má být podávána v injekcích, výhodný farmaceutický nosič představuje sterilní fyziologický roztok se suspendačním prostředkem snášenlivým na krev, pH kterého bylo upraveno na hodnotu asi 7,4.4 4 4 corn oil and cocoa oil; polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifying agents such as Tweens®; wetting agents, such as sodium lauryl sulfate (sodium lauryl sulfate); dyes; scent; tableting agents; stabilizers; antioxidants; protective equipment; pyrogen-free water; isotonic saline; and phosphate buffers. The choice of a pharmaceutically acceptable carrier used in conjunction with a compound of the invention is essentially limited to the mode of administration of the compound. When the compound of the invention is to be administered by injection, the preferred pharmaceutical carrier is sterile saline with a blood-compatible suspending agent, the pH of which has been adjusted to about 7.4.
Pokud je výhodným způsobem podávání sloučeniny vynálezu perorální podávání, výhodnými jednotkami této formy dávkování jsou tablety, kapsle, pastilky, žvýkatelné tablety a podobné. Uvedené jednotky formy dávkování obsahují bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu, které je výhodně od asi 0,01 mg do asi 350 mg, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg, založeno pro 70 kg osobu. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu jednotek formy dávkování určené pro perorální podávání jsou dobře známé v oboru. Tablety obvykle obsahují konvenční farmaceuticky snášenlivé pomocné látky, jako netečná rozpouštědla, taková jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, mannitol, laktóza a celulóza; pojivá, taková jako škrob, želatina a sacharóza; rozvolňovadla, taková jako škrob, kyselina alginová a „příčně zesítěná karamelóza; maziva, taková jako stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek. Činidla upravující tokové charakteristiky, taková jako oxid křemičitý, mohou být použita pro úpravu tokových charakteristik sypké směsi. Barviva, taková jako FD&C barviva, mohou být dodána pro zvýšení estetické úpravy vzhledu. Sladidla a chuťové přísady, taková jako aspartam, sacharin, menthol, výtažek z máty pepmé a ovocné příchutě, jsou pomocné prostředky žvýkatelných tablet. Kapsle obvykle obsahují jedno nebo více tuhých rozpouštědel popsaných výše. Volba složky nosiče závisí na sekundárních zřetelech, jako chuť, náklady a stupeň stability, které pro účely vynálezu nejsou kritickými a mohou být snadno zkušeným pracovníkem upraveny.When the preferred route of administration of the compound of the invention is oral, preferred units of this dosage form are tablets, capsules, lozenges, chewable tablets and the like. Said dosage units comprise a safe and effective amount of a compound of the invention, which is preferably from about 0.01 mg to about 350 mg, more preferably from about 0.1 mg to about 35 mg, based on a 70 kg person. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of dosage unit forms for oral administration are well known in the art. Tablets usually contain conventional pharmaceutically acceptable excipients such as inert solvents such as calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose and cellulose; binders such as starch, gelatin and sucrose; disintegrating agents such as starch, alginic acid and "cross-linked caramelose; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. Flow control agents, such as silica, can be used to adjust flow characteristics of the bulk composition. Dyes, such as FD&C dyes, can be delivered to enhance aesthetic appearance. Sweetening and flavoring agents such as aspartame, saccharin, menthol, peppermint extract and fruit flavors are adjuvants for chewable tablets. The capsules usually contain one or more of the solid solvents described above. The choice of carrier component depends on secondary considerations, such as taste, cost and degree of stability, which are not critical for the purposes of the invention and can be readily adjusted by the skilled artisan.
Prostředky určené pro perorální podávání obsahují také tekuté roztoky, emulze, suspenze a podobné. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče vhodné pro přípravu takových prostředků jsou v oboru velmi dobře známé. Uvedené tekuté orální prostředky výhodně obsahují od asi 0,001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 %. Obvyklé složky nosičů sirupů, léčebných nápojů, emulzí a suspenzí zahrnují ethanol, glycerol, propylenglykol, polyethylenglykol, tekutou sacharózu, sorbitol a vodu. Obvyklá suspendační činidla suspenzí zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, • · · • 99Formulations for oral administration also include liquid solutions, emulsions, suspensions, and the like. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of such compositions are well known in the art. Said liquid oral compositions preferably comprise from about 0.001% to about 5% of a compound of the invention, more preferably from about 0.01% to about 0.5%. Common components of syrup carriers, elixirs, emulsions and suspensions include ethanol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, liquid sucrose, sorbitol, and water. Typical suspending agents for suspensions include methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
999 99 99999 99 99
9 9 9 99
9 9 9 9 · 999 9999 9 9 9 · 999 999
9 99 9
9 9 9 99
Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; obvyklá zvlhčující činidla zahrnují lecitin a polysorbát 80; a obvyklé ochranné prostředky zahrnují methylparaben a benzoát sodný. Tekuté prostředky určené pro perorální podávání mohou také obsahovat jednu nebo více složek, takových jako sladidla, příchutě a barviva, popsaných výše v textu.Avicel® RC-591, tragacanth and sodium alginate; common humectants include lecithin and polysorbate 80; and conventional preservatives include methylparaben and sodium benzoate. Liquid compositions intended for oral administration may also contain one or more of the ingredients such as sweeteners, flavors and colorants described above.
Další prostředky použitelné pro docílení systematického podávání sloučeniny vynálezu zahrnují sublingvální a bukální formy dávkování. Uvedené prostředky obvykle obsahují jednu nebo více rozpustných látek plnidel, takových jako sacharóza, sorbitol a mannitol; a pojivá, taková jako klovatina, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza a hydroxymethylcelulóza. Činidla upravující tokové charakteristiky, maziva, sladidla, barviva, antioxidační prostředky a příchutě odhalené výše v textu mohou být také použita.Other means useful for achieving systemic administration of a compound of the invention include sublingual and buccal dosage forms. Said compositions typically comprise one or more soluble filler materials, such as sucrose, sorbitol, and mannitol; and binders such as acacia, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose and hydroxymethylcellulose. Flow control agents, lubricants, sweeteners, colorants, antioxidants and flavors disclosed above may also be used.
Prostředky mohou být také použity pro dodání sloučeniny na místo, kde je požadovaná aktivita; intranazální dávkování pro odlehčení nosu, inhalační prostředky pro astma a oční kapky, gely a krémy pro oční nemoci.The compositions may also be used to deliver the compound to a site where activity is desired; intranasal dosage for nasal relief, inhalants for asthma and eye drops, gels and creams for eye diseases.
Výhodné prostředky uvedeného vynálezu zahrnují roztoky nebo emulze, výhodně vodné roztoky nebo emulze obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené pro místní intranazální podávání. Takové prostředky výhodně obsahují od asi 0,001 % do asi 25 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 10 %. Podobné prostředky jsou výhodné pro systematické podávání sloučenin vynálezu intranazálním způsobem. Prostředky zamýšlené k dodávání sloučeniny systematicky intranazálními dávkami výhodně obsahují podobná množství sloučeniny vynálezu, která jsou určena jako bezpečná a účinná pro perorální nebo parenterální podávání. Uvedené prostředky použité pro intranazální podávání také obvykle zahrnují bezpečná a účinná množství ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“ a „thimerosal“ a podobné; chelatační činidla, taková jako „edeinát sodný“ a podobná; ústojné roztoky, takové jako fosfát, citrát a acetát; prostředky tonicity, takové jako chlorid sodný, chlorid draselný, glycerin, mannitol a jiná; antioxidační činidla, taková jako kyselina askorbová, acetylcystin, metahydrosíran sodný a jiné; aromatická činidla; prostředky upravující viskozitu, takové jako polymery, zahrnující celulózu a její deriváty a polyvinylalkohol; a kyseliny a báze k úpravě pH těchto vodných prostředků podle potřeby. Prostředky mohou také obsahovat místní anestetika nebo jiné aktivní látky. Tyto prostředky mohou být použity ve formě sprejů, prostředků určených k rozprášení, kapek a podobně.Preferred compositions of the present invention include solutions or emulsions, preferably aqueous solutions or emulsions comprising a safe and effective amount of a compound of the invention intended for topical intranasal administration. Such compositions preferably comprise from about 0.001% to about 25% of a compound of the invention, more preferably from about 0.01% to about 10%. Similar compositions are preferred for the systematic administration of the compounds of the invention by the intranasal route. Compositions intended to deliver a compound systemically by intranasal doses preferably contain similar amounts of a compound of the invention that are intended to be safe and effective for oral or parenteral administration. Said compositions used for intranasal administration also usually include safe and effective amounts of preservatives such as "benzalkonium chloride" and "thimerosal" and the like; chelating agents such as "sodium edeinate" and the like; buffers, such as phosphate, citrate and acetate; tonicity agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol and others; antioxidants such as ascorbic acid, acetylcystine, sodium metabisulphate and others; aromatic agents; viscosity modifying agents, such as polymers, including cellulose and its derivatives and polyvinyl alcohol; and acids and bases to adjust the pH of these aqueous compositions as desired. The compositions may also contain topical anesthetics or other active agents. These compositions can be used in the form of sprays, spray formulations, drops and the like.
Další výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky, suspenze a suché sypké hmoty obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu zamýšlené k rozprášení a vdechování. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,1 % do asi 50 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 1 % do asi 20 %; množství může být samozřejmě měněno podle stavu uvažovaného pacienta a balení. Uvedené prostředky jsou obvykle baleny v obalechOther preferred compositions of the invention include aqueous solutions, suspensions and dry bulk compositions containing a safe and effective amount of a compound of the invention intended to be sprayed and inhaled. Said compositions preferably comprise from about 0.1% to about 50% of a compound of the invention, more preferably from about 1% to about 20%; the amount may, of course, be varied according to the condition of the patient being considered and the package. Said compositions are usually packaged in containers
4 44 4
4444
4 4 4 • 4 4 ·4 4 4 •
444444
44
4 44 4
4*4 4 4 4 s připojenými rozprašovači. Uvedené prostředky také obvykle obsahují urychlující látky, takové jako freony 12/11 a 12/114 a ekologicky snášenlivější fluorované uhlovodíky nebo jiné netoxické prchavé látky; rozpouštědla, taková jako voda, glycerol a ethanol, tyto zahrnují společná rozpouštědla podle potřeby solvatizace nebo suspendace aktivní látky; stabilizátory, takové jako kyselina askorbová, metahydrosiřičitan sodný; ochranné prostředky, takové jako cetylpyridiniumchiorid a benzalkoniumchlorid; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný; ústojné roztoky; a chuťové přísady, takové jako sacharin sodný. Uváděné prostředky jsou použitelné pro ošetření poruch dýchacích cest, takových jako astma a podobné.4 * 4 4 4 4 with sprayers attached. Said compositions also typically contain accelerating agents such as CFCs 12/11 and 12/114 and more environmentally compatible fluorinated hydrocarbons or other nontoxic volatiles; solvents, such as water, glycerol and ethanol, include co-solvents as needed to solvate or suspend the active agent; stabilizers such as ascorbic acid, sodium metabisulphite; preservatives such as cetylpyridinium chloride and benzalkonium chloride; tonicity agents such as sodium chloride; buffers; and flavoring agents such as sodium saccharin. Said compositions are useful for treating respiratory disorders such as asthma and the like.
Jiné výhodné prostředky vynálezu zahrnují vodné roztoky obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu určené pro místní nitrooční podávání. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 %. Uvedené prostředky obvykle také zahrnují jeden nebo více ochranných prostředků, takových jako „benzalkoniumchlorid“, „thimerosal“, fenylacetát rtuťnatý; pojivá, taková jako „poloxamery“, modifikované deriváty celulózy, „povidon“ a purifikovaná voda; prostředky upravující tonicitu, takové jako chlorid sodný, mannitol a glycerin; ústojné roztoky (tlumivý roztok), takové jako acetát, citrát, fosfát a boritan; antioxidační prostředky, takové jako metahydrosiřičitan sodný, butylovaný hydroxytoluen a acetylcystein; kyseliny a báze mohou být použity pro úpravu pH těchto formulací podle potřeby.Other preferred compositions of the invention include aqueous solutions comprising a safe and effective amount of a compound of the invention for topical intraocular administration. Said compositions preferably comprise from about 0.0001% to about 5% of a compound of the invention, more preferably from about 0.01% to about 0.5%. Said compositions usually also include one or more preservatives such as "benzalkonium chloride", "thimerosal", mercuric phenylacetate; binders such as "poloxamers", modified cellulose derivatives, "povidone" and purified water; tonicity agents such as sodium chloride, mannitol and glycerin; buffers, such as acetate, citrate, phosphate and borate; antioxidants such as sodium metabisulphite, butylated hydroxytoluene and acetylcysteine; acids and bases can be used to adjust the pH of these formulations as desired.
Další výhodné prostředky tohoto vynálezu použitelné pro perorální podávání zahrnují nedělené pevné jednotky, takové jako tablety a kapsle, a tekutiny, takové jako roztoky, suspenze a emulze (výhodně v měkkých želatinových pouzdrech), obsahující bezpečné a účinné množství sloučeniny vynálezu. Uvedené prostředky výhodně obsahují od asi 0,01 mg do asi 350 mg na jednu dávku, výhodněji od asi 0,1 mg do asi 35 mg na jednu dávku. Uvedené prostředky mohou být pokryty ochrannými vrstvami použitím konvenčních metod obvykle s pH nebo časově závislými vrstvami tak, aby sloučeniny vynálezu byly uvolněny v zažívacím a trávicím traktu v různém čase k dosažení požadovaným účinků. Uvedené formy dávkování obvykle zahrnují, ale nejsou tímto výčtem nikterak omezeny, jednu nebo více látek ze skupiny zahrnující acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropyl-methylcelulózy, ethylcelulózu, Eudravit® povrchovou úpravu, vosky a šelak. Kterýkoliv z prostředků vynálezu může volitelně obsahovat jiná aktivní léčiva. Neomezené příklady aktivních léčiv, které mohou být inkorporovány v těchto prostředcích, zahrnují:Other preferred compositions of the invention useful for oral administration include unitary solid units such as tablets and capsules, and liquids such as solutions, suspensions and emulsions (preferably in soft gelatin shells) containing a safe and effective amount of a compound of the invention. Said compositions preferably comprise from about 0.01 mg to about 350 mg per dose, more preferably from about 0.1 mg to about 35 mg per dose. Said compositions may be coated with protective layers using conventional methods, usually with pH or time-dependent layers, so that the compounds of the invention are released in the gastrointestinal tract at different times to achieve the desired effects. Said dosage forms usually include, but are not limited to, one or more of cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, ethylcellulose, Eudravit® coating, waxes, and shellac. Any of the compositions of the invention may optionally contain other active drugs. Non-limiting examples of active drugs that can be incorporated in these compositions include:
• ·· ·» · to · · ·· toto ·· · · · · · to to to to *·· ·· · · · · · • ··· · · · · · ··· ··· • ···· ·· ··· to· ·« · ·· ··· · To to toto toto toto to to to to to to to to to to to to * to to to * * to * * * ··· ·· ··· to · ·
Antihistaminy, zahrnující:Antihistamines, including:
„Hydroxyzine“, výhodně v rozsahu dávkování od asi 25 do asi 400 mg; „Doxylamine“, výhodně v rozsahu dávkování od asi 3 do asi 75 mg; Pyrilamin, výhodně v rozsahu dávkování od asi 6,25 do asi 200 mg; „Chlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi do asi 24 mg; „Fenindamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 150 mg; „Dexchlorfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 12 mg; „Dexbromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od 0,5 do 12 mg; „Clemastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 9 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 300 mg; „Azelastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 140 do asi 1 680 gg (pokud dávkováno intranazálně); od asi 1 do asi 8 mg (pokud dávkováno orálně); „Acrivastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Levocarbastine“ (které může být dávkováno jako intranazální nebo oční lék), výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 800 mg; „Mequitazine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Astemizol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Ebastine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Loratadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 40 mg; „Cetirizin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Terfenadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 30 do asi 480 mg; metabolity Terfenadinu; „Promethazin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 50 mg; „Dimenhydrinate“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 400 mg; „Meclizine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 50 mg; „Tripelennamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 6,25 do asi 300 mg; „Carbinoxamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 16 mg; „Cyproheptadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi do asi 20 mg; „Azatadine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,25 do asi 2 mg; „Bromfeniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 24 mg; „Triprolidine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,25 do asi 10 mg; „Cyclizine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 200 mg; „Thonzylamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 600 mg; „Feniramin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 75 mg; a ostatní."Hydroxyzine", preferably at a dosage range of from about 25 to about 400 mg; "Doxylamine", preferably at a dosage range of from about 3 to about 75 mg; Pyrilamine, preferably at a dosage range of from about 6.25 to about 200 mg; "Chlorpheniramine", preferably at a dosage range of from about to about 24 mg; "Phenindamine", preferably at a dosage range of from about 6.25 to about 150 mg; "Dexchlorpheniramine", preferably at a dosage range of from about 0.5 to about 12 mg; "Dexbrompheniramine", preferably at a dosage range of from 0.5 to 12 mg; "Clemastine", preferably at a dosage range of from about 1 to about 9 mg; "Diphenhydramine", preferably at a dosage range of from about 6.25 to about 300 mg; "Azelastine", preferably at a dosage range of from about 140 to about 1,680 gg (when dosed intranasally); from about 1 to about 8 mg (when dosed orally); "Acrivastine", preferably at a dosage range of from about 1 to about 24 mg; "Levocarbastine" (which may be dosed as an intranasal or ophthalmic drug), preferably at a dosage range of from about 100 to about 800 mg; "Mequitazine", preferably at a dosage range of from about 5 to about 20 mg; "Astemizole", preferably at a dosage range of from about 5 to about 20 mg; "Ebastine", preferably at a dosage range of from about 5 to about 20 mg; "Loratadine", preferably at a dosage range of from about 5 to about 40 mg; "Cetirizine", preferably at a dosage range of from about 5 to about 20 mg; "Terfenadine", preferably at a dosage range of from about 30 to about 480 mg; terfenadine metabolites; "Promethazine", preferably at a dosage range of from about 6.25 to about 50 mg; "Dimenhydrinate", preferably at a dosage range of from about 12.5 to about 400 mg; "Meclizine", preferably at a dosage range of from about 6.25 to about 50 mg; "Tripelennamine", preferably at a dosage range of from about 6.25 to about 300 mg; "Carbinoxamine", preferably at a dosage range of from about 0.5 to about 16 mg; "Cyproheptadine", preferably at a dosage range of from about to about 20 mg; "Azatadine", preferably at a dosage range of from about 0.25 to about 2 mg; "Brompheniramine", preferably at a dosage range of from about 1 to about 24 mg; "Triprolidine", preferably at a dosage range of from about 0.25 to about 10 mg; "Cyclizine", preferably at a dosage range of from about 12.5 to about 200 mg; "Thonzylamine", preferably at a dosage range of from about 12.5 to about 600 mg; "Pheniramine", preferably at a dosage range of from about 3 to about 75 mg; and others.
Antitusika, zahrnující:Antitussives, including:
„Kodein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 120 mg; „Hydrocodone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 40 mg; „Dextromethorfan“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 120 mg; „Noscapine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do «4 «· · · ·· · · ·· · · 4 · · • · · · · · · · · · • 999 9 · · · · ♦·· 999"Codeine", preferably at a dosage range of from about 2.5 to about 120 mg; "Hydrocodone", preferably at a dosage range of from about 2.5 to about 40 mg; "Dextromethorphan", preferably at a dosage range of from about 2.5 to about 120 mg; Noscapine, preferably at a dosage range of from about 3 to about 4 to about 4 to about 9 to about 9 to about 9 to about 9 to 9
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 asi 180 mg; „Benzonatáť, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 600 mg; „Difenhydramin“, výhodně v rozmezí dávkování přibližně od asi 12,5 přibližně do asi 150 mg; „Chlofedianol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 12,5 do asi 100 mg; „Clobutinol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 20 do asi 240 mg; „Fomínoben“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 480 mg; „Glaucine“; „Pholcodine, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 40 mg; „Zipeprol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 300 mg; „Hydromorphone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,5 do asi 8 mg; „Carbetapentane“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 240 mg; „Caramiphen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 100 mg; „Levopropoxyfen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; a jiné;9 99 9 9 9 9 9 9 9 about 180 mg; Benzonate, preferably at a dosage range of from about 100 to about 600 mg; "Diphenhydramine", preferably at a dosage range of from about 12.5 to about 150 mg; "Chlofedianol", preferably at a dosage range of from about 12.5 to about 100 mg; "Clobutinol", preferably at a dosage range of from about 20 to about 240 mg; "Fominoben", preferably at a dosage range of from about 80 to about 480 mg; 'Glaucine'; Pholcodine, preferably at a dosage range of from about 1 to about 40 mg; "Zipeprol", preferably at a dosage range of from about 75 to about 300 mg; A "Hydromorphone", preferably at a dosage range of from about 0.5 to about 8 mg; "Carbetapentane", preferably at a dosage range of from about 15 to about 240 mg; "Caramiphen", preferably at a dosage range of from about 10 to about 100 mg; "Levopropoxyphene", preferably at a dosage range of from about 25 to about 200 mg; and other;
Protizánětlivé látky, výhodně nesteroidní protizánětlivé látky (NSAIDS), zahrnující:Anti-inflammatory agents, preferably non-steroidal anti-inflammatory agents (NSAIDS), including:
„Ibuprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 3 200 mg; „Naproxen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 62,5 do asi 1 500 mg; „Naproxen sodný“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 110 do asi 1 650 mg; „Ketoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 300 mg; „Indoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Indometacin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Sulindac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 400 mg; „Diflunisal“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 125 do asi 1 500 mg; „Ketorolac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 120 mg; „Piroxicam“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 40 mg; „Aspirin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 4 000 mg; „Meclofenamát“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 400 mg; „Benzydamine“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Carprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 75 do asi 300 mg, „Diclofenac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 200 mg; „Etodolac“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 200 mg; „Fenbufen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 300 do asi 900 mg; „Fenoprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 3 200 mg; „Flurbiprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 mg; „Kyselinu mefenamovou“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 250 do asi 1 500 mg; „Nabumetone“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 250 do asi 2 000 mg; „Fenylbutazon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 400 mg; „Pirprofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 800 mg; „Tolmetin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 800 mg; a jiné."Ibuprofen", preferably at a dosage range of from about 50 to about 3200 mg; "Naproxen", preferably at a dosage range of from about 62.5 to about 1,500 mg; "Naproxen sodium", preferably at a dosage range of from about 110 to about 1,650 mg; "Ketoprofen", preferably at a dosage range of from about 25 to about 300 mg; "Indoprofen", preferably at a dosage range of from about 25 to about 200 mg; "Indomethacin", preferably at a dosage range of from about 25 to about 200 mg; "Sulindac", preferably at a dosage range of from about 75 to about 400 mg; "Diflunisal", preferably at a dosage range of from about 125 to about 1,500 mg; "Ketorolac", preferably at a dosage range of from about 10 to about 120 mg; "Piroxicam", preferably at a dosage range of from about 10 to about 40 mg; "Aspirin", preferably at a dosage range of from about 80 to about 4000 mg; "Meclofenamate", preferably at a dosage range of from about 25 to about 400 mg; "Benzydamine", preferably at a dosage range of from about 25 to about 200 mg; "Carprofen", preferably at a dosage range of from about 75 to about 300 mg, "Diclofenac", preferably at a dosage range of from about 25 to about 200 mg; "Etodolac", preferably at a dosage range of from about 200 to about 1,200 mg; "Fenbufen", preferably at a dosage range of from about 300 to about 900 mg; "Phenoprofen", preferably at a dosage range of from about 200 to about 3200 mg; "Flurbiprofen", preferably at a dosage range of from about 50 to about 300 mg; "Mefenamic acid", preferably at a dosage range of from about 250 to about 1,500 mg; "Nabumetone", preferably at a dosage range of from about 250 to about 2000 mg; "Phenylbutazone", preferably at a dosage range of from about 100 to about 400 mg; "Pirprofen", preferably at a dosage range of from about 100 to about 800 mg; "Tolmetin", preferably at a dosage range of from about 200 to about 1,800 mg; and other.
·· φφφφ • *φ φφ φ · φ · φφφ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φφ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ·· φ φ • * · · · · · φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
Analgetika, zahrnující:Analgesics, including:
„Acetaminofen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 80 do asi 4 000 mg; a jiné."Acetaminophen", preferably at a dosage range of from about 80 to about 4000 mg; and other.
Léky usnadňující vykašlávání/mukolytika, zahrnující:Expectorants / mucolytics, including:
„Guaifenesin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 2 400 mg; „N-acetylcystein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 600 mg; „Ambroxol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 přibližně do asi 120 mg; „Bromhexin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 4 do asi 64 mg; „Terpinhydrát“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 1 200 mg; „Jodid draselný“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 250 mg; a jiné."Guaifenesin", preferably at a dosage range of from about 50 to about 2,400 mg; "N-acetylcysteine", preferably at a dosage range of from about 100 to about 600 mg; "Ambroxol", preferably at a dosage range of from about 15 to about 120 mg; "Bromhexin", preferably at a dosage range of from about 4 to about 64 mg; "Terpin hydrate", preferably at a dosage range of from about 100 to about 1,200 mg; "Potassium iodide", preferably at a dosage range of from about 50 to about 250 mg; and other.
Anticholinergika (např. Atropiny), výhodně intranazálně nebo orálně podávaná anticholinergika, zahrnující:Anticholinergics (eg Atropines), preferably intranasally or orally administered anticholinergics, including:
„Ipratropium“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování od asi 42 do asi 252 pg; „Atropin-síran“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 1 000 pg; „Belladonna“ (výhodně ve formě extraktu), výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 45 mg ekvivalentů; „Skopolamin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 400 do asi 3 200 pg; „Skopolamin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 20 mg; „Homatropin, methobromid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2,5 do asi 40 mg; „Hyoscyamin (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 125 do asi 1 000 pg; „Isopropramid (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 20 mg; „Orfenadrin“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 400 mg; „Benzalkoniumchlorid“ (výhodně intranazálně), výhodně v rozmezí dávkování od asi 0,005 % do asi 0,1 % roztoku; a jiné."Ipratropium" (preferably intranasally), preferably at a dosage range of from about 42 to about 252 pg; "Atropine sulfate" (preferably oral), preferably at a dosage range of from about 10 to about 1,000 pg; "Belladonna" (preferably in the form of an extract), preferably at a dosage range of from about 15 to about 45 mg equivalents; "Scopolamine", preferably at a dosage range of from about 400 to about 3200 pg; "Scopolamine, methobromide", preferably at a dosage range of from about 2.5 to about 20 mg; "Homatropin, methobromide", preferably at a dosage range of from about 2.5 to about 40 mg; Hyoscyamine (preferably oral), preferably at a dosage range of from about 125 to about 1,000 pg; Isopropramide (preferably oral), preferably at a dosage range of from about 5 to about 20 mg; "Orphenadrine" (preferably oral), preferably at a dosage range of from about 50 to about 400 mg; "Benzalkonium chloride" (preferably intranasally), preferably at a dosage range of from about 0.005% to about 0.1% solution; and other.
Žírné masťové stabilizátory, výhodně intranazálně nebo orálně podávané žírné masťové stabilizátory, zahrnující:Mast ointment stabilizers, preferably intranasally or orally administered mast ointment stabilizers, including:
„Cromalyn“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 60 mg; „Nedokromil“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 10 do asi 60 mg; „Oxatamid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 120 mg; „Ketotifen“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 1 do asi 4 mg; „Lodoxamid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 3 000 pg; a jiné."Cromalyn", preferably at a dosage range of from about 10 to about 60 mg; "Nedocromil", preferably at a dosage range of from about 10 to about 60 mg; "Oxatamide", preferably at a dosage range of from about 15 to about 120 mg; "Ketotifen", preferably at a dosage range of from about 1 to about 4 mg; "Lodoxamide", preferably at a dosage range of from about 100 to about 3000 pg; and other.
* « • ♦ « ·» * · · ·«· · · * *
9 9 9 9 > 99999 · • · · · • · · 99 9 99 9 9 9> 99999 99 9 9
9 9 9 99
9 9 9 99
9 999 9999,999,999
9 9 · · · ·9 9 · · · ·
Leukotrienové antagonisty, zahrnující „Zileuton“ a jiné.Leukotriene antagonists, including "Zileuton" and others.
Methylxanthiny, zahrnující:Methylxanthines, including:
„Kaffein“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 65 do asi 600 mg; „Theofylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 25 do asi 1 200 mg; „Enprofylin“; „Pentoxifylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 400 do asi 3 600 mg; „Aminofylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 800 mg; „Dyfylin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 600 mg; a jiné."Caffein", preferably at a dosage range of from about 65 to about 600 mg; "Theophylline", preferably at a dosage range of from about 25 to about 1,200 mg; 'Enprophyllin'; "Pentoxifylline", preferably at a dosage range of from about 400 to about 3,600 mg; "Aminophylline", preferably at a dosage range of from about 50 to about 800 mg; "Dyphylin", preferably at a dosage range of from about 200 to about 1,600 mg; and other.
Antioxidační prostředky nebo radikálové útlumové prostředky, zahrnující:Antioxidants or free radical depressants, including:
„Kyselinu askorbovou“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 10 000 mg; „Tokoferol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 2 000 mg; „Ethanol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 500 do asi 10 000 mg; a jiné."Ascorbic acid", preferably at a dosage range of from about 50 to about 10,000 mg; "Tocopherol", preferably at a dosage range of from about 50 to about 2000 mg; "Ethanol", preferably at a dosage range of from about 500 to about 10,000 mg; and other.
Steroidy, výhodně intranazálně podávané steroidy, zahrnující:Steroids, preferably intranasally administered steroids, including:
„Beklomethason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 84 do asi 336 gg; „Flutikason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 400 gg; „Budesonid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 64 do asi 256 gg; „Mometason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 mg; „Triamcinolon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 110 do asi 440 gg; „Dexamethason“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 168 do asi 1 008 gg; „Flunisolid“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 300 gg; „Prednison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 5 do asi 60 mg; „Hydrokortison“ (výhodně orální), výhodně v rozmezí dávkování od asi 20 do asi 300 mg; a jiné."Beclomethasone", preferably at a dosage range of from about 84 to about 336 gg; "Fluticasone", preferably at a dosage range of from about 50 to about 400 gg; "Budesonide", preferably at a dosage range of from about 64 to about 256 gg; "Mometasone", preferably at a dosage range of from about 50 to about 300 mg; "Triamcinolone", preferably at a dosage range of from about 110 to about 440 gg; "Dexamethasone", preferably at a dosage range of from about 168 to about 1,008 gg; "Flunisolide", preferably at a dosage range of from about 50 to about 300 gg; "Prednisone" (preferably oral), preferably at a dosage range of from about 5 to about 60 mg; "Hydrocortisone" (preferably oral), preferably at a dosage range of from about 20 to about 300 mg; and other.
Bronchodilatans, výhodně pro inhalaci, zahrnují:Bronchodilators, preferably for inhalation, include:
„Albuterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 90 do asi 1 080 gg, od asi 2 do asi 16 mg (pokud dávkované orálně); „Epinefrin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 220 do asi 1 320 gg; „Efedrin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 15 do asi 240 mg (pokud dávkováno orálně), od asi 250 do asi 1 000 gg (pokud dávkováno intranazálně); „Metaproterenol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 65 do asi 780 gg nebo od asi 10 do asi 80 mg (pokud *· ·«««"Albuterol", preferably at a dosage range of from about 90 to about 1,080 gg, from about 2 to about 16 mg (if dosed orally); "Epinephrine", preferably at a dosage range of from about 220 to about 1,320 gg; "Ephedrine", preferably at a dosage range of from about 15 to about 240 mg (when dosed orally), from about 250 to about 1,000 gg (when dosed intranasally); "Metaproterenol", preferably at a dosage range of from about 65 to about 780 gg, or from about 10 to about 80 mg (when *).
9 9 99 9 9
9 9 99 9 9
9 9 99 9 9
9 9 9 99
9 • ·*· ·· · · 9 99 9 9
9 9 9 99
999 9 9 9998 9 9 9
9 9 99 9 9
9 99 999 99 99
Π dávkováno orálně); „Terbutalin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 400 gg, od asi 2,5 do asi 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Isoetharin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 340 do asi 1 360 gg; „Pirbuterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 400 gg; „Bitolterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 370 do asi 2 220 gg; „Fenoterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 100 do asi 1 200 gg; od asi 2,5 do asi 20 mg (pokud dávkováno orálně); „Rimeterol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 1 600 gg; „“Ipratroprium“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 18 do asi 216 gg (inhalace); a jiné.Π dosed orally); "Terbutaline", preferably at a dosage range of from about 200 to about 2,400 gg, from about 2.5 to about 20 mg (when dosed orally); "Isoetharin", preferably at a dosage range of from about 340 to about 1,360 gg; "Pirbuterol", preferably at a dosage range of from about 200 to about 2,400 gg; "Bitolterol", preferably at a dosage range of from about 370 to about 2,220 gg; "Phenoterol", preferably at a dosage range of from about 100 to about 1,200 gg; from about 2.5 to about 20 mg (when dosed orally); "Rimeterol", preferably at a dosage range of from about 200 to about 1,600 gg; "Ipratroprium", preferably at a dosage range of from about 18 to about 216 gg (inhalation); and other.
Antivirové prostředky, zahrnující:Antiviral agents, including:
„Amantadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 200 mg; „Rimantadin“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 50 do asi 200 mg; „Enviroxim“; „Nonoxinol“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 2 do asi 20 mg (výhodně v intranazální formě podávání); „Aciklovir“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 200 do asi 2 000 mg (orální), od asi 1 do asi 10 mg (výhodně intranazální forma); „Alfa-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 36 MIU; „Beta-interferon“, výhodně v rozmezí dávkování od asi 3 do asi 36 MIU; a jiné."Amantadine", preferably at a dosage range of from about 50 to about 200 mg; "Rimantadine", preferably at a dosage range of from about 50 to about 200 mg; 'Enviroxim'; "Nonoxinol", preferably at a dosage range of from about 2 to about 20 mg (preferably in intranasal form); "Aciclovir", preferably at a dosage range of from about 200 to about 2000 mg (oral), from about 1 to about 10 mg (preferably intranasal form); "Alpha-interferon", preferably at a dosage range of from about 3 to about 36 MIU; "Beta-interferon", preferably at a dosage range of from about 3 to about 36 MIU; and other.
Oční aktivní léčiva: inhibitory acetylcholinesterázy, např. „echothiofáť od asi 0,03 % do asi 0,25 % v roztoku podávaném místně a jiné; aOphthalmic active drugs: acetylcholinesterase inhibitors, e.g., echothiophate from about 0.03% to about 0.25% in a solution administered topically and others; and
Gastrointestinální aktivní látky: antidiaroika, např. „loperamid“ od asi 0,1 mg do asi 1,0 mg na jednu dávku a zásaditý salicylát vismutitý od asi 25 mg do asi 300 mg na jednu dávku a jiné.Gastrointestinal active agents: anti-diarrheal agents such as "loperamide" from about 0.1 mg to about 1.0 mg per dose and bismuth basic salicylate from about 25 mg to about 300 mg per dose and others.
Ve výše uvedeném popisu jsou samozřejmě nepochybně zvažovány a zahrnuty kyselé a zásadité doplňkové soli, estery, metabolity, stereoisomery a enantiomery těchto výhodných kombinací aktivních látek, stejně jako jejich analogy těchto aktivních látek, které jsou bezpečné a účinné. Je také pochopeno, že aktivní látka může být použitelná pro více než jedno zvýše uvedených použití a tato použití jsou nepochybně také zvažována. Toto vzájemné propojení je v oboru uznáno a vhodná úprava dávkování a podobných podle indikace je zcela na rozhodnutí zkušeného praktického lékaře.Of course, acid and base addition salts, esters, metabolites, stereoisomers and enantiomers of these preferred active agent combinations, as well as analogues thereof, which are safe and effective, are undoubtedly contemplated and included in the above description. It is also understood that the active agent may be useful for more than one of the above uses, and these uses are undoubtedly also contemplated. Such interconnection is recognized in the art and appropriate adjustment of dosages and the like according to the indication is entirely at the discretion of the skilled practitioner.
Β 9 Λ Β Β * • Β Β « » ·Β 9 Λ • • • • • • »»
9 99 9
9 9 Β9 9 Β
Β Β Β ΒΒ Β Β Β
Β ΒΒΒ 999 »ΒΒΒ ΒΒΒ 999 »
Β » 9 9»9 9
Β ΒΒ ΒΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒ Β ΒΒΒ « Β Ο βΒΒΒ Β ΒΒΒ «Β Ο β
Β * · · ΒΒ * · · Β
ΒΒ · ΒΒ 19 99 · ΒΒ 19 9
Metody použitíMethods of use
Aniž bychom byly vázáni pouze na teorii bylo shledáno, že primární mechanismus, kterým α-2-agonisté vyvolávají působení, je založen na zásahu do biologické kaskády způsobující poruchu(y) a/nebo jejich projev(y). Může se stát, že neexistuje žádný deficit v aktivitě α-2-adrenergních receptorů; uvedená aktivita může být normální. Avšak podávání α-2-agonisty může být efektivním způsobem léčby nemoci, stavu nebo jejích projevů.Without being bound by theory, it has been found that the primary mechanism by which α-2-agonists induce action is based on the intervention in the biological cascade causing the disorder (s) and / or their manifestation (s). There may be no deficiency in α-2-adrenergic receptor activity; said activity may be normal. However, administration of an α-2-agonist may be an effective way of treating the disease, condition or symptoms thereof.
Pojmy „nemoc“, „porucha“ a „stav“, takto používané v textu, jsou použity vzájemně zaměnitelně a odvolávají se na choroby související s nebo modifikované působením a-2adrenergních receptorů.The terms " disease ", " disorder " and " condition " as used herein are used interchangeably and refer to diseases related to or modified by the action of α-2 adrenergic receptors.
Poruchy popisované pojmy „modulované α-2-adrenergními receptory“ nebo „modulované působením α-2-adrenergních receptorů“, jak je použito v textu, se vztahují na poruchu, stav nebo nemoc, kdy působení α-2-adrenergního receptoru je účinným prostředkem zmírňujícím poruchu nebo jeden nebo více biologických projevů nemoci nebo poruchy; nebo „vadí“ jednomu nebo více stadií v biologické kaskádě vedoucí k poruše nebo odpovědné za výchozí poruchu; nebo zmírňuje jeden nebo více symptomů poruchy. Poruchy takto podmíněné „modulací“ zahrnují poruchy, u kterých:The disorders described by the terms "α-2-adrenergic receptor modulated" or "α-2-adrenergic receptor modulated" as used herein refer to a disorder, condition or disease in which α-2-adrenergic receptor action is an effective agent a mitigating disorder or one or more biological manifestations of the disease or disorder; or 'annoys' at one or more stages in the biological cascade leading to or responsible for the underlying disorder; or alleviates one or more symptoms of the disorder. Disorders thus caused by "modulation" include those in which:
• Nedostatek a-2 aktivity je „příčinou“ poruchy nebo jednoho nebo více biologických projevů, nezávisle na tom, zda aktivita byla změněna geneticky, infekcí, podrážděním, vnitřním podnětem nebo některou jinou příčinou;• Lack of α-2 activity is the "cause" of the disorder or one or more biological manifestations, regardless of whether the activity has been altered genetically, infection, irritation, internal stimulus or any other cause;
• Nemoc nebo porucha nebo pozorovatelný projev nebo projevy nemoci nebo poruchy jsou zmírněny a-2 aktivitou. Nedostatek a-2 aktivity nemusí být příčinně vztažen k nemoci nebo poruše nebo jejím pozorovatelným projevům.The disease or disorder or observable manifestation or symptoms of the disease or disorder are alleviated by α-2 activity. The lack of α-2 activity may not be causally related to the disease or disorder or its observable manifestations.
• a-2 aktivita narušuje část biochemické nebo celulární kaskády, která vede k nebo souvisí s nemocí nebo poruchou, a-2 aktivita, v tomto ohledu, přeměňuje kaskádu a tím potlačuje nemoc, stav nebo poruchu.Α-2 activity disrupts the portion of the biochemical or cellular cascade that results in or is associated with the disease or disorder; α-2 activity, in this regard, transforms the cascade and thereby suppresses the disease, condition or disorder.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou zvláště účinné při ošetření nazálního zahlcení spojovaného s alergiemi, nachlazením a jinými nosními chorobami, stejně jako s následky zahlcení sliznic (např. zánětem paranazálních dutin a zánětem středního ucha). Bylo zjištěno, že při efektivním dávkování mohou být potlačeny nežádoucí postranní účinky.The compounds of the invention are particularly effective in treating nasal congestion associated with allergies, colds and other nasal diseases, as well as the consequences of mucosal congestion (e.g., paranasal sinusitis and otitis media). It has been found that undesirable side effects can be suppressed with effective dosing.
Je domněnkou, že sloučeniny vynálezu, což není neomezeno na jednotlivý mechanismus působení, poskytují výhody při ošetření nazálního odlehčení odpovídajícími sloučeninami pomocí jejich schopnosti vzájemně působit s a-2-„adrenoceptory“ (adrenergními receptory).It is believed that the compounds of the invention, not limited to a single mechanism of action, provide advantages in the treatment of nasal relief with the corresponding compounds through their ability to interact with α-2 "adrenoceptors" (adrenergic receptors).
0000 • 0 0·0000 • 0 0 ·
0 0 00 0 0
0 0 00 0 0
000 000000 000
0 00 0«0 00 0 «
0» • · < ·0 »
0 0 ·0 0 ·
00· 00 000 · 00 0
0 00 0
0000
Sloučeniny vynálezu byly zjištěny jako agonisty α-2-adrenergních receptorů, které vyvolávají konstrikci okrajových cévních vrstev v nazálních spirálách.The compounds of the invention have been found to be α-2-adrenergic receptor agonists that induce the constriction of the peripheral vascular layers in the nasal spirals.
a-2-„adrenoceptory“ jsou rozptýleny jak uvnitř, tak i vně centrálního nervového systému., Určité poruchy jsou takto výhodně ošetřeny sloučeninami, které působí na α-2-adrenergní receptory pouze v jedné z těchto částí, ačkoliv toto pro jejich aktivitu nebo účinnost není základní. Sloučeniny tohoto vynálezu se různí ve své schopnosti pronikat do centrálního nervového systému a tedy vyvolat účinky zprostředkované skrze centrální α-2-adrenergní receptory. Např. tedy sloučenina, která projevuje vyšší stupeň aktivity na centrální nervový systém, je výhodná pro indikace centrálního nervového systému oproti jiným sloučeninám, jak je popsáno dále v textu. Dokonce však u sloučenin, které primárně projevují okrajovou aktivitu, může být činnost centrálního nervového systému vyvolána zvýšením dávkování sloučeniny. Další specificity působení těchto sloučenin může být dosaženo dodáním činidla do části těla, ve které je aktivita požadována (např. místní podávání do očí, nazální sliznice nebo dýchacího traktu).α-2- "adrenoceptors" are dispersed both inside and outside the central nervous system. Certain disorders are thus preferably treated with compounds that act on α-2-adrenergic receptors in only one of these portions, although this for their activity or efficiency is not essential. The compounds of the invention vary in their ability to penetrate the central nervous system and thus elicit effects mediated through central α-2-adrenergic receptors. E.g. thus, a compound that exhibits a higher degree of activity on the central nervous system is advantageous for indications of the central nervous system over other compounds as described below. However, even for compounds that primarily exhibit marginal activity, central nervous system activity can be induced by increasing the compound dosage. Additional specificity of action of these compounds can be achieved by delivering the agent to the part of the body in which the activity is desired (eg, topical administration to the eye, nasal mucosa or respiratory tract).
Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou takto omezeny, ošetření jistých kardiovaskulárních chorob, bolesti, špatného použití látek a/nebo jejich vynechání, vředu a zvýšené kyselosti zahrnuje takové sloučeniny, které jsou centrálně činné. Pojmem „centrálně činný“ je označeno, že sloučeniny mají nějaké působení na α-2-adrenoceptory v centrálním nervovém systému v dodatku k jejich působení na okrajové α-2-adrenoceptory.Compounds preferred for, but not limited to, the treatment of certain cardiovascular diseases, pain, substance misuse and / or omission, ulcer and increased acidity include those compounds that are centrally active. The term "centrally active" indicates that the compounds have some action on α-2-adrenoceptors in the central nervous system in addition to their action on the peripheral α-2-adrenoceptors.
Sloučeniny výhodné pro, ale nejsou tímto výčtem omezeny, ošetření chorob dýchacích cest, očních chorob, migrény, určitých kardiovaskulárních nemocí a jistých dalších gastrointestinálních poruch jsou krajově aktivní. Pojmem „okrajově aktivní“ je označeno, že tyto sloučeniny primárně působí na α-2-adrenoceptory v okrajové části, spíše než v centrálním nervovém systému. V oboru jsou dostupné metody určující sloučeniny, které jsou primárně okrajově aktivní a které jsou primárně centrálně aktivní.Compounds preferred for, but not limited to, treatment of respiratory diseases, eye diseases, migraine, certain cardiovascular diseases, and certain other gastrointestinal disorders are regionally active. The term "marginally active" indicates that these compounds primarily act on α-2-adrenoceptors in the marginal part, rather than in the central nervous system. Methods are available in the art to determine compounds that are primarily marginally active and which are primarily centrally active.
Sloučeniny předmětu vynálezu jsou tedy také použitelné pro ošetření očních chorob, takových jako nitrooční hypertenze, zelený zákal očí, překrvení, zánět spojivek a zánět uveálního traktu. Sloučeniny jsou podávané jak perorálně, tak i místně ve formě kapek, sprejů, rozprášené, gelů nebo krémů přímo na vnější stranu oka savce.Thus, the compounds of the invention are also useful for treating ocular diseases such as intraocular hypertension, glaucoma, congestion, conjunctivitis and uveal tract inflammation. The compounds are administered either orally or topically in the form of drops, sprays, sprays, gels or creams directly to the outside of the mammalian eye.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou také použitelné pro potlačení gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev, hyperchlorhydrie a peptický vřed. Sloučeniny vynálezu jsou také účinné proti chorobám a poruchám spojeným s činností sympatického nervového systému, zahrnující vysoký tlak, ischémii myokardu, poškození srdeční reperfúze (chvění srdce), angínu, srdeční arytmii, selhání srdce a benigní hypertrofiiThe compounds of the invention are also useful for suppressing gastrointestinal disorders such as diarrhea, irritable bowel syndrome, hyperchlorhydria and peptic ulcer. The compounds of the invention are also effective against diseases and disorders associated with the activity of the sympathetic nervous system, including hypertension, myocardial ischemia, damage to cardiac reperfusion (heart tremor), angina, cardiac arrhythmia, heart failure, and benign hypertrophy
• · prostaty. Díky jejich sympatolytickým účinkům jsou sloučeniny také výhodné jako pomocný prostředek při anestézii během chirurgických zákroků.• Prostate. Because of their sympatholytic effects, the compounds are also useful as an adjuvant in anesthesia during surgical procedures.
Sloučeniny vynálezu jsou také účinné pro uvolnění bolesti spojované s různými poruchami. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně a/nebo přímou injekcí cerebrospinální tekutiny.The compounds of the invention are also effective for relieving pain associated with various disorders. The compounds are administered orally, parenterally and / or by direct injection of the cerebrospinal fluid.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro profylaktické nebo akutní ošetření migrény. Sloučeniny jsou podávané perorálně, parenterálně nebo intranazálně.The compounds of the invention are also useful for the prophylactic or acute treatment of migraine. The compounds are administered orally, parenterally or intranasally.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro léčbu zneužití látek, zejména zneužití alkoholu a narkotických léků, a zmírnění abstinenčních syndromů vyvolaných vynecháním těchto látek.The compounds of the invention are also useful for the treatment of substance abuse, in particular alcohol and narcotic drug abuse, and the alleviation of withdrawal syndromes caused by the omission of these substances.
Sloučeniny vynálezu jsou také výhodné pro ošetření jiných chorob a poruch, při kterém by poskytovalo výhody zúžení cév, zejména žil, zahrnujících septický nebo kardiogenní šok, zvýšený nitrolební tlak, hemoroidy, venózní insuficienci, křečové žíly a menopauzální uvolňování.The compounds of the invention are also useful for the treatment of other diseases and disorders in which vascular constriction, particularly veins, including septic or cardiogenic shock, elevated intracranial pressure, hemorrhoids, venous insufficiency, varicose veins and menopausal release would provide advantages.
Sloučeniny vynálezu jsou také použitelné pro ošetření neurologických chorob a poruch zahrnujících křečovitost, padoucnici, ošetření hyperaktivní poruchy deficitem, Tourettův syndrom a kognitivní poruchy.The compounds of the invention are also useful for the treatment of neurological diseases and disorders including convulsion, epilepsy, hyperactive disorder deficiency treatment, Tourette's syndrome and cognitive disorders.
Farmakologické účinky a selektivita těchto sloučenin může být určena použitím publikovaných testových metod, a-2 selektivita sloučenin je určena měřením vazebné chemické příbuznosti receptoru a in vitro funkční účinnosti v různých tkáních, které jsou známé jako zahrnující a-2 a/nebo a-1 receptory. (Viz, např. The Alpha-2 Adrenergic Receptors (α-2-adrenergní receptory), L.E. Limbird, vydání Humana Press, Clifton, NJ.). Následující in vivo zkoušky jsou obvykle provedeny u hlodavců nebo jiných druhů. Činnost centrálního nervového systému je určena měřením pohybové aktivity jako indexu utišení. (Viz, např. Spyraki, C. & H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats (Utišení vyvolané „klonidinem“ u krys): Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors (Důkazy intervence postsynaptických α-2-adrenoceptorů)“, Journal of Neural Transmission (Odborný časopis nervového zprostředkování), díl 54 (1982), str. 153 až 163). Účinky látky snižující nosní překrvení jsou měřeny použitím rinomanometrie určující rezistenci nosního průchodu. (Viz. Např. Salem, S. & E. Clemente, „A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity (Nová experimentální metoda ohodnocování léčiv v nosní dutině)“, Archives of Otolaryngology (Archívy otolaryngologie), díl 96 (1972), str. 524 až 529). Účinky proti zelenému zákalu očí jsou určeny měřením nitroočního tlaku. (Viz, např. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics (Adrenergní farmakologie vodné lidské dynamiky)“, Pharmacological Reviews (Přehledy fakrakologie), díl 13 (1981), str. 133 • ·· · · ···· ·· ···· · · · ··· • · · · · · ··· • ····· · · · ··· • · · · · · až 153). Protiprůjmové účinky jsou určeny měřením schopnosti sloučenin potlačit průjem vyvolaný prostaglandinem. (Viz. Např. Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by a-2 Adrenoceptor Agonists (Potlačení průjmu vyvolaného ricinovým olejem a-2 adrenoceptorovými agonisty)“, Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Farmakologie zažívacího traktu a terapeutika), díl 5 (1991), str. 255 až 262). Účinnost při ošetření syndromu podrážděným střev je určena měřením schopnosti sloučenin snížit zvýšený výstup výkalů vyvolaný stresem (námahou). (Viz, např. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III, „Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit (Chladná kontrola namáhání zvyšující výstup výkalového trusu u krys a rektální průchod)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 258 (1990), str. G329 až G337). Účinnost proti vředům a snížení hyperchlorhydrie je určena měřením redukce sekrece žaludečních kyselin vyvolané těmito sloučeninami. (Viz, např. Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Róze, „Effect of α-2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat (Vliv α-2-adrenoceptorových agonistů na sekreci žaludečního pepsinu a kyselin u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský časopis farmakologie), díl 106 (1992), str. 790 až 796). Účinky proti astmatu jsou zjištěny měřením vlivu sloučeniny na bronchokonstrikci, spojeného s vyvolanými plicními reakcemi, takovými jako inhalování látek vyvolávajících tvorbu protilátek. (Viz, např. Chang, J., J. Musser & J. Hand, „Effects of a Novel Leukotriene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45 911, on Leukotriene-D4- and Antigen-lnduced Bronchoconstriction in Guinea Pig (Účinky nových leukotrin D4 antagonistů s 5-lipoxygenázovým a cyklooxygenázovým tlumivým účinkem, Wy-45 911, na bronchokonstrikci vyvolanou leukotrieny-D4- a antigeny u morčat)“, International Archives of Allergy and Applied Immunology (Mezinárodní archív nemocí spojovaných s alergiemi a aplikovaná imunologie), díl 86 (1988), str. 48 až 54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Latě Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep (Role pomalu reagující substance anafylaxe v pozdní bronchiální reakci po expozici antigenu u přecitlivělé ovce)“, American Reviews of Respirátory Disease (Americký přehled respiračních chorob), díl 130 (1984), str. 748 až 754). Účinky proti kašli jsou určeny měřením počtu a bezpříznakových období nemoci reakce kašle na vyvolání respirační odezvy, takové jako inhalovaná kyselina citrónová. (Viz, např. Callaway, J. & R. King, „Effects of Inhaled a-2 Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Vliv inhalovaného a-2 adrenoceptorů a GABAb receptových agonistů na kašel vyvolaný • · · • ·· · · ···· ·· ···· ·· · · · · ··· · · · ··· • ····· · · · ··· • · · · · · ····· ·· · ·· · · kyselinou citronovu a změny dechového objemu u morčat)“, European Journal of Pharmacology (Evropský časopis farmakologie), díl 220 (1992), str, 187 až 195. Sympatolytické účinky těchto sloučenin jsou určeny měřením redukce plasmatických katecholaminů. (Viz, např. R. Urban, B. Szabo & K. Starke, „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rrilmenidine and UK 14 304 (Zahrnutí okrajového presynaptického útlumového prostředku při redukci sympatetického stavu „moxonidinem“, „rilmenidinem“ a UK 14 304“), European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 282 (1985), str. 29 až 37) nebo redukce aktivity renálního sympatetického nervu (Viz, např. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Vlivy klonidinu na aktivitu renálního sympatetického nervu, natriurézu a diurézu u krys s chronickým městnavým selháním srdce)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 261 (1992), str. 1129 až 1135), zajišťující základ pro jejich přínos při srdečním selhání a benigní prostatické hypertrofií. Hypotenzivní vliv těchto sloučenin je měřen přímo jako redukce průměrného krevního tlaku (Viz, např. Timmermans, P. & P. Van Zwieten, „Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines (Centrální a okrajové α-adrenergní účinky některých imidazolidinů)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 45 (1977), str. 229 až 236). Klinické studie prokázaly přínosné účinky a-2 agonistů při prevenci ischémie myokardu během chirurgického zákroku (Viz, např. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery (Účinky perioperační infuse „dexmedetomidinem“ u pacientů podrobených cévní chirurgii)“, Anesthesiology (Anesteziologie), díl 82 (1995), str. 620 až 633) a při prevenci angíny (Viz, např. Wright, R.A., P. Decroiy, T. Kharkevitch & M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol-an α-2-Adrenoceptor Agonist (Uplatnění tolerance při angíně je zvýšeno „Mivazerol-an“ a-2 adrenoceptorovým agonistou)“, Cardiovascular Drugs and Therapy (Kardiovaskulární léky a terapie), díl 7 (1993), str. 929 až 934). Účinnost těchto sloučenin při poškození srdeční reperfúze (chvění srdce) je prokázána měřením redukce srdeční nekrózy a neutrofilním prostoupení (Viz, např. Weyrich, A., X. Ma & A. Lefer, „The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat (Role L-argininu při ošetření poškození reperfúze po ischémii myokardu u kočky)“, Circulation (Oběh), díl 86 (1992), str. 279 až 288). Účinek proti srdeční arytmii těchto sloučenin je ukázán měřením útlumu arytmií vyvolaných ouabainem (Viz, např. Thomas, G. & P. Stephen, „Effects of Two Imidazolines (ST-91 a ST-93) on theThe pharmacological effects and selectivity of these compounds can be determined using published assay methods, α-2 selectivity of the compounds is determined by measuring receptor binding chemistry and in vitro functional activity in various tissues known to include α-2 and / or α-1 receptors. . (See, e.g., The Alpha-2 Adrenergic Receptors, LE Limbird, Humana Press Edition, Clifton, NJ.). The following in vivo tests are usually performed in rodents or other species. Central nervous system activity is determined by measuring physical activity as an index of sedation. (See, eg, Spyraki, C. & H. Fibiger, "Clonidine-Induced Sedation in Rats": Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors) ", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163. The effects of the nasal congestion reducing agent are measured using rhinomanometry to determine nasal passage resistance. (See, e.g., Salem, S. & E. Clemente, " A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity ", Archives of Otolaryngology, Volume 96 (1972) 524-529). Effects against glaucoma are determined by measuring intraocular pressure. (See, e.g., Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), p. 133 • ·· · · ··· · Up to 153). Anti-diarrhea effects are determined by measuring the ability of compounds to suppress prostaglandin-induced diarrhea. (See, e.g., Thollander, Μ., P. Hellstrom & T. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by α-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics (Digestive Tract Pharmacology and Therapeutics), Vol. 5 (1991), pp. 255-262. Efficacy in the treatment of irritable bowel syndrome is determined by measuring the ability of the compounds to reduce the increased excrement output caused by stress. (See, e.g., Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro, and H. Ormsbee III, "Cold-Restraint Stress Increases Rat Pellet Output and Colonic Transit" excrement in rats and rectal passage) ”, American Journal of Physiology, Volume 258 (1990), pp. G329 to G337). The efficacy against ulcers and the reduction of hyperchlorhydria is determined by measuring the reduction of gastric acid secretion induced by these compounds. (See, e.g., Tazi-Saad, K., J. Chariot, M. Del Tacca & C. Rose, "Effect of α-2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat" agonists for gastric pepsin and acid secretion in rats ", British Journal of Pharmacology, Volume 106 (1992), pp. 790-796). The anti-asthma effects are determined by measuring the effect of the compound on bronchoconstriction associated with induced pulmonary reactions, such as inhalation of antibody-inducing agents. (See, e.g., Chang, J., J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D 4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, W y -45 911, on Leukotriene-D 4 - and Antigen -lnduced bronchoconstriction in Guinea Pig (Effects of novel leukotriene D 4 antagonists having a 5-lipoxygenase and cyclooxygenase depressants W Y 45 911 on the bronchoconstriction induced by leukotriene D 4 - and antigens in guinea pigs) ", International Archives of Allergy and Applied Immunology (International Archive of Allergy-Related Diseases and Applied Immunology), Volume 86 (1988), pp. 48-54, and Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respirators Disease review of respiratory diseases), Volume 130 (1984), pp. 748-754). Cough effects are determined by measuring the number and symptom-free periods of the cough response to inducing a respiratory response, such as inhaled citric acid. (See, e.g., Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled and 2-Adrenoceptor and GABA B Receptor Agonists on Citric Acid-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs (Influence of inhaled a-2 adrenergic receptor agonist and GABA b cough-induced cough-agonist-induced cough agonists Citric acid and tidal volume changes in guinea pigs ”, European Journal of Pharmacology, Volume 220 (1992), pp. 187-195 The sympatholytic effects of these compounds are determined by measuring the reduction of plasma catecholamines. (See, e.g., R. Urban, B. Szabo & K. Starke, " Inclusion of marginal presynaptic depressant in reducing sympathetic state by "moxonidine"'Rilmenidine' and UK 14,304 '), the European Journal of Pharmacology, Volume 282 (1985), pp. 29-37) or the reduction of renal sympathetic nerve activity (See, e.g., Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & T. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats (Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in rats with chronic congestive heart failure) ", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Volume 261 (1992), pp. 1129-1135), providing a basis for their contribution to heart failure and benign prostatic hypertrophy. The hypotensive effect of these compounds is measured directly as a reduction in mean blood pressure (See, eg, Timmermans, P. & P. Van Zwieten, "Central and peripheral α-adrenergic effects of some imidazolidines") European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236. Clinical studies have shown the beneficial effects of α-2 agonists in preventing myocardial ischemia during surgery (see, e.g., Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", in Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633, and in the prevention of angina (See, e.g., Wright, RA, P. Decroiy, T. Kharkevitch & M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol α-2-Adrenoceptor Agonist" adrenoceptor agonist), Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934). The efficacy of these compounds in damaging cardiac reperfusion (heart tremor) is demonstrated by measuring cardiac necrosis reduction and neutrophil penetration (See, e.g., Weyrich, A., X. Ma & A. Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After"). Myocardial Ischemia in the Cat (The role of L-arginine in the treatment of reperfusion injury following myocardial ischemia in a cat), Circulation, Volume 86 (1992), pp. 279-288. The anti-cardiac arrhythmia activity of these compounds is shown by measuring the inhibition of ouabain-induced arrhythmias (See, e.g., Thomas, G. & P. Stephen, Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the
Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by „Ouabain“ in Guinea-Pig (Účinky dvou typů imidazolinu (ST-91 a ST-93) na srdeční arytmie a úmrtnost vyvolanou „ouabainem“ u morčat)“, Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Asie-tichomořská oblast časopis farmakologie), díl 8 (1993), str. 109 až 113; a Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, „Electrophysiological effects of α-2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers (Elektrofyziologické vlivy α-2-adrenergní stimulace na psí srdeční Purkyňová vlákna)“, American Journal of Physiology (Americký odborný časopis fyziologie), díl 268 (1995), str. H2024 až H2035). Vazokonstrikční účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením kontraktilních vlastností na izolovaných artériích a vénách in vitro (Viz, např. Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, „Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein (Charakterizace dodatečně funkčních a-1 a a-2 adrenoceptorů aktivovaných exogenním nebo z nervů uvolněným norepinefrinem na psí safeno žílu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Časopis farmakologie a experimentálních terapeutik), díl 230 (1984), str. 699 až 705). Účinnost těchto sloučenin na snížení nítrolebečního tlaku je prokázána měřením této vlastnosti u psího modelu při subarachnoidálním krvácení (Viz, např. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Redukce nítrolebečního tlaku po subarachnoidálním krvácení centrálním a-2 adrenoreceptorovým agonistou)“, Neurosurgery (Neurochirurgie), díl 32 (1993). Str. 974 až 979). Potlačení menopauzálního uvolňování je ukázáno měřením redukce faciálního krevního toku u krysy (Viz, např. Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation (Modulace zvýšení faciálního kožního krevního toku u krys pozorované následně po stimulaci trigeminálního nervového uzlu)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborní časopis farmakologie), díl 284 (1995), str. 69 až 76), což je prokázáno pro a-2 adrenergní agonisty na kožním krevním toku vohonu (Viz, např. Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail (Úloha a-2 adrenoceptorů na prokrvení ocasů u krys)“, British Journal of Pharmacology (Britský odborný časopis farmakologie), díl 114 (1995), str. 1724 až 1730). Antinociceptivní vlastnosti a vlastnosti snižující bolest těchto sloučenin jsou prokázány měřením zvýšení hranice bolesti v superhelikálním vinutí hlodavců a u čerstvých (ještě teplých) destiček antinociceptivních modelů (Viz, např. M. Millan, K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon & A. Gobert, „Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic • ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · · • ····· · · · ··· • · · · · · ····· ·· · ··Effects of two types of imidazoline (ST-91 and ST-93) on cardiac arrhythmias and ouabain-induced mortality in guinea pigs ”, Asia-Pacific Journal of Pharmacology (Asia- Pacific Region Journal of Pharmacology), Volume 8 (1993), pp. 109-113; and Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins, and H. Lee, "Electrophysiological Effects of α-2-Adrenergic Stimulation in Canine Cardiac Purkinje Fibers" Fibers), "American Journal of Physiology, Vol. 268 (1995), pp. H2024 to H2035). The vasoconstrictive effects of these compounds are demonstrated by measuring contractile properties on isolated arteries and veins in vitro (See, e.g., Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke & M. Vanhoutte, " Characterization of Postfunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors " Saphenous Vein (Characterization of additionally functional α-1 and α-2 adrenoceptors activated by exogenous or nerve-released norepinephrine on canine saphenous vein), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Journal of Pharmacology and Experimental) 230 (1984), pp. 699-705). The efficacy of these compounds in reducing intracranial pressure is demonstrated by measuring this property in a canine model in subarachnoid haemorrhage (See, e.g., McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2"). adrenoreceptor agonist after subarachnoid haemorrhage (Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979), reducing the control pressure following subarachnoid hemorrhage by central α-2 adrenoreceptor agonist. Suppression of menopausal release is shown by measuring the reduction of facial blood flow in the rat (See, eg, Escott, K., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial blood flow observed after trigeminal ganglion"). stimulation (Modulation of an increase in facial skin blood flow in rats observed following stimulation of the trigeminal nerve node), "European Journal of Pharmacology, Volume 284 (1995), pp. 69-76, which is demonstrated for a- 2 adrenergic agonists on the cutaneous blood flow of the arm (See, e.g., Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of rat tail") adrenoceptors for tail blood supply in rats ", British Journal of Pharmacology, Volume 114 (1995), pp. 1724-1730). The antinociceptive and pain-reducing properties of these compounds are demonstrated by measuring the increase in pain thresholds in rodent superhelical winding and in fresh (still warm) platelets of antinociceptive models (See, eg, M. Millan, K. Bervoets, J. Rivet, R. Widdowson, A. Renouard, S. Le Marouille-Girardon, & A. Gobert, "Multiple Alpha-2 Adrenergic Receptor Subtypes. II. Evidence for a Role of Rat Alpha-2A Adrenergic." ·············· · · · · · • · · · · · · · · · · · · ·
Receptors in the Control of Nociception, Motor Behavior and Hippocampal Synthesis of Noradrenaline (Četné podtypy a-2 adrenergních receptorů. II. Důkazy role a-2A adrenergních receptorů krys při kontrole reakce na bolestivé podněty, motorického chování a hippocampální syntéze noradrenalinu)“, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Odborný časopis farmakologie a experimentální terapeutika), díl 270 (1994), str. 958 až 972). Účinky těchto sloučenin proti migréně jsou prokázány měřením redukce durálního neurogenního zánětu při stimulaci trigeminálního nervového uzlu u krys (Viz, např. T. Matsubara, M. Moskowitz & Z. Huang, „UK-14 304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within důra mater by prejunctional mechanisms (UK 14 304, R(-)-a-methyl-histamin a ztráta SMS 201 995 blokového plasmatického proteinu uvnitř podlebice prefunkčními mechanismy)“, European Journal of Pharmacology (Evropský odborný časopis farmakologie), díl 224 (1992), str. 145 až 150). Schopnost těchto sloučenin potlačit vynechání opiátu je prokázána měřením suprese zvýšené aktivity sympatetických nervů (Viz, např. D. Franz, D. Hare & K. McCIoskey, „Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by lonidine (Spinální sympatetické neurony: vhodná místa suprese vynechání opiátu „klonidinem“)“, Science (Věda), díl 215 (1982), str. 1643 až 1645). Antiepileptické účinky těchto sloučenin jsou prokázány měřením útlumu podnícené citlivosti (Viz, např. M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, „The a-2 agonist clonidine suppresses seizures, whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens (a-2 agonista klonidin potlačuje záchvaty, zatímco a-2 antagonista indazoxan podporuje záchvaty - studie mikroinfúzí u koťat se zápalem mandlí)“, Brain Research (Výzkumné studie mozku), díl 648 (1994), str. 352 až 356). Účinnost dalších a-2 agonistů při léčbě neurologických poruch byla prokázána, včetně ošetření nemocí hyperaktivity deficitem a Tourettova syndromu (Viz, např. P. Chappell, M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J.Leckman & D. Cohen, „Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourettes syndrome: preliminary clinical experience (Ošetření „guanfacinem“ při léčbě hyperaktivní poruchy deficitem a Tourettova syndromu: přípravné klinické zkušenosti)“, Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (Americký akademický odborný tisk psychiatrie dětí a dospívajících), díl 34 (1995), str. 1140 až 1146), kognitivní poruchy (Viz, např. J. Coull, „Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic systému. Effects on cognition. (Farmakologické zákroky na a-2 noradrenergní systém. Vlivy na vědomí)“, Drugs and aging (Léčiva a stárnutí), díl 5 (1994), str. 116 až 126) a křečovitost (Viz, např. M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, „Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple(Numerous α-2 adrenergic receptor subtypes. II. Evidence for the role of α-2A adrenergic receptor rats in controlling response to painful stimuli, motor behavior and hippocampal noradrenaline synthesis), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Volume 270 (1994), pp. 958-972. The effects of these compounds against migraine have been demonstrated by measuring the reduction of dural neurogenic inflammation in stimulating the trigeminal nerve node in rats (See, e.g., T. Matsubara, M. Moskowitz & Z. Huang, "UK-14 304, R (-) - alpha-methyl" -histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within deterioration of material by over-functional mechanisms (UK 14 304, R (-) - α-methyl-histamine and loss of SMS 201 995 block plasma protein within the tube by prefunction mechanisms) ", European Journal of Pharmacology, Volume 224 (1992), pp. 145-150. The ability of these compounds to suppress opioid omissions is demonstrated by measuring suppression of increased activity of sympathetic nerves (See, e.g., D. Franz, D. Hare & K. McCloskey, " Spinal sympathetic neurons: possible sites of opiate-withdrawal suppression by lonidine " suitable sites for opiate omission suppression ("clonidine"), "Science, Vol. 215 (1982), pp. 1643-1645). The antiepileptic effects of these compounds are demonstrated by measuring attenuation of stimulated sensitivity (See, e.g., M. Shouse, M. Bier, J. Langer, O. Alcalde, M. Richkind & R. Szymusiak, "The α-2 agonist clonidine suppresses seizures, the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures - a microinfusion study in amygdala-kindled kittens (an α-2 agonist clonidine suppresses seizures, while the α-2 antagonist indazoxan promotes seizures - microinfusion studies in kittens with tonsillitis) " 648 (1994), pp. 352-356). The efficacy of other α-2 agonists in the treatment of neurological disorders has been shown, including the treatment of hyperactivity deficiency diseases and Tourette's syndrome (See, e.g., P. Chappell, M. Riddle, L. Scahill, K. Lynch, R. Schultz, A. Amsten, J.Leckman & D. Cohen, "Guanfacine treatment of comorbid attention-deficit hyperactivity disorder and Tourettes syndrome: preliminary clinical experience", Journal of American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, Volume 34 (1995), pp. 1140 to 1146), cognitive disorders (See, eg, J. Coull, "Pharmacological manipulations of α-2-noradrenergic system. Child and Adolescent Psychiatry"). Effects on cognition. ", Drugs and aging, Volume 5 (1994), pp. 116-12 6) and spasticity (See, e.g., M. Eyssette, F. Rohmer, G. Serratrice, J. Warter & D. Boisson, " Multicenter, double-blind trial of a novel antispastic agent, tizanidine, in spasticity associated with multiple
sclerosis (Vícestředový dvojitý slepý pokus nové antispatické látky, „tizanidinu“, při křečovitosti spojené s roztroušenou sklerózou)“, Current Medical Research & Opinion (Současný lékařský výzkum a expertiza), díl 10 (1988), str. 699 až 708).sclerosis (Multi-center double-blind trial of a novel antispatic agent, "tizanidine", in spasm associated with multiple sclerosis) ", Current Medical Research & Opinion, Volume 10 (1988), pp. 699-708.
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo ošetření nazálního zahlcení (ucpání) podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku nazálního zahlcení u zkoušených jedinců. Uvedené nazální zahlcení může být spojené s lidskými nemocemi nebo poruchami, které zahrnují, ale nejsou tímto omezeny, sezónní sennou rýmu, akutní virovou infekci horních cest dýchacích, zánět paranazálních dutin, trvalý zánět nosní sliznice a alergickou rinitidu. Dodatečně, se zahlcením sliznice mohou být všeobecně spojené i jiné poruchy (např. zánět středního ucha a zánět paranazálních dutin). Každé podání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s vynálezem je výhodně asi od jedné asi do šesti denních dávek, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro ošetření jiných stavů respiračního systému, takových jako kašel, chronická obstruktivní pulmonální choroba (COPD) a astma. Uvedené dávky a častost jsou také výhodné pro léčbu stavů, které jsou spojené se zahlcením sliznice (např. zánět paranazálních dutin a zánět středního ucha).Another aspect of the invention includes methods of preventing or treating nasal congestion by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to a test mammal or at risk of nasal congestion in test subjects. Said nasal congestion may be associated with human diseases or disorders, including, but not limited to, seasonal hay fever, acute upper respiratory tract viral infection, paranasal sinusitis, persistent nasal inflammation, and allergic rhinitis. Additionally, other disorders (eg, otitis media and paranasal sinusitis) may be generally associated with mucosal congestion. Each dose administration of a compound of the invention preferably provides a dose ranging from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral administration of said doses is preferred. The frequency of administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six daily doses, more preferably from about one to about four doses per day. Said dosages and frequency are also useful for treating other conditions of the respiratory system, such as cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Said dosages and frequency are also useful for treating conditions that are associated with mucosal congestion (e.g., paranasal sinusitis and otitis media).
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby zeleného zákalu očí podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku zákalu očí u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu, jestliže je podáváno systematicky, výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Jestliže je použito nitrooční dávkování, potom výhodné jedno dávkování poskytuje běžný objem (např. 1 nebo 2 kapky) tekutého prostředku obsahujícího od asi 0,0001 % do asi 5 % sloučeniny vynálezu, výhodněji od asi 0,01 % do asi 0,5 % sloučeniny. Stanovení přesného dávkování a způsobu je na kompetenci a odborných znalostech zkušeného pracovníka. Výhodným je nitrooční podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi od jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.Another aspect of the invention encompasses methods of preventing or treating glaucoma by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to test mammals or at risk of ocular opacity in test subjects. Each administration of a dose of a compound of the invention, when administered systemically, preferably provides a dose ranging from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. When an intraocular dosage is used, then a preferred single dosage provides a conventional volume (eg, 1 or 2 drops) of a liquid composition comprising from about 0.0001% to about 5% of a compound of the invention, more preferably from about 0.01% to about 0.5% compounds. Determining the exact dosage and method is within the skill and skill of the skilled artisan. Intraocular administration of said doses is preferred. The frequency of administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, more preferably from about one to about four doses per day.
Jiné hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby gastrointestinálních poruch, takových jako průjem, syndrom podrážděných střev a peptický vřed, podáváním bezpečného a efektivního množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku gastrointestinálních poruch u zkoušených subjektů. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg • ·· ·· ···· ·· 99 ···· · · · · 0 · · ··· ·· · 9 · · · • ····· · · 9 999 999Another aspect of the invention includes methods of preventing or treating gastrointestinal disorders such as diarrhea, irritable bowel syndrome and peptic ulcer by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to test mammals or at risk of gastrointestinal disorders in test subjects. Each administration of a dose of a compound of the invention preferably provides a dose in the range of about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg 99. 0 · 0 · 0 · 0 · · 9 · 9 999 999
9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 99 9 9 · ·· ·· sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.More preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral administration of said doses is preferred. The frequency of administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, more preferably from about one to about four doses per day.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby migrény podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí migrény u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodnými jsou perorální, parenterální nebo intranazální způsob podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné čtyř asi dávek denně. Častost parenterálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodně od asi jedné do asi čtyř dávek denně nebo infúzí až na požadovaný účinek. Častost intranazálního dávkování sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně.Another aspect of the invention encompasses methods of preventing or treating migraine by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to test mammals or at risk of migraine in test mammals. Each administration of a dose of a compound of the invention preferably provides a dose ranging from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral, parenteral or intranasal routes of administration are preferred. The frequency of oral administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, more preferably from about one to about four doses per day. The frequency of parenteral dosing of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, preferably from about one to about four doses per day, or by infusion to the desired effect. The frequency of intranasal dosing of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, more preferably from about one to about four doses per day.
Další hledisko tohoto vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčky poruch týkajících se aktivity sympatického nervového systému, takových jako hypertenze, ischémie myokardu, porucha srdeční reperfúze (srdečního chvění), angína, srdeční arytmie a benigní prostatická hypertrofie, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při riziku těchto chorob a poruch u zkoušených jedinců. Každé podávání dávky předmětné sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální a parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání předmětné sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji od asi jedné do asi čtyř dávek denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně od asi jedné do asi šesti dávek denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně nebo infuzí až na požadovaný účinek.Another aspect of the invention includes methods of preventing or treating disorders related to the activity of the sympathetic nervous system, such as hypertension, myocardial ischemia, cardiac reperfusion disorder (cardiac tremor), angina, cardiac arrhythmia and benign prostatic hypertrophy, by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to test mammals. or at risk of such diseases and disorders in test subjects. Each dose administration of the subject compound of the invention preferably provides a dose ranging from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral and parenteral administration of said doses is preferred. The frequency of oral administration of a subject compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, more preferably from about one to about four doses per day. The frequency of parenteral administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably from about one to about six doses per day, more preferably about one to about four times a day or by infusion up to the desired effect.
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby bolesti podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo pří nebezpečí bolesti u zkoušených savců. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální nebo parenterální podávání uvedených dávek. Častost perorálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu ·· ··Another aspect of the invention encompasses methods of preventing or treating pain by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to test mammals or at risk of pain in test mammals. Each administration of a dose of a compound of the invention preferably provides a dose ranging from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral or parenteral administration of said doses is preferred. Frequency of oral administration of a compound of the invention in accordance with
A · · * • · · · • · ·· s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtynkrát denně. Častost parenterálního podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně nebo infuzí až k požadovanému účinku.With the present invention it is preferably about once to about six times a day, more preferably about once to about four times a day. The frequency of parenteral administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably about one to about six times a day, more preferably about one to about four times a day or by infusion to the desired effect.
Další hledisko vynálezu zahrnuje metody prevence nebo léčby při zneužití látky a abstinenčního syndromu vznikajícího odepřením těchto látek, takových jako alkohol a opiát, podáváním bezpečného a účinného množství sloučeniny vynálezu zkoušeným savcům nebo při nebezpečí zneužití látky nebo abstinenčních syndromů u zkoušených. Každé podávání dávky sloučeniny vynálezu výhodně poskytuje dávku v rozmezí od asi 0,0001 mg/kg do asi 5 mg/kg sloučeniny, výhodněji od asi 0,001 mg/kg do asi 0,5 mg/kg. Výhodným je perorální podávání uvedených dávek. Častost podávání sloučeniny vynálezu v souladu s tímto vynálezem je výhodně asi jedenkrát až asi šestkrát denně, výhodněji asi jedenkrát až asi čtyřikrát denně.Another aspect of the invention encompasses methods of preventing or treating substance abuse and withdrawal syndrome resulting from the denial of such agents, such as alcohol and opiate, by administering a safe and effective amount of a compound of the invention to test mammals or at risk of substance abuse or withdrawal syndromes. Each administration of a dose of a compound of the invention preferably provides a dose ranging from about 0.0001 mg / kg to about 5 mg / kg of the compound, more preferably from about 0.001 mg / kg to about 0.5 mg / kg. Oral administration of said doses is preferred. The frequency of administration of a compound of the invention in accordance with the invention is preferably about one to about six times a day, more preferably about one to about four times a day.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklady prostředků a metodExamples of means and methods
Následující neomezené příklady ilustrují prostředky a metody použití tohoto vynálezu.The following non-limiting examples illustrate compositions and methods of using the invention.
Příklad A: Orální tabletyExample A: Oral tablets
Pacient s nazálním zahlcením pozřel jednu tabletu. Zahlcení se podstatně snížilo.A patient with nasal congestion swallowed one tablet. The congestion decreased substantially.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
44
4 4 44 4 4
4 4 44 4 4
444 444444 444
44
4· ···· • 4«4 · ···· 4 ·
4« 4 4 4 • 44 44 «4 4 4 • 43 4
444 4 4443 4 4
4 44 4
444 44444 44
44
44
44
44
Příklad B: Žvýkatelné tabletyExample B: Chewable tablets
Pacient s nazálním zahlcením rozmělnil a pozřel jednu tabletu. Zahlcení bylo podstatně sníženo.A patient with nasal congestion pulverized and swallowed one tablet. The congestion was substantially reduced.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially the same results.
Příklad C: Sublingvální tabletyExample C: Sublingual tablets
Μ ·♦··Μ · ♦ ··
Pacient s nazálním zahlcením položil jednu tabletu pod jazyk a ponechal tuto rozpustit. Zahlcení se rychle a podstatně snížilo.A patient with nasal congestion placed one tablet under his tongue and allowed it to dissolve. The congestion was rapidly and substantially reduced.
Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the stricture of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad D: Intranazální roztokExample D: Intranasal solution
Jedna desetina ml prostředku byla rozprášena z rozstřikovače vybaveného pumpičkou do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení s podstatně snížilo.One-tenth ml of the composition was sprayed from a pump-equipped sprayer into each nostril of a patient with nasal congestion. The congestion has substantially decreased.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad E: Intranazální gelExample E: Intranasal Gel
Jedna pětina ml prostředku byla aplikována ve formě kapek z kapací lahvičky do každé nosní dírky pacienta s nazálním zahlcením. Zahlcení bylo podstatně sníženo.One fifth of the ml of the composition was administered as drops from the dropper bottle to each nostril of a patient with nasal congestion. The congestion was substantially reduced.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
• «« η ···· ·· ··• «« η ········
4 · 4* 4 444»4 · 4 * 4,444 »
444 44 4 4444444 44 4 4445
444 4444 4 444 «4»444 4444 4,444 «4»
4 4 4 4 »44 4 4 4
44444 «4 · 44 4444443 «4 · 44 44
Příklad F; Inhalační aerosolový prostředekExample F; Inhalation aerosol formulation
Dvě fouknutí aerosolového prostředku byly inhalovány z inhalátoru s měřeným dávkováním pacientem s astmatem. Astmatický stav se účinně zmírnil.Two puffs of aerosol formulation were inhaled from a metered dose inhaler by an asthma patient. The asthmatic condition was effectively alleviated.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad G: Místní oční prostředekExample G: Topical ocular device
Jedna desetina ml prostředku byla podána pacientovi se zeleným zákalem očí přímo do každého oka. Nitrooční tlak se podstatně snížil.One-tenth ml of the composition was administered to a patient with glaucoma directly into each eye. Intraocular pressure decreased significantly.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
• Φ φ φ » φ φ φ » φ φ * φφφ φφφ φφφ φ φ φφ φφφ*• Φ φ φ φ »» φ φ φ φ φ φ
Příklad Η: Orální tekutý prostředekExample Η: Oral liquid composition
Jedna 15 ml dávka tekutého prostředku byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením a rýmou, vzhledem k senné rýmě. Zahlcení a rýma byly účinně zmírnily.One 15 ml dose of the liquid formulation was ingested by a patient with nasal congestion and a cold due to hay fever. The congestion and runny nose were effectively relieved.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
·0 « 0 0 0· 0 0 0 0 0
0 0 0 ♦ 000 0000 0 0 ♦ 000 000
0 · 000 · 00
0* • 0 0 00 * 0 0 0
0 00 0
000 0 0000 0 0
0·· 000 ·· 00
0000 0 0 0 0 0 00000 0 0 0 0 0 0
0 »0 0 0 00 0 0 0 0 0
00
Příklad J: Orální tekutý prostředekExample J: Oral liquid composition
Jedna 15 ml dávka tekutého léku neobsahujícího alkohol byla pozřena pacientem s nazálním zahlcením. Zahlcení se podstatně zmírnilo.One 15 ml dose of alcohol-free liquid drug was ingested by a patient with nasal congestion. The congestion has been substantially reduced.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně stejnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially the same results.
Příklad K: Orální tabletyExample K: Oral tablets
Pacient s migrénou pozřel jednu tabletu. Bolest a projevy migrény se podstatně snížily.Patient with migraine swallowed one tablet. Pain and migraine manifestations have decreased significantly.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byl použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
• · ·· ···· ·· ·· ·· ·· · ····• · ·······················
Příklad L: Orální tabletyExample L: Oral tablets
Pro uvolnění bolesti. Dospělí starší 12 let brát jednu tabletu každých dvanáct hodin.To relieve pain. Adults over 12 years take one tablet every twelve hours.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad M: Orální kapsleExample M: Oral Capsules
Pro uvolnění symptomů spojovaných s běžným nachlazením, zánětem paranazálních dutin nebo chřipkou zahrnujících nazální zahlcení, bolesti hlavy, horečku, tělesné bolesti a bolesti. Dospělí starší 12 let brát dvě kapsle každých dvanáct hodin.To relieve symptoms associated with common cold, paranasal sinusitis or influenza including nasal congestion, headache, fever, body pain and pain. Adults over 12 years take two capsules every twelve hours.
Jiné sloučeniny mající strikturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the stricture of Formula I were used with substantially similar results.
• · · · · ···· ·· · · • · · ·· · ···· • · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · ····· ·· · ·· ··· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · ·· ··
Příklad N: Orální tabletyExample N: Oral tablets
Pro léčbu benigní hypertrofie prostaty. Brát jednu tabletu denně.For the treatment of benign prostatic hypertrophy. Take one tablet a day.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatě podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad O: Orální tabletyExample O: Oral tablets
Pro použití při ošetření alkoholismu nebo závislosti na opiátech. Dospělí starší 12 let brát dvě tablety každých dvanáct hodin.For use in the treatment of alcoholism or opiate dependence. Adults over 12 years take two tablets every twelve hours.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
• · · • · ·• · ·
Β · · Β · · • · · · · · · · • Β Β · · • ·· · · ·· ·Β · Β · • · Β · · · · · ·
Příklad Ρ: Orální tabletyExample Ρ: Oral tablets
Pro léčbu vředů a zvýšené kyselosti. Brát dvě tablety podle vhodnosti.For the treatment of ulcers and increased acidity. Take two tablets as appropriate.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad Q: Orální tabletyExample Q: Oral tablets
Pro snížení poruchy srdeční reperfúze (srdečního chvění).To reduce cardiac reperfusion (heart tremor).
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad R: Orální tekutý prostředekExample R: Oral liquid composition
Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin.For relieving light pain, headache, muscle pain, sore throat and fever associated with colds or flu. To relieve nasal congestion, coughs caused by slight irritation of the neck and bronchi, runny nose, sneezing associated with the usual cold. Adults over 12 years of age take one ounce of liquid every six hours.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad S: Tekutý orální prostředekExample S: Liquid oral composition
Pro zmírnění lehkých bolestí, bolestí hlavy, bolestí svalů, bolestí v krku a horečnatých onemocnění spojovaných s nachlazením nebo chřipkou. Pro uvolnění nazálního zahlcení, kašle způsobeného lehkým podrážděním krku a průdušek, rýmy, kýchání spojeného s obvyklým nachlazením. Dospělí starší 12 let brát jednu kapalinovou unci každých šest hodin.For relieving light pain, headache, muscle pain, sore throat and fever associated with colds or flu. To relieve nasal congestion, coughs caused by slight irritation of the neck and bronchi, runny nose, sneezing associated with the usual cold. Adults over 12 years of age take one ounce of liquid every six hours.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad ΤExample Τ
V souladu s vynálezem je připraven prostředek určený pro parenterální podávání obsahující:In accordance with the invention there is provided a composition for parenteral administration comprising:
Výše uvedené příměsi jsou promíchány, vzniká roztok. Přibližně 2,0 ml roztoku bylo intravenózně podáno lidskému jedinci trpícímu septickým a kardiogenním šokem. Symptomy ustoupily.The above ingredients are mixed to form a solution. Approximately 2.0 ml of the solution was intravenously administered to a human subject suffering from septic and cardiogenic shock. Symptoms subsided.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklad U: Orální tabletyExample U: Oral tablets
Pro ošetření srdeční arytmie. Brát podle předpisu.For the treatment of cardiac arrhythmia. Take as prescribed.
• ·· ···»·· ·· ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· * ·♦· · · · · · ··· ··· • · · · · · · ···«· ·· · ·· ··• ···································· · · · · ···
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Příklady V: Orální tabletyExamples V: Oral tablets
Pro ošetření městnavého srdečního selhání. Brát podle předpisu.For the treatment of congestive heart failure. Take as prescribed.
Jiné sloučeniny mající strukturu podle vzorce I byly použity s podstatně podobnými výsledky.Other compounds having the structure of Formula I were used with substantially similar results.
Modifikace předchozích celků je v rámci formulace zkušeného odborníka, stanoveného návodu specifikace ve světle stavu oboru.Modifications to the foregoing units are within the skill of the art, as set forth in the specification specification, in light of the state of the art.
Další příklady kombinací aktivních látek jsou zvažovány. Příklady léků, které mohou být kombinované s primární aktivní látkou, jsou zahrnuty v U.S. Patentu 4 552 899 od Sunshine a spol., v textu zahrnuto poznámkami. Všechny další odkazy vztahující se na celou tuto specifikaci jsou tímto způsobem zahrnuty poznámkami.Other examples of active agent combinations are contemplated. Examples of drugs that may be combined with the primary active agent are disclosed in U.S. Pat. No. 4,552,899 to Sunshine et al., Incorporated herein by reference. All other references that apply throughout this specification are hereby incorporated by reference.
Zatímco byly popsány jednotlivé celky vynálezu, pracovníkům zkušeným v oboru bude zřejmé, že různé obměny a modifikace tohoto vynálezu mohou být provedeny bez odchýlení od duchu a rozsahu vynálezu. Přiložené nároky jsou zamýšleny tak, aby obsahovaly všechny takové modifikace, které zapadají do rámce vynálezu.While the various units of the invention have been described, it will be apparent to those skilled in the art that various modifications and modifications of the invention may be made without departing from the spirit and scope of the invention. The appended claims are intended to include all such modifications that fall within the scope of the invention.
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3174096P | 1996-11-25 | 1996-11-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ183999A3 true CZ183999A3 (en) | 1999-11-17 |
Family
ID=21861136
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ991839A CZ183999A3 (en) | 1996-11-25 | 1997-11-21 | Compound, pharmaceutical composition containing thereof and prevention or treatment method |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0944620A1 (en) |
JP (1) | JP2001506599A (en) |
KR (1) | KR20000069104A (en) |
CN (1) | CN1244864A (en) |
AR (1) | AR010643A1 (en) |
AU (1) | AU5433998A (en) |
BR (1) | BR9713535A (en) |
CA (1) | CA2272644A1 (en) |
CO (1) | CO4910166A1 (en) |
CZ (1) | CZ183999A3 (en) |
HU (1) | HUP9904660A3 (en) |
ID (1) | ID22676A (en) |
IL (1) | IL130067A0 (en) |
NO (1) | NO992502L (en) |
NZ (1) | NZ335882A (en) |
PE (1) | PE47099A1 (en) |
SK (1) | SK69699A3 (en) |
TR (1) | TR199901542T2 (en) |
WO (1) | WO1998023609A1 (en) |
ZA (1) | ZA9710576B (en) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9908175D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
JPWO2009084695A1 (en) | 2007-12-28 | 2011-05-19 | カルナバイオサイエンス株式会社 | 2-Aminoquinazoline derivatives |
US8555875B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
CN112538074A (en) * | 2020-12-24 | 2021-03-23 | 艾希尔(深圳)药物研发有限公司 | Preparation method of debrominated impurities of brimonidine |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH641782A5 (en) * | 1978-12-07 | 1984-03-15 | Siegfried Ag | 1H- and 2H-indazole derivatives |
US4526898A (en) * | 1980-09-05 | 1985-07-02 | Siegfried Aktiengesselschaft | Antihypertensive 4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2-methyl-indazole |
BR9408342A (en) * | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Procter & Gamble | 6- (2-imidazolinylamino) quinoxaline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
US5478858A (en) * | 1993-12-17 | 1995-12-26 | The Procter & Gamble Company | 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
-
1997
- 1997-11-21 HU HU9904660A patent/HUP9904660A3/en unknown
- 1997-11-21 TR TR1999/01542T patent/TR199901542T2/en unknown
- 1997-11-21 WO PCT/US1997/020551 patent/WO1998023609A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-21 JP JP52468698A patent/JP2001506599A/en active Pending
- 1997-11-21 IL IL13006797A patent/IL130067A0/en unknown
- 1997-11-21 CZ CZ991839A patent/CZ183999A3/en unknown
- 1997-11-21 KR KR1019997004569A patent/KR20000069104A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-21 CN CN97181453A patent/CN1244864A/en active Pending
- 1997-11-21 BR BR9713535A patent/BR9713535A/en unknown
- 1997-11-21 AU AU54339/98A patent/AU5433998A/en not_active Abandoned
- 1997-11-21 EP EP97948238A patent/EP0944620A1/en not_active Withdrawn
- 1997-11-21 CA CA002272644A patent/CA2272644A1/en not_active Abandoned
- 1997-11-21 ID IDW990412A patent/ID22676A/en unknown
- 1997-11-21 NZ NZ335882A patent/NZ335882A/en unknown
- 1997-11-24 CO CO97068615A patent/CO4910166A1/en unknown
- 1997-11-25 ZA ZA9710576A patent/ZA9710576B/en unknown
- 1997-11-25 PE PE1997001067A patent/PE47099A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-11-25 AR ARP970105524A patent/AR010643A1/en unknown
-
1999
- 1999-05-25 NO NO992502A patent/NO992502L/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-25 SK SK696-99A patent/SK69699A3/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1244864A (en) | 2000-02-16 |
SK69699A3 (en) | 2000-06-12 |
CO4910166A1 (en) | 2000-04-24 |
IL130067A0 (en) | 2000-02-29 |
ID22676A (en) | 1999-12-09 |
HUP9904660A3 (en) | 2002-02-28 |
CA2272644A1 (en) | 1998-06-04 |
AU5433998A (en) | 1998-06-22 |
WO1998023609A1 (en) | 1998-06-04 |
NO992502D0 (en) | 1999-05-25 |
BR9713535A (en) | 2000-03-21 |
NZ335882A (en) | 2000-12-22 |
PE47099A1 (en) | 1999-06-12 |
HUP9904660A2 (en) | 2000-06-28 |
ZA9710576B (en) | 1998-09-16 |
NO992502L (en) | 1999-07-26 |
KR20000069104A (en) | 2000-11-25 |
TR199901542T2 (en) | 2000-01-21 |
EP0944620A1 (en) | 1999-09-29 |
JP2001506599A (en) | 2001-05-22 |
AR010643A1 (en) | 2000-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ184099A3 (en) | Compound, pharmaceutical composition containing thereof and prevention or treatment method | |
EP0944621B1 (en) | 2-imidazolinylaminoindole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
US5916900A (en) | 7-(2-imidazolinylamino)quinoline compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
CZ183999A3 (en) | Compound, pharmaceutical composition containing thereof and prevention or treatment method | |
CZ183799A3 (en) | Compound, pharmaceutical preparation and prevention or therapy method | |
US6172095B1 (en) | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
US6306877B1 (en) | Guanidinylamino heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
CA2285610A1 (en) | 5-(2-imidazolinylamino)benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
MXPA99004843A (en) | Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |