JP2001261838A - 医療用生分解性三元ブロック共重合体及びその製造方法 - Google Patents
医療用生分解性三元ブロック共重合体及びその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生体適合性が優れた、ポリエチレングリコー
ル／ポリラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロ
ラクトン）／ポリエチレングリコール三元ブロック共重
合体及びその高収率製造方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（１）〜（４）： ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （１） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＧ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （２） ＰＥＧ−ＣＯＯ−（ＰＬ／ＰＧ）−ＯＣＯ−ＰＥＧ （３） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＣＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （４） （上記式中、 ＰＥＧは、ポリエチレングリコールであ
り、ＰＬは、ポリラクチドであり、ＰＧは、ポリグリコ
リドであり、そしてＰＣＬは、ポリカプロラクトンであ
る）で示される共重合体からなる群から選択される生分
解性三元ブロック共重合体。
ル／ポリラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロ
ラクトン）／ポリエチレングリコール三元ブロック共重
合体及びその高収率製造方法を提供すること。 【解決手段】 一般式（１）〜（４）： ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （１） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＧ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （２） ＰＥＧ−ＣＯＯ−（ＰＬ／ＰＧ）−ＯＣＯ−ＰＥＧ （３） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＣＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （４） （上記式中、 ＰＥＧは、ポリエチレングリコールであ
り、ＰＬは、ポリラクチドであり、ＰＧは、ポリグリコ
リドであり、そしてＰＣＬは、ポリカプロラクトンであ
る）で示される共重合体からなる群から選択される生分
解性三元ブロック共重合体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリエチレングリ
コール／ポリラクチド又はポリグリコリド又はポリカプ
ロラクトン／ポリエチレングリコール三元ブロック共重
合体及びその高収率製造方法に関する。更に詳しくは、
本発明は両末端にヒドロキシ基を有するポリラクチド、
ポリグリコリド又はポリカプロラクトンを合成した後、
一方の末端に反応性が非常に大きいアシルハライド基を
有するポリエチレングリコールとカップリングさせるこ
とにより得られる三元ブロック共重合体及びその製造方
法に関する。
コール／ポリラクチド又はポリグリコリド又はポリカプ
ロラクトン／ポリエチレングリコール三元ブロック共重
合体及びその高収率製造方法に関する。更に詳しくは、
本発明は両末端にヒドロキシ基を有するポリラクチド、
ポリグリコリド又はポリカプロラクトンを合成した後、
一方の末端に反応性が非常に大きいアシルハライド基を
有するポリエチレングリコールとカップリングさせるこ
とにより得られる三元ブロック共重合体及びその製造方
法に関する。
【０００２】分解性高分子素材の応用分野中、最も活発
に研究されている分野は、医学分野である。一般の医療
用高分子が生体の一部を代替し、永久的に使用されてい
るのに反し、生分解性高分子は生体の治癒に役立つ一時
的な材料として使用され、その機能を果たした後、生体
内で新陳代謝により消滅する。生分解性高分子のこのよ
うな特性は、怪我の治癒後、別途の除去手術を必要とせ
ず、更に怪我が治癒するにつれて徐々に分解し、新たに
生成された組織が充分な機能を有するのに役立つ。
に研究されている分野は、医学分野である。一般の医療
用高分子が生体の一部を代替し、永久的に使用されてい
るのに反し、生分解性高分子は生体の治癒に役立つ一時
的な材料として使用され、その機能を果たした後、生体
内で新陳代謝により消滅する。生分解性高分子のこのよ
うな特性は、怪我の治癒後、別途の除去手術を必要とせ
ず、更に怪我が治癒するにつれて徐々に分解し、新たに
生成された組織が充分な機能を有するのに役立つ。
【０００３】生分解性高分子は生体内で適合性を有さな
ければならないため、ポリラクチド、ポリグリコリド、
ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコールなどの制
限された素材のみが用いられている。ポリラクチドとポ
リエチレングリコールを用いた生分解性高分子は、主に
ブロック共重合体の形態で多く研究されてきた。このよ
うな高分子物質は、疎水性であるポリラクチドと、親水
性であるポリエチレングリコールで構成され、溶液中で
ミセルの形態を有し、更に疎水性であるポリラクチドを
親水化させることができるため、薬剤の除放性マトリッ
クス及び組織工学などに使用される生体材料として広範
囲に応用し得る。
ければならないため、ポリラクチド、ポリグリコリド、
ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコールなどの制
限された素材のみが用いられている。ポリラクチドとポ
リエチレングリコールを用いた生分解性高分子は、主に
ブロック共重合体の形態で多く研究されてきた。このよ
うな高分子物質は、疎水性であるポリラクチドと、親水
性であるポリエチレングリコールで構成され、溶液中で
ミセルの形態を有し、更に疎水性であるポリラクチドを
親水化させることができるため、薬剤の除放性マトリッ
クス及び組織工学などに使用される生体材料として広範
囲に応用し得る。
【０００４】
【従来の技術】ポリラクチドとポリエチレングリコール
からなるブロック共重合体は、水中でヒドロゲルを形成
し、温度とｐＨなどの変化によりゲル又はゾルの形態と
なり、薬剤の除放性マトリックスとして使用可能な挙動
を示すことが報告されている（Macromol. Chem. Phys.
198, 3385-3395 (1997)）。
からなるブロック共重合体は、水中でヒドロゲルを形成
し、温度とｐＨなどの変化によりゲル又はゾルの形態と
なり、薬剤の除放性マトリックスとして使用可能な挙動
を示すことが報告されている（Macromol. Chem. Phys.
198, 3385-3395 (1997)）。
【０００５】しかし、このようなブロック共重合体は、
概ねポリエチレングリコールによりラクチドを開環重合
することにより生成される二元ブロック又は三元ブロッ
クの形態であり、三元ブロックの場合、親水性であるポ
リエチレングリコールが半ばに位置し、疎水性であるポ
リラクチドが末端に位置したポリラクチド／ポリエチレ
ングリコール／ポリラクチドの構造配列を有する共重合
体が大部分である。このような構造配列を有するブロッ
ク共重合体に比較してみれば、ポリエチレングリコール
／ポリラクチド／ポリエチレングリコールの構造配列を
有する共重合体は、ヒドロゲルとして用いる場合、物理
的な形態において、より堅いミセルを形成し得るという
メリットがある。また、両末端に親水性であるポリエチ
レングリコールが存在することにより親水化効果が更に
大きく、特に疎水性材料と親水性材料の相溶化及び疎水
性材料の表面親水化に非常に優れた効果を奏すると予想
される。
概ねポリエチレングリコールによりラクチドを開環重合
することにより生成される二元ブロック又は三元ブロッ
クの形態であり、三元ブロックの場合、親水性であるポ
リエチレングリコールが半ばに位置し、疎水性であるポ
リラクチドが末端に位置したポリラクチド／ポリエチレ
ングリコール／ポリラクチドの構造配列を有する共重合
体が大部分である。このような構造配列を有するブロッ
ク共重合体に比較してみれば、ポリエチレングリコール
／ポリラクチド／ポリエチレングリコールの構造配列を
有する共重合体は、ヒドロゲルとして用いる場合、物理
的な形態において、より堅いミセルを形成し得るという
メリットがある。また、両末端に親水性であるポリエチ
レングリコールが存在することにより親水化効果が更に
大きく、特に疎水性材料と親水性材料の相溶化及び疎水
性材料の表面親水化に非常に優れた効果を奏すると予想
される。
【０００６】上記のような特長により、ポリエチレング
リコール／ポリラクチド／ポリエチレングリコールの構
造配列を有する三元ブロック共重合体を合成しようとす
る多くの努力がなされてきた。
リコール／ポリラクチド／ポリエチレングリコールの構
造配列を有する三元ブロック共重合体を合成しようとす
る多くの努力がなされてきた。
【０００７】このような三元ブロック共重合体を合成す
るため、合成された高分子の末端基をカップリングさせ
る方法が多く使用されており、この場合、高分子末端に
位置した官能基が非常に高い反応性を有してこそカップ
リング反応が定量的に進行し、目的とする構造のブロッ
ク共重合体を製造することができる。
るため、合成された高分子の末端基をカップリングさせ
る方法が多く使用されており、この場合、高分子末端に
位置した官能基が非常に高い反応性を有してこそカップ
リング反応が定量的に進行し、目的とする構造のブロッ
ク共重合体を製造することができる。
【０００８】一般的に使用される方法は、ジエチルアゾ
ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、トリフェニルホスフ
ィン（ＴＰＰ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、又は４-ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）などのカップリング剤を使用し、高分子末端に
位置したヒドロキシ基とカルボキシル基を反応させるこ
とである。このような方法は、一般有機化合物のカップ
リングに多く用いられているが、高分子末端基のカップ
リング反応に用いる場合、反応性がそれほど高くないた
め、ブロック共重合体の収率が非常に低く、更に反応中
に使用された触媒を除去することが容易でない。
ジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、トリフェニルホスフ
ィン（ＴＰＰ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）、又は４-ジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）などのカップリング剤を使用し、高分子末端に
位置したヒドロキシ基とカルボキシル基を反応させるこ
とである。このような方法は、一般有機化合物のカップ
リングに多く用いられているが、高分子末端基のカップ
リング反応に用いる場合、反応性がそれほど高くないた
め、ブロック共重合体の収率が非常に低く、更に反応中
に使用された触媒を除去することが容易でない。
【０００９】一方、最近では反応性が非常に大きいジイ
ソシアネート官能基を用いて高い反応率を得る方法が多
く使用されている（J. Polym. Sci., Part A: Polym Ch
em,37, 751-760 (1999)）。しかし、このような方法で
製造されたブロック共重合体には毒性が強いジイソシア
ネート官能基が残存する欠点がある。したがって、この
ようなブロック共重合体を製造する場合において、高い
反応性を維持し、生成する共重合体が無毒性であるエス
テル構造のみに連結するように製造することが非常に重
要である。
ソシアネート官能基を用いて高い反応率を得る方法が多
く使用されている（J. Polym. Sci., Part A: Polym Ch
em,37, 751-760 (1999)）。しかし、このような方法で
製造されたブロック共重合体には毒性が強いジイソシア
ネート官能基が残存する欠点がある。したがって、この
ようなブロック共重合体を製造する場合において、高い
反応性を維持し、生成する共重合体が無毒性であるエス
テル構造のみに連結するように製造することが非常に重
要である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、エス
テル構造を有する無毒性の生分解性三元ブロック共重合
体、及び反応性の高い官能基を有する出発物質を使用
し、上記生分解性三元ブロック共重合体を高収率で製造
する方法を提供することである。
テル構造を有する無毒性の生分解性三元ブロック共重合
体、及び反応性の高い官能基を有する出発物質を使用
し、上記生分解性三元ブロック共重合体を高収率で製造
する方法を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、一方の末端に
反応性が非常に大きいアシルハライド基を導入したポリ
エチレングリコールと、両末端にヒドロキシ基を有する
ポリラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラク
トン）をカップリングさせることにより、反応後、エス
テル構造を有する三元ブロック共重合体を高収率で製造
できることを見出した。
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、一方の末端に
反応性が非常に大きいアシルハライド基を導入したポリ
エチレングリコールと、両末端にヒドロキシ基を有する
ポリラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラク
トン）をカップリングさせることにより、反応後、エス
テル構造を有する三元ブロック共重合体を高収率で製造
できることを見出した。
【００１２】したがって、本発明は、親水性／疎水性／
親水性の構造配列を有するポリエチレングリコール／ポ
リラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラクト
ン）／ポリエチレングリコール共重合体及びその製造方
法に関する。
親水性の構造配列を有するポリエチレングリコール／ポ
リラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラクト
ン）／ポリエチレングリコール共重合体及びその製造方
法に関する。
【００１３】本発明による共重合体は、一方の末端に反
応性が非常に大きいアシルハライド基を有するポリエチ
レングリコールと、両末端にヒドロキシ基を有するポリ
ラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラクト
ン）を、ピリジンの存在下でカップリングさせることに
より製造することができる。
応性が非常に大きいアシルハライド基を有するポリエチ
レングリコールと、両末端にヒドロキシ基を有するポリ
ラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラクト
ン）を、ピリジンの存在下でカップリングさせることに
より製造することができる。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明は、特に一般式（１）〜
（４）：
（４）：
【００１５】 ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （１） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＧ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （２） ＰＥＧ−ＣＯＯ−（ＰＬ／ＰＧ）−ＯＣＯ−ＰＥＧ （３） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＣＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （４）
【００１６】（上記式中、ＰＥＧは、ポリエチレングリ
コールであり、ＰＬは、ポリラクチドであり、ＰＧは、
ポリグリコリドであり、そしてＰＣＬは、ポリカプロラ
クトンである）の共重合体からなる群から選択された生
分解性三元ブロック共重合体を提供する。
コールであり、ＰＬは、ポリラクチドであり、ＰＧは、
ポリグリコリドであり、そしてＰＣＬは、ポリカプロラ
クトンである）の共重合体からなる群から選択された生
分解性三元ブロック共重合体を提供する。
【００１７】本発明によれば、まず、両末端にヒドロキ
シ基を有するポリラクチドは、２価アルコールの存在下
で、ラクチド単量体の開環反応により合成される。この
開環重合反応は、オクタン酸スズ（stannous octoate）
のような通常の触媒を使用し、加熱減圧下で行う。
シ基を有するポリラクチドは、２価アルコールの存在下
で、ラクチド単量体の開環反応により合成される。この
開環重合反応は、オクタン酸スズ（stannous octoate）
のような通常の触媒を使用し、加熱減圧下で行う。
【００１８】
【化１】
【００１９】重合開始剤として、２価アルコールである
エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，
４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオールのよう
なα，ω−アルキレンジオールを使用すれば、生成する
ポリラクチドは両末端にヒドロキシ基を有するポリラク
チドを得ることができる。この際、開始剤と単量体の添
加量により分子量を調節することができる。ポリグリコ
リドとポリカプロラクトンも同様な方法で製造すること
ができる。
エチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，
４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオールのよう
なα，ω−アルキレンジオールを使用すれば、生成する
ポリラクチドは両末端にヒドロキシ基を有するポリラク
チドを得ることができる。この際、開始剤と単量体の添
加量により分子量を調節することができる。ポリグリコ
リドとポリカプロラクトンも同様な方法で製造すること
ができる。
【００２０】一方の末端がアシルハライド基であるポリ
エチレングリコールは、２段階反応により合成し得る。
第１段階は、末端のヒドロキシ基をカルボキシル基で置
換する過程であり、第２段階は、置換されたカルボキシ
ル基をアシルハライド基で置換する過程である。
エチレングリコールは、２段階反応により合成し得る。
第１段階は、末端のヒドロキシ基をカルボキシル基で置
換する過程であり、第２段階は、置換されたカルボキシ
ル基をアシルハライド基で置換する過程である。
【００２１】
【化２】
【００２２】まず、モノメトキシポリエチレングリコー
ル（ｍ−ＰＥＧ）の一方の末端に位置したヒドロキシ基
を、ＤＭＡＰ（４-ジメチルアミノピリジン）とトリエ
チルアミン（ＴＥＡ）の触媒下で、無水コハク酸と反応
させ、末端にカルボキシル基を導入する。この際、反応
に使用する溶媒がメチレンクロリドとクロロホルムであ
る場合、反応は殆ど進行せず、１，４−ジオキサンであ
る場合、反応は非常に容易に進行する。
ル（ｍ−ＰＥＧ）の一方の末端に位置したヒドロキシ基
を、ＤＭＡＰ（４-ジメチルアミノピリジン）とトリエ
チルアミン（ＴＥＡ）の触媒下で、無水コハク酸と反応
させ、末端にカルボキシル基を導入する。この際、反応
に使用する溶媒がメチレンクロリドとクロロホルムであ
る場合、反応は殆ど進行せず、１，４−ジオキサンであ
る場合、反応は非常に容易に進行する。
【００２３】一方の末端がカルボキシル基であるモノメ
トキシポリエチレングリコール（ｍ−ＰＥＧ−ＣＯＯ
Ｈ）は、チオニルクロリドと反応し、カルボキシル基を
反応性の大きいアシルハライド基に転換する。この反応
は、メチレンクロリド溶媒中、６０℃で３〜４時間行わ
れる。このように合成した一方の末端がアシルハライド
基であるモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥ
Ｇ−ＣＯＣｌ）は、高い反応性により非常に不安定であ
り、長期間保管すると、空気中の水分と反応して再びｍ
ＰＥＧ−ＣＯＯＨに転換するため、反応後、直ちにカッ
プリング反応に使用しなければならない。
トキシポリエチレングリコール（ｍ−ＰＥＧ−ＣＯＯ
Ｈ）は、チオニルクロリドと反応し、カルボキシル基を
反応性の大きいアシルハライド基に転換する。この反応
は、メチレンクロリド溶媒中、６０℃で３〜４時間行わ
れる。このように合成した一方の末端がアシルハライド
基であるモノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥ
Ｇ−ＣＯＣｌ）は、高い反応性により非常に不安定であ
り、長期間保管すると、空気中の水分と反応して再びｍ
ＰＥＧ−ＣＯＯＨに転換するため、反応後、直ちにカッ
プリング反応に使用しなければならない。
【００２４】一方の末端がアシルハライド基であるモノ
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ−ＣＯＣ
ｌ）と上記で合成された両末端がヒドロキシ基であるポ
リラクチド（ＯＨ−ＰＬ−ＯＨ）をカップリング反応さ
せ、ポリエチレングリコール／ポリラクチド／ポリエチ
レングリコール共重合体を製造する。
メトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ−ＣＯＣ
ｌ）と上記で合成された両末端がヒドロキシ基であるポ
リラクチド（ＯＨ−ＰＬ−ＯＨ）をカップリング反応さ
せ、ポリエチレングリコール／ポリラクチド／ポリエチ
レングリコール共重合体を製造する。
【００２５】
【化３】
【００２６】反応時、溶媒でありながら触媒として機能
する塩基性のピリジンを使用し、反応中に発生する塩化
水素を除去し、反応を正反応側に誘導する。ピリジンを
添加すると、発熱反応が起こるため、０℃でピリジンを
少量づつ添加しながら反応させる。
する塩基性のピリジンを使用し、反応中に発生する塩化
水素を除去し、反応を正反応側に誘導する。ピリジンを
添加すると、発熱反応が起こるため、０℃でピリジンを
少量づつ添加しながら反応させる。
【００２７】このような方法で製造されたポリエチレン
グリコール／ポリラクチド／ポリエチレングリコール共
重合体は、９０％以上の定量的な収率で得られ、ＦＴ−
ＩＲ及び 1Ｈ−ＮＭＲによりそれぞれの官能基の導入及
び末端基でのカップリング反応を確認することができ
た。更に、1Ｈ−ＮＭＲにより分析されたラクチドとエ
チレングリコール単量体の積分比により９０％以上の高
い反応率を確認した。ＧＰＣ（Gel Permeation Chromat
ography）による分子量測定の結果から、製造された三
元ブロック共重合体は、単一パターン（unimodal）の分
子量分布を表し、ポリラクチド及びポリエチレングリコ
ールのそれぞれの分子量より大きく現れ、完全な三元ブ
ロック共重合体構造が得られていることを確認した。
グリコール／ポリラクチド／ポリエチレングリコール共
重合体は、９０％以上の定量的な収率で得られ、ＦＴ−
ＩＲ及び 1Ｈ−ＮＭＲによりそれぞれの官能基の導入及
び末端基でのカップリング反応を確認することができ
た。更に、1Ｈ−ＮＭＲにより分析されたラクチドとエ
チレングリコール単量体の積分比により９０％以上の高
い反応率を確認した。ＧＰＣ（Gel Permeation Chromat
ography）による分子量測定の結果から、製造された三
元ブロック共重合体は、単一パターン（unimodal）の分
子量分布を表し、ポリラクチド及びポリエチレングリコ
ールのそれぞれの分子量より大きく現れ、完全な三元ブ
ロック共重合体構造が得られていることを確認した。
【００２８】熱重量分析（Thermal Gravimetric Analys
is、TGA）の結果、製造された三元ブロック共重合体
は、ポリラクチドより高い熱分解温度を示した。一般的
に、ポリラクチドの熱分解は、ヒドロキシ末端基による
開ジッパーメカニズム（unzipping mechanism）により
発生することが報告されており（Polymer, 2229-2234,
29, (1988)）、三元ブロック共重合体は、ポリラクチド
末端ヒドロキシ基がポリエチレングリコールで置換さ
れ、熱分解が抑制されたものと考えられる。示差走査熱
分析（Differential Scanning Calorimeter、DSC）の結
果、製造された三元ブロック共重合体はポリラクチドと
比較し、結晶化温度と溶融温度が減少し、溶融エンタル
ピーの減少を示した。このような減少現象は、導入され
たモノメトキシポリエチレングリコールの分子量の増加
に比例して増加した。
is、TGA）の結果、製造された三元ブロック共重合体
は、ポリラクチドより高い熱分解温度を示した。一般的
に、ポリラクチドの熱分解は、ヒドロキシ末端基による
開ジッパーメカニズム（unzipping mechanism）により
発生することが報告されており（Polymer, 2229-2234,
29, (1988)）、三元ブロック共重合体は、ポリラクチド
末端ヒドロキシ基がポリエチレングリコールで置換さ
れ、熱分解が抑制されたものと考えられる。示差走査熱
分析（Differential Scanning Calorimeter、DSC）の結
果、製造された三元ブロック共重合体はポリラクチドと
比較し、結晶化温度と溶融温度が減少し、溶融エンタル
ピーの減少を示した。このような減少現象は、導入され
たモノメトキシポリエチレングリコールの分子量の増加
に比例して増加した。
【００２９】親水性の程度を示す静的接触角（static c
ontact angle）の測定により、ポリラクチドの導入は、
親水性を急激に減少させ、ポリラクチドの分子量が大き
いほど疎水性を増加させることを示した。
ontact angle）の測定により、ポリラクチドの導入は、
親水性を急激に減少させ、ポリラクチドの分子量が大き
いほど疎水性を増加させることを示した。
【００３０】疎水性高分子として、ポリラクチドに代え
て、ポリグリコリド又はポリカプロラクトンを用いた場
合にも、完全な三元ブロック共重合体構造が得られ、類
似の熱的特性と親水性を示した。
て、ポリグリコリド又はポリカプロラクトンを用いた場
合にも、完全な三元ブロック共重合体構造が得られ、類
似の熱的特性と親水性を示した。
【００３１】
【実施例】実施例１ 乾燥した１００mLガラスアンプルに、単量体であるＬ-
ラクチド１７．２８０g（０．１２０モル）を入れ、触
媒としてオクタン酸スズ０．２６９g（０．０００６６
モル）と、開始剤として１，６−ヘキサンジオール０．
５９８g（０．００５モル）を添加した。テフロン（登
録商標）でコーティングされたマグネチックバーをアン
プルに入れ、反応物を入れたアンプルを０．０１mmHgで
２０分間真空状態を維持し、水分を除去して乾燥窒素を
注入し、この過程を３回繰り返してから真空下でアンプ
ルをトーチで加熱して封止した。封止されたアンプルを
１３０℃の油浴に入れて攪拌し、５時間重合反応を行っ
た。重合が進行することにより重合系は粘度が高まり攪
拌が不可能になった。重合系は初期に透明なゲル状態で
あったが、反応が進行するにつれて白色の固体に変わっ
た。反応を終えた後、アンプルを液体窒素を使用して充
分冷却した後、破壊して共重合体を回収した。回収され
た試料をクロロホルムに溶解した後、メタノールで沈殿
させ、触媒と未反応単量体及び低分子量のオリゴマーを
除去した後、常温で１２時間以上真空乾燥した。得られ
た重合体は、白色を帯び、収率は９９％以上の定量的で
あった。水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析から開始剤により
ラクチドが開環され、両末端基にヒドロキシ基が導入さ
れていることを確認した。末端基と単量体の積分比によ
り数平均分子量が約４７００であることを確認した。示
差走査熱分析法により測定されたガラス転移温度と溶融
温度は、それぞれ４９．５℃と１４７．０℃であった。
ラクチド１７．２８０g（０．１２０モル）を入れ、触
媒としてオクタン酸スズ０．２６９g（０．０００６６
モル）と、開始剤として１，６−ヘキサンジオール０．
５９８g（０．００５モル）を添加した。テフロン（登
録商標）でコーティングされたマグネチックバーをアン
プルに入れ、反応物を入れたアンプルを０．０１mmHgで
２０分間真空状態を維持し、水分を除去して乾燥窒素を
注入し、この過程を３回繰り返してから真空下でアンプ
ルをトーチで加熱して封止した。封止されたアンプルを
１３０℃の油浴に入れて攪拌し、５時間重合反応を行っ
た。重合が進行することにより重合系は粘度が高まり攪
拌が不可能になった。重合系は初期に透明なゲル状態で
あったが、反応が進行するにつれて白色の固体に変わっ
た。反応を終えた後、アンプルを液体窒素を使用して充
分冷却した後、破壊して共重合体を回収した。回収され
た試料をクロロホルムに溶解した後、メタノールで沈殿
させ、触媒と未反応単量体及び低分子量のオリゴマーを
除去した後、常温で１２時間以上真空乾燥した。得られ
た重合体は、白色を帯び、収率は９９％以上の定量的で
あった。水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析から開始剤により
ラクチドが開環され、両末端基にヒドロキシ基が導入さ
れていることを確認した。末端基と単量体の積分比によ
り数平均分子量が約４７００であることを確認した。示
差走査熱分析法により測定されたガラス転移温度と溶融
温度は、それぞれ４９．５℃と１４７．０℃であった。
【００３２】開始剤である１，６−ヘキサンジオールと
単量体であるラクチドのモル比を調節し、数平均分子量
が５００〜３０，０００であるポリラクチド（ＨＯ−Ｐ
Ｌ−ＯＨ）を製造した。更に、１，６−ヘキサンジオー
ルに代えて、１，４−ブタンジオール及び１，３−プロ
パンジオールを使用し、同様な方法でポリラクチド（Ｈ
Ｏ−ＰＬ−ＯＨ）を製造した。
単量体であるラクチドのモル比を調節し、数平均分子量
が５００〜３０，０００であるポリラクチド（ＨＯ−Ｐ
Ｌ−ＯＨ）を製造した。更に、１，６−ヘキサンジオー
ルに代えて、１，４−ブタンジオール及び１，３−プロ
パンジオールを使用し、同様な方法でポリラクチド（Ｈ
Ｏ−ＰＬ−ＯＨ）を製造した。
【００３３】実施例２ ２５mLフラスコに１５０mLの１，４−ジオキサンを入
れ、一方の末端がヒドロキシ基であるモノメトキシポリ
エチレングリコール（ｍＰＥＧ−ＯＨ、数平均分子量７
５０）１０．０７g（０．０１３４モル）と、無水コハ
ク酸２．０１６０g（０．０２０１モル）をそれぞれ添
加し、触媒としてＤＭＡＰ１．６４３g（０．０１３４
モル）とＴＥＡ１．３５６g（０．０１３４モル）を添
加した。常温で２４時間反応させた後、真空蒸留して溶
媒を除去し、四塩化炭素を使用して生成物を溶解した
後、濾過して未反応の無水コハク酸を除去した。濾過し
た溶液を冷エチルエーテル溶媒に導入して生成物を沈殿
させた後、常温で１２時間以上真空乾燥した。反応後、
水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析からヒドロキシ基により無
水コハク酸が開環され、末端にカルボキシル基が導入さ
れたことを確認した。数平均分子量がそれぞれ７５０〜
１０，０００であるモノメトキシポリエチレングリコー
ルを使用し、上記と同様な方法により合成して精製し、
それぞれの生成物（ｍＰＥＧ−ＣＯＯＨ）を得た。
れ、一方の末端がヒドロキシ基であるモノメトキシポリ
エチレングリコール（ｍＰＥＧ−ＯＨ、数平均分子量７
５０）１０．０７g（０．０１３４モル）と、無水コハ
ク酸２．０１６０g（０．０２０１モル）をそれぞれ添
加し、触媒としてＤＭＡＰ１．６４３g（０．０１３４
モル）とＴＥＡ１．３５６g（０．０１３４モル）を添
加した。常温で２４時間反応させた後、真空蒸留して溶
媒を除去し、四塩化炭素を使用して生成物を溶解した
後、濾過して未反応の無水コハク酸を除去した。濾過し
た溶液を冷エチルエーテル溶媒に導入して生成物を沈殿
させた後、常温で１２時間以上真空乾燥した。反応後、
水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析からヒドロキシ基により無
水コハク酸が開環され、末端にカルボキシル基が導入さ
れたことを確認した。数平均分子量がそれぞれ７５０〜
１０，０００であるモノメトキシポリエチレングリコー
ルを使用し、上記と同様な方法により合成して精製し、
それぞれの生成物（ｍＰＥＧ−ＣＯＯＨ）を得た。
【００３４】実施例３ ５０mLフラスコに実施例２で合成したｍＰＥＧ−ＣＯＯ
Ｈ ２．７８５g（０．００３７モル）を添加した後、５
０mLの精製したメチレンクロリドに完全に溶解した。チ
オニルクロリド０．８８g（０．００７４モル）と、触
媒としてのジメチルホルムアミド２滴を添加した後、６
０℃で約３時間反応させた後、真空蒸留して溶媒と未反
応チオニルクロリドを除去した。水素（1Ｈ）核磁気共
鳴分析により末端にアシルハライド基が導入されている
ことを確認し、確認した試料は即にカップリング反応に
使用した。実施例２により合成した、数平均分子量がそ
れぞれ７５０〜１０，０００であり、末端基にカルボキ
シル基を導入したモノメトキシポリエチレングリコール
（ｍＰＥＧ−ＣＯＯＨ）も上記と同様な方法で合成し、
それぞれの生成物（ｍＰＥＧ−ＣＯＣｌ）を製造した。
Ｈ ２．７８５g（０．００３７モル）を添加した後、５
０mLの精製したメチレンクロリドに完全に溶解した。チ
オニルクロリド０．８８g（０．００７４モル）と、触
媒としてのジメチルホルムアミド２滴を添加した後、６
０℃で約３時間反応させた後、真空蒸留して溶媒と未反
応チオニルクロリドを除去した。水素（1Ｈ）核磁気共
鳴分析により末端にアシルハライド基が導入されている
ことを確認し、確認した試料は即にカップリング反応に
使用した。実施例２により合成した、数平均分子量がそ
れぞれ７５０〜１０，０００であり、末端基にカルボキ
シル基を導入したモノメトキシポリエチレングリコール
（ｍＰＥＧ−ＣＯＯＨ）も上記と同様な方法で合成し、
それぞれの生成物（ｍＰＥＧ−ＣＯＣｌ）を製造した。
【００３５】実施例４ ５０mLフラスコに実施例３で合成した数平均分子量７５
０のｍＰＥＧ−ＣＯＣｌ２．７０g（０．００３２モ
ル）と、実施例１で合成した数平均分子量４，７００の
ポリラクチド（ＨＯ−ＰＬ−ＯＨ）３．７６g（約０．
０００７８モル）を添加した後、完全に窒素雰囲気に置
換した。０℃の氷浴を用いて反応容器の温度を充分低く
維持した後、精製したピリジン２０mLを少しずつ添加し
た後、温度を常温に維持して２４時間反応させた。反応
溶液をメタノールに導入して生成物を沈殿させた後、遠
心分離した。メタノールに沈殿させた後、遠心分離する
過程を２〜３回繰り返して過剰量のモノメトキシポリエ
チレングリコールを完全に除去し、得られた試料を常温
で１２時間以上真空乾燥した。反応後、水素（1Ｈ）核
磁気共鳴分析から末端のヒドロキシ基とアシルハライド
基が定量的にカップリングしていることを確認した。更
に、ＧＰＣ分析の結果、製造された三元ブロック共重合
体の数平均分子量は、ポリラクチドとポリエチレングリ
コールの分子量より大きいことを示し、単一パターンの
分子量分布を示した。これにより完全な三元ブロック共
重合体構造の生成を確認した。更に、実施例１と実施例
３で得られた物質を使用し、上記と同様な方法で合成
し、精製してそれぞれの生成物を得、同様な分析を行っ
て三元ブロックの生成を確認した。
０のｍＰＥＧ−ＣＯＣｌ２．７０g（０．００３２モ
ル）と、実施例１で合成した数平均分子量４，７００の
ポリラクチド（ＨＯ−ＰＬ−ＯＨ）３．７６g（約０．
０００７８モル）を添加した後、完全に窒素雰囲気に置
換した。０℃の氷浴を用いて反応容器の温度を充分低く
維持した後、精製したピリジン２０mLを少しずつ添加し
た後、温度を常温に維持して２４時間反応させた。反応
溶液をメタノールに導入して生成物を沈殿させた後、遠
心分離した。メタノールに沈殿させた後、遠心分離する
過程を２〜３回繰り返して過剰量のモノメトキシポリエ
チレングリコールを完全に除去し、得られた試料を常温
で１２時間以上真空乾燥した。反応後、水素（1Ｈ）核
磁気共鳴分析から末端のヒドロキシ基とアシルハライド
基が定量的にカップリングしていることを確認した。更
に、ＧＰＣ分析の結果、製造された三元ブロック共重合
体の数平均分子量は、ポリラクチドとポリエチレングリ
コールの分子量より大きいことを示し、単一パターンの
分子量分布を示した。これにより完全な三元ブロック共
重合体構造の生成を確認した。更に、実施例１と実施例
３で得られた物質を使用し、上記と同様な方法で合成
し、精製してそれぞれの生成物を得、同様な分析を行っ
て三元ブロックの生成を確認した。
【００３６】実施例５ 単量体としてグリコリド１３．９２０g（０．１２０モ
ル）及び開始剤として１，４−ブタンジオールを使用
し、反応温度が１７０℃であること以外は、実施例１と
同様な方法でポリグリコリド（ＰＧ）を製造した。開始
剤である１，４−ブタンジオールと単量体であるグリコ
リドのモル比を調節し、数平均分子量が５００〜３０，
０００であるＰＧを製造した。更に、製造した試料は、
実施例４と同様な製造方法を用いて実施例３で製造した
ｍＰＥＧ−ＣＯＣｌとカップリング反応させ、ポリエチ
レングリコール／ポリグリコリド／ポリエチレングリコ
ール三元ブロック共重合体を製造した。
ル）及び開始剤として１，４−ブタンジオールを使用
し、反応温度が１７０℃であること以外は、実施例１と
同様な方法でポリグリコリド（ＰＧ）を製造した。開始
剤である１，４−ブタンジオールと単量体であるグリコ
リドのモル比を調節し、数平均分子量が５００〜３０，
０００であるＰＧを製造した。更に、製造した試料は、
実施例４と同様な製造方法を用いて実施例３で製造した
ｍＰＥＧ−ＣＯＣｌとカップリング反応させ、ポリエチ
レングリコール／ポリグリコリド／ポリエチレングリコ
ール三元ブロック共重合体を製造した。
【００３７】実施例６ 単量体としてラクチド１２．０９６g（０．０８４モ
ル）と、グリコリド４．１７６g（０．３６０モル）を
使用し、反応温度が１４０℃であること以外は、実施例
１と同様な方法でポリラクチド／グリコリド（ＰＬ／Ｐ
Ｇ）の共重合体を製造した。開始剤である１，３−プロ
パンジオールと、単量体であるラクチドとグリコリドの
モル比を調節し、数平均分子量が５００〜３０，０００
であるＰＬ／ＰＧの共重合体を製造した。更に、製造し
た試料は、実施例４と同様な製造方法を用いて実施例３
で製造したｍＰＥＧ−ＣＯＣｌとカップリング反応さ
せ、ポリエチレングリコール／ポリグリコリド−ポリラ
クチド／ポリエチレングリコール三元ブロック共重合体
を製造した。
ル）と、グリコリド４．１７６g（０．３６０モル）を
使用し、反応温度が１４０℃であること以外は、実施例
１と同様な方法でポリラクチド／グリコリド（ＰＬ／Ｐ
Ｇ）の共重合体を製造した。開始剤である１，３−プロ
パンジオールと、単量体であるラクチドとグリコリドの
モル比を調節し、数平均分子量が５００〜３０，０００
であるＰＬ／ＰＧの共重合体を製造した。更に、製造し
た試料は、実施例４と同様な製造方法を用いて実施例３
で製造したｍＰＥＧ−ＣＯＣｌとカップリング反応さ
せ、ポリエチレングリコール／ポリグリコリド−ポリラ
クチド／ポリエチレングリコール三元ブロック共重合体
を製造した。
【００３８】実施例７ 単量体としてカプロラクトン１３．６８０g（０．１２
０モル）を使用し、反応温度が１４０℃であること以外
は、実施例１と同様な方法でポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）を製造した。開始剤である１，６−ヘキサンジオー
ルと、単量体であるカプロラクトンのモル比を調節し、
数平均分子量が５００〜３０，０００であるＰＣＬを合
成した。更に、製造された試料は、実施例４と同様な製
造方法を用いて実施例３で製造したｍＰＥＧ−ＣＯＣｌ
とカップリング反応させ、ポリエチレングリコール／ポ
リカプロラクトン／ポリエチレングリコール三元ブロッ
ク共重合体を製造した。
０モル）を使用し、反応温度が１４０℃であること以外
は、実施例１と同様な方法でポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）を製造した。開始剤である１，６−ヘキサンジオー
ルと、単量体であるカプロラクトンのモル比を調節し、
数平均分子量が５００〜３０，０００であるＰＣＬを合
成した。更に、製造された試料は、実施例４と同様な製
造方法を用いて実施例３で製造したｍＰＥＧ−ＣＯＣｌ
とカップリング反応させ、ポリエチレングリコール／ポ
リカプロラクトン／ポリエチレングリコール三元ブロッ
ク共重合体を製造した。
【００３９】
【発明の効果】本発明のポリエチレングリコール／ポリ
ラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラクト
ン）／ポリエチレングリコール三元ブロック共重合体の
製造方法は、従来のカップリング反応に比べて非常に高
い反応収率が得られ、本発明の三元ブロック共重合体
は、分子鎖の形態がエステル結合で連結し、体内の代謝
過程において人体に無害な形態で消滅し得る。このよう
な共重合体は、両末端に親水基を導入することにより、
生体材料をより効果的に親水化させることができる。更
に、ポリラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロ
ラクトン）とポリエチレングリコールの分子量調節を通
じて物性及び親水性を調節することができ、生体材料と
して多様に利用し得る。構造的に見れば、ヒドロゲルを
成す物質として、特に薬物放出材料として有用に使用し
得る。更に、得られた共重合体は熱的に安定であり、材
料の熱処理時に生ずる物性の低下を防止することができ
る。このような材料は、生体吸収性材料、組織工学用材
料、農薬又は医薬、薬剤の除放性マトリックスなどに広
範囲に応用し得る。
ラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロラクト
ン）／ポリエチレングリコール三元ブロック共重合体の
製造方法は、従来のカップリング反応に比べて非常に高
い反応収率が得られ、本発明の三元ブロック共重合体
は、分子鎖の形態がエステル結合で連結し、体内の代謝
過程において人体に無害な形態で消滅し得る。このよう
な共重合体は、両末端に親水基を導入することにより、
生体材料をより効果的に親水化させることができる。更
に、ポリラクチド（又はポリグリコリド又はポリカプロ
ラクトン）とポリエチレングリコールの分子量調節を通
じて物性及び親水性を調節することができ、生体材料と
して多様に利用し得る。構造的に見れば、ヒドロゲルを
成す物質として、特に薬物放出材料として有用に使用し
得る。更に、得られた共重合体は熱的に安定であり、材
料の熱処理時に生ずる物性の低下を防止することができ
る。このような材料は、生体吸収性材料、組織工学用材
料、農薬又は医薬、薬剤の除放性マトリックスなどに広
範囲に応用し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 朴 基東 大韓民国ソウル特別市瑞草区瑞草洞1333 新東亜アパート３棟710号 (72)発明者 李 秀洪 大韓民国ソウル特別市恩平区大棗洞14− 138 21／２
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１）〜（４）： ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （１） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＧ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （２） ＰＥＧ−ＣＯＯ−（ＰＬ／ＰＧ）−ＯＣＯ−ＰＥＧ （３） ＰＥＧ−ＣＯＯ−ＰＣＬ−ＯＣＯ−ＰＥＧ （４） （上記式中、 ＰＥＧは、ポリエチレングリコールであり、ＰＬは、ポ
リラクチドであり、ＰＧは、ポリグリコリドであり、そ
してＰＣＬは、ポリカプロラクトンである）で示される
共重合体からなる群から選択される生分解性三元ブロッ
ク共重合体。 - 【請求項２】 ＰＥＧの数平均分子量が、７５０〜１
０，０００である、請求項１記載の生分解性三元ブロッ
ク共重合体。 - 【請求項３】 ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラ
クチド／ポリグリコリド又はポリカプロラクトンの数平
均分子量が、５００〜３０，０００である、請求項１記
載の生分解性三元ブロック共重合体。 - 【請求項４】 一方の末端にアシルハライド基を有する
ポリエチレングリコールを、両方の末端にヒドロキシ基
を有する、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチ
ド／ポリグリコリド又はポリカプロラクトンと、ピリジ
ンの存在下でカップリングさせることを含む三元ブロッ
ク共重合体の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR6745/2000 | 2000-02-14 | ||
| KR1020000006745A KR100358027B1 (ko) | 2000-02-14 | 2000-02-14 | 의료용 생분해성 삼중블록 공중합체 및 그의 제조 방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001261838A true JP2001261838A (ja) | 2001-09-26 |
| JP3554282B2 JP3554282B2 (ja) | 2004-08-18 |
Family
ID=19646093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001033281A Expired - Fee Related JP3554282B2 (ja) | 2000-02-14 | 2001-02-09 | 医療用生分解性三元ブロック共重合体及びその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6476156B1 (ja) |
| JP (1) | JP3554282B2 (ja) |
| KR (1) | KR100358027B1 (ja) |
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| WO2007043486A1 (ja) * | 2005-10-05 | 2007-04-19 | Tokyo Cro, Inc. | 生体適合性ブロック共重合体、その用途および製造法 |
| JP2009523179A (ja) * | 2005-12-06 | 2009-06-18 | タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ | 生体吸収性化合物およびそれらを含む組成物 |
| JP2009261931A (ja) * | 2008-04-23 | 2009-11-12 | Tyco Healthcare Group Lp | 生体吸収性外科用組成物 |
| US7745546B2 (en) | 2001-01-24 | 2010-06-29 | Arizona Chemical Company | Hydrocarbon-terminated polyether-polyamide block copolymers and uses thereof |
| JP2018178072A (ja) * | 2017-04-13 | 2018-11-15 | 株式会社日本触媒 | 生体適合性医療用材料 |
| WO2019187569A1 (ja) * | 2018-03-30 | 2019-10-03 | 東レ株式会社 | 生分解性を有するブロック共重合体 |
| JP2021528535A (ja) * | 2019-03-26 | 2021-10-21 | エルジー・ケム・リミテッド | トリブロック共重合体およびその製造方法 |
| US11359057B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-06-14 | Lg Chem, Ltd. | Block copolymer |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100453130B1 (ko) * | 2001-11-21 | 2004-10-15 | 한국과학기술연구원 | 구조적 배열이 일정한 생분해성 락타이드(글리콜라이드또는 락타이드/글리콜라이드)/ε-카프로락톤 멀티블록공중합체 및 이의 제조 방법 |
| KR20030070623A (ko) * | 2002-02-26 | 2003-09-02 | 수언룽윈 | 미생물분해 합성수지와 식물성 섬유를 복합한 생분해성일회용 용기재료의 제조방법 |
| CN100503693C (zh) * | 2003-01-16 | 2009-06-24 | 同济大学 | 聚乳酸－聚醚嵌段共聚物三维多孔支架材料及其制备方法 |
| TWI248947B (en) * | 2003-07-21 | 2006-02-11 | Ind Tech Res Inst | Biodegradable copolymer, and polymeric micelle composition containing the copolymer |
| DE60308711T2 (de) * | 2003-12-22 | 2007-09-06 | Industrial Technology Research Institute, Chutung | Bioabbaubare Copolymere und diese Copolymere enthaltende polymere Micellen- Zusammensetzung |
| KR20050077916A (ko) | 2004-01-29 | 2005-08-04 | 학교법인 성균관대학 | ｐＨ 및 온도 민감성 하이드로겔 |
| US7151077B2 (en) * | 2004-03-29 | 2006-12-19 | Halliburton Energy Services, Inc. | Polymersome compositions and associated methods of use |
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