KR930003164B1 - 개선된 의료용 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)조성물 - Google Patents

개선된 의료용 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)조성물 Download PDF

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Abstract

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Description

개선된 의료용 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)조성물
본 발명은 의료용으로 사용될 때 기계적 성질과 생체분해성이 개선되고, 높은 생산성을 갖는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 조성물(PPE)의 생산방법에 관한 것이다.
중합체와 플라스틱은 여러가지 필요성에 의해 의약 또는 수술분야 등에 응용되어지고 있다. 어떤 경우엔 신체 내부에서의 내구성을 가장 필요로 할 수도 있으며, 또 다른 경우엔 생체분해성이 바람직할 수도 있다. 한편, 완전히 불활성인 것이 모든 경우에 절대로 필요한 것은 아니지만, 생체적합성(biocompatibility)은 모든 경우에 있어서 고려되어야 한다. 또한 물리적 강도나 탄성, 침투성이나 확산 전달 특성 및 가소성(plasticity)이나 성형력(formability)도 고려하여야 한다.
분해성에 대한 기준은 그 응용면에 따라 광범위하게 다룰 수 있으며, 심장판막이나 맥박조정기의 경우는 영구성을 매우 필요로 한다. 한편, 세포조직강화매트릭스의 조립에는 비교적 생체분해성이 없는 마이라 폴리에스테르(Mylar Polyester)와 같은 물질이 사용되며, 어떤 경우에는 상당히 분해가 빨리되는 물질이 필요한 경우도 있다. 분해되는 봉합사가 대표적인 것이며, 폴리글리콜린산이 가장 많이 사용된다. 관련있는 물질인 폴리젖산과 폴리무수물(polyanhydrides)은 몇일 내지 몇주에 걸쳐 계속 방출을 제공하는 약제전달 이식용 매트릭스로 광범위하게 사용되고 있다.
폴리젖산은 그의 가수분해 생성물인 젖산이 신체 내부에서 자연적으로 생성되는 물질이라는 점 때문에, 생체적합성 임플란트로 사용될 수 있다는 가장을 기초로 한 것이었다. 이물질이나 화학물질이 분해로 생기지 않는다는 점이 조직에 이식하였을 때 무해하므로 가장 중요한 점으로 여겨졌다.
이러한 이유로 크렙스싸이클(구연산 싸이클)의 화합물로부터 만들어지는 폴리에스테르와 같은 보통 신체내에 존재하는 물질을 생성하는 조직에서 용해되는 중합체류가 연구되어져 왔다. 이러한 류의 중합체들은 구연산, 씨스-아코니틴산, α-케토글루타린산, 숙시닌산, 푸마린산, 말린산과 옥살로 아세트산을 글리세롤, 글리세롤 에스테르, 프로필렌 글리콜, 만니톨과 소르비톨등 생리학적으로 이용가능한 폴리올 화합물과 반응시킴으로 얻을 수 있다.
이러한 중합체는 외과적 용도로 특히 뼈의 치료에 사용되고 있다. 비교적 저분자량의 점성 유체인 불포화 비닐류를 갖는 단량체로 구성된 화합물을 페이스트상으로 합성할 수 있고, 형상을 만들 수 있는 조성물로 사용될 수 있다. 상기 불포화 비닐류는 뼈시멘트 제조에서처럼 교차결합제(cross-linking agent)의 성질을 이용 조절하여 딱딱한 조성물을 형성시킬 수 있다.
외과적 용도의 중합체에 관한 현재까지의 연구의 몇가지 목적은 수술부위의 미적으로 만족할 만한 결과를 얻기 위하여 조성물의 생체분해성과 유연성을 조절하는데 있었다. 이러한 물질은 부상치료의 정확한 외과적 요구뿐 아니라, 군사력 이용의 병참술면에서도 필요한 것이다. 그러나 불행히도 현재까지의 외과치료 상태는 전도가 밝기는 하지만, 만족할 만한 상태까지는 아직 되지 않고 있다.
종래의 뼈 시멘트인 폴리메틸 메타크릴레이트(polymethyl methacrylate : PMMA)는 수술실에서 분말의 메틸메타크릴레이트를 소량의 벤조일 퍼록사이드와 액체 메틸메타크릴레이트 단량체와 함께 혼합하여 사용되어 왔다. 단량체는 활성 분자이며, 시간이 경과함에 따라 천천히 그 자신과 중합체를 이루기 때문에, 하이드로퀴논이 자발적인 자유기 중합반응을 방지하기 위해 첨가된다. 디메틸 톨루이딘(DMT)도 벤조일 퍼록사이드에 의한 자유기 형성의 시초온도를 내리기 위해 첨가된다. 액체와 분말이 의사에 의해 혼합될 때, 폴리메틸메타크릴레이트 분말은 부분적으로 메틸메타크릴레이트(MMA) 단량체의 용해작용에 의해 불투명한 점액질을 형성하게 된다. 이 혼합물은 자유기의 중합반응에 의해 약 10분내에 매우 딱딱한 물질이 된다. 원래의 미리 중합된 폴리메틸메타크릴레이트 분말은 화학적, 기계적으로 주변의 새로 형성된 폴리메틸 메타크릴레이트와 결합하게 된다.
폴리메틸 메타크릴레이트는 생물학적으로 분해되지 않는다. 조절가능한 생체분해성, 조직이나 뼈 등에 대한 높은 접착성, 필요한 시간안에 형태 이루기, 적당한 물리적 강도, 주변환경에 대한 안정성, 그리고 지속적으로 방출하는 약물, 호르몬, 성장인자, 그밖의 생물학적 활성물질등을 합체할 수 있는 능력등을 가진 생체분해성 있는 중합체는 뼈 시멘트의 대응과 방출조절 중합체에 유용하다.
특히 전망이 좋은 물질로는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)가 있다. 이것은 페이스트나 형상을 이루게 하는 퍼티의 제조에 적합한 분자량 범위의 크렙스 싸이클의 화합물중 하나로부터 합성되는, 생체적 합성 및 생체분해성인 중합체이다. 더욱이, 이러한 중합체류의 어떤 것은 불포화이므로 교차결합이 가능하다. 적당한 조건하에서는, 변형할 수 있는 덩어리를 여전히 생체분해성을 가지며 좋은 물리적 성질을 갖는 견고한 구조로 전환하는데, 교차결합성이 이용될 수도 있다.
폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 신체의 모든 세포에서 발견되는 탄소 4개의 분자인 푸마린산[C2H2(COOH)2]을, 글리세린과 유사한 물리적 화학적 성질을 갖는 탄소 3개의 분자인 프로필렌 글리콜[CH2(OH)CH2(OH)CH3]과 반응시킴으로 형성된다. 점액질인 프로필렌 글리콜과 백색분말인 푸마린산이 함께 혼합되어 가열되면, 푸마린산의 말단 카르복실기 하나는 프로필렌 글리콜의 말단 하이드록시기 하나와 반응한다. 물분자가 방출되면 푸마린산과 프로필렌 글리콜 분자는 공유결합으로 에스테르 이량체를 형성한다. 이량체는 둘다 자유 카르복실기와 자유 히드록시기를 가지고 있으므로 또다른 푸마린산 또는 프로필렌 글리콜 분자는 이 이량체와 반응하여 삼량체를 형성할 수 있고, 또 이러한 방식으로 사량체, 오량체 등을 형성 할 수 있다.
폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 프로필렌 글리콜(PG)이나 푸마린산(FA)과 전혀 다른 성질을 가지고 있다. 이것의 물리적 성질은 형성된 중합체의 분자량에 따라 다르다. 길이로 소수 단위체를 갖는 저분자량의 중합체로서 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 투명하고 노란 액체이다. 중합체 분자가 커질 때, 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 점점 더 점액성을 갖게 되어 상온에서 견고하고 노란 플라스틱을 형성하게 된다. 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 에탄올, 에틸, 아세테이트, 클로로포름, 에테르, 메틸메타크릴레이트 단량체등의 흔히 쓰이는 유기 용매에 의해 용해된다.
폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 선중합체(prepolymer)는, 생체분해성을 갖는 뼈 시멘트로서의 기능을 하는데, 중요한 두가지 화학적 성질을 가지고 있으며, 그것은 분해의 용이성과 각각의 서브유니트가 자유기 중합에 의한 중합체 형성을 위한 자리를 제공하는 푸마린산의 탄소-탄소 이중결합을 가지고 있다는 점이다.
발표된 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법에는 실리콘유에 현탁시키는 중합과 벌크 중합법(bulk polymerization)이 있다. “생물학적 중합체의 방출 조절시스템(2권, 11장, 170-184페이지, 1986년)”의 도날드 등에 의하면, 현탁중합에 있어서, 중합체는 디에틸 푸마레이트의 실리콘유에서의 용해성 때문에 유상에서 먼저 형성된다. 형성된 폴리에스테르가 고분자량에 이르게 되면, 글리콜 상에서의 용해가 더 쉬워져 중합이 글리콜에서 일어나게 된다. 중합은 180℃의 대기압에서 시작된다. p-톨루엔 설퓨린산이 산촉매로 사용된다. 이러한 조건에서 90시간 반응시키고, 반응혼합물은 20㎜Hg의 진공하에서 원하는 분자량이 될때까지 환류시킨다.
벌크중합에서는 반응물이 약 140℃로 가열된다. 이 과정에서 모여진 증류액은 약간의 디에틸 푸마레이트를 함유하는 에탄올이다. 만약 고체생성물이 요구되면, 증류탑(distillation column)을 이용하여 220℃ 이상의 온도에서 반응시킨다. 마지막 과정으로 진공하에서 용매를 제거한다.
두가지 방법 모두, 생성물의 분자량은 가해준 온도에서의 시간에 의해 결정된다. 고분자량의 물질이 요구되면, 녹는점이 80℃이고 상온에서 고체인 생성물이 될때까지 중합시키면 된다. 이를 위해 액체상의 저분자량 중합체와 용매에 용해되는 고분자량 중합체가 사용되어져 왔다. 이 액체는 뼈 시멘트를 형성하기 위해 칼슘카보네이트나 트리칼슘 포스페이트 같은 분말 충전물을 첨가함으로 페이스트 또는 퍼티(putty)로 전환될 수 있다. 뼈 시멘트 혼합물의 다른 성분은 상처부위에 사용되는 플라스틱 물질을 고형으로 전환시키기 위한 교차결합제가 있다. 조성물의 액체 성분을 이루는 폴리에스테르 분자간의 화학적 교차결합은 퍼록사이드 같은 자유기 생성제를 혼합물에 첨가시킴으로 개시된다. 중간정도의 교차결합은, 혼합물을 플라스틱 형에서 고체형으로 전환시키는 것이다. 교차결합이 광범위하고 완전히 일어나서 생성된 고체가 생물학적으로 분해되지 않게해서는 안된다.
“생물학적 중합체의 방출조절 시스템(2권, 도날드 엘 와이즈 등, 11장 170-184페이지)”과 “생물학적 분해성을 갖는 이식제를 위한 중합체의 합성과 성질(에이 씨 이베이 등, 505-509페이지)”에서 기술된 것처럼, 여러종류의 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 조성물이 뼈 시멘트와 생물학적 분해가 가능한 이식제로서 신체내에서 사용되기 위해 제조되어 왔다. 그러나, 이베이등(506페이지)과 와이즈 등에 의해 기술된 것처럼, 이러한 중합체 제조법 모두 교차결합과 기계적 강도에 문제점을 갖고있어, 딱딱하거나 무르거나 부드럽거나 너무 탄력있는 중합체를 형성하기 때문에, 뼈 시멘트로 사용되는데 적합한 분자량과 물리적 특성을 가지고 있는것을 만들 수 없다. 약 140℃ 이상의 온도에서 가열하는 동안 폴리프로필렌 글리콜이 증발하기 때문에, 폴리프로필렌 글리콜과 푸마린산의 개시비율을 유지하는 것이 상기의 방법에 의해 어려우므로 이 문제점들은 더 악화된다.
그러므로 본 발명의 목적은 뼈 시멘트 및 조직 이식체 같은 의료용에 적합한 기계적, 화학적 성질을 갖는 생체분해성과 생체적합성이 있는 중합체의 제공에 있다.
또 다른 본 발명의 목적은 의료용으로 사용되기에 적합한 분자량을 갖는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 중합체 제조방법, 더 나아가 조절가능한 교차결합정도와 분해성을 갖는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제조방법과 선정한 비율이 말단기와 분자량 범위를 갖는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 최소한의 저분자량과 최대한의 고분자량의 분자량 범위와 선정한 말단기의 비율을 갖는 재현성 있는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)와 그 제조방법에 관한 것이다. 중량평균 분자량(Weight average molecular weight : Mw)이 약 500 내지 3000이고, 수평균 분자량(number average molecular weight ; Mn)이 약 300 내지 2000인 조성물은 뼈 시멘트나 조직이식제 또는 접착제 등의 의료용에 특히 유용하다.
본 발명에 의하면, 종래의 것과는 달리, 특정 분자량 범위와 조성을 갖는 중합체를 제조할 수 있다. 프로필렌 글리콜과 푸마린산을 중합하는 방법은 세가지로 나뉜다. 비휘발성 개시물의 용융중합, 각 단계마다 중합체 말단에 2서브유니트씩 붙이는 단계중합과, 축합 부산물인 물분자가 반응중 제거될 수 있는 조건에서 반응시키는 과정이다. 이 후자의 반응은 물을 모집하는 트랩을 포함하는 밀폐계에서, 100℃ 내지 130℃의 온도로 폴리프로필렌 글리콜과 푸마린산을 반응시켜 최소한의 폴리프로필렌 글리콜만이 증발되게 한 후 180℃에서 1 내지 3시간 반응시키거나, 물을 공비 혼합물로서 배타적으로 제거할 수 있는 용매존재하에서 폴리프로필렌 글리콜과 푸마린산을 반응시킴으로써 가능하다.
여러가지 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 중합체는 가수분해를 잘 받도록 하는 젖산기를 포함하는 중합체와, 말레인산, 말레인산 무수물, 시트라코닌산 또는 시트라코닌산 무수물로 부터 푸마린산 대신 또는 함께 형성되는 중합체를 포함한다.
본 발명은 뼈 시멘트 조성물(BBCC), 조절된 약물방출전달체를 위한 중합체 매트릭스와 조직 접착제등의 생물학적으로 분해 가능하여 의료용으로 쓰이는 폴리(프로필렌글리콜 푸마레이트) 중합체의 합성방법과 그의 응용에 관한 것이다.
다음에 기술하는 것 들은 기계적 강도, 경도(consistancy : 고체 또는 페이스트), 분해성과 교차결합성 등의 면에서 중합체의 성질에 직접적 영향을 미친다고 밝혀진 것이다.
1. 중합체의 분자량 : 뼈 시멘트는 600 내지 3000의 중량평균 분자량을 가져야 한다. 분자량이 더 큰 중량체로 퍼티 페이스트(putty paste)로 사용될 수 없다. 분자량이 조금이라도 다르면 기계적 강도, 분해 속도 및 교차결합성에 지대한 영향을 미친다.
2. 중합체 분자량의 분산(다분산성 : polydispersity) : 고분자량 물질에 대한 저분자량 물질의 양이 증가되면 기계적 강도에 있어 큰 감소를 초래한다.
3. 중합체 말단기 : 두 가지의 말단기가 존재한다. 즉, 푸마린산이 말단기일 경우엔 카르복실산 말단기이고 프로필렌 글리콜이 말단기일 때 하이드록시 말단기이다. 카르복실산기(-COOH)는 매우 친수성이고, 강력한 수소결합을 형성하고, 높은 결합 에너지를 가지며 염을 형성하여 2가 이온(칼슘이온등)과 교차결합할 수 있다. 이것은 시멘트 혼합물에 칼슘이온이 존재할 때 무척 중요하다. 수산기는 친수성, 활성, 착성이 덜하며 수용액 조건에서는 염을 형성하지 않는다. 중합체의 성질은 이들 말단기의 비율에 따라 달아진다.
상술한 것같이 이베이등은 폴리(프로필렌 푸마레이트) 중합체(PPF)의 생물학적으로 부식할 수 있는 뼈 시멘트 매트릭스로서의 적합성에 대해 연구했다. 표 1a는 방법과 조건을 보여주며, 표 1b는 반응을 요약한 것이다. 중합체가 합성된 후에, 5%의 N-비닐-2-피롤리돈과 벤조일 퍼록사이드를 사용하여 교차 결합시켰다.
[표 1a]
축중합 방법의 요약
Figure kpo00001
a. 푸마린산-모노-에틸 에스테르를 치오닐 클로라이드로 처리하여 합성.
b. 푸마린산과 디사이클로헥실 카르보디이미드로 부터 그 위치에 생김.
c. 코모노머-피이드 방법(comonomer-feed technique)의 사용되었음.
d. 파라톨루엔 술폰산.
[표 1b]
반응의 요약
Figure kpo00002
에스테르화는 수평균분자량 6×106인 고분자량 물질을 생성한다는 것이 발견되었다. 수평균분자량 3600인 저분자량 물질도 같은 에스테르화 방법에서 생성되었다. 이 물질들을 교차 결합시킨 후, 이베이등은 결과적인 중합시스템이 응용면에 완전히 적합하지는 않다고 결론지었다. 고분자량 중합체는 너무 빨리 딱딱해졌고, 저분자량은 딱딱하게 되기까지 너무 오래걸려서 가열까지 필요했다. 수평균분자량이 3600 내지 6×106인 폴리(프로필렌 푸마레이트)가 생물학적으로 부식 가능한 시멘트로 적합하다고 제안되었다.
다른 연구에 있어서, 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 140℃ 이상에서 푸마린산을 프로필렌 글리콜과 불균질하게 반응시키는 용융축합(melt condensation)에 의해 제조되었다. 물분자는 중합체를 형성하는 반응동안 제거된다.
분자량, 말단기 비율과 다분산성을 조절해서 중합체를 얻기 위해서는, 반응이 진행되는 동안 프로필렌 글리콜과 푸마린산의 비율을 일정하게 유지시킬 필요가 있다. 과량의 프로필렌 글리콜(10%)이 일반적으로 첨가되지만, 반응동안 프로필렌 글리콜(끓는점 187℃)이 증발하기 때문에, 불균질 혼합물을 사용하는 용융 축합의 경우엔 푸마린산과 폴리프로필렌 글리콜의 비율을 조절하는 것은 어렵다. 따라서 생성물은 여러가지 양의 프로필렌 글리콜, 푸마린산과 푸마린산-프로필렌 글리콜 이량체등의 저분자량 분자를 포함한다.
본 발명은 개시물로 프로필렌 글리콜과 푸마레이트의 비휘발성 올리고머를 사용함으로서 용융축합동안 프로필렌 글리콜-푸마린산 이량체 형성의 문제점을 극복한 것이다. 이것은 프로필렌 글리콜과 그의 이량체가 없는 바람직한 중합체를 생성하기 위해 중합화하는 동안 화학량론적인 비율을 유지하게 한다.
비휘발성 개시물을 사용하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 용융축합 ; 비휘발성 개시물로 다음의 것이 있다.
1) 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트(PFP 삼량체)와 그의 더 긴 올리고머.
2) 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트(BPB 삼량체)와 그의 더 긴 올리고머.
3) 100 내지 5,000의 분자량 범위를 갖는 프로필렌 글리콜 올리고머 또는 짧은 중합체(폴리 프로필렌 또는 에틸 글리콜 등)
폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)는 다음에 의해 합성된다.
1) 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트(PFP) 삼량체나 하이드록시 말단기를 갖는 다른 올리고머를 푸마린산이나 디에틸 푸마레이트와 반응시킨다.
2) 하이드록시 말단기를 갖는 올리고머를 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트 삼량체나 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트(BPB : MPM) 삼량체 같은 카르복실산 말단기를 갖는 올리고머와 반응시킨다.
3) 100 내지 5,000의 중량 평균 분자량을 갖는 중합체 또는 비휘발성 프로필렌 또는 에틸렌 글리콜 올리고머를 푸마린산이나 PFP 삼량체 또는 칠량체등의 카르복실산 말단기를 갖는 올리고머와 반응시킨다.
분자량, 다분산성과 말단기를 반응물, 반응시간, 온도에 따른 비율로 조절된다.
본 발명은 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트(PEP) 삼량체나 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트(BPB) 삼량체를 번갈아가며 첨가하여 중합체가 각 단계마다 두 단위씩 증가함으로, 프로필렌 글리콜과 푸마린산간의 화학량론적인 비율을 유지하는 문제점을 극복한다.
폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 단계축합 : 1) 하이드록시 알킬 푸마레이트 에스테르 제조의 일반방법을 기술하는 위건트등의 방법(1967년 12월 26일 발표된 미국 특허 제 3,360,546)에 의해, 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트(PFP) 삼량체는 푸마린산과 프로필렌 옥사이드를 반응시킴으로서 제조된다.
Figure kpo00003
2) 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트(BPB) 삼량체는 프로필렌 글리콜과 말레익 무수물을 반응시킴으로서 제조된다.
Figure kpo00004
단계축합은 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트와 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트 삼량체 형성시 사용된 반응을 번갈아 적용하며, 오량체, 칠량체 등을 형성하기 위해 개시물로 PFP 또는 BPB(MPM) 삼량체를 사용하여 실시된다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
본 발명은 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 두 단계로 반응시키거나, 물과 공비 혼합물을 이루는 용매를 폴리 프로필렌 글리콜과 푸마린산으로 구성된 혼합물에 첨가함으로, 프로필렌 글리콜과 푸마린산의 화학량론적인 비율을 유지하는 문제점을 극복한다.
[조절되는 두 단계 축합, 증발 합성]
푸마린산과 프로필렌 글리콜은 다음의 두 방법으로 특정 조건하에서 재현성을 가지고 반응된다.
a. 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 두 단계로 반응시킨다 ; 우선 프로필렌 글리콜이 증발되지 않는 100℃ 내지 130℃에서 10 내지 20시간 가열하여 투명한 혼합물을 얻은 후, 기대하는 생성물을 얻기위해 1 내지 2시간 180℃에서 그 혼합물을 가열한다.
b. 폴리 프로필렌 글리콜과 푸마린산과 혼합물에 물과 공비 혼합물을 이루는 용매를 첨가시킨다. 크실렌은 끊는점이 140℃ 주위이므로 좋은 용매이다.
[폴리 프로필렌 글리콜과 푸마린산 중합체 비율의 변화]
증가된 유연성등의 다른 성질을 갖는 불포화 중합체는 푸마린산 대신에 말레인산, 말레익 무수물, 시트라코닌산, 시트라코닉 무수물로 대치함으로 얻을 수 있다. 이 물질들은 푸마린산과 유사한 화학구조를 가지고 있으며, 무독성이지만 300℃에서 녹는 푸마린산과는 달리 140℃ 이하의 녹는점을 갖는다(말레인산 134℃, 시트라코닌산 95℃, 무수물은 산보다 더 낮은 융점을 갖는다). 따라서, 이 화합물들은 140℃ 이상에서 프로필렌 글리콜과 균질하게 반응한다.
중합체는 선행기술에 의한 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 뼈 시멘트의 단점중의 하나인 천천히 일어나는 생물학적 분해성을 극복하도록 제조될 수 있다. 선행기술의 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 대부분은 매우 천천히 일어나는 가수분해를 수반하는 식작용에 의해 제거된다. 가수분해 속도는 중합체가 약물운반체로 이용될 수 있도록 증가되어야 하며, 이것은 더 불안정한 결합을 제공하는 코모노머를 중합체에 도입시킴으로 가능하다. 예를들어, 젖산이나 글리콜린산과 공중합하면, 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)에 있는 결합보다 더 쉽게 가수분해 될 수 있는 젖산결합을 포함하는 중합체를 얻을 수 있다. BPB(MPM)-PFP 삼량체(1 : 1)는 촉매 존재여부에 상관없이 락타이드나 글리콜라이드의 여러양으로 반응될 수 있다.
공중합체에 있는 젖산이나 글리콜린산의 양은 0에서 95%까지 변화될 수 있지만, 증가된 젖산은 교차결합이 가능한 중합체의 이중결합수를 감소시킨다. 교차결합이 뼈 시멘트에 매우 중요한 반면, 약물전달체에는 덜 중요하다.
다음의 방법들은 국한되지 않는 실시예로 본 발명에 의한 중합체의 특징에 있어 유용하다.
중합체의 카르복실기를 알아보기 위해 페놀레드를 사용하여 0.1N 수산화나트륨으로 아세톤용액 적정을 했다. 전형적으로, 0.5g의 중합체는 10ml의 아세톤에 녹는다. 이 용액에 표준페놀레드 3방울을 첨가하여 격정했다.
원소분석은 글라브레쓰 실험실(녹스빌, 티엔)에서 실시되었다.
녹는점은 피셔-존슨 융점측정기에 의해 측정되었다. 적외선 분광검사법은 펄킨-엘머 1420 분산 분광 광도계를 사용하였다.
중합체의 분자량은 LKB-2140 다이오우드 다중파장 자외선 검출기를 장치한 펄킨-엘머 장치에 있는 겔투과 크로마토그라피에 의해 클로로포름용액(10㎎/ml)에 있는 폴리스티렌 표준에 대하여 결정되었다. 두 개의 펄킨-엘머 PL-겔(10㎛) 칼럼(축출한계 : 300-1,500,000)이 연속적으로 연결된 것이 사용되었다. 유출속도는 1.5ml/분이었다.
증기 삼투압계(VPO)는 디지탈 미터 06.00형이 장치되어 있는 크나우어 삼투압계 11.00형(크나우어, 서독)이 사용되었다. 클로로포름에 있는 시료(15㎎/g)는 45℃ 클로로포름에서 측정되었다. 분자량을 결정하기 위해 분자량이 210 내지 10,000인 폴리에틸렌 글리콜 표준(폴리싸이언스)을 이용하여 검량선을 만들었다. 기계적 강도는 1% 벤조일 퍼록사이드와 0.2% 디메틸 톨로이딘과 교차배열된 33% 칼슘 포스페이트, 33% 트리칼슘 포스페이트, 5% 메틸메타크릴레이트(MMA)와 28% 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)로 구성된 ASTM 표준 F451-76 PPF 원통형 표준(6×12㎜)을 이용하는 인스트론 1131 시험 시스템으로 측정된다.
[실시예 1]
비휘발성 글리콜을 사용한 폴리 프로필렌 글리콜 푸마레이트(PPF)의 합성.
(가) PFP 삼량체 또는 BPB(MPM) 삼량체와 푸마린산으로부터의 PPF 합성
PFP 삼량체와 BPB(MPM) 삼량체는 푸마린산과 프로필렌 옥사이드의 반응과, 프로필렌 글리콜과 말레익 무수물의 반응으로 제조되었다. 이들 삼량체는 용융중합이나 단계중합에 의한 PPF 중합체를 합성에 사용된다.
[PFP 삼량체의 제조]
건조튜브가 있는 응축기와 교반기가 있는 1000ml 세목 둥근 플라스크에서, 1몰 푸마린산(116g)을 150ml의 4-메틸 2-펜타논에 녹인다. 플라스크는 가열 맨틀위에 둔다. 환류를 할 때 촉매로 3ml의 피리딘을 첨가한다. 프로필렌 옥사이드를 적하 깔대기로 천천히 떨어뜨린다. 과량의 프로필렌 옥사이드가 사용된다(150ml). 6시간 후 다시 150ml의 프로필렌 옥사이드를 적하한다. 반응을 20시간 진행시키면 반응혼합물은 고체 푸마린산이 전혀 없는 투명한 노란 액체가 된다. 즉시 300ml의 10% 인산수소나트륨 용액을 첨가한다. 혼합물은 1000ml 분액 깔대기에 놓고 격렬하게 흔든 후 방치하여 상이 현저히 분리될 때까지 기다리고, 아래의 수상을 버린다. 윗상은 생성물을 포함하며 500ml의 5% 염화칼륨 용액으로 두번 세척한다. 상들이 다시 분리되도록 방치한 후, 아래의 상은 버리고 윗부분의 상은 황산 마그네슘으로 여과한다. 생성물을 무게로 잰 1000ml 둥근 플라스크에 넣고 모든 용매가 제거될 때까지 회전 증발시킨다. 용매를 철저히 제거시키기 위해 결과 생성물을 동결 건조시킨다.
[BPB(MPM) 삼량체의 제조]
응축기가 있는 500ml 세목 둥근 플라스크에서, 1몰의 말레익 무수물(98g)을 100ml의 톨루엔에 용해시킨다. 플라스크를 100℃ 유욕에 담근다. 0.5몰의 프로필렌 글리콜(39g)을 이 밀폐된 계에 천천히 적하한다. 반응이 진행되는 약 24시간 동안 계속 반응물을 젓는다. 적당시간 후, 반응용기를 유욕에서 꺼내어 1000ml 분액 깔대기에 넣고 두 상이 생길 때까지 방치한다. 아랫상은 에테르에 용해되어 있는 생성물을 포함한다. 윗상은 버린다. 헥산을 에테르 반응혼합물에 첨가하고 다시 상이 분리되도록 방치한다. 생성물이 들어있는 아랫상을 무게를 잰 둥근 플라스크에 넣고, 모든 과량의 용매가 제거될 때까지 회전 증발시킨다. 용매를 완전히 제거하기 위해 동결 건조시킨다.
[PFP 삼량체와 푸마린산(1 : 0.65)의 반응]
작은 자석교반기가 장치된 큰 시험관에서 3.25g 푸마린산을 10g을 PFP삼량체에 첨가한다. 시험관을 100℃ 유욕에 넣어 격렬히 젓는다. 20분마다 반응으로 생긴 물은 휴지로 시험관 안을 닦아 줌으로서 제거한다. 시료는 긴 파스퇴르 피펫으로 취한다. 2시간 후 시험관을 유욕에서 빼낸다. PFP 삼량체와 푸마린산을 다른 비율로, 비슷한 방법으로 반응을 시킨다. 표 2는 PFT와 푸마린산의 반응에 관한 것이다.
[표 2]
PFP와 푸마린산의 반응a
Figure kpo00007
a. 180℃ 대기압에서 2시간 동안의 반응
산의 양과 상대적인 미반응 푸마린산의 백분율은 삼량체에 비해 푸마린산의 양을 증가시킴에 따라 증가한다. 기계적 강도 또한 산의 양이 증가함에 따라 증가하는데, 이는 중합체의 산말단기가 그의 수소결합이 증가하므로 기계적 강도에 영향을 주기 때문인 것 같다. PFP : 푸마린산 중합체(1 : 0.65)는 가장 적은 미반응 산을 가지며 높은 기계적 강도를 갖는다. 중합체의 분자량 분배도 유사하다. PFP : 푸마린산은 네개의 같은 부분으로 구성되어 있다. PFP : 푸마린산(1 : 0.5)로부터 생성된 PFP에 대해서는 분자량 비율(중량평균분자량/수평균분자량)이 28% : 1964/1616, 29% : 896/884, 26% : 569/550과 16% : 244/215였다. PPF의 중합반응속도는 표 3과 표 4에 나타내었다.
[표 3]
PPF 삼량체와 푸마린산 반응의 시간 의존도와 재현성
(180℃, 대기압, 이중시료)
Figure kpo00008
(1) PFP 삼량체와 푸마린산의 반응(1 : 1)
Figure kpo00009
(2) PFP 삼량체와 푸마린산의 반응(1 : 0.5)
Figure kpo00010
[표 4]
PFP 삼량체와 푸마린산의 반응시간에 따른 분자량
Figure kpo00011
중합체의 분자량은 2 내지 4시간 사이에 점차로 증가한다. 중량 평균 분자량은 변화가 없는 반면 수 평균 분자량은 약간 변하였으며, 이는 이 반응이 반응시간에 민감하지는 않다는 것을 의미한다.
따라서 중합체 제조가 간단해진다. 2시간 후에 생긴 중합체는 여전히 액체이고 페이스트상으로 사용될 수 있으며, 기계적강도는 15.5MPa였다. 180℃에서 2시간 동안 PFP 삼량체 : 푸마린산의 몰랄비율이 1 : 0.65로 반응시켜 얻은 PPF는 모든 파라미터의 재현성을 보여주며, 기계적 강도는 12.5에서 15MPa사이어다.
(나) BPB(MPM) 오량체와 푸마린산, 푸마린 2산 또는 BPB(MPM) 삼량체로부터의 PPF 합성
PPF를 바라는 대로 합성하기에 유용한 또다른 비휘발성 디알콜은, 프로필렌옥사이드와 반응한 후의 BPB(MPM) 삼량체로부터 유도된 BPB(MPM) 오량체이다. 이 오량체는 이중산, 푸마린산 또는 BPB(MPM) 삼량체와 반응한다. 표 5는 시간에 따른 BPB(MPM) 오량체와 푸마린산의 반응결과이다.
[BPB(MPM) 오량체와 푸마린산(1 : 0.65)의 반응]
이 반응은 2g의 푸마린산을 10g의 BPB(MPM) 오량체에 첨가한다는 점을 제외하고는 PFP 삼량체와 푸마린산의 반응과 똑깥이 진행시키는 것이다. 여기서도, 개시물의 적당한 화학량론적 양인 여러 비율로 반응시켜 본다.
[표 5]
BPB(MPM) 오량체-푸마린산 중합의 분자량과 산의 양의 재현성
(180℃, 대기압, BPB(MPM) 오량체와 푸마린산의 몰랄비율 1 : 0.65)
Figure kpo00012
* : 점도가 너무 높음.
반응 한시간 후의 분자량은 일정하다. 이 반응에 의한 수평균 분자량은 PFP 삼량체를 사용한 반응보다 더 컸으며, 이는 분자량이 더 큰 개시물을 썼으므로 당연한 것이라 하겠다(오량체 중량 평균 분자량 388, 삼량체 중량 평균 분자량 232).
(다) PFP 삼량체와 디에틸 푸마레이트로부터의 PFP 합성
PFP 삼량체를 디에틸 푸마레이트와 반응시킴으로서 PPF를 제조했다. PFP 삼량체 : 디에틸 푸마레이트(1 : 0.7)를 180℃ 대기압에서 자석 교반기를 장치한 둥근 플라스크에서 반응시켰다. 2시간 후 중량평균분자량/수평분자량은 637/341 ; 4시간 후, 2005/256 ; 6시간 후 2526/297.
이 중합은 상당히 큰 분자량의 물질을 내었지만, 겔의 경도를 가지고 있어 의료용으로 쓰기엔 적합하지 않다.
(라) PFP와 BPB(MPM) 삼량체의 합성
PFP와 BPB(MPM) 삼량체의 반응으로 PPF를 제조했다. PFP와 BPB(MPM) 삼량체는 서로 섞이므로 이 반응은 균질 반응이다. 반응은 2시간동안 180℃에서 실시했으며, PFP 삼량체 : BPB(MPM) 삼량체(1 : 1) 반응은 상당히 큰 재현성을 표 6에서 보여준다.
[BPB(MPM) 삼량체와 PFP 삼량체(1 : 1)의 반응]
이 반응 또한 PFP삼량체와 푸마린산의 반응과 유사하다. 그러나, 이 반응은 두 개시물이 액체이므로 불균질하다가 보다는 균질한 반응이다. 1 : 1의 비율이 되기 위해서는 5g의 PFP 삼량체를 5.86g BPB(MPM) 삼량체와 반응시킨다. 여러비율의 조합을 위해서는 그 양도 따라서 변한다.
[표 6]
BPB(MPM)과 PFP 삼량체 반응의 시간에 따른 분자량
(180℃, 대기압, MPM : PFP=1 : 1)
Figure kpo00013
* : A시료의 산량 : 60분, 1.46 ; 90분, 1.51 ; 120분, 1.43mmol COOH/g
60분 후 분자량은 같았다. 중합체는 페이스트상으로 사용되기 위해 액상으로 남아았다. 기계적 강도와 산량은 50 내지 120분 동안 반응한 중합체와 유사하다(11.4-13.4MPa). 기대한 대로 BPB(MPM) : PFP의 비율이 높을 수록 산량이 높았다. 선중합체간의 비율의 영향은 표 7에 나타내었다.
[표 7]
BPB(MPM)과 PFP의 여러몰랄 비율에 따른 분자량, 산량과 기계적 강도
(180℃, 90분간 대기압)
Figure kpo00014
* 이중시료
반응이 더 낮은 온도(140℃)에서 진행되면, 기계적 강도가 적은 저 분자량 중합체가 얻어진다. (표 8)
[표 8]
BPB(MPM)과 PFP 삼량체의 반응
(90분간, 대기압, 140℃)
Figure kpo00015
(마) 고분자량 올리고머로부터 PPF합성
최소한의 저분자량 부분을 가진 더 큰 분자량의 PPF는 단계중합으로 만들어진 더 큰 분자량의 올리고머를 이용하여 비휘발성 개시물로부터 합성될 수 있다. PFP 삼량체를 여러비율로 PFP 오량체와 반응시키고, 시간에 따른 연구를 했다. (표 9와 10)
[PFP 삼량체와 PFP 오량체(1 : 1)의 반응]
이 실시과정은 BPB(MPM) 삼량체와 PFP 삼량체간의 반응과 비슷하며, 균질하다. 작은 자석 교반기가 장치된 큰 시험관에서, 5g의 PFP 삼량체를 9.2g의 PFP 오량체에 넣었다. 시험관을 180℃ 유욕에 담그고, 2시간 또는 관찰하는 시간동안 교반하였다. 과량의 물을 제거하기 위해 휴지로 시험과 내벽을 닦았다. 여러 화학량론적 비율로 상기 실시예와 유사하게 반응시켰다.
[BPB(MPM), 삼량체와 BPB(MPM) 오량체(1 : 1)의 반응]
상기한 것처럼 2.5g의 BPB(MPM) 삼량체와 3.6g BPB(MPM) 오량체를 반응시켰다.
[PFP 칠량체와 PFP 구량체(0.75 : 1) 의 반응]
상기한 것처럼 2g의 PFP 칠량체와 3.19g의 PFP 구량체를 반응시켰다.
[표 9]
PFP 삼량체와 PFP 오량체의 반응
(180℃, 대기압)
Figure kpo00016
[표 10]
PFP 삼량체와 PFP 오량체(1 : 1)의 시간에 따른 반응
(180℃, 대기압)
Figure kpo00017
카르복실 말단기의 몰랄비율이 더 큰 개시물로 만든 중합체는 산량이 더 많다. 또, 일반적으로 오량체 대 삼량체의 몰랄비율이 더 클수록 생성된 중합체의 분자량은 더 크다. 시간에 따른 측정결과 중합체의 연장은 시간에 따라 상당히 일정하다. 유사한 실험 BPB(MPM) 삼량체와 BPB(MPM) 오량체를 개시물로 사용하여 실시했다. (표 11과 12)
[표 11]
BPB(MPM) 삼량체와 BPB(MPM) 오량체의 반응(180℃, 1시간,대기압)
Figure kpo00018
[표 12]
BPB(MPM) 삼량체와 BPB(MPM) 오량체(1 : 1)의 시간에 다른 반응
(180℃, 대기압)
Figure kpo00019
대적인 개시물의 카르복실 말단기의 양이 클때, 생성된 중합체의 산량이 최대로 된다. 또한, 반응 후 90~105분에서는 분자량이 매우 증가된 것이 관찰되었다. 개시물의 비율을 변화시켜도 생성 중합체의 분자량은 크게 변화되지 않는다.
PFP는 고분자량 비휘발성 올리고머로부터 합성될 수 있다 ; BPB(MPM) 오량체를 여러비율로 PFP 오량체와 반응시키고, PFP 단량체를 PFP 삼량체와 PFP 칠량체와 반응시킨다. 결과를 표 13과 14에 나타내었다.
[표 13]
BPB(MPM) 오량체와 PFP 오량체의 반응에 따른 분자량, 산량과 기계적 강도
(180℃, 30분,대기압)
Figure kpo00020
[표 14]
더 큰 PFP 올리고머간의 반응에 다른 분자량, 산량, 기계적 강도
(180℃, 대기압, 30분)
Figure kpo00021
전에 보인것처럼 개시물의 카르복실산 말단기의 비율이 증가하면 생성된 중합체의 산량은 증가한다. 더우기, 개시물의 분자량이 커질수록, 생성된 중합체의 분자량은 더커진다.
(바) 폴리(에틸렌 글리콜) 또는 폴리(프로필렌 글리콜)로부터의 PPF 합성
PPF는 프로필렌 글리콜보다 더 긴 저분자량 폴리(프로필렌 글리콜)이나 프로필렌 글리콜보다 더 긴 저분자량 폴리(프로필렌 글리콜)이나 폴리(에틸렌 글리콜)을 이용하여 높은 재현성을 가지고 합성되었다.
분자량이 100 내지 10,000인 폴리(프로필렌 글리콜)과 폴리(에틸렌 글리콜) 중합체는 구매가능하다(앨드리히 화학사, 밀와우키, 더블류아이 ; 폴리사이언스사, 와링통, 피에이) 이들 중합체는 높은 끊는 점(300℃)을 가지므로 개시물이 증발하는 문제는 없앨 수 있다.
폴리(에틸렌 글리콜)-중량 평균 분자량이 300 또는 600을 푸마린산이나 디카르복실산 올리고머와 반응시켰다. (예를 들면, BPB(MPM) 삼량체와 PFP오량체). 또, 프로필렌 글리콜 대신 폴리프로필렌 글리콜을 푸마린산과 반응시킨다. 이 물질들은 비휘발성이므로 반응계를 밀폐할 필요가 없으며, 이 반응으로 생성된 물은 개시물의 화학량론적 비율을 변화시키지 않고 증발시킬 수 있다.
자석 교반기가 장치된 100ml 둥근 플라스크에서 분자량 300인 10g 폴리(프로필렌 글리콜)을 3.9g의 푸마린산에 첨가했다. 플라스크를 180℃ 유욕에 담근 후, 2.5시간 반응시켰다. 또한, 분자량 600인 10g의 폴리(프로필렌 글리콜)을 1.9g의 푸마린산에 첨가했고 180℃에서 2.5시간 반응시켰다.
비휘발성 글리콜인 폴리(프로필렌 글리콜) 300 또는 600과 폴리(에틸렌 글리콜) 300 또는 600을 반응시킨 결과는 표 15이다.
[표 15]
푸마린산과 폴리(프로필렌 글리콜)(1 : 1)의 반응에 따른 분자량과 산량
(180℃, 대기압, 2.5시간)
Figure kpo00022
폴리(프로필렌 글리콜)의 분자량이 증가함에 따라 생성되는 중합체의 분자량은 증가한다. 이 중합체의 경도는 디에틸 푸마레이트와 PFP 삼량체로부터 형성된 겔 같은 중합체와 유사하다. 이들 중합체는 아세톤에 겨우 녹으므로 적합하지 않다.
[실시예 2]
PFP,BPB(MPM) 삼량체로부터의 PPF 단계중합
[PFP 오량체 제조]
응축기와 자석교반기가 장치된 1000ml 세목둥근 플라스크에서 3몰 말레익 무수물을 300ml 톨루엔에 용해시킨다. 플라스크를 110℃로 유지되는 유욕에 담근 후, 환류시키고 1몰 PFP 삼량체를 피펫을 이용하여 천천히 첨가한다. 반응을 24시간 진행시킨 후, 유욕에서 플라스크를 꺼내고, 그 혼합물을 1000ml분액 깔대기에 넣는다. 상이 현저히 분리되면, 아랫상은 에테르에 용해되어 있는 것이고, 윗상인 톨루엔은 버린다. 헥산을 에테르상에 가하여 상이 분리될 때까지 기다린 후, 아랫상을 무게를 잰 둥근 플라스크에 넣어 과량의 용매를 제거하기 위해 회전증발시킨다. 생성물을 동결 건조시킨다.
[PFP 칠량체의 제조]
칠량체 제조방법은 PFP 삼량체 제조와 유사하지만, 개시물이 액체인 PFP 오량체와 프로필렌 옥사이드이므로, 반응은 균질하다. 1몰 오량체는 4-메틸 2-펜타논에 녹는다. 3ml 피리딘은 환류중에 첨가하고, 과량의 프로필렌 옥사이드를 천천히 적하한다. 이 반응은 균질하므로, 더 짧은 시간인 10시간이 반응을 완결시키는데 필요하다.
[PFP 구량체의 제조]
PFP 구량체 제조법은 PFP 오량체 제조법과 동일하다. 3몰 말레익 무수물을 톨루엔에 용해시킨다. 1몰 PFP 칠량체를 천천히 첨가한다. 이 반응은 24시간 계속된다.
[PFP 십일량체의 제조]
PFP 십일량체의 제조는 PFP 칠량체 제조와 같다. 1몰의 PFP 칠량체는 4-메틸 2-펜타논에 용해한다. 3ml피리딘을 환류중에 첨가한다. 프로필렌 옥사이드를 반응 용기에 천천히 적하하고, 반응을 10시간 계속시킨다.
중합의 각 단계에서 생성된 올리고머의 분석은 표 16이다.
[표 16]
PFP를 개시물로 이용한 PFP의 단계중합으로 얻은 중합체의 분석
Figure kpo00023
분자량은 가스투과 크로마토그라피와 증가삼투압 측정기로 결정했다. 저 분자량 올리고머를 측정할 땐 오차가 크므로 두 방법 모두 정확하지는 않으나 대강의 영향은 알 수 있다. 산량은 분자량의 계산치와 분명한 관계성을 보인다.
모든 올리고머는 가스투과 크로마토그라피의 크로마토그램에서 단일 피크를 나타내었으며, 이는 순수물질임을 말해준다. 기계적 강도는 흥미롭다 : 산 말단기가 있는 올리고머는 수산 말단기가 있는 올리고머 보다 기계적 강도가 크다. 더욱이 분자량이 증가하면 기계적 강도도 증가한다. 유사한 결과는 표 17에서 BPB(MPM) 삼량체의 단계 중합결과에 나타난다. 삼량체는 산-말단기가 많지만, 낮은 기계적 강도를 나타낸다.
[BPB(MPM) 오량체의 제조]
응축기와 자석 교반기가 장치된 1000ml 세목 둥근 플라스크에서, 1몰 BPB(MPM) 삼량체를 500ml 4-메틸 2-펜타논에 용해시킨다. 환류시 3ml피리딘을 촉매로 첨가시킨다. 적하 깔대기로 과량의 프로필렌 옥사이드를 천천히 적하시킨다. 10시간 후, 프라스크를 유욕에서 빼내고, 300ml의 10% 인산 수소나트륨을 1000ml 분액 깔대기에 들어있는 혼합물에 첨가한다. 격렬히 흔든 후 상이 분리되도록 방치하고 아래의 수상은 버린다.
생성물을 포함하는 윗상은 5% 염화칼륨용액으로 두번 세척한다. 다시, 깔때기를 상이 분리되도록 방치한다. 윗상을 황산 마그네슘으로 여과한 후, 무게를 잰 둥근 플라스크에 넣고 회전 증발시킨다. 용매를 완전히 제거하기 위해 동결건조시킨다.
[BPB(MPM) 칠량체의 제조]
BPB(MPM) 칠량체의 제조법은 BPB(MPM) 삼량체 제법과 유사하지만, 프로필렌 글리콜이 아닌 BPB(MPM) 오량체가 개시물로 사용된다. 응축기와 자석교반기가 장치된 1000ml 세목둥근 플라스크에서 3몰 말레의 무수물을 톨루엔에 용해시킨다. 환류시, 1몰 BPB(MPM) 오량체를 천천히 첨가한다. 반응을 24시간 진행시킨 후, 플라스크를 유용에서 빼낸다.
[BPB(MPM) 구량체의 제조]
BPB(MPM) 구량체 제조법은 BPB(MPM) 오량체 제법과 동일하다. 1몰 BPB(MPM) 칠량체는 메틸펜타논에 용해된다. 환류시, 3ml 피리딘을 첨가하고, 프로필렌 옥사이드를 천천히 적하하며 반응을 10시간 진행시킨다.
[BPB(MPM) 십일량체의 제조]
BPB(MPM) 십일량체의 제법은 BPB(MPM) 칠량체 제법과 같다. 3몰 말레익 무수물을 톨루엔에 용해시킨다. 환류시, 1몰의 BPB(MPM) 구량체를 천천히 가한다. 반응을 24시간 진행시킨다.
[표 17]
BPB(MPM) 개시물로 하는 PFP의 단계중합에 의해 생성된 중합체의 분석
Figure kpo00024
중합체의 기계적 강도가 산 말단기의 갯수와 분자량이 증가함에 따라 증가될 수 있는 것은 분명하다. 올리고머에 대한 기초 분석결과는 계산치와 비슷하며 표 18에 나타내었다.
[표 18]
단계축합의 생성물에 대한 기초분석
Figure kpo00025
[실시예 3]
프로필렌 글리콜과 푸마린산의 조절된 반응으로 생성되는 PPF
(가) 두 단계 반응
고 분자량의 PPF는 조절 가능한 두 단계 반응으로 합성되는데, 그 반응은 푸마린산과 프로필렌 글리콜(1 : 1 또는 1 : 1.05 비율)의 혼합물을 130℃에서 10시간 반응시킨 후 180℃에서 2시간 더 반응시키는 것이다. 표 19에서 알 수 있듯이 두 단계 중합의 생성물은 적은 산량을 가지며, 이는 고분자량의 단편이 형성되었고, 반응 후 미반응된 푸마린산이 적다는 것을 의미한다.
[두 단계 방법에 의한 PPF제조]
기계적 교반기와, 응축기, 물을 모집하기 위한 트랩과 온도계가 장치된 1000ml 세목둥근 플라스크에서, 1.05몰 프로필렌 글리콜과 1몰 푸마린산을 섞는다. 이 플라스크를 130℃ 맨틀에 놓고, 전 반응계를 절연 물질로 싸서 반응을 시작한다. 반응물을 10시간 동안 계속 젓고, 온도는 130℃로 유지한다. 플라스크의 내용은 투명해야 한다. 반응 혼합물을 130℃까지 가열하고 다시 2시간 더 반응을 진행시킨다. 투명한 점액성 있는 액체가 얻어진다.
[표 19]
프로필렌 글리콜과 푸마린산(1.05 : 1)의 두단계 중합(130℃에서 10시간-180℃에서 2시간 대기압)
Figure kpo00026
* 첫 단계 반응(10시간, 130℃)후의 중합체의 분자량은
Mw
Figure kpo00027
450, Mn
Figure kpo00028
250
(나) 공비 혼합물 존재하에서의 반응
반응 중 과량의 물과 공비 혼합물을 형성하기 위해 크실렌을 사용하여 합성된 PPF는 표 20에서 알 수 있듯이 고 분자량을 나타내었다. 이 방법으로 제조된 PPF는 무색 투명하고, 바람직한 점도를 가지며 과량의 푸마린산이 전혀 없었다. 프로필렌을 글리콜과 크실렌 존재하에서 푸마린산과 반응시킨 것은 다음과 같다 : 기계적 교반기, 응축기와 트랩이 있는 1000ml 세목둥근 플라스크에서, 1몰 푸마린산을 1몰 프로필렌 글리콜에 가하였다. 0.25ml 황산을 촉매로 가하였다. 파라톨루엔 100ml 크실렌이 첨가되고, 플라스크를 140℃이상의 유욕에 담가 빨리 교반한다. 클실렌과 물의 2상계가 트랩으로 모집된다. 16시간 후, 18ml의 물이 트랩의 아랫상으로 모집되었다. 플라스크에 남아있는 크실렌을 가만히 따르고, 반응 생성물인 무색 투명한 점액성 물체를 핵산(2×300ml)으로 추출한다.
중합체를 회전 증발시켜 오일 펌프(＜0.1mmHg)를 이용하여 건조시킨다. 생성물의 산량을 가스투과 크로마토그래피로 분석하였다.
[표 20]
크실렌 존재하의 푸마린산a과 프로필렌 글리콜b의 반응*
Figure kpo00029
*a : b의 몰랄 비율 1 : 1로 16시간 동안 크실렌을 환류시킴.
[실시예 4]
[가수분해를 받기 쉬운 중합체]
폴리락타이드가 BPB(MPM)과 PFP의 중합체로 도입되면 분해성이 증가된다. 락타이드를 1.0% 안티모니 트리플루오라이드와 140℃에서 6시간 반응시키거나, 안티모니 트리플루오라이드 존재하에서 BPB(MPM)과 PFP를 반응시킨다.
반응에서의 PFP와 BPB(MPM)의 비율은 1 : 1이다. 이 반응의 생성물이 아세톤에 완전히 녹으면 폴리락타이드는 생성된 중합체에 완전히 도입된 것이다. PFP/BPB(MPM) 혼합물을 180℃에서 3시간 반응시킨다. 같은 몰랄농도의 BPB(MPM)과 PFP 삼량체를 95%까지의 여러농도인 락타이드인 글리콜라이드와 반응시킴으로 공중합을 실시한다.
(가) 촉매로 안티모니 트리풀루오라이드를 사용한 BPB(MPM), PFP와 락타이드나 글리콜라이드의 반응
반응준비는 모든 시료에 있어 비슷하다. 각 반응을 고진공에서, 140℃에서 22시간 진행시킨 후, 220℃에서 2시간 더 진행시켰다. 이 반응들은 자석 교반기가 장치된 큰 시험관에서 진행되었다. 사용된 1%안티모니 트리플루오라이드와 BPB(MPM)/PFP/락타이드의 비율은 다음과 같다.
1 : 1 : 1 2.79g BPB(MPM), 2.32g PFP, 1.44g 락타이드, 0.014g 안티모니 트리플루오라이드
1 : 1 : 2 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 2.88g 락타이드, 0.029g 안티모니 트리플루오라이드
1 : 1 : 4 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 5.76g 락타이드, 0.058g 안티모니 트리플루오라이드
1 : 1 : 8 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 11.52g 락타이드, 0.115g 안티모니 트리플루오라이드
사용된 1% 안티모니 트리플루오라이드 BPB(MPM)/PFP/글리콜라이드의 비율은 다음과 같다.
1 : 1 : 1 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 1.16g 글리콜라이드, 0.012g 안티모니 트리플루오라이드
1 : 1 : 2 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 2.32g 글리콜라이드, 0.23g 안티모니 트리플루오라이드
1 : 1 : 4 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 4.64g 글리콜라이드, 0.046g 안티모니 트리플루오라이드
1 : 1 : 8 2.72g BPB(MPM), 2.32g PFP, 9.28g 글리콜라이드, 0.093g 안티모니 트리플루오라이드
이 중합체들의 가스투과 크로마토그라피, 산량, 융점, 적외선 스텍트럼, 수소-핵자기 공명으로 분석되었으며 용해도도 측정되었다. 폴리(락타이드)는 아세톤, 에테르, 메탄올에 용해되지 않고, 폴리(글리콜라이드)는 에테르 클로로포름, 아세톤, 테트라 하이드로퓨란(THF), 에탄올, 메탄올, 톨루엔, 헥산에 불용이기 때문에 락타이드나 글리콜라이드 모두가 중합체에 도입되었는지의 여부를 알아보는데 용해도가 쓰일 수 있다.
[표 21]
락타이드를 포함하는 중합체의 용해도a
Figure kpo00030
+ 완전용해
－ 완전불용
+/－ 대부분 용해
a. 140℃에서 22시간 → 220℃에서 2시간
b. 백색침전
c. 볼텍싱후 탁한 용액
[표 22]
PFP-BPB(MPM)-락타이드 공중합체의 분자량
Figure kpo00031
[표 23]
글리콜라이드 함유시로의 용해도
Figure kpo00032
+ 완전용해
－ 완전불용
+/－ 대부분 용해
a. 볼텍싱전 탁한 용액
b. 백색침전
[표 24]
PFP-BPB(MPM)-글리콜라이드 공중합체의 분자량a
Figure kpo00033
a. 중합체가 클로로포름에 쉽게 용해되지 않고 매우 점도가 높았으므로, 산량과 융점을 측정하는 것이 어려웠다. 30%와 60% 젖산의 공중합체는 아세톤과 클로로포름에 완전히 용해한다. 중합체가 투명하고 균일한데, 이것은 락타이드가 중합체구조에 완전히 도입된 것을 의미한다. BPB(MPM)과 PFP는 삼량체를 대기압, 180℃에서 90분간 락타이드와 반응시켜면(1 : 1 : 1), 반응의 75 내지 90분 사이에서 분자량이 급격히 증가한다 : 30분에 Mw/Mn이 371/213 : 45분에 427/216 : 60분에 513/259 : 75분엔 651/292 : 90분엔 1759/574이다. BPB(MPM) 오량체와 PFP 오량체가 180℃에서 90분간 1 : 1 : 1의 비율로 반응할때, 중합체의 분자량은 BPB(MPM)/PFP 삼량체와 락타이드 반응의 것보다 크다 : 30분에 Mw/Mn이 577/275이고 : 45분엔 657/323 : 60분엔 820/351 : 75분엔 925/380 : 90분엔 2009/466이다.
(나) 무수물 결합의 도입
자석교반기가 장치된 100ml 둥근 플라스크에서, 10mmol BPB(MPM)을 300mmol 폴리(4-비닐피리딘)에 가했다. 이 혼합물을 25ml 클로로포름에 용해시키고, 톨루엔이 있는 10mmol 포스겐 용액을 적하했다. 질수가스를 일정하게 주입하면서 25℃에서 3시간 반응물을 교반했다. 반응이 종결되고 고체를 흡입여과로 제거했다. 여과액은 과량의 용매를 제거하기 위해 회전 증발시키고, 생성물을 냉장보관했다.
(다) PPF의 다른 제조방법
PPF를 제조하는 다른 방법으로는 시트라코닌산과 말레익 무수물을 프로필렌 글리콜과 1 : 1과 비율로 140℃에서 24시간 반응시키는 것이 있다. 자석교반기와 건조응축기가 장치된 100ml 둥근 플라스크에서, 19.5g 프로필렌 글리콜을 적당한 양인 말레인 무수물(24.5g)이나 시트라코닌산(32.5g)에 가한다. 플라스크를 180℃ 유욕에 담가, 반응을 6시간 동안 진행시킨다.
[실시예 5]
PPF 뼈시멘트 조성물의 기계적 성질 분석과 제조
뼈 시멘트 등 의료용으로 사용하는 PPF는 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 있으며, 이는 메틸메타크릴 레이트(MMA)나 다른 PPF를 포함하는 뼈 시멘트와 관련하여 위에서 언급했었다. 특히, 소석고와 다른 충전재 등이 페이스트상을 이루기 위해 액체 PPF에 첨가한다. 페이스트는 더 중합되어 고체 중합물질을 이룰수 있는 상처부위에 이용된다. 액체 중합물질을 이용하는 뼈 시멘트의 제조 및 응용법은 해당 분야에서 잘 알려져 있다.
본 발명에 의한 뼈 시멘트의 특성을 보기 위해 PPF/MMA 표본이 다음의 방법으로 준비되었다 ; PPF(6g)와 MMA(1g)를 37℃에서 완전히 혼합하여 PPF가 MMA에 완전히 용해되도록 한다. PPF/MMA 혼합물을 교차결하 촉매(0.25g 벤조일 퍼록사이드)와, 7.5g의 30-45메쉬, 355-600 마이크론직경의 트리칼슘 포스페이트와 7.5g 의료용 탄산칼슘 분말로 구성된 미립자상과 혼합했다. 디메틸-P-톨루이딘 두 방울을 시멘트의 교차결합을 개새하기 위해 적하했다. 중합체는 PPF 조성물을 원통형 테프론 틀에 놓고(6㎜ 원주×12㎜ 길이) 기계적 성질을 시험하기 전 적어도 48시간 동안 딱딱해지도록 했다. 아크릴 뼈 시멘트(6㎜ 원주×12㎜ 길이)에 대해 ASTM 표준 F451-76을 이용하여, 강도와 모듈러스에 대한 압축시험은 MINC 11/03 실험실 컴퓨터에 연결된 인스토론 1331 물질 테스트 시스템으로 실시되었다. 단축의 압축 시험은 미끄럽게 한 두 판 사이의 변형률을 0.01/sec로 하여 실시되었다. 압축 대 변형을 컴퓨터에 의해 X-Y 플롯을 얻기위해 자동데이타 산출방법을 사용했는데, 이로부터 10% 변형되었을때의 압축강도와 모듈러스를 계산했다. 부하와 편향의 실측치는 각각 0.5N과 0.005㎜의 민감도로 25헤르쯔의 시료속도에서 얻어졌다. 노이즈에 의한 왜곡을 줄이기 위해 비순환 디지탈여과 알고리즘을 사용했다. 압축강도는 달성된 최고의 부하량 나누기 원래의 단면적(약 28㎟)으로 결정되었다. 각 지점에서의 모듈러스는 중심차이 방법으로 계산되었다.
이 물질들의 시험관 내에서의 분해성은 여러가지 액체가 담겨져 있는 기구에 담금으로서 실시되었다. 예를들어 물에서는 PPF/MMA 뼈 시멘트 매트릭스는 약간 부풀고 기계적 강도와 경직도가 감소하였다. 그러나 며칠 후 이차 칼슘이온 반응이 일어나, 원래의 성질로 돌아간다. 분해가 일어난 흔적은 없다. PPF : MMA(85 : 15) 시료를 pH10 또는 그 이상의 염기성 용액에 담그면, 중합체가 팽창하여도 강도가 초기에 감소되게 된다. 그러나 중합체가 분해되기 때문에 강도가 다시 회복되지는 않는다. 몇일안에 이 시료는 연필끝으로도 쉽게 부서지게 된다. 70 : 30 정도로 MMA를 더 많이 사용하면 분해는 일어나지 않고 시료는 그들의 성질을 보유하고 있게 된다. 실제로는 이차 칼슘 이온영향으로 물질은 더 강해진다. 시료를 산성용액에 담그면, 트리칼슘 포스페이트가 재빨리 용출되어 나온다. 시료는 경직성을 잃게 되지만, 중합체가 분해되지는 않았으므로 중합체의 강도 때문에 형태를 유지한다. MMA 단량체의 함유량에 따라 시료간에 약간의 차리를 보인다.
[실시예 6]
조직 접착제나 조절방출 용기로서의 PPF의 사용
본 발명에 의해 합성된 모든 PPF 중합체는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 테트라 하이드로퓨란, 아세톤, 알콜, 에틸 아세테이트에 용해한다. 또, 톨루엔엔 부분적으로 녹고, 페트롤리움 에테르와 물에는 녹지 않는다. 자유 카르복실 말단기가 있는 중합체는 신체조직처럼 친수성인 표면에 잘 부착되므로, 피가 나거나, 젖었거나, 건조하거나에 상관없이 있는 그대로의 표면, 새로이 베인조직과 창상조직에 접착제나 교착제로 사용될 수도 있다. 이 경우 중합체는 페이스트로 사용되어 단단히 밀집 밀폐되도록 교차 결합이 일어나게 하여 사용되어야 한다. 간 이식은 간 병의 말기 때 성공적으로 사용되는 방법이 되었다.
그러나 소아 이식의 경우 간의 공급자가 적기 때문에 많은 어린이들이 죽어가고 있다. 이 문제점의 해결책으로 성인의 간 일부분을 이용하는 것이 있으나, 불행히도 간이 잘라진 부분을 적절히 밀폐할 수 없어 담즙과 피를 흘리게 되어 감염의 학률이 높아지게 되는 것이 중요한 문제점이다. 이것은 면역이 억제된 어린이에게 있어서 무서운 합병증을 야기시킬 수도 있다.
본 발명에 의해 제조된 PPF는 이 문제점을 극복하는데 유용하다. 쥐의 간장으로 실시해 본 결과, 전 분자량 PPF가 사용되어 벤조일 포록사이드-DMT와 함께 교차결합하여 즉각적이고 완전히 밀폐된다. 이 중합체는 있는 그대로의 조직에 뛰어난 부착력을 보인다. 이 중합체의 또 다른 장점은 상처가 치료됨에 따라 분해된다는 것이다.
[실시예 7]
PPF조절 약물 전달체
중합체는 신체내에서 조절되어 방출되는 화합물에 대한 매트릭스로서도 유용하다. 중합체 제조방법을 조작함으로써, 일정기간에 걸쳐 바라는 속도로 분해되는 중합체를 만들 수 있다. 이런 방식의 중합체의 장점은 약물을 모두 방출해버린 전달체를 제거할 필요가 없다는 것이다.
일반적으로, 본 발명에 의한 조직 접착제나 조절 방출 중합체 조성물은 고분자량이나 저분자량일 수 있다. 저분자량 중합체란 Mw가 500 내지 3000이고 Mn이 약 2000 내지 100,000인 것을 뜻한다. 저분자량 혼합물을 액체나 페이트스 형으로 촉매와 함께 또는 없이 사용한 후, 기 중합이나, 방사선으로 교차결합시킨다. 기(基)를 벤조일 퍼록사이드 아조비스의 소부티로니트릴 같은 혼합물에 도입시킨다. 조직 부착제나 전달체의 기계적 강도는 흔히 중요하지 않다. 고분자량 화합물은, 아세톤, 에틸 아세테이트나 에틸렌 글리콜 라이드 등의 용매에 5 내지 40% 농축 용액으로 사용된다. 용매가 고분자량 중합체로부터 증발된 후, 딱딱한 중합체 매트릭스가 남으므로 교차 결합체는 필요하지 않다.
의료용 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제조 및 사용법인 본 발명의 변형이나 수정은, 상술한 것을 해당 전문인이 보았을 때 자명한 것이며, 그러한 변형, 수정은 첨부된 청구범위안에 포함될 것이다.

Claims (27)

  1. 바람직한 중량 평균 분자량이 약 500 내지 3,000이고, 수평균분자량이 약 300 내지 2000인 푸마린산과 프로필렌 글리콜의 중합체이며, 중합체의 그램당 1 내지 2mmol이 카르복실산 말단기를 갖는 중합체를 포함하는, 뼈나 조직의 치료에 유용한 생체분해성과 생체적합성을 갖는 중합체 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체가 중합체의 그램당 1.3 내지 1.6mmole의 카르복실 말단기를 갖는 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 중합체가 5 내지 40mpa의 기계적 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 중합체가 10 내지 25mpa의 기계적 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  5. 180℃의 용융 축합조건하에서 형성되는 수평균분자량이 약 300 내지 2000인 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 중합체 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 중합체가 푸마린산, 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트, 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트, 분자량 100 내지 5000인 프로필렌 글리콜 올리고머, 분자량 100 내지 5000인 에틸렌 글리콜 올리고머, 말레인산, 말레익 무수물, 시트라코닌산, 시트라코닉 무수물과 그들의 올리고머 등으로 부터 선택된 화합물의 용융 축합에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 중합체가 푸마린산 및 비스-프로필렌 글리콜 BPB(MPM) 오량체로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물을 0.65 : 1의 비율로 반응시켜 얻어진 반응 생성물로 구성되며 이 생성물은 최소한의 미반응산을 포함하고 기계적 강도가 큰 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 중합체가 PFP와 BPB(MPM) 삼량체를 1 : 1의 비율로 반응시켜 얻은 반응생성물인 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 중합체가 젖산이나 글리콜린산으로 구성된 그룹에서 선택된 한 화합물과 함께 BPB(MPM)과 PFP 삼량체를 반응시켜 얻은 반응 생성물인 것을 특징으로 하는 중합체 조성물.
  10. 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트(PFP) 삼량체, 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트 삼량체를 구성된 그룹중에서 선택된 삼량체를 카르복실 말단기를 갖는 오량체로 만들기 위해 반응시키거나 수산말단기를 갖는 칠량체로 만들기 위해 상기 조성물을 반응시키거나 수산 말단기를 갖는 더 긴 올리고머를 형성하기 위해 카르복실 말단기를 갖는 올리고머의 반응을 반복시키거나 카르복실기를 갖는 더 긴 올리고머를 형성하기 위해 수산말단기를 갖는 올리고머와의 반응을 반복시켜 얻은 중합체 조성물.
  11. 100~400℃ 정도의 밀폐된 상태에서 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 반응시킨 후 그 반응에서 생성된 물을 제거하여 얻은 수평균분자량이 300 내지 2,000인 중합체 조성물.
  12. 공비 혼합물 존재하에서 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 반응시킴으로 얻는 수평균분자량이 300 내지 2,000인 중합체 조성물.
  13. 조절된 수평균분자량, 최소의 저분자량 부분을 갖는 좁은 다분산성, 높은 재생산성을 가지며 ; 180℃의 융점 축합시 증발하지 않고 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트, 비스-프로필렌 글리콜 푸마레이트의 올리고머, 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트, 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트의 올리고머, 100~5000 정도의 분자량을 갖는 프로필렌 글리콜의 올리고머와 100~5000 정도의 분자량을 갖는 에틸렌 글리콜의 올리고머로 구성된 그룹에서 선택된 화합물과, 푸마린산, 카르복실 말단기를 갖는 푸마린산의 올리고머, 말레인산, 말레익 무수물, 시트라코닌산, 시트라코닉 무수물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물을 반응시켜 얻는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  14. 제13항에 있어서, 반응물의 비율, 반응시간과 반응온도를 조절함으로써 분자량, 다분산성과 말단기를 조절하는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  15. 제14항에 있어서, 생성된 중합체의 분자량은 삼량체보다 더 큰 분자량을 갖는 올리고머를 반응시킴으로써 증가되는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  16. 제13항에 있어서, 생성된 중합체에 있는 카르복실 말단기의 수를 증가시킴으로써 생성된 중합체의 기계적 강도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  17. 제16항에 있어서, 생성된 중합체의 기게적 강도가 카르복실 말단기 대 수산 말단기의 비율이 더 높은 개시물을 반응시킴으로써 증가되는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  18. 조절된 분자량, 최소의 저분자량 부분을 가진 좁은 범위의 다분산성, 높은 재생산성을 가지는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)를 제조하는 방법으로서 a) 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트) 삼량체, 1,2 프로필렌 글리콜 디부테노에이트, BPB(MPM)으로 구성된 그룹에서 선택된 삼량체를 카르복실 말단기를 가지는 오량체를 형성하도록 말레익 무수물과 반응시키고, b) 수산 말단기를 갖는 칠량체를 형성하기 위해 프로필렌 옥사이드와, a)반응에 의한 생성물을 반응시키고, (c) 카르복실 말단기를 갖는 구량체를 형성하기 위해 말레익 무수물과, b)반응에 의한 생성물을 반응시키고, d) 카르복실 말단기를 갖는 중합체를 프로필렌 옥사이드와 반응시켜 수산기를 갖는 더 긴 중합체를 형성하고 수산기를 갖는 중합체를 말레익 무수물과 반응시켜 카르복실기를 갖는 더 긴 중합체를 형성하는 반응을 원하는 말단부와 분자량을 갖는 중합체가 얻어질 때까지 반복하는 것을 특징으로 하는 제법.
  19. 조절된 분자량, 최소의 저분자량 부분을 가진 좁은 범위의 다분산성, 높은 재생산성을 가지는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)를 제조하는 방법으로 ; a) 반응에 의해 생성된 물을 중합체로 부터 분리할 수 있는 수단이 있는 계에서, 투명한 혼합물이 얻어질 때까지 100~140℃로 약 10 내지 20시간 동안 밀폐계에서 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 반응시키고, b) 원하는 분자량을 갖는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)가 얻어질 때까지 약 140~180℃의 온도에서 a)의 생성물을 약 1 내지 2시간 반응시키는 폴리(프로피렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 밀폐계가 푸마린산과 프로필렌 글리콜의 반응에서 생성되는 물을 포집할 수 있는 트랩을 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  21. 제19항에 있어서, 반응물이 약 1 : 1과 1 : 1.1 사이 비율의 푸마린산과 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  22. 분자량이 조절되고, 최소의 저분자량 부분을 갖는 좁은 범위의 다분산성과 재생산성이 큰 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법으로서 반응에서 생성되는 물을 제거하기 위해 공비 혼합물 존재하에서 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 밀폐계 상태로 반응시키는 것을 특징으로 하는 제법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 공비 혼합물은 크실렌이며, 푸마린산과 프로필렌 글리콜을 약 10~20시간 동안 환류 조건하에서 물 포집 트랩이 있는 밀폐계 상태로 반응시키는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  24. 가수분해에 대해 더 민감해지며 젖산 연결을 갖는 공중합체를 형성하기 위해 젖산이나 글리콜린산 중의 한 화합물과, BPB(MPM)와 PFP 삼량체를 반응시켜서 얻는 생체분해성이 있는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  25. 제24항에 있어서, 삼량체인 BPB(MPM) : PFP가 1 : 1의 비율로 반응되는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  26. 제24항에 있어서, 촉매 존재하에서 삼량체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
  27. 제24항에 있어서, 젖산 연결을 갖는 공중합체를 형성하기 위해 젖산 또는 글리콜린산 중의 화합물과 삼량체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 폴리(프로필렌 글리콜 푸마레이트)의 제법.
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