JP2001247478A - 雌性性的機能障害の処置のための化合物 - Google Patents
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Abstract
る。 【解決手段】 本発明方法は、FSD、特にFSADを伴う女
性に、生殖器においてcAMPを増強することができる薬剤
を送達することを含み;薬剤は女性の生殖器においてcA
MPを増強できる量である。薬剤は医薬的に許容できるキ
ャリヤー、希釈剤または賦形剤と混合されていてもよ
い。本発明の薬剤はI:PDEであり、このPDEはcAMP加水
分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEであ
る。
Description
(female sexual dysfunction,FSD)、特に雌性性的
覚醒障害(female sexual arousal disorder,FSD
A)の処置に有用な医薬に関する。本発明はまた、FSD、
特にFSADの処置方法に関する。本発明はまた、FSD、特
にFSADの処置に有用な化合物をスクリーニングするため
のアッセイ方法に関する。便宜上、以下において用いる
略号の一覧を本明細書の末尾に示す。
および陰核ならびに他の生殖器において生理的変化が起
き始めるまでは、欲求期と容易には区別されない。性的
興奮および快感には血管事象および神経筋事象の組合わ
せが伴い、これが陰核、陰唇および膣壁の充血、膣潤滑
の増大、膣内腔の拡張をもたらす(Levin,1980;Ottes
en,1983;Levin,1991;Levin,1992;Sjoberg,199
2;Wagner,1992;Schiavi et al.,1995;Masters
et al.,1996;Berman et al.,1999)。
プロセスが膣潤滑の増大に関係する。漏出により血漿が
上皮を通って膣表面へ流れるようになる。その駆動力
は、覚醒期の膣毛細血管床における血流増大である。さ
らに充血により、特に膣管の遠位2/3において膣の長さ
および内腔径が拡大する。膣内腔拡張は、膣壁の平滑筋
弛緩および骨盤底筋の骨格筋弛緩の組合わせにより起き
る。ある種の性交疼痛障害、たとえば膣痙は、少なくと
も一部は膣の拡張を妨げる弛緩不適性によると考えられ
る;これが主として平滑筋または骨格筋の問題であるか
どうかはまだ確認されていない(Levin,1989;Ottese
n,1983;Levin,1991;Levin,1992;Sjoberg,1992;
Wagner,1992;Schiavi et al.,1995;Masters et
al.,1996;Berman et al.,1999)。
チドその他の神経伝達物質候補を含有する神経により支
配されている。これらの物質には、カルシトニン遺伝子
関連ペプチド(CGRP)、神経ペプチドY(NPY)、酸化窒
素シンターゼ(NOS)、サブスタンスPおよび血管作動性
腸管ペプチド(VIP)が含まれる(Hoyle et al.,19
96)。陰核にあるペプチドについては後に述べる。VIP
と同じ場所に分布する場合が多い酸化窒素シンターゼ
は、その血管より深動脈および静脈において、より大き
い免疫学的発現を示す(Hoyle et al.,1996)。
能障害(FSD)を伴う可能性があることは知られてい
る。FSDは、女性が性表現に満足を見出すのが困難また
は不能であることと定義するのが最も適切である。FSD
は女性の幾つかの多様な性的障害の総称である(Leiblu
m,1988;Berman et al.,1999)。その女性は、欲
求欠如、覚醒障害またはオルガスム障害、性交疼痛、ま
たはこれらの問題の組合わせを伴うことがある。幾つか
のタイプの疾患、薬物療法、傷害または精神的問題がFS
Dの原因となる可能性がある。
76%に及ぶ女性が性的機能障害を訴え、米国の女性の30
〜50%がFSDの経験があることが明らかになった。FSDの
サブタイプには、性欲活性低下障害、雌性性的覚醒障
害、オルガスム障害および性欲障害が含まれる。開発し
た処置は、特定のサブタイプのFSD、主に欲求障害およ
び覚醒障害の処置を目標とする。
の性的応答期、すなわち欲求、覚醒およびオルガスムと
対比することにより定義するのが最も適切である(Leib
lum,1998)。欲求または性欲は性表現の駆動力である
−発現には、関心のある相手と付き合った場合、または
他の官能的な刺激を受けた場合の性的思考が含まれるこ
とが多い。これに対し、性的覚醒は性的刺激に対する血
管応答であり、その重要な要素は膣の潤滑および膣の伸
長である。したがって性的覚醒は性欲と対照的に、生殖
器(たとえば膣または陰核)血流に関連する応答であ
り、必ずしも感受性ではない。オルガスムは覚醒中に最
高潮に達する性的緊張の解放である。したがってFSD
は、一般にこれらの時期、通常は欲求、覚醒またはオル
ガスムのいずれかにおいて女性の応答が不適切または不
満足である場合に起きる。FSDのカテゴリーには、性欲
活性低下障害、性的覚醒障害、オルガスム障害および性
交疼痛障害が含まれる。
とに対する欲求を全くまたはほとんどもたず、性的思考
または空想を全くまたはほとんどもたない場合にみられ
る。このタイプのFSDはテストステロンレベルが低いこ
とにより起きる可能性があり、これは自然閉経または外
科的閉経によるものである。他の原因には、疾病、薬物
療法、疲労、抑うつおよび不安が含まれる。
対する不適切な生殖器応答を特徴とする。生殖器(たと
えば膣および/または陰核)が、正常な性的覚醒を特徴
づける充血を生じない。膣壁の潤滑が不十分であり、こ
のため性交に痛みを伴う。オルガスムが妨げられる可能
性がある。覚醒障害は、閉経時または産後および授乳中
の、ならびに血管成分についての疾病、たとえば糖尿病
およびアテローム性硬化症による、エストロゲン減少に
より起きる可能性がある。他の原因は、利尿薬、抗ヒス
タミン薬、抗うつ薬、たとえばSSRI類、または降圧薬を
用いた処置により生じる。FSADについては後にさらに詳
細に述べる。
が含まれる)は挿入により生じる痛みを特徴とし、潤滑
を低下させる薬物療法、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、
炎症性腸疾患または尿路問題により生じる可能性があ
る。
は幾つかのタイプの問題を含めたものであり、それらの
うちのあるものは判定が難しく、またFSD治療に関心が
向けられたのは比較的最近だからである。女性の性的問
題の多くは、女性の加齢に直接に関連するか、または糖
尿病および高血圧症などの慢性疾患に関連する。報告さ
れたFSDの発症率および罹患率には幅広い変動があり、
これは異なる評価基準を採用していることにより一部は
説明される。しかし大部分の調査は、他の点では健康な
女性の有意割合がFSDサブグループのうち1以上の症状を
伴うと報告している。たとえばカップルの性的機能障害
を比較した研究で、40%の男性が勃起機能障害または射
精機能障害を伴うのに比べて、63%の女性が覚醒または
オルガスム機能障害を伴うことが明らかになった(Fran
k et al.,1978)。
ごとにかなり異なる。最近のNational Health and S
ocial Life Survayでは19%の女性が潤滑障害を報告
し、これに対し、ある外来産婦人科病院では14%の女性
が同様な潤滑障害を報告した(Rosen et al.,199
3)。幾つかの研究では糖尿病の女性にも性的覚醒機能
障害が報告され(最高47%)、これには膣潤滑低下が含
まれていた(Wincze et al.,1993)。神経障害と性
的機能障害の間には関連がなかった。多数の研究で、全
体として11〜48%の女性に年齢に伴い性欲減退の可能性
があることも示された。同様に、11〜50%の女性が覚醒
および潤滑に関する問題を報告し、したがって性交に伴
う痛みを経験している。膣痙はさほど一般的ではなく、
罹患しているのは約1%の女性である。性経験のある女
性の研究で、5〜10%が原発性無オルガスム症を伴うと
報告された。他の10%はオルガスム頻度が低く、さらに
10%はオルガスム不一致の経験がある(Spector et a
l.,1990)。
を発現する幾つかのサブタイプからなるので、単一の療
法はない。現在のFSD処置は、主に精神的または相互関
係の問題点に注目している。この医学的問題の調査には
より多くの臨床的および基礎科学的な研究が向けられる
ようになったので、FSDの処置は次第に進歩している。
女性の性的愁訴は、病態生理学的にみて必ずしもすべて
が精神的なものではない。総体的な雌性性的愁訴に関与
する血管機能障害(たとえばFSAD)の要素をもつ可能性
のある個体については、特にそうである。現在、FSDの
処置に関して認可された薬物はない。経験的薬物療法に
は、エストロゲン投与(局所的に、またはホルモン置換
療法として)、アンドロゲン、または気分変更薬物、た
とえばブスピロン(buspirone)またはトラゾドン(tra
zodone)が含まれる。これらの随意処置法は、効果が低
いかまたは許容できない副作用のため、不満足な場合が
多い。
けられたのは比較的最近であるので、現在の療法は下記
よりなる:−精神的カウンセリング、一般市販の性的潤
滑剤、および他の状態に対し承認された薬物を含めた治
験候補薬。これらの薬物療法は、ホルモン剤(テストス
テロンまたはエストロゲンとテストステロンの併用)、
より最近では男性の勃起機能障害に有効であることが証
明された血管薬からなる。これらの薬剤のうち、FSDの
処置にきわめて有効であることが証明されたものはな
い。
は、骨盤の充血、膣潤滑、ならびに外生殖器の膨張およ
び膨潤からなる。この障害は、著しい苦悩および/また
は人間関係の支障をもたらす。カップルの性的機能障害
を調べる研究で、性的覚醒機能障害を伴う多数の女性が
あることが明らかになった;これは別名、雌性性的覚醒
障害(FSAD)として知られる。American Psychiatric
AssociationのDiagnostic and Statistical Manual
(DSM)IVには、雌性性的覚醒障害(FSAD)が下記のよ
うに定められている:”性的行動が完了するまで性的興
奮の適切な潤滑−膨潤応答を達成または維持することの
持続性または反復性不能。この障害は、著しい苦悩およ
び/または人間関係の支障をもたらすはずである。”
HRT)の女性を襲う高罹患率の性的障害である。それは
うつ病、心臓血管疾患、糖尿病およびUG障害などの随伴
障害を伴う。FSADの一次結果は、充血/膨潤の欠乏、潤
滑の欠乏、および快感を伴う生殖器感覚の欠如である。
FSADの二次結果は、性的欲求減退、性交疼痛およびオル
ガスム到達困難である。FSAD症状を伴う患者の少なくと
も一部には血管性の素地があるという仮説が最近出され
(Goldstein et al.,1998)、動物データによりこ
の見解が支持された(Park et al.,1997)。
補は主に、男性生殖器への循環を促進する勃起機能障害
療法薬である。それらは2タイプの製剤、すなわち経口
または舌下製剤(アポモルフィン、フェントールアミ
ン、Sildenafil)、および男性では注射または経尿道投
与され、女性の生殖器には局所適用される、プロスタグ
ランジン(PGE1−Alprostadil)からなる。
に有効な手段を提供することを目的とする。 〔発明の詳細な説明〕
DEである薬剤の使用によりFSD(好ましくはFSAD)を伴
う雌を処置できるというものである。本発明によれば、
I:PDEを”本発明の薬剤”と呼ぶ。
以上の追加薬剤と併用できる。医薬として有効な追加薬
剤が本発明の薬剤と共に存在するか、または併用される
場合、これを”追加薬剤”と呼ぶ。これらの追加薬剤の
うち1種類以上は、他のI:PDE、I:NEP、I:NPYのうち1
種類以上であってもよい。薬剤の併用については後に詳
細に述べる。
DEi)、cAMP(および所望によりcGMP)を加水分解する
I:PDEである。”cAMP加水分解性”という用語には、cA
MPの代謝および/または分解も含まれる。”cAMP(かつ
所望によりcGMP)加水分解性”という用語は、本発明薬
剤がcAMPのほかcGMPをも加水分解できることを意味す
る。本明細書において”cGMP加水分解性”という用語に
は、cGMPの代謝および/または分解も含まれる。ただし
本発明のある種の態様においては、追加薬剤が必ずしも
cGMPを加水分解できる必要はないことを理解すべきであ
る。本明細書中で述べる薬剤という総称は、本発明の薬
剤のほか、追加薬剤にも適用できる。
ト、好ましくは特異的にそのターゲットに作用する。こ
のターゲットを時には”本発明のターゲット”と呼ぶ。
ただし本発明の薬剤は1以上の他のターゲットにも作用
する可能性がある。これら他のターゲットを”追加ター
ゲット”と呼ぶ。同様に、追加薬剤を用いる場合、その
追加薬剤が本発明のものと同一のターゲットおよび/ま
たは追加ターゲット(これは本発明の薬剤が作用するも
のと同一の追加ターゲットである必要はない)をターゲ
ティングしてもよい。ターゲットについては本明細書に
記載する。本明細書中で述べるターゲットという総称
は、本発明のターゲットのほか、追加ターゲットにも適
用できることを理解すべきである。
の使用により雌性生殖器(たとえば膣または陰核)血流
を高めることができるというものである。
下−特に膣および/または陰核の血流低下−に関連する
ことを見出した。したがってFSADを伴う女性の処置は、
血管作動薬で生殖器の血流を高めることにより達成でき
る。本発明者らの研究で、cAMPが膣および陰核の血管緊
張低下を仲介し、cAMPレベルを高めることにより生殖器
(たとえば膣および陰核)の血流を増大/増強できるこ
とを証明した。これは他の有望な知見である。
できること−すなわちcAMPレベルを直接的または間接的
に高めることによりFSADを処置できることは、これまで
誰も提唱していない。さらに、FSADがcAMP活性および/
またはレベルの不都合な調節に関連すること、あるいは
cAMPが膣および陰核の血管緊張低下の仲介に関与するこ
とを示唆する教示は、当技術分野にない。したがって本
発明は、いっそう予想外である。
ることにより生殖器の充血を高め、FSADを処置する−た
とえば膣の潤滑を高め、膣および陰核の感受性を高める
のが可能であることを見出した。したがって広義の態様
において本発明は、FSD、特にFSADの処置に、cAMP増強
薬を使用することに関する。
膣、陰核および陰唇の充血をもたらす生殖器血流増大−
を回復する手段を提供するので、有利である。その結
果、血漿漏出により膣潤滑が増し、膣コンプライアンス
が増し、かつ生殖器(たとえば膣および陰核)の感受性
が増す。したがって本発明は、正常な性的覚醒応答を回
復または増強する手段を提供する。
は、FSD、特にFSADの処置に使用するための(または使
用する際の)医薬組成物であって;医薬組成物が、FS
D、特にFSADを伴う雌の生殖器においてcAMPを増強でき
る薬剤を含み;薬剤が医薬的に許容できるキャリヤー、
希釈剤または賦形剤と混合されていてもよく;かつ薬剤
が本明細書に定める本発明薬剤である医薬組成物に関す
る。この場合、この組成物は(本明細書に述べる他の組
成物と同様に)、その後FSD、特にFSADの処置に使用す
るために包装されていてもよい。
Dの処置のための医薬(たとえば医薬組成物)の製造に
おける薬剤の使用であって;薬剤がFSD、特にFSADを伴
う雌の生殖器においてcAMPを増強できるものであり;か
つ薬剤が本明細書に定める本発明薬剤である使用に関す
る。
Dを伴う雌の処置方法であって;生殖器においてcAMPを
増強できる薬剤をその雌に送達することを含み;薬剤が
雌の生殖器においてcAMPを増強する量であり;薬剤が医
薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と混
合されていてもよく;かつ薬剤が本明細書に定める本発
明薬剤である方法に関する。
の処置に使用できる薬剤を同定するためのアッセイ方法
であって;薬剤が直接的または間接的にcAMPを増強でき
るか否かを判定することを含み;その際、薬剤の存在下
でのcAMPの増強はその薬剤がFSD、特にFSADの処置に有
用である可能性を示すものであり;かつ薬剤がI:PDEで
あり、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であ
ってもよい)PDEである方法に関する。
するために直接的または間接的にcAMPを増強できる薬剤
を同定するためのアッセイ方法であって;薬剤をcAMPの
活性および/またはレベルに影響を与える部分と接触さ
せ;そしてcAMPの活性および/またはレベルを測定する
ことを含み;その際、薬剤の存在下でのcAMPの増強はそ
の薬剤がFSD、特にFSADの処置に有用である可能性を示
し;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性
(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである方法
に関する。
を処置するために直接的または間接的にcAMPを増強でき
る薬剤を同定するためのアッセイ方法であって;薬剤を
cAMPと接触させ;そしてcAMPの活性を測定することを含
み;その際、薬剤の存在下でのcAMPの増強はその薬剤が
FSD、特にFSADの処置に有用である可能性を示し;かつ
薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP
加水分解性であってもよい)PDEである方法に関する。
含む方法に関する: (a)本発明によるアッセイを行い; (b)直接的または間接的にcAMPを増強できる1種類以上
の薬剤を同定し;そして (c)ある量のこれらの同定した1種類以上の薬剤を製造
する;その際、薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分
解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEであ
る。
剤を、たとえば活性を最大化するように修飾し、次いで
工程(a)を繰り返すことができる。目的とする活性ま
たは薬物動態プロフィルが達成されるまで、これらの工
程を繰り返すことができる。
記の工程を含む方法に関する: (a1)本発明によるアッセイを行い; (b1)直接的または間接的にcAMPを増強できる1種類以
上の薬剤を同定し; (b2)同定した1種類以上の薬剤を修飾し; (a2)所望により工程(a1)を繰り返し;そして (c)ある量のこれらの同定した1種類以上の薬剤(すな
わち修飾されたもの)を製造する; その際、薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性
(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである。
インビボcAMPを増強することによりFSD、特にFSADを処
置する方法であって;薬剤がインビトロアッセイ方法に
おいて直接的または間接的にcAMPを増強することがで
き;インビトロアッセイ方法が本発明によるアッセイ方
法であり;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分
解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである
方法に関する。
Dの処置のための医薬組成物の調製における薬剤の使用
であって;薬剤が本発明によるアッセイ方法によりイン
ビトロアッセイした際に直接的または間接的にcAMPを増
強できるものであり;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがc
AMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)P
DEである使用に関する。
D)を処置できる薬剤の同定に使用するための動物モデ
ルであって、動物の骨盤神経の刺激に伴うその動物の膣
および/または陰核の血流の変化を測定する手段を含
む、麻酔した雌動物を含み;かつ薬剤がI:PDEであり、
PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であっても
よい)PDEであるモデルに関する。
Dを処置するために直接的または間接的にcAMPを増強で
きる薬剤を同定するためのアッセイ方法であって;薬剤
を本発明の動物モデルに投与し;そしてその動物の膣お
よび/または陰核のcAMP増強および/または血流変化を
測定することを含み;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがc
AMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)P
DEである方法に関する。
って;雌から試料を採取し;その試料が、FSD、好まし
くはFSADの原因となる量で存在するものを含有するか、
またはそれは結果的にFSD、好ましくはFSADの原因とな
る量であるかを判定することを含み;その際、このもの
は雌の生殖器においてcAMPのレベルまたは活性に直接的
または間接的影響をもつものであり;このものは薬剤の
使用によって有益な効果を達成するように調節されてい
てもよく;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分
解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである
方法に関する。
た試料中のものを検出する手段を含む診断用の組成物ま
たはキットであって;その手段は、試料がそのものを、
FSD、好ましくはFSADの原因となる量で含有するか、ま
たはそれは結果的にFSD、好ましくはFSADの原因となる
量であるかを判定するために使用でき;その際、このも
のは雌の生殖器においてcAMPのレベルまたは活性に直接
的または間接的影響をもつものであり;このものは薬剤
の使用によって有益な効果を達成するように調節されて
いてもよく;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水
分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEであ
る、診断用の組成物またはキットに関する。
の本発明の態様を以下において適切な節の冒頭に述べ
る。ただし各節における教示は必ずしもその各節に限定
されない。
はFSADの処置のためのものである。好ましくは、本発明
の薬剤は雌性生殖器(たとえば膣または陰核)血管緊張
低下のメディエイターである。1態様において、好まし
くは本発明の薬剤は経口投与用である。他の態様におい
て、本発明の薬剤は局所投与用であってもよい。
接的増強作用をもつ。
の薬剤は阻害薬である−すなわちそれは阻害機能を示す
ことができる。前記のように、本発明の薬剤はI:PDE
(時にはPDEiと記載)である。ある種の用途において、
好ましくは薬剤はI:PDE1またはI:PDE2(時にはI:PDE
IIまたはPDEIIiまたはPDE2iと記載)、またはI:PDE3ま
たはI:PDE4またはI:PDE7またはI:PDE8であり、より
好ましくは薬剤はI:PDE2である。好ましくは薬剤は選
択的I:PDEである。好ましくは薬剤はI:PDEII(時には
PDE2またはPDEIIiまたはPDE2iと記載)である。好まし
くは薬剤は選択的I:PDEIIである。
医薬として有効な他の薬剤と共に投与できる。この場
合、この共投与を必ずしも同一経路で行う必要がないだ
けでなく、同時に行う必要もない。共投与組成物の例
は、本発明による薬剤および追加薬剤を含む組成物であ
り、追加薬剤はcAMPに対し直接的増強作用をもつもので
あってもよい。組合わせ例については後に述べる。
剤はcAMPに対し間接的増強作用をもつ。そのような追加
薬剤の例にはI:NEPおよび/またはI:NPYが含まれる。
言い換えると、ある種の用途において、好ましくは追加
薬剤はcAMPに対し直接的作用をもたない。その追加薬剤
は自然界にみられるか、または自然界に存在する直接作
用性物質−たとえば自然界にみられかつ存在するVIP−
に作用することにより、cAMPに対し間接的な増強作用を
もちうると理解すべきである。
剤はcAMPに対し直接的増強作用をもつ。そのような追加
薬剤の例には、I:PDEが含まれる。ある種の用途におい
て、好ましくは追加薬剤は阻害薬である−すなわちそれ
は阻害機能を示すことができる。ある種の用途におい
て、好ましくは追加薬剤はアンタゴニストである。前記
のように、追加薬剤はI:PDE(時にはPDEiと記載)であ
る。ある種の用途において、好ましくは追加薬剤はI:P
DE1またはI:PDE2(時にはI:PDEIIまたはPDEIIiまたは
PDE2iと記載)、またはI:PDE3またはI:PDE4またはI:
PDE7またはI:PDE8であり、より好ましくは薬剤はI:PD
E2である。
る。好ましくは追加薬剤はI:PDEII(時にはPDE2または
PDEIIiまたはPDE2iと記載)である。好ましくは追加薬
剤は選択的I:PDEIIである。
剤はI:NEP(時にはNEPiと記載)である。ある種の用途
において、好ましくは追加薬剤は選択的I:NEPである。
ある種の用途において、好ましくは追加薬剤はI:NEPで
あり、このNEPはEC 3.4.24.11である。ある種の用
途において、好ましくは追加薬剤は選択的I:NEPであ
り、このNEPはEC 3.4.24.11である。
剤はI:NPY(時にはNPYiと記載)である。ある種の用途
において、好ましくは追加薬剤はI:NPY Y1またはI:N
PY Y2またはI:NPY Y5であり、より好ましくはこの薬
剤はI:NPY Y1である。ある種の用途において、好まし
くは追加薬剤は選択的I:NPYである。ある種の用途にお
いて、好ましくは追加薬剤はI:NPY Y1である。ある種
の用途において、好ましくは追加薬剤は選択的I:NPY
Y1である。
血圧を長期間(たとえば約5分間以上の期間)降下させ
ない−または長期間降下させない様式で投与される。こ
の態様において、薬剤が局所送達されるものである場
合、薬剤は血圧降下能をもつもの(たとえば静脈内送達
されたとすれば)であってもよい。ただしこの局所適用
に際しては、血流中を通過する薬剤は最少レベルであ
る。経口薬剤については、その薬剤が血圧を長期間降下
させないことが好ましい。
きく変化させない−または変化させない様式で投与され
る。
t)はすべて、治癒的(curative)、一時的(palliativ
e)および予防的(prophylactic)処置のうち1以上を含
むと解すべきである。好ましくは、処置という用語には
少なくとも治癒的処置および/または一時的処置が含ま
れる。
は、Gray’s Anatomy,C.D.Clemente、第13米国版に
示された定義に従って用いられる:”生殖器は内部グル
ープと外部グループからなる。内部器官は骨盤内部に位
置し、卵巣、卵管、子宮および膣からなる。外部器官は
尿生殖隔膜に表在し、骨盤弓の下方にある。それらは恥
丘、大陰唇および小外陰部、陰核、前庭、前庭球、なら
びに大前庭腺を含む。”
て、本発明の薬剤は内因性cAMPを増強する−たとえば内
因性cAMPレベルを高める。本明細書において”内因性cA
MP”という用語は、性的刺激(性的覚醒)により生じる
cAMPを意味する。したがってこの用語は性的駆動に無関
係に高まるcAMPレベルを含まない。
内因性cAMPシグナリングを直接的または間接的に増強す
ることにより達成され、これが膣の血流/潤滑および/
または陰核の血流を高め;こうして自然な性的覚醒応答
が高まる。こうして本発明の処置方法は正常な覚醒応答
を回復または増強する。本発明の処置方法において、こ
の結果はcAMP加水分解性PDE阻害薬の使用により達成さ
れる。
供する。この動物試験モデルは、cAMP増強の結果として
の生殖器血流増大を測定するために使用できる。この動
物モデルにおいて、骨盤神経を刺激する−これは性的覚
醒/応答の生理を模倣する効果をもたらす。これらの実
験において本発明の薬剤は、この神経を刺激した後、血
流を対照の増大より大きく増大させる。刺激の無い状態
ではこの薬剤は血流を増大させる効果をもたない(また
は無視できる)。一般にこれらの実験においては、血流
のベースラインを上昇させるために神経を刺激する。次
いで候補(または実際の)薬剤を、たとえば静脈内、局
所または経口経路で動物に全身または局所送達する。そ
の際、対照の増大と比較した血流増大は、本発明による
薬剤であることの指標となる。
刺激の前および/または途中で投与することをも含む。
本明細書において”性的刺激(sexual stimulatio
n)”という用語は”性的覚醒(sexual arousal)”と
いう用語と同義である。この態様の本発明は全身選択性
をもつので有利である。自然カスケードは生殖器のみに
おいて起き、他の場所−たとえば心臓など−においては
起きない。したがって生殖器に対し選択的作用を達成で
きる。
は、性的刺激工程があることがきわめて望ましい。本発
明者らは、この工程が全身選択性をもたらしうることを
見出した。本明細書において”性的刺激”は、視覚刺
激、物理的刺激、音響刺激、または思考刺激のうち1以
上であってよい。
用である場合、この薬剤を性的刺激の前または途中で送
達することが好ましい。
明は、FSADの処置のための医薬の製造における薬剤の使
用であって;薬剤がFSADを伴う雌の生殖器においてcAMP
を増強できるものであり;その雌が医薬投与の前または
途中で性的に刺激されるものである使用を提供する。
医薬の製造における薬剤の使用であって;薬剤がFSADを
伴う雌の生殖器においてcAMPを増強できるものであり;
その雌が医薬投与の前または途中で性的に刺激され;医
薬がその雌に経口送達されるものである使用を提供す
る。
は、FSADを伴う雌の処置方法であって;生殖器において
cAMPを増強できる薬剤をその雌に送達することを含み;
薬剤が雌の生殖器においてcAMPを増強する量であり;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよく;その雌を薬剤投与の前また
は途中で性的に刺激する方法を提供する。
方法であって;生殖器においてcAMPを増強できる薬剤を
その雌に送達することを含み;薬剤が雌の生殖器におい
てcAMPを増強できる量であり;薬剤が医薬的に許容でき
るキャリヤー、希釈剤または賦形剤と混合されていても
よく;その雌を薬剤投与の前または途中で性的に刺激
し;薬剤をその雌に経口送達する方法を提供する。
いる”増強(potentiating)”という用語には、cAMPの
有効性の増大、cAMPのレベルの増大、cAMPの活性の増
大、cAMP分解レベルの低下、cAMP阻害レベルの低下のう
ち1以上が含まれる。
作用の例は、cAMPの発現を高める薬剤によるcAMPレベル
のアップレギュレーションである。あるいは、増強作用
は間接作用であってもよい。そのような作用の例は、他
の場合にはcAMPのレベルおよび/または活性を阻害およ
び/または低下させるであろう物質に対する作用であ
る。そのような作用の他の例は、cAMPの有効性を高め、
cAMPのレベルを高め、cAMPの活性を高め、cAMP分解レベ
ルを低下させ、またはcAMP阻害レベルを低下させる物質
の作用を高めることである。
て、追加薬剤はcAMP模倣体として作用することができ
る。本明細書中で用いる”cAMP模倣体(cAMP mimeti
c)”という用語は、雌性生殖器においてcAMPと類似の
様式で作用し(たとえば類似の生物学的プロフィルおよ
び効果をもつ)、これにより下記のうちのいずれかを行
うことができる薬剤を意味する:cAMP様部分(cAMP li
ke moieties)の有効性の増大、cAMP様部分のレベルの
増大、cAMP様部分の活性の増大、cAMP様部分の分解レベ
ルの低下、cAMP様部分の阻害レベルの低下。
今回本発明者らは、フォルスコリンが膣および陰核の血
流を高め、膣弛緩薬としても作用できることを見出し
た。好ましい態様においては、cAMP模倣体を経口投与す
る。
MP活性化薬”という用語は、雌性生殖器においてcAMPを
制御または放出する物質を意味する。制御は直接的(た
とえばcAMP自身に対するもの)または間接的(たとえば
cAMPの活性化によるもの)であってもよい。参照しやす
くするために、これらの物質をAcAMPと呼ぶ。
用いる”ターゲット”という用語は、cAMP、AcAM P、I
cAMP、またはAMcAMPである物質のいずれかを意味する。
言い換えると、本発明のターゲットはPcAMPターゲット
と呼ぶことができる。本発明のターゲットおよび/また
は追加ターゲットは、アミノ酸配列、および/またはそ
れをコードするヌクレオチド配列、および/またはそれ
の発現に関与する発現ユニット、および/またはそれの
モジュレーターであってよい。ターゲットはそのような
ターゲットの組合わせであってもよい。
できる任意の適切な薬剤であってよい。薬剤(すなわち
本発明の薬剤および/または追加薬剤)はアミノ酸配列
またはその化学的誘導体であってもよい。この物質は有
機化合物その他の化学物質であってもよい。薬剤はヌク
レオチド配列であってもよく−これはセンス配列または
アンチセンス配列であってもよい。薬剤は抗体であって
もよい。たとえば、”薬剤”という用語には、任意の適
切な天然または非天然供給源から得られるか、またはそ
れらにより製造できる化合物が含まれるが、これらに限
定されない。
か、または得ることができ、化合物はペプチド、および
他の化合物、たとえば小さい有機分子(たとえばリード
化合物)を含むことができる。
い:天然物質、生体高分子、または細菌、真菌もしくは
動物(特に哺乳動物)の細胞もしくは組織などの生物材
料から調製した抽出物、有機もしくは無機分子、合成薬
剤、半合成薬剤、構造もしくは機能模倣体、ペプチド、
ペプチド模倣体、誘導体化した薬剤、全タンパク質から
開裂したペプチド、または合成法により(たとえばペプ
チド合成装置を用いて、もしくは組換え技術により、ま
たはその組合わせにより)合成したペプチド、組換え薬
剤、抗体、天然もしくは非天然薬剤、融合タンパク質、
またはその均等物、およびその変異体、誘導体または組
合わせ。
は、単一物であってもよく、あるいは組合わせ薬剤であ
ってもよい。
途については−たとえば薬剤がI:PDEである場合−その
有機化合物は一般に2以上の連結した炭化水素基を含む
ことができる。ある種の用途について、好ましくは薬剤
は少なくとも2個の環式基を含む−その場合、それらの
環式基の1つは縮合環式環構造であってもよい。ある種
の用途について、好ましくはそれらの環式基の1つは複
素環式基であってもよい。ある種の用途について、好ま
しくは複素環式基は環中に少なくとも1個のNを含む。そ
のような化合物の例は、本明細書の実施例の部に示され
る。
途については−たとえば薬剤がI:NEPである場合−その
有機化合物は一般にアミド基(すなわち−N(H)−C
(O)−または−C(O)−N(H)−)および1個以上の炭
化水素基を含むであろう。本明細書において”炭化水素
基”という用語は少なくとも1個のCおよびHを含む基を
意味し、これらは所望により1個以上の他の適切な置換
基を含むことができる。そのような置換基の例には、ハ
ロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環式基な
どが含まれる。置換基が環式基であってもよいほか、置
換基の組合わせが環式基を形成していてもよい。炭化水
素基が1個より多いCを含む場合、それらの炭素が必ずし
も互いに結合していなくてもよい。たとえば少なくとも
2個の炭素が適切な元素または基を介して結合していて
もよい。たとえば炭化水素基は異種原子を含むことがで
きる。適切な異種原子は当業者に自明であろう。これに
はたとえば硫黄、窒素および酸素が含まれる。ある種の
用途について、好ましくは薬剤は少なくとも1個の環式
基を含む。ある種の用途について、薬剤はアミド結合を
介して他の炭化水素基に結合した少なくとも1個の環式
基を含むことが好ましい。そのような化合物の例は、本
明細書の実施例の部に示される。
の用途については−たとえば薬剤がI:NPYである場合−
その有機化合物は一般に2以上の連結した炭化水素基を
含むことができる。ある種の用途について、好ましくは
薬剤は少なくとも2個の環式基を含む−その場合、それ
らの環式基の1つは縮合環式環構造であってもよい。あ
る種の用途について、好ましくはそれらの環式基の1つ
は複素環式基であってもよい。ある種の用途について、
好ましくは複素環式基は環中に少なくとも1個のNを含
む。そのような化合物の例は、本明細書の実施例の部に
示される。
書において”ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードを意味する。薬剤は、1個以上のアルキル、
アルコキシ、アルケニル、アルキレンおよびアルケニレ
ン基を含むことができる−これらは非分枝鎖または分枝
鎖であってよい。
酸付加塩もしくは塩基塩−またはその溶媒和物(その水
和物を含む)の形であってよい。適切な塩類についての
概説は、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,1977,6
6,1−19を参照されたい。適切な酸付加塩は、無毒性塩
類を形成する酸から形成され、その例は塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸
塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン
酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
p−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩である。
適切な塩基塩は、無毒性塩類を形成する塩基から形成さ
れ、その例はナトリウム塩、カリウム塩、アルミニウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩およびジエ
タノールアミン塩である。
剤の溶液と希望する酸または塩基の溶液とを適宜混和す
ることによって容易に調製できる。塩は溶液から沈殿
し、濾過により採集するか、あるいは溶媒の蒸発により
回収することができる。薬剤は多型で存在する場合があ
る。
って2種類以上の立体異性体の形で存在する可能性があ
る。薬剤がアルケニル基またはアルケニレン基を含む場
合、シス(E)およびトランス(Z)異性が生じる可能性
もある。本発明は薬剤の個々の立体異性体、および適切
な場合はその個々の互変異性体、ならびにその混合物を
含む。
性体とトランス異性体の分離は常法により、たとえば薬
剤またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合
物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはH.P.L.
C.により行うことができる。薬剤の個々の鏡像異性体
も、対応する光学的に純粋な中間体から、あるいは適切
なキラル支持体を用いるH.P.L.C.によって対応する
ラセミ体を分割することにより、または対応するラセミ
体と適切な光学活性酸もしくは塩基を適宜反応させるこ
とにより形成したジアステレオ異性体塩類の分別結晶化
により、製造することができる。
できる塩の適切な同位体異形もすべて含まれる。薬剤ま
たはその医薬的に許容できる塩の同位体異形は、少なく
とも1個の原子が同一原子番号ではあるが自然界で通常
みられる原子質量と異なる原子質量をもつ原子で交換さ
れたものと定義される。薬剤またはその医薬的に許容で
きる塩に取り込ませることができる同位体の例には、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩
素、たとえばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、1 7O、18
O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。薬剤ま
たはその医薬的に許容できる塩の特定の同位体異形、た
とえば3Hまたは14Cなどの放射性同位体が取り込まれた
ものは、薬物および/または基質の組織分布試験に有用
である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素−14、
すなわち14C同位体は、それらの製造しやすさおよび検
出性のため、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、
すなわち2Hなどの同位体による置換は、代謝安定性が増
すことにより生じる療法上のある種の利点、たとえばイ
ンビボ半減期の延長または必要な投与量の減少をもたら
す可能性があり、したがって状況によっては好ましいで
あろう。薬剤またはその医薬的に許容できる塩の適切な
同位体異形は、一般に適切な試薬の適切な同位体異形を
用いて常法により製造できる。
当業者に自明であろう。プロドラッグの例には、保護さ
れた特定の基(1以上)をもち、かつそのままでは薬理
活性をもたない可能性があり、ただし特定の場合には、
投与(たとえば経口または非経口)後に体内で代謝され
て薬理活性をもつ薬剤を形成できるものが含まれる。
として知られる特定の部分、たとえば”Design of Pr
odrugs”,H.Bundgaard著,Elsevier,1985(その記載
を参考として本明細書に援用する)に記載されたものを
薬剤の適切な官能基上に配置することができるのも自明
であろう。それらのプロドラッグも本発明の範囲に含ま
れる。
ってよい:cAMPの有効性を直接的または間接的に高める
もの、cAMPのレベルを直接的または間接的に高めるも
の、cAMPの活性を直接的または間接的に高めるもの、cA
MP分解レベルを直接的または間接的に低下させるもの、
cAMP阻害レベルを直接的または間接的に低下させるも
の。
の生殖器において、cAMPレベルを直接的または間接的に
高める。より好ましくは、本発明の薬剤はFSADを伴う雌
の生殖器において、cAMPレベルを直接的または間接的
に、選択的に高める。より好ましくは、本発明の薬剤は
cAMPレベルを直接的または間接的に、選択的に高め、そ
の際cAMPは性的覚醒により誘導されたcAMPである。きわ
めて好ましい態様において、本発明の薬剤は性的覚醒に
より誘導されたcAMPの相対量を増加させる。
ADを選択的に処置する。
を阻害し、またはそれと拮抗し、これにより雌性生殖器
においてcAMPレベルを増強することができる。本明細書
においては、阻害薬という用語を阻害薬および/または
アンタゴニストの意味で用いる。
トを活性化し、またはそれに作動し、これにより雌性生
殖器においてcAMPレベルを増強することができる。本明
細書においては、活性化薬およびアップレギュレーター
という用語を、活性化薬および/またはアップレギュレ
ーターおよび/またはアゴニストの意味で用いる。
動し、拮抗し、それをアップレギュレートし、または阻
害することができる。
上を示すことができる単一物であってもよい。あるい
は、またはさらに、本発明の薬剤はこれらの特性のうち
1以上を示すことができる組合わせ薬剤であってもよ
い。
ットに選択的に作動し、選択的に拮抗し、それを選択的
にアップレギュレートし、または選択的に阻害すること
ができる。好ましくは薬剤は、選択的な適切なターゲッ
トに選択的に作動し、選択的に拮抗し、それを選択的に
アップレギュレートし、または選択的に阻害することが
できる。
すこともできる。たとえば本発明の薬剤はcAMPを増強
し、かつcGMPを増強することができる。
途)、薬剤はACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害作
用をも示すことができる。ACEアッセイ法は本明細書の
実験の部に示されている。ある種の用途(たとえば特定
のタイプの患者)については、そのような薬剤(すなわ
ちACE阻害作用をも示すもの)は経口投与に適さない場
合もある。
ドセリン変換酵素)阻害作用をも示すことができる。EC
Eアッセイ法は当技術分野で周知である。
な他の1種類以上の薬剤、たとえば下記のものと併用で
きる:PcGMP(たとえばホスホジエステラーゼ−タイプ5
阻害薬、たとえばSildenafil、または酸化窒素供与体、
または酸化窒素前駆物質、たとえばL−アルギニン、ま
たはアルギナーゼ阻害薬)、および/または中枢作用薬
(たとえばドーパミン受容体アゴニスト、たとえばアポ
モルフィン、または選択的ドーパミンD2受容体アゴニス
ト、たとえばPNU−95666、またはメラノコルチン受容体
アゴニスト、たとえばMelanotan II)。アポモルフィ
ンを医薬として用いるという教示はUS−A−5945117にみ
られる。その明細書においてアポモルフィンは舌下投与
されている。さらに、または別態様として、本発明の薬
剤は下記のうち1以上と併用できる:PDE5阻害薬(たと
えばシルデナフィル(sildenafil)、バルデナフィル
(vardenafil)(Bayer BA 38−9456)およびIC351
(Cialis,IcosLilly))、1種類以上の酸化窒素供与体
(たとえばNMI−921)、1種類以上のドーパミン受容体
アゴニスト(たとえばアポモルフィン、Uprima,Ixsen
e)、1種類以上の複素環式アミン、たとえばWO00/4022
6、特に例番号7、8および9に総体的かつ詳細に開示され
ているもの、1種類以上のメラノコルチン受容体アゴニ
スト(たとえばMelanotan IIまたはPT14)、1種類以上
のカリウムチャンネル開放薬(たとえばKATPチャンネル
開放薬(たとえばミノキシジル[minoxidil]、ニコラ
ンジル[nicorandil])および/またはカルシウム活性
化によるカリウムチャンネル開放薬(たとえばBMS−204
352)、1種類以上のα1−アドレノセプターアンタゴニ
スト(たとえばフェントールアミン、Vasofem、Vasoma
x)、1種類以上のVIP受容体アゴニストまたはVIP類似体
(たとえばRo−125−1553)またはVIPフラグメント、1
種類以上のα−アドレノセプターアンタゴニストとVIP
の組合わせ(たとえばInvicorp、Aviptadil)、1種類以
上のα2−アドレノセプターアンタゴニスト(たとえば
ヨヒンビン)、1種類以上のエストロゲン、エストロゲ
ンおよびメドロキシプロゲステロンまたは酢酸メドロキ
シプロゲステロン(MPA)、あるいはエストロゲンおよ
びメチルテストステロンホルモン置換療法薬(たとえば
HRT、特にPremarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equi
n、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、East
raderm、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Derme
stril、Premphase、Prempro、Prempak、Premique、Estr
atest、Estratest HS、Tibolone)、1種類以上のテス
トステロン置換療法薬(DHEA(デヒドロアンドロステン
ジオン)、テストステロン(Tostrelle)またはテスト
ステロンインプラント(Organon)を含む)、1種類以上
のテストステロン/エストラジオール薬、1種類以上の
エストロゲンアゴニスト(たとえばLasofoxifene)、1
種類以上のセロトニン受容体アゴニストまたはアンタゴ
ニスト(たとえば5HT1A、5HT2C、5HT2Aおよび5HT3受容
体アゴニストおよびアンタゴニスト;WO2000/28993に
開示)、1種類以上のプロスタノイド受容体アゴニスト
(たとえばMuse、アルプロスタジル[alprostadil]、
ミソプロストール[misoprostol])、1種類以上のプリ
ン作動性受容体アゴニスト(特にP2Y2およびP2Y4)、1
種類以上の抗うつ薬(たとえばブプロピオン(Wellbutr
in)、ミルタザピン[mirrtazapine]、ネファゾドン
[nefazodone])。
らを同時に、別個に、または逐次投与することができ
る。
ない(または好ましくはその類似体またはそのフラグメ
ントではない)。しかしある種の態様において、本発明
の薬剤をVIPまたはその類似体もしくはそのフラグメン
トと共に投与することができる。きわめて好ましい態様
においては、VIPまたはその類似体もしくはそのフラグ
メントを投与しない。VIP注入によって著しい心臓血管
副作用、たとえば心拍数増加および弛緩期動脈血圧低下
が起きるという報告があるからである(Ottesen,198
3,1987,1995)。
康なボランティアにおいて膣の血流および潤滑の増大を
誘導することを証明した。VIPがその作用を及ぼす機序
は分かっていない。文献中には、異なる第2のメッセン
ジャー系、たとえばcGMP/グアニル酸シクラーゼ(Ashu
r−Fabian,1999);一酸化炭素(CO)/ヘムオキシゲ
ナーゼ(Fan et al.,1998)およびcAMP/アデニル
酸シクラーゼ(Foda,1995;Schoeffner,1985;Gu,19
92)によりシグナリングする多数のVIPの例がある。た
とえばそれは、子宮動脈におけるVIPの血管緊張低下作
用が酸化窒素放出によって説明できることを記載した最
近の報文である(Jovanovic,1998)。この場合もVIPが
男性尿生殖器機能において酸化窒素(NO)/cGMPを調節
するという証拠がある(Kim,1994)。
物のcAMPレベルに影響を与えなかったと報告されている
(参照:Traish,A.,Moreland,R.B.,Huang,
Y.,etal.(1999),Development of human and
rabbit vaginal smooth muscle cell cultures:E
ffects of vasoactive agents on intracellularl
evels of cyclic nucleotides.Mol.Cell.Biol.R
es.Comm.,2,131−137)。
edkjaer,Ottesen and Fahrenkrug,1990 Clinical
and Experimental Pharmacology and Physiolog
y,vol.17,61−68)は、VIPが投与経路に関係なく膣
血流に及ぼす作用は局所応答ではなくむしろ全身血管拡
張作用の一部であると報告した。さらに彼らは、VIPに
関連する多数の血管副作用−すなわち潮紅、低血圧およ
び頻脈を報告している。
本発明の薬剤(および所望により任意の追加薬剤)は約
100nM未満、好ましくは約75nM未満、好ましくは約50nM
未満、好ましくは約25nM未満、好ましくは約20nM未満、
好ましくは約15nM未満、好ましくは約10nM未満、好まし
くは約5nM未満のKi値をもつ。
本発明の薬剤(および所望により任意の追加薬剤)は約
100nM未満、好ましくは約75nM未満、好ましくは約50nM
未満、好ましくは約25nM未満、好ましくは約20nM未満、
好ましくは約15nM未満、好ましくは約10nM未満、好まし
くは約5nM未満のKb値をもつ。
本発明の薬剤(および所望により任意の追加薬剤)は約
100nM未満、好ましくは約75nM未満、好ましくは約50nM
未満、好ましくは約25nM未満、好ましくは約20nM未満、
好ましくは約15nM未満、好ましくは約10nM未満、好まし
くは約5nM未満のKa値をもつ。
て、好ましくは本発明の薬剤(および所望により任意の
追加薬剤−たとえばI:NEP)は−2〜+4、より好ましく
は−1〜+2のlogDをもつ。logDは当技術分野で既知の標
準法、たとえばJ.Pharm.Pharmacol.,1990,42:144
に記載の方法で測定できる。さらに、またはあるいは、
ある種の態様については、本発明の薬剤(および所望に
より任意の追加薬剤−たとえばI:NEP)は2×10-6cm-1
より大きい、より好ましくは5×10-6cm-1より大きいcac
o−2フラックス(caco−2 flux)をもつ。caco−2フラ
ックス値は当技術分野で既知の標準法、たとえばJ.Pha
rm.Sci.,79,7,p.595−600(1990)、およびPhar
m.Res.,vol.14,no.6(1997)に記載の方法で測定
できる。
は本発明の薬剤(および所望により任意の追加薬剤)は
目的ターゲットに対し少なくとも約100倍の選択性、好
ましくは目的ターゲットに対し少なくとも約150倍の選
択性、好ましくは目的ターゲットに対し少なくとも約20
0倍の選択性、好ましくは目的ターゲットに対し少なく
とも約250倍の選択性、好ましくは目的ターゲットに対
し少なくとも約300倍の選択性、好ましくは目的ターゲ
ットに対し少なくとも約350倍の選択性をもつ。
の薬剤(および所望により任意の追加薬剤)は目的ター
ゲットに対し少なくとも約400倍の選択性、好ましくは
目的ターゲットに対し少なくとも約500倍の選択性、好
ましくは目的ターゲットに対し少なくとも約600倍の選
択性、好ましくは目的ターゲットに対し少なくとも約70
0倍の選択性、好ましくは目的ターゲットに対し少なく
とも約800倍の選択性、好ましくは目的ターゲットに対
し少なくとも約900倍の選択性、好ましくは目的ターゲ
ットに対し少なくとも約1000倍の選択性をもつ。
により製造される。薬剤もしくはターゲット、またはそ
の変異体、相同体(ホモログ、homolgue)、誘導体、フ
ラグメントもしくは模倣体は、その薬剤全体または一部
を合成する化学的方法により製造できる。たとえばペプ
チドは、固相法で合成し、樹脂から開裂させ、調製用高
速液体クロマトグラフィーにより精製することができる
(たとえばCreighton(1983)Proteins Structures A
nd Molecular Principles,WH Freeman and C
o.,ニューヨーク州ニューヨーク)。合成ペプチドの
組成はアミノ酸分析法または配列決定法により確認でき
る(たとえばエドマン分解法;Creighton,前掲)。
体、フラグメントもしくは模倣体の直接合成は、各種の
固相法(Roberge JY et al.(1995)Science,26
9:202−204)により実施でき、自動合成はたとえばABI
43 1 Aペプチド合成装置(Perkin Elmer)によ
り、製造業者の指示に従って行うことができる。さら
に、薬剤もしくはそのいずれかの部分を含むアミノ酸配
列を直接合成に際して変更し、および/または化学的方
法で他のサブユニットもしくはそのいずれかの部分から
の配列と結合させて、変異薬剤またはターゲット、たと
えば変異体PDEを製造することができる。
ット、またはその変異体、相同体、誘導体、フラグメン
トもしくは模倣体のコード配列の全体または一部を、当
技術分野で周知の化学的方法により製造できる(Caruth
ers MH et al.(1980)Nuc.Acids Res.Symp.,
Ser.215−23;Horn T et al.(1980)Nuc.Acids
Res.Symp.,Ser.225−232参照)。
いう用語は、質的に同じ活性をもつかまたはターゲット
に対し標準薬剤として作用する任意の化学物質に関する
ものであり、ペプチド、ポリペプチド、抗体その他の有
機化合物がこれに含まれるが、これらに限定されない。
体”または”誘導された”という用語には、薬剤の化学
修飾が含まれる。そのような化学修飾の具体例は、ハロ
基、アルキル基、アシル基またはアミノ基による水素の
置換である。
は化学修飾された薬剤であってもよい。薬剤の化学修飾
は、薬剤とターゲットの間の水素結合相互作用、電荷相
互作用、疎水性疎水性、ファンデルワールス相互作用ま
たは双極子相互作用を増大または低下させることができ
る。1態様においては、同定した薬剤が他の化合物を開
発するためのモデル(たとえば鋳型)として作用するこ
とができる。
るためのターゲットは、組換えDNA法により製造でき
る。
いる”増強”という用語には、cGMPの有効性の増大、cG
MPのレベルの増大、cGMPの活性の増大、cGMP分解レベル
の低下、cGMP阻害レベルの低下のうち1以上が含まれ
る。増強作用は直接作用であってもよい。あるいは、そ
れは二次的作用および/または下流作用であってもよ
い。
する薬剤はIcGMPおよび/またはAMc GMPに作用し(このc
GMPモジュレーターはcGMPに対し有害な作用をもつ)、
したがってその薬剤はcGMPに対するIcGMPおよび/また
はAMcGMPの有害な作用を低下および/または排除および
/または遮蔽および/または転換する。したがって本発
明は、1種類以上のI:IcAMPと1種類以上のI:IcGMPの組
合わせを含む。1態様において、I:IcGMPはI:PDEcGMP
である。
は、cAMPが生殖器(たとえば膣または陰核)血流を仲介
し、cAMPシグナリングを高めることにより生殖器(たと
えば膣または陰核)血流を高めうることを動物モデルに
おいて示した。したがってcAMP仲介血管緊張低下をアッ
プレギュレーション/増大させる薬剤はFSADの処置に有
効であろう。参照を容易にするために、これらの物質を
IcAMPおよび/またはAMcAMPと呼ぶ。本明細書においてI
cAMPおよびAMcAMPはcAMPのレベルまたは活性に対し不都
合な作用をもつ。たとえば薬剤は1種類以上のI:IcAMP
および/またはI:AMcAMPであってよい。
ことができる単一物であってもよい。あるいは、または
さらに、薬剤はこれらの特性のうち1以上を示すことが
できる組合わせ薬剤であってもよい。IcAMPおよびAM
cAMPの例には、1種類以上のPDE(類)、および所望によ
り追加ターゲット、たとえばNPYおよびNEP、またはそれ
らに付随する成分が含まれる。付随成分はたとえば受容
体および/または補因子であってよい。したがって、薬
剤I:PDEcAMPをI:NPY(時にはNPY Yiと記載)、I:NP
Y Yn(時にはNPY Yniと記載)、およびI:NEPのうち
いずれか1以上と併用してもよい。薬剤は、これらの特
性のうち2以上を示すことができる単一物であってもよ
い。あるいは、またはさらに、薬剤はこれらの特性のう
ち1以上を示すことができる組合わせ薬剤であってもよ
い。
明者らは、cAMPに対するIcAMPおよび/またはAMcAMPの
有害な作用を低下および/または排除および/または遮
蔽および/または転換および/または防止する薬剤を用
いてFSADを治療および/または予防できることを見出し
た。この薬剤は、IcAMPおよび/またはAMcAMPにより低
下したcAMPレベルを回復させることすらできる。これら
の物質を簡単にI:IcAMPおよび/またはI:AMcAMPと呼
ぶ。本明細書においてI:IcAMPおよび/またはI:AM
cAMPはcAMPのレベルまたは活性に対する有害な作用を阻
止または低下させる。したがって、好ましい1態様にお
いて薬剤はI:IcAMPおよび/またはI:AMcAMPであり、
ここでAMcAMPはAMcAMPに対し有害な作用をもつ。
のひとつは、雌性生殖器におけるcAMPのレベルが低いか
または活性が低いためであることを見出した。したがっ
て薬剤はU:AcAMPであってもよい。したがって、好まし
くは本発明の薬剤はA:AC、A:VIPr、A:VIPn、I:I:V
IPrまたはI:I:VIPnのうちいずれか1以上として作用
し、および/またはいずれか1以上と併用できるもので
あってもよい。薬剤は、これらの特性のうち2以上を示
すことができる単一物であってもよい。あるいは、また
はさらに、薬剤はこれらの特性のうち1以上を示すこと
ができる組合わせ薬剤であってもよい。
追加ターゲットはcAMPのレベルを高める成分であっても
よい。したがって薬剤はU:ACとして作用してもよい。
したがって、たとえば本発明の薬剤はU:AcAMP、A:A
C、A:VIPr、A:VIPn、I:I:VIPrまたはI:I:VIPnの
うちいずれか1以上として作用し、および/またはいず
れか1以上と併用できるものであってもよい。たとえ
ば、ターゲットはcAMP自身またはACもしくはVIP(また
はその組合わせ)であってもよい。
またはU:AcAMPの組合わせ:他の態様において、本発明
の薬剤はcAMP増強薬と併用できる。たとえば本発明の薬
剤は下記のうち1以上と併用できる:
関して用いる”阻害薬”という用語は、cAMPに対するI
cAMPおよび/または有害McAMPの有害な作用を低下およ
び/または排除および/または遮蔽および/または防止
することができる薬剤を意味する。阻害薬はアンタゴニ
ストとして作用できる。追加薬剤として用いる場合、ア
ンタゴニストの例はI:NPYである。
に関して用いる”活性化剤”という用語は、cAMPおよび
/またはAcAMPの作用を増大および/または産生および
/または解放および/または向上および/または保証す
ることができる薬剤を意味する。活性化剤はアゴニスト
として作用できる。
薬剤は、1種類以上の他の有効成分−たとえばcGMPを増
強できる1種類以上の薬剤−との組合わせであってもよ
い。
列”という用語は、”ポリペプチド”および/または”
タンパク質”という用語と同義である。場合により、”
アミノ酸配列”という用語は”ペプチド”という用語と
同義である。場合により、”アミノ酸配列”という用語
は”タンパク質”という用語と同義である。アミノ酸配
列は、適切な供給源から単離して調製するか、あるいは
合成により製造するか、あるいは組換えDNA法により製
造できる。1態様において本発明は、cAMPを増強してFSA
Dを処置するためにアミノ酸配列に影響を与えることが
できる1種類以上の薬剤および/またはその誘導体を同
定するアッセイにおいて、ターゲットとして作用できる
アミノ酸配列を提供する。
オチド配列”という用語は、”ポリヌクレオチド”とい
う用語と同義である。ヌクレオチド配列は、ゲノム、合
成または組換えに由来するDNAまたはRNAであってよい。
ヌクレオチド配列は、センス鎖もしくはアンチセンス鎖
またはその組合わせのいずれも、二本鎖または一本鎖で
あってよい。ある種の用途において、好ましくはヌクレ
オチド配列はDNAである。ある種の用途において、好ま
しくはヌクレオチド配列は組換えDNA技術により製造さ
れる(たとえば組換えDNA)。ある種の用途において、
好ましくはヌクレオチド配列はcDNAである。ある種の用
途において、好ましくはヌクレオチド配列はこの態様の
天然形と同一であってもよい。
SADを処置するために物質に影響を与えることができる1
種類以上の薬剤および/またはその誘導体を同定するア
ッセイ(たとえば酵母2ハイブリッドアッセイ)におい
て、ターゲットとして作用できる物質をコードするヌク
レオチド配列を提供する。
ヌクレオチド配列がターゲットをコードできることは、
当業者に理解されるであろう。さらに、ターゲットを発
現させる個々の宿主生物のコドン利用を反映させるため
に、当業者がルーティン法を用いて本発明のヌクレオチ
ド配列によりコードされる活性に実質的に影響を与えな
いヌクレオチド置換を行うことができるのを理解すべき
である。したがって添付の配列表に示したヌクレオチド
配列に関連した”変異体”、”相同体”または”誘導
体”という用語には、得られるヌクレオチド配列が本発
明による機能性ターゲット(あるいは、薬剤がヌクレオ
チド配列またはアミノ酸配列を含む場合は、本発明によ
る薬剤)をコードする限り、任意の1つの(またはより
多い)核酸を配列から(または配列に)置換、変異、修
飾、交換、欠失または付加させることが含まれる。
細書の配列表に示した配列に対し少なくとも75%、より
好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも
90%の相同性があることが好ましい。より好ましくは少
なくとも95%、より好ましくは少なくとも98%の相同性
がある。ヌクレオチド相同性の比較は後記に従って行う
ことができる。好ましい配列比較プログラムは、後記の
GCG Wisconsin Bestfitプログラムである。デフォル
トスコアリングマトリックスは、同一ヌクレオチドそれ
ぞれについて10、不適性塩基対については−9の適合値
(match value)をもつ。各ヌクレオチドについて、デ
フォルトギャップ形成ペナルティは−50、デフォルトギ
ャップ延長ペナルティは−3である。
の任意の変異体、フラグメントもしくは誘導体に、ある
いはこれらのいずれかの相補体に、選択的にハイブリダ
イズできるヌクレオチド配列も含まれる。ヌクレオチド
配列は、好ましくは少なくとも15ヌクレオチドの長さ、
より好ましくは少なくとも20、30、40または50ヌクレオ
チドの長さである。これらの配列を、たとえば診断キッ
トにおいてプローブとして使用できる。
る特定のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列のほか、
本発明にはその変異体、相同体および誘導体の使用も含
まれる。本明細書において”相同性(homology)”は”
同一性(identity)”と同等に扱われる。
も75、85または90%同一、好ましくは少なくとも95また
は98%同一のアミノ酸配列が含まれるものとする。特
に、相同性は活性に必須であることが知られている配列
の領域に関して一般に考慮すべきである。相同性は類似
性(すなわち類似の化学的特性/機能をもつアミノ酸残
基)に関しても考慮できるが、本発明に関しては相同性
を配列同一性に関連して表すことが好ましい。
的には容易に入手できる配列比較プログラムにより行う
ことができる。これらの市販のコンピュータープログラ
ムは、2以上の配列間の相同性%を計算することができ
る。相同性%は、連続配列について計算することができ
る。すなわち1配列を他の配列とアラインし、1配列の各
アミノ酸を他方の配列の対応するアミノ酸と、一度に1
残基ずつ直接に比較する。これを”ギャップなし(unga
pped)”アラインメントと呼ぶ。一般にそのようなギャ
ップなしアラインメントは、比較的短い残基数について
のみ行われる。
が、他の点では一致する配列対において、1つの挿入ま
たは欠失のため以下のアミノ酸残基がアラインメントか
らはずれるため全体的アラインメントを行った際に相同
性%が大幅に低くなる場合を考慮していない。そのた
め、大部分の配列比較方法は、可能性のある挿入配列お
よび欠失配列を考慮し、全体的相同得点に著しいペナル
ティを課すことなく最適アラインメントを提供するよう
にデザインされる。これは、局部相同性を最大化するた
めに配列アラインメントに際し”ギャップ”を挿入する
ことにより達成される。
ンメントに際して生じる各ギャップに”ギャップペナル
ティ”を与えるので、同一アミノ酸が同数のものについ
ては、可能な限り少ないギャップを含む配列アラインメ
ント−比較した2配列間の関連性がより高いことを反映
する−の方が多数のギャップを含むものより高い得点を
獲得するであろう。ギャップの存在については比較的高
いコストを課し、ギャップ中の後続残基それぞれに、よ
り小さいペナルティを課す、”アファインギャップコス
ト(affine gap cost)”を一般に用いる。これが最
も一般的に用いられるギャップ採点システムである。高
いギャップペナルティは、もちろんより少ないギャップ
を含む最適アラインメントを生じるであろう。大部分の
アラインメントプログラムがギャップペナルティを変更
できる。しかし、配列比較のためのそのようなソフトウ
ェアを用いる場合、デフォルト値を用いることが好まし
い。たとえばGCG Wisconsin Bestfitパッケージ(後
記参照)を用いる場合、アミノ酸配列に対するデフォル
トギャップペナルティは、ギャップについては−12、各
延長配列については−4である。
ずギャップペナルティを考慮して最適アラインメントを
求める必要がある。そのようなアラインメントを行うの
に適したコンピュータープログラムは、GCG Wisconsin
Bestfitパッケージ(米国ウッスコンシン大学;Dever
eux et al.,1984,Nucleic Acids Research,1
2:387)である。配列比較を行うことができる他のソフ
トウェアの例には下記のものが含まれるが、これらに限
定されない:BLASTパッケージ(Ausubel etal.,199
9,本文中−18章参照)、FASTA(Atschul et al.,1
990,J.Mol.Biol.,403−410)およびGENEWORKSスイ
ートの比較ツール。BLASTおよびFASTAはともに、オフラ
インおよびオンライン検索に利用できる(Ausubel et
al.,1999,本文中,7−58ないし7−60頁参照)。し
かし、GCG Bestfitプログラムを用いる方が好ましい。
BLAST2 Sequncesと呼ばれる新しいツールも、タンパク
質およびヌクレオチド配列の比較に利用できる(参照:
FEMS Microbial Lett.1999,174(2):247−50;FE
MS Microbial Lett.1999,177(1):187−8およびt
atiana@ncbi.nlm.nih.gov)。
はできるが、アラインメントプロセス自体は一般に妥協
を許さない対比較に基づくものではない。むしろ、化学
的類似性または進化の距離に基づく対比較それぞれに得
点を与えるスケールドシミラリティースコアマトリック
ス(scaled similarity score matrix)を一般に採
用する。一般に用いられるそのようなマトリックスの例
は、BLOSUM62マトリックス−BLASTスイートプログラム
用デフォルトマトリックス−である。GCG Wisconsinプ
ログラムは、一般にパブリックデフォルト値またはカス
タム記号比較表が提供されている場合はそれを用いる
(詳細についてはユーザーマニュアルを参照)。GCGパ
ッケージについてはパブリックデフォルト値、他のソフ
トウェアの場合はデフォルトマトリックス、たとえばBL
OSUM62を用いる。ソフトウェアによって最適アラインメ
ントが得られると、相同性%、好ましくは配列同一性%
を計算できる。ソフトウェアは一般にこれを配列比較の
一部として行い、数値結果を出す。
て機能的に同等の物質を生成する、アミノ酸残基欠失、
挿入または置換を含んでもよい。物質の二次結合活性が
保持される限り、残基の極性、電荷、溶解度、疎水性、
親水性および/または両親媒性の類似性に基づいて、計
画的なアミノ酸置換を行うことができる。たとえば負に
荷電したアミノ酸には、アスパラギン酸およびグルタミ
ン酸が含まれ;正に荷電したアミノ酸には、リシンおよ
びアルギニンが含まれ;類似の親水価をもつ非荷電極性
ヘッド基を含むアミノ酸には、ロイシン、イソロイシ
ン、バリン、グリシン、アラニン、アスパラギン、グル
タミン、セリン、トレオニン、フェニルアラニンおよび
チロシンが含まれる。
ができる。第2欄の同一ブロック内、かつ好ましくは第3
欄の同一列中のアミノ酸を互いに置換できる。
換および交換はともに、既存のアミノ酸残基を別のアミ
ノ酸残基で入れ替えることを意味するために用いられ
る)も含まれる。すなわち、似た者同士の置換、たとえ
ば塩基性と塩基性、酸性と酸性、極性と極性などの置換
を行うことができる。非相同置換、すなわちあるクラス
の残基から他のクラスの残基への置換、あるいは非天然
アミノ酸、たとえばオルニチン(以下、Zと呼ぶ)、ジ
アミノ酪酸オルニチン(以下、Bと呼ぶ)、ノルロイシ
ンオルニチン(以下、Oと呼ぶ)、ピリイルアラニン、
チエニルアラニン、ナフチルアラニンおよびフェニルグ
リシンの取込みを伴う置換も行うことができる。
により行うこともできる:アルファ *およびアルファ−
ジ置換*アミノ酸、N−アルキルアミノ酸*、乳酸*、天然
アミノ酸のハライド誘導体、たとえばトリフルオロチロ
シン*、p−Cl−フェニルアラニン*、p−Br−フェニルア
ラニン*、p−I−フェニルアラニン*、L−アリル−グリ
シン*、β−アラニン*、L−α−アミノ酪酸*、L−γ−
アミノ酪酸*、L−α−アミノイソ酪酸*、L−ε−アミノ
カプロン酸#、7−アミノヘプタン酸*、L−メチオニンス
ルホン#*、L−ノルロイシン*、L−ノルバリン*、p−ニ
トロ−L−フェニルアラニン*、L−ヒドロキシプロリ
ン#、L−チオプロリン*、フェニルアラニン(Phe)のメ
チル誘導体、たとえば4−メチル−Phe*、ペンタメチル
−Phe*、L−Phe(4−アミノ)#、L−Tyr(メチル)*、L
−Phe(4−イソプロピル)*、L−Tic(1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)*、L−ジア
ミノプロピオン酸#、およびL−Phe(4−ベンジル)*。
表示*は前記の考察(相同置換または非相同置換)に関
して誘導体の疎水性を示すために用いたものであり、一
方 #はその誘導体が親水性であることを示すために用い
たものであり、#*は両親媒性を示す。
のアミノ酸残基間に適切なスペーサー基を含むことがで
き、これにはグリシンまたはβ−アラニン残基などのア
ミノ酸スペーサーのほか、メチル、エチルまたはプロピ
ル基などのアルキル基が含まれる。1個以上のペプトイ
ド(peptoid)形アミノ酸残基の存在を伴う他の形の変
異は、当業者に周知であろう。誤解を避けるために、”
ペプトイド形”はα−炭素置換基がα−炭素上ではなく
その残基の窒素原子上にある変異アミノ酸残基を表すの
に用いられる。ペプトイド形ペプチドの製造方法は当技
術分野で知られている;たとえばSimon RJ et a
l.,PNAS(1992)89(20),9367−9371およびHorwell
DC,Trends Biotechnol.(1995)13(4),132−13
4。
明細書に示すターゲット配列にハイブリダイズできる配
列の使用も含まれる−たとえば薬剤がアンチセンス配列
である場合。
ョン”という用語には、”核酸鎖が塩基対合により相補
鎖と結合するプロセス”、およびポリメラーゼ連鎖反応
(PCR)技術で行われる増幅プロセスが含まれるものと
する。
相補配列に選択的にハイブリダイズできる本発明のヌク
レオチド配列は、本明細書に示す対応する相補的ヌクレ
オチド配列に対し少なくとも20、好ましくは少なくとも
25〜30、たとえば少なくとも40、60または100個以上の
連続ヌクレオチド領域にわたって、一般に少なくとも75
%、好ましくは少なくとも85%または90%、より好まし
くは少なくとも95%または98%相同であろう。本発明の
好ましいヌクレオチド配列は本発明の配列表の配列番
号:2に示すヌクレオチド配列に対し相同な領域を含
み、好ましくは本発明の配列表の配列番号:2に示すヌ
クレオチド配列に対し少なくとも80%または90%、より
好ましくは少なくとも95%相同な領域を含む。
用語は、ヌクレオチド配列をプローブとして用いる場
合、ターゲットヌクレオチド配列がバックグラウンドよ
り有意に高いレベルでプローブにハイブリダイズするこ
とが認められる条件下で用いることを意味する。バック
グラウンドハイブリダイゼーションは、スクリーニング
されるcDNAまたはゲノムDNAライブラリー中に他のヌク
レオチド配列が存在するため起きる可能性がある。これ
についてバックグラウンドは、プローブとライブラリー
の非特異的DNAメンバーとの相互作用により発生するシ
グナルのレベルを示す。これは、ターゲットDNAについ
てみられる特異的相互作用より10倍以上低い、好ましく
は100倍以上低い強度である。相互作用の強度は、たと
えばプローブをたとえば32Pで放射性標識することによ
り測定できる。
and Kimmel(1987,Guide to Molecular Cloning
Techniques,Methods in Enzymology,Vol.152,Aca
demic Press,カリフォルニア州サンディエゴ)に教示
されるように、核酸結合複合体の融解温度(Tm)に基づ
くものであり、後記のように一定の”ストリンジェンシ
ー”を与える。
ローブのTmより5℃低い)で起き;高ストリンジェンシ
ーはTmより約5〜10℃低く;中間ストリンジェンシーはT
mより約10〜20℃低く;低ストリンジェンシーはTmより
約20〜25℃低い。当業者に理解されるように、最大スト
リンジェンシーハイブリダイゼーションを用いると同一
のヌクレオチド配列を同定または検出でき、一方、中間
(または低)を用いると類似または関連ポリヌクレオチ
ド配列を同定または検出できる。
ジェント条件下(たとえば65℃および0.1×SSC{1×SS
C=0.15M NaCl,0.015M クエン酸Na3,pH7.0})
で本発明のヌクレオチド配列にハイブリダイズできるヌ
クレオチド配列を含む。本発明のヌクレオチド配列が二
本鎖である場合、二本鎖の両方の鎖(別個または組合わ
せ)が本発明に含まれる。ヌクレオチド配列が一本鎖で
ある場合、そのヌクレオチド配列の相補配列も本発明の
範囲に含まれることを理解すべきである。
明の範囲に含まれるヌクレオチド配列は、多数の方法で
得ることができる。本明細書に記載する配列の他の変異
体は、たとえば広範な供給源から作成したDNAライブラ
リーを探査することにより得ることができる。さらに、
他のウイルス/細菌、または細胞性相同体、特に哺乳動
物細胞(たとえばラット、マウス、ウシおよび霊長類の
細胞)中にみられる細胞性相同体を得ることができ、そ
れらの相同体およびそのフラグメントは一般に本明細書
中の配列表に示す配列と選択的にハイブリダイズできる
であろう。そのような配列は、他の動物種から作成した
cDNAライブラリーまたは他の動物種に由来するゲノムDN
Aライブラリーを探査することにより、すなわち本明細
書に示すヌクレオチド配列の全体または一部を含むプロ
ーブを用いて中間ないし高ストリンジェンシー条件下で
それらのライブラリーを探査することにより、得ること
ができる。本発明のアミノ酸および/またはヌクレオチ
ド配列の種相同体および対立遺伝子変異体を得るのに
も、同様な考えを適用できる。
列内の保存アミノ酸配列をコードする変異体および相同
体に含まれる配列をターゲティングするように設計され
たプライマーを用いる縮重PCRにより得ることもでき
る。保存配列は、たとえば数種類の変異体/相同体から
のアミノ酸配列をアラインすることにより推定できる。
配列アラインメントは当技術分野で知られているコンピ
ューターソフトウェアを用いて行うことができる。たと
えばGCG Wisconsin PileUpプログラムが広く用いられ
ている。縮重PCRに用いるプライマーは1以上の縮重位置
を含み、既知配列に対する単一配列プライマーで配列を
クローン化するために用いるものより低いストリンジェ
ンシー条件下で使用される。
は、解明された配列、たとえば本発明の配列表の配列番
号:2に示すヌクレオチド配列の部位特異的変異誘発に
より得ることができる。これは、たとえばヌクレオチド
配列を発現させる特定の宿主細胞に対するコドン優先性
を最適化するために配列にサイレントコドン変化が必要
な場合に有用であろう。他の配列変化は、制限酵素認識
部位を導入するために、またはヌクレオチド配列がコー
ドするタンパク質の活性を変化させるために望ましいも
のであろう。
ー、たとえばPCRプライマー、オータニティブ増幅反応
のプライマー、プローブ、たとえば常法により放射性ま
たは非放射性標識を用いて解明用標識で標識したものの
調製に使用でき、あるいはそれらのヌクレオチド配列を
ベクター中へクローン化することもできる。それらのプ
ライマー、プローブおよび他のフラグメントは、少なく
とも15、好ましくは少なくとも20、他の少なくとも25、
30または40ヌクレオチドの長さであり、同様に本明細書
において用いる本発明のヌクレオチド配列という語に含
まれる。
DNAポリヌクレオチドおよびプローブは、組換え、合成
その他、当業者が利用しうる任意の手段で製造できる。
それらを標準法によりクローン化することもできる。
ドずつ目的核酸配列を製造する合成法により製造され
る。自動化された方法でこれを行う技術は当技術分野で
容易に得られる。
え手段、たとえばPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)クロー
ン化技術を用いて製造できる。これは、クローン化した
いターゲティング配列の領域をフランキングする1対の
プライマー(たとえば約15〜30ヌクレオチド)を作成
し、これらのプライマーを動物またはヒトの細胞から得
たmRNAまたはcDNAと接触させ、目的領域の増幅をもたら
す条件下でポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行い、増幅
したフラグメントを単離し(たとえば反応混合物をアガ
ロースゲル上で精製する)、増幅したDNAを回収するこ
とを伴う。プライマーは、増幅したDNAを適切なクロー
ニングベクター中へクローン化することができるよう
に、適切な制限酵素認識部位を含むように設計されても
よい。
に同一の、または機能的に均等のアミノ酸配列をコード
する他のDNA配列を、ターゲット配列のクローン化およ
び発現に使用できる。当業者に理解されるように、特定
の発現系については天然に存在しないコドンを含むター
ゲット配列を製造することが有利な場合がある。たとえ
ばターゲット発現速度を高めるために、または目的特
性、たとえば天然配列から製造した転写体より長い半減
期をもつ組換えRNA転写体を製造するために、特定の原
核細胞または真核細胞宿主が好むコドン(Murray et
al.(1989)Nuc.Acids,Res.,17:477−508)を選
択することができる。
めの、またはターゲットを発現させるためのヌクレオチ
ド配列を、組換え複製可能なベクターに取り込ませるこ
とができる。このベクターを用いて、適合する宿主にお
いて、および/または宿主から、ヌクレオチド配列を複
製および発現させることができる。発現は制御配列を用
いて制御することができ、これにはプロモーター/エン
ハンサーその他の発現調節シグナルが含まれる。原核細
胞プロモーター、および真核細胞において機能するプロ
モーターを使用できる。組織特異的または刺激特異的プ
ロモーターも使用できる。これらのうち2以上の異なる
プロモーターからの配列要素を含むキメラプロモーター
も使用できる。
により産生するタンパク質は、用いる配列および/また
はベクターに応じて、分泌されるか、または細胞内に含
有されるであろう。特定の原核細胞または真核細胞の細
胞膜を通して物質を直接に分泌するように指令するシグ
ナル配列を含むコード配列を設計することができる。
を補助するために、ターゲットアミノ酸配列を融合タン
パク質として産生させることができる。融合タンパク質
パートナーの例には、グルタチオン−S−トランスフェ
ラーゼ(GST)、6×His、GAL4(DNA結合および/または
転写活性化ドメイン)およびβ−ガラクトシダーゼが含
まれる。融合タンパク質配列を分離できるように、融合
タンパク質パートナーと目的タンパク質配列の間にタン
パク質分解開裂部位を含有させることも好都合であろ
う。好ましくは、融合タンパク質はターゲットの活性を
束縛しない。
抗原または抗原決定因子を含むことができる。この態様
において融合タンパク質は、免疫系に全身性刺激を与え
るという意味でアジュバントとして作用できる物質を含
む非天然融合タンパク質であってもよい。抗原または抗
原決定因子はこの物質のアミノ末端またはカルボキシ末
端のいずれに結合してもよい。
列を異種配列にライゲートさせて、融合タンパク質を形
成することもできる。たとえばその物質の活性に影響を
与えることができる薬剤に関してペプチドライブラリー
をスクリーニングするために、市販の抗体が認識する異
種エピトープを発現するキメラ物質を形成することが有
用であろう。
体であってもよい。さらに、あるいは、ターゲットが抗
体であってもよい。さらに、あるいは、ターゲットを検
出する手段が抗体であってもよい。抗体は標準法によ
り、たとえば本発明の物質で免疫化するか、またはファ
ージディスプレーライブラリーを用いて調製できる。
語は、そうでないと明記しない限り、ポリクローナル抗
体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、Fa
bフラグメント、Fab発現ライブラリーにより調製したフ
ラグメント、およびその模倣体を含むが、これらに限定
されない。そのようなフラグメントには、全抗体のフラ
グメントであってターゲット物質に対する結合活性を保
持したもの、Fv、F(ab’)およびF(ab’)2フラグメ
ント、ならびに一本鎖抗体(scFv)、抗体の抗原結合部
位を含む融合タンパク質その他の合成タンパク質が含ま
れる。さらに、抗体およびそのフラグメントはヒト化抗
体であってもよい。中和抗体、すなわち物質ポリペプチ
ドの生物学的活性を阻害するものは、診断および療法用
として特に好ましい。
した哺乳動物(たとえばマウス、ウサギ、ヤギ、ウマな
ど)を、同定した本発明の薬剤および/または物質から
得られるエピトープ(1以上)をもつ免疫原ポリペプチ
ドで免疫化する。宿主種に応じて、免疫応答を高めるた
めに種々のアジュバントを使用できる。そのようなアジ
ュバントには下記のものが含まれるが、これらに限定さ
れない:フロイントアジュバント、鉱物ゲル、たとえば
水酸化アルミニウム、および界面活性物質、たとえばリ
ゾレシチン、Pluronicポリオール、ポリアニオン、ペプ
チド、油エマルション、keyhole limpetヘモシアニ
ン、およびジニトロフェノール。BCG(Bacilli Calmet
te−Guerin)およびCorynebacterium parvumは有用な
ヒトアジュバントの可能性があり、精製した物質ポリペ
プチドを全身防御刺激の目的で免疫無防備状態の個体に
投与する場合に使用できる。
に従って処理する。同定した本発明の薬剤および/また
は物質から得られるエピトープに対するポリクローナル
抗体を含有する血清が他の抗原に対する抗体を含有する
場合、免疫アフィニティークロマトグラフィーによりポ
リクローナル抗体を精製することができる。ポリクロー
ナル抗血清の調製および処理のための方法は当技術分野
で知られている。そのような抗体を調製できるように、
本発明は動物またはヒトにおいて抗原として使用するた
めに他のポリペプチドにハプテン化した本発明のポリペ
プチドまたはそのフラグメントをも提供する。
から得られるエピトープに対して形成されるモノクロー
ナル抗体も、当業者が容易に調製できる。ハイフリドー
マによりモノクローナル抗体を形成する一般法は周知で
ある。細胞融合、および他の方法、たとえば癌遺伝子DN
AによるBリンパ球の直接トランスフォーメーション、ま
たはエプスタイン・バーウイルスによるトランスフェク
ションにより、不死化した抗体産生細胞系を形成でき
る。オービット(orbit)エピトープに対して産生され
たモノクローナル抗体のパネルを、種々の特性、たとえ
ばイソタイプおよびエピトープ親和性に関してスクリー
ニングすることができる。
するモノクローナル抗体は、培養において連続細胞系に
より抗体分子を産生する任意の方法で調製できる。これ
らには下記のものが含まれるが、これらに限定されな
い:最初にKoehler and Milstein(1975,Nature,25
6:495−497)が記載したハイフリドーマ法、ヒトB細胞
ハイフリドーマ法(Kosbor et al.(1983)Immuno
l.Today,4:72;Cote et al.(1983)Pro.Natl.
Acad.Sci.,80:2026−2030)、およびEBV−ハイフリ
ドーマ法(Cole et al.(1985)Monoclonal Antibo
dies and CancerTherapy,Alan R Liss社,pp.77
−96)。さらに、”キメラ抗体”の調製のために開発さ
れた方法、すなわちヒト抗体遺伝子にマウス抗体遺伝子
をスプライシングして、適切な抗原特異性および生物学
的活性をもつ分子を得る方法を採用できる(Morrison
et al.(1984)Pro.Natl.Acad.Sci.,81:6851−
6855;Neuberger et al.(1984)Nature,312:604
−608;Takeda et al.(1985)Nature,314:452−4
54)。あるいは、一本鎖抗体の調製のために記載された
方法(USP4,946,779)を適用して物質特異性一本鎖抗
体を産生させることができる。
れるエピトープに対して形成されたモノクローナル抗体
およびポリクローナル抗体の両方とも、診断に特に有用
であり、中和抗体は受動免疫療法に有用である。特にモ
ノクローナル抗体は抗イディオタイプ抗体の形成に使用
できる。抗イディオタイプ抗体は、それに対し防御した
い物質および/または薬剤の”内部イメージ”を保有す
る免疫グロブリンである。抗イディオタイプ抗体の形成
方法は当技術分野で知られている。これらの抗イディオ
タイプ抗体も療法に有用であろう。
球集団におけるインビボ産生の誘導;または組換え免疫
グロブリンライブラリーもしくは高特異性結合試薬パネ
ルのスクリーニング:Orlandi et al.(1989,Pro.
Natl.Acad.Sci.,86:3833−3837)およびWinter G
and Milstein C(1991,Nature,349:298−299)
に記載。
体フラグメントも調製できる。たとえばそのようなフラ
グメントには、抗体分子のペプシン消化により調製でき
るF(ab’)2フラグメント、およびF(ab’)2フラグメ
ントのジスルフィド橋を還元することにより形成できる
Fabフラグメントが含まれるが、これらに限定されな
い。あるいはFab発現ライブラリーを構築して、目的の
特異性をもつモノクローナルFabフラグメントを迅速か
つ容易に同定することができる(Huse WD etal.(19
89)Science,256:1275−1281)。
スクリーニング法)には多様なレポーターを用いること
ができ、好ましいレポーターは簡便に検出できる信号
(たとえば分光法による)を与えるものである。たとえ
ばレポーター遺伝子は、吸光特性を変化させる反応を触
媒する酵素をコードしてもよい。
ーゼ、インベルターゼ、緑色蛍光タンパク質、ルシフェ
ラーゼ、クロラムフェニコール、アセチルトランスフェ
ラーゼ、β−グルクロニダーゼ、エキソ−グルカナーゼ
およびグルコアミラーゼが含まれるが、これらに限定さ
れない。あるいは放射性標識または蛍光タグ標識ヌクレ
オチドを新生転写体に取り込ませ、次いでオリゴヌクレ
オチドプローブに結合したときこれを同定することがで
きる。好ましい1態様においては、レポーター遺伝子産
物、たとえばβ−ガラクトシダーゼの酵素活性によりレ
ポーター分子の産生を測定する。
めの多様なプロトコル、たとえばそのタンパク質に特異
的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体を用
いるものが当技術分野で知られている。その例には、酵
素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)、ラジオイ
ムノアッセイ(RIA)および蛍光活性化セルソーティン
グ(FACS)が含まれる。ポリペプチド上にある2つの非
干渉性エピトープに対し反応性のモノクローナル抗体を
利用する二部位モノクローナルベースイムノアッセイが
好ましいが、競合結合アッセイも採用できる。これらお
よび他のアッセイ法が、特にHampton R et al.(19
90,Serological Methods,A Laboratory Manual,A
PS Press,ミネソタ州セントポール)およびMaddox D
E et al.(1983,J.Exp.Med.,15 8:121 1)
に記載されている。
れており、種々の核酸およびアミノ酸のアッセイに使用
できる。ターゲットポリヌクレオチド配列を検出するた
めに標識したハイブリダイゼーションプローブまたはPC
Rプローブを製造する方法には、オリゴ標識法、ニック
トランスレーション、末端標識法、または標識ヌクレオ
チドを用いるPCR増幅法が含まれる。あるいは、コード
配列またはそのいずれかの部分を、mRNAプローブ調製用
ベクター中へクローン化することができる。そのような
ベクターは当技術分野で既知であり、市販されており、
これらを用い、適切なRNAポリメラーゼ、たとえばT7、T
3またはSP6、および標識ヌクレオチドを添加することに
より、RNAプローブをインビトロで合成できる。
ピスカッタウェイ)、Promega(ワイオミング州マディ
ソン)、およびUS Biochemical社(オハイオ州クリー
ブランド)など多数の業者がこれらの方法のための市販
キットおよびプロトコルを提供している。適切なレポー
ター分子または標識には、放射性核種、酵素、蛍光物
質、化学発光物質または色原性物質、および基質、補因
子、阻害物質、磁性粒子などが含まれる。そのような標
識の使用を教示した特許には、US−A−3817837;US−A
−3850752;US−A−3939350;US−A−3996345;US−A−
4277437;US−A−4275149およびUS−A−4366241が含ま
れる。US−A−4816567に示されるように、組換え免疫グ
ロブリンも製造できる。
法には、ヌクレオチドを放射性標識(Melby et a
l.,1993,J.Immunol.Methods,159:235−44)また
はビオチニル化(Duplaa C et al.,1993,Anal.B
iochem.,229−36)し、対照核酸を同時増幅し、標準
曲線を作成して実験結果をこれに挿入する方法が含まれ
る。ELISA形式でアッセイを行うことにより、多数の試
料の定量速度を高めることができる。この方法では、目
的オリゴマーを種々の希釈度で提示し、分光測光反応ま
たは熱量測定反応することにより、迅速に定量できる。
存在することをも示唆するが、それの存在および発現を
確認すべきである。たとえばヌクレオチド配列をマーカ
ー遺伝子配列内に挿入した場合、これを含む組換え細胞
はマーカー遺伝子機能が無いことにより同定できる。あ
るいはマーカー遺伝子を単一プロモーターの制御下でタ
ーゲットコード配列と縦列に配置することができる。こ
のマーカー遺伝子が誘導または選択に応答して発現する
ことは、通常はターゲットも発現したことを示す。
を含み、ターゲットコード領域を発現する宿主細胞は、
当業者に既知の多様な方法で同定できる。これらの方法
には、DNA−DNAもしくはDNA−RNAハイブリダイゼーショ
ン、およびタンパク質バイオアッセイまたは免疫アッセ
イ法が含まれ、これは核酸またはタンパク質の検出およ
び/または定量のための膜ベース、溶液ベースまたはチ
ップベースの方法を含むが、これらに限定されない。
薬剤がcAMPを増強する能力は、関連するターゲットレベ
ルの増減を測定することにより判定できる。さらに、あ
るいは、被験薬剤がcAMPを増強する能力は、関連するcA
MPレベルの増大を測定することにより判定できる。たと
えばSmithet al.,1993(Appl.Biochem.Biotechno
l.41:189−218)の教示を適用できる。cAMPの測定の
ためには市販のイムノアッセイキットもある(たとえば
Amersham International,イリノイ州アーリントン・
ハイツ、およびDuPont,マサチュセッツ州ボストン)。
適切なcAMPアッセイの詳細は実験の部に示されている。
れか1種類以上−たとえばアミノ酸配列および/または
ヌクレオチド配列−を、多様な薬物スクリーニング法の
いずれかにおいてPcAM Pの同定に使用できる。そのよう
な試験に用いるターゲットは、溶液中に遊離していても
よく、固体支持体に固定され、細胞表面に保持され、ま
たは細胞内にあってもよい。ターゲットは動物モデル内
にあってもよく、その場合、ターゲットは内因性ターゲ
ットまたは導入されたターゲットのいずれであってもよ
い。動物モデルはヒト以外の動物モデルであろう。ター
ゲット活性の失効またはターゲットと被験薬剤の結合複
合体形成を測定することができる。
−84/03564(1984年9月13日公開)に記載の方法に基づ
くことができる。要約すると、多数の異なる小ペプチド
被験化合物を固体支持体、たとえばプラスチックピンま
たは他のいずれかの表面で合成する。ペプチド被験化合
物を適切なターゲットまたはそのフラグメントと反応さ
せ、洗浄する。次いで結合物を検出する−たとえば当技
術分野で周知の方法を適宜適用することによる。精製タ
ーゲットを、薬物スクリーニング法に用いるプレート上
に直接コーティングしてもよい。あるいは、非中和抗体
を用いてペプチドを固体支持体上に捕獲し、固定化する
こともできる。
体がターゲットへの結合に対して被験化合物と特異的に
競合する競合的薬物スクリーニングアッセイ法の採用も
考慮する。
適切な結合親和性をもつ薬剤のハイスループットスクリ
ーニングを提供する。これはWO84/03564に詳述される
方法に基づく。
模および大規模両方のスクリーニング法、ならびに定量
アッセイ法に適すると期待される。したがって本発明は
また、cAMPを増強する薬剤の同定方法であって、適切な
ターゲットを薬剤と接触させ、次いでcAMPの活性および
/またはレベルを測定することを含む方法に関する。
選択的に増強する薬剤の同定方法であって、雌性生殖器
に由来する適切なターゲットを薬剤と接触させ、次いで
cAMPの活性および/またはレベルを測定することを含む
方法に関する。
方法であって、適切なターゲットを薬剤と接触させ、次
いでターゲットの活性および/またはレベルを測定する
ことを含む方法に関する。
選択的に増強する薬剤の同定方法であって、雌性生殖器
に由来する適切なターゲットを薬剤と接触させ、次いで
ターゲットの活性および/またはレベルを測定すること
を含む方法に関する。
ング法は、少なくとも下記の工程を含む(これと同じ順
序である必要はない);(a)候補薬剤が関連活性(た
とえばPDEIIの調節)をもつか否かを判定するためのイ
ンビトロスクリーニングを行う;(b)その候補薬剤の
選択性を判定するための1以上の選択性スクリーニング
を行う(たとえばその薬剤がACE阻害薬でもあるか否か
を調べる−たとえば本明細書に提示したアッセイプロト
コルを用いて);ならびに(c)その候補薬剤について
インビボスクリーニングを行う(たとえば機能性動物モ
デルを用いて)。一般に候補薬剤がスクリーニング
(a)およびスクリーニング(b)に合格すると、次いで
スクリーニング(c)を実施する。
ための診断用組成物またはキットをも提供する。この態
様において、組成物またはキットは被験試料中における
1種類以上のターゲットの存在−または1種類以上のター
ゲットの不存在−を指示できるものを含む。好ましく
は、被験試料は雌性生殖器、またはそれの、もしくはそ
れからの分泌物より得られる。たとえば診断用組成物
は、本明細書に述べたヌクレオチド配列のいずれか、ま
たはその変異体、相同体、フラグメントもしくは誘導
体、またはヌクレオチド配列のいずれかの全体もしくは
一部にハイブリダイズできる配列を含むことができる。
トからの正常値または標準値を確立すべきである。これ
は、正常な対象(動物またはヒト)から採取した体液ま
たは細胞抽出物とターゲットに対する抗体とを、複合体
形成に適した、当技術分野で周知の条件下で混和するこ
とにより達成できる。標準複合体形成量は、既知量の抗
体を既知濃度の精製ターゲットと混和した陽性対照の希
釈系列と比較することにより定量することができる。次
いで、正常試料から得た標準値を、FSADに罹患している
可能性のある被験者からの試料より得た値と比較するこ
とができる。標準値と被験者値に相異があれば、この疾
病状態の存在が確認される。
および/または療法用化合物の基礎となりうる。診断用
としては、ターゲットポリヌクレオチド配列を用いて、
FSADの関与が示唆される状態、障害または疾病における
遺伝子発現を検出および定量することができる。
配列を、そのターゲットの発現により生じるFSADの診断
に使用できる。たとえば、ターゲットをコードするポリ
ヌクレオチド配列を、生検もしくは剖検で得た組織また
は生物学的流体のハイブリダイゼーションアッセイまた
はPCRアッセイに用いて、ターゲット発現の異常を検出
できる。そのような定性法または定量法の形式には、サ
ザンもしくはノーザン分析、ドットブロットその他の膜
ベース法;PCR法;ディップスティック、ピンもしくは
チップ法;およびELISAその他の多試料形式法が含まれ
る。これらの方法はすべて当技術分野で周知であり、事
実、多くの市販診断キットの基礎である。
式の有効性を評価するように調整し、動物試験、臨床試
験、または各患者の処置の監視に使用できる。疾病診断
の基礎を得るために、ターゲット発現の正常または標準
プロフィルを確立すべきである。これは、正常な対象
(動物またはヒト)から採取した体液または細胞抽出物
とターゲットまたはその一部を、ハイブリダイゼーショ
ンまたは増幅に適した条件下で混和することにより達成
できる。正常な対象から得た値と既知量の精製ターゲッ
トを用いた同じ実験により行った陽性対照の希釈系列と
を比較することにより、標準ハイブリダイゼーションを
定量化することができる。正常試料から得た標準値を、
ターゲットコード配列の発現に関連する障害または疾病
に罹患している可能性のある被験者からの試料より得た
値と比較することができる。標準値と被験者値に相異が
あれば、この疾病状態の存在が確認される。疾病が確認
されれば、既存の療法薬を投与し、治療プロフィルまた
は治療値を求めることができる。最後に、その数値が正
常または標準パターンに向かっているか、またはそれに
戻ったかを評価するために、規則的にアッセイを繰り返
すことができる。継続的な治療プロフィルを用いて、数
日または数カ月にわたる治療の効果を示すことができ
る。
えばFSAD状態のターゲットレベルを検出および定量する
診断に使用できる抗ターゲット抗体を調製するための、
ターゲットポリペプチド、またはその変異体、相同体、
フラグメントもしくは誘導体の使用に関する。
る精製ターゲット、および抗ターゲット抗体を含む、細
胞および組織におけるターゲット検出のための診断アッ
セイおよびキットを提供する。それらの抗体は、ターゲ
ットタンパク質の発現、あるいはその欠失体またはその
変異体、相同体、フラグメントもしくは誘導体の発現に
関連する疾病状態または症状を検出するための、溶液ベ
ース、膜ベースまたは組織ベースの方法に使用できる。
は方法および/またはキットは下記の方法に使用できる
が、これらに限定されない:競合および非競合アッセ
イ、ラジオイムノアッセイ、生物発光および化学発光ア
ッセイ、蛍光アッセイ、サンドイッチアッセイ、イムノ
ラジオメトリックアッセイ、ドットブロット法、酵素結
合アッセイ(ELISAを含む)、マイクロタイタープレー
ト法、尿または血液の迅速監視のための抗体コーティン
グしたストリップまたはディップスティック、免疫組織
化学的方法ならびに免疫細胞化学的方法。
殖器におけるPDE活性の存在位置を調べることができ
る。この免疫組織化学キットは、光学および電子顕微鏡
検査の両方により組織切片および培養細胞におけるPDE
活性の存在位置を調べることができ、これは研究および
臨床の両方の目的で利用できる。そのような情報はFS
D、たとえばFSADの検出および/または予防および/ま
たは治療に際し、診断用およびおそらく療法用として有
用であろう。各キットについて、アッセイの範囲、感
度、精度、信頼性、特異性および再現性が確立されてい
る。アッセイ内およびアッセイ間の変動は、標準曲線上
の20%、50%および80%活性置換点において確立され
る。
トコード領域または近縁分子、たとえば対立遺伝子を含
むポリヌクレオチド配列(ゲノム配列を含む)を検出で
きる、核酸ハイブリダイゼーションプローブまたはPCR
プローブ(特に、選択的に選択できるもの)を提供する
ことである。プローブの特異性、すなわちそれが高度保
存、保存または非保存領域またはドメインのいずれに由
来するかということ、およびハイブリダイゼーションま
たは増幅のストリンジェンシー(高、中間または低)
は、そのプローブが天然ターゲットコード配列のみを同
定するか、または関連配列を同定するかを決定するであ
ろう。関連核酸配列の検出のためのプローブは、ターゲ
ットファミリーメンバーの保存または高度保存ヌクレオ
チド領域から選択され、そのようなプローブは縮重プロ
ーブのプールに使用できる。同一核酸配列の検出のため
には、または最大特異性を希望する場合、核酸プローブ
はターゲットポリヌクレオチドの非保存ヌクレオチド領
域またはユニーク領域から選択される。本明細書中で用
いる”非保存ヌクレオチド領域”という用語は、本明細
書に開示したターゲットコード配列に独特であり、関連
ファミリーメンバーには無いヌクレオチド領域を表す。
−A−4965188に記載されるPCRは、ターゲット配列に基
づくオリゴヌクレオチドに他の用途を提供する。そのよ
うなオリゴマーは一般に化学合成されるが、それらを酵
素により産生させるか、または組換え源から調製するこ
ともできる。オリゴマーは一般に2つのヌクレオチド配
列を含む。1つはセンス配向(5’−>3’)、1つはアン
チセンス配向(3’<−5’)をもつものであり、特異的
な遺伝子または条件の同定のために最適化条件下で用い
られる。同一の2オリゴマー、入れ子型(nested)オリ
ゴマーセット、または縮重オリゴマープールですら、近
縁DNAまたはRNA配列の検出および/または定量のため
に、より低いストリンジェンシー条件下で使用できる。
うに、内因性ゲノム配列をマッピングするためのハイブ
リダイゼーションプローブを生成するのにも使用でき
る。この配列を、周知の方法で特定の染色体または染色
体の特異的領域にマッピングできる。これらには、染色
体スプレッドへのin situハイブリダイゼーション(Ve
rna et al.(1988)Human Chromosomes:A Manual
of Basic Techniques,Pergamon Press,ニューヨ
ーク市)、フローソーティッド式染色体調製、または人
工染色体構築体、たとえばYAC類、細菌性人工染色体(B
AC類)、細菌性PI構築体もしくは単一染色体cDNAライブ
ラリーが含まれる。
ションおよび物理的マッピング法、たとえば確立された
染色体マーカーを用いる連鎖解析は、遺伝子地図の拡張
に重要である。遺伝子地図の例はScience(1995;270:
410fおよび1994;265:1981f)にみられる。遺伝子を他
の哺乳動物種の染色体に乗せると、特定のヒト染色体の
数やアームは分からないとしても、付随するマーカーを
解明できることがしばしばある。物理的マッピングによ
り、新たな配列を染色体のアームまたはその部分に帰属
させることができる。これは、ポジショナルクローニン
グその他の遺伝子検出法を用いて疾病遺伝子を探査する
研究者らに有用な情報を提供する。遺伝子連鎖により疾
病または症状が特定のゲノム領域におおまかに位置づけ
されると、その領域に位置する任意の配列が、その後の
調査に用いる関連遺伝子または調節遺伝子となりうる。
本発明のヌクレオチド配列は、転座、逆転などによる、
正常個体、キャリヤーまたは罹患個体間の染色体位置の
相異を検出するのにも使用できる。
いう用語には、薬剤に対するターゲットを含むことがで
きるいかなる細胞も含まれる。
トであるポリヌクレオチドまたはターゲットを発現する
ポリヌクレオチドで形質転換またはトランスフェクショ
ンした宿主細胞を提供する。好ましくはそのポリヌクレ
オチドは、ターゲットとなるポリヌクレオチドまたはタ
ーゲットを発現するポリヌクレオチドの複製および発現
のためのベクター中に保有される。細胞はそのベクター
と適合性であるように選ばれ、たとえば原核細胞(たと
えば細菌)、真菌、酵母または植物細胞であってもよ
い。
は異種遺伝子発現のための宿主として広く用いられてい
る。しかし大量の異種タンパク質がその細胞内に蓄積す
る傾向がある。目的タンパク質を多量の大腸菌細胞内タ
ンパク質から後に精製するのが困難な可能性がある。
パク質を培地中へ分泌できるので、異種宿主として好適
である。宿主として適する他の細菌は、Streptomyces属
およびPseudomonas属の細菌である。
クレオチドの性質に応じて、および/または発現タンパ
ク質の後続プロセシングを希望する場合、真核細胞、た
とえば酵母または他の真菌が好ましいかも知れない。一
般に酵母細胞の方が真菌より取り扱いやすいので好まし
い。しかし、あるタンパク質は酵母細胞から分泌されに
くく、または場合によっては適正にプロセシングされな
い(たとえば酵母における過剰グリコシル化)。これら
の場合、異なる真菌宿主生物を選択すべきである。
記のものである:真菌、たとえばAspergillus属菌種
(たとえばEP−A−0184438およびEP−A−0284603に記載
のもの)およびTrichoderma属菌種;細菌、たとえばBac
illus属菌種(たとえばEP−A−0134048およびEP−A−02
53455に記載のもの)、Streptomyces属菌種およびPseud
omonas属菌種;ならびに酵母、たとえばKluyveromyces
属菌種(たとえばEP−A−0096430およびEP−A−030167
0)およびSaccharomyces属菌種。たとえば代表的な発現
宿主は下記のものから選択できる:
び植物宿主細胞−を用いると、本発明の組換え発現生成
物に最適な生物学的活性を与えるのに必要と思われる転
写後修飾(たとえばミリストイル化、グリコシル化、ト
ランケーション、ラピデーション(lapidation)、およ
びチロシン、セリンまたはトレオニンのリン酸化)を得
ることができる。
m)”という用語には、本発明によるターゲットおよび
/またはそれから得られる生成物を含むことができるい
かなる生物も含まれる。生物の例には、真菌、酵母また
は植物を含めることができる。本発明に関して”トラン
スジェニック生物”という用語には、本発明によるター
ゲットおよび/または得られる生成物を含むいかなる生
物も含まれる。
うに、宿主生物は原核細胞または真核細胞であってよ
い。適切な原核細胞宿主の例には、大腸菌およびBacill
us subtilisが含まれる。原核細胞の形質転換に関する
教示は当技術分野に十分に文献がある。たとえばSambro
ok etal.(Molecular Cloning:A Laboratory Man
ual,第2版,1989,Cold Spring Harbor Laboratory
Press)およびAusubel et al.,Current Protoco
ls in Molecular Biology(1995),John Wily &
Sons社参照。原核細胞宿主を用いる場合、形質転換前
にヌクレオチド配列を適切に修飾する−たとえばイント
ロンの除去により−必要はない。
物は酵母であってもよい。これに関して、酵母も異種遺
伝子発現のためのビヒクルとして広く用いられている。
菌種Saccharomyces cerevisiaeは、異種遺伝子発現の
ための使用を含めて、工業的に以前から利用されている
歴史をもつ。Saccharomyces cerevisiaeにおける異種
遺伝子発現については下記により概説されている:Good
ey et al.(1987,Yeast Biotechnology,D.R.Be
rry et al.編,pp.401−429,Allen andUnwin,ロ
ンドン)およびKing et al.(1989,Molecular and
Cell Biology of Yeasts,E.F.Walton and
G.T.Yarronton,編,pp.107−133,Blackie,グラス
ゴー)。
eは異種遺伝子発現に好適である。第1に、それはヒトに
対し非病原性であり、いずれかの内毒素を産生する可能
性がない。第2に、それは種々の目的での数世紀にわた
る商業的開発に伴い、安全に使用されてきた長い歴史を
もつ。このため一般に広く受け入れられている。第3
に、この生物に向けられた広範な商業的利用および研究
の結果、Saccharomycescerevisiaeの遺伝学および生理
学、ならびに大規模発酵特性に関する知識が豊富であ
る。
遺伝子発現の原理および遺伝子産物の分泌についての概
説は、E.Hinchcliffe,E.Kenny(1993,”Yeast as
avehicle for the expression of heterologous
genes”,Yeasts,Vol.5,Anthony H.Rose and
J.Stuart Harrison編,第2版,Academic Press社)
により示されている。それらの維持のために宿主ゲノム
との組換えを必要とする組込み型ベクター、および自律
複製プラスミドベクターを含めて、幾つかのタイプの酵
母ベクターが知られている。
するためには、酵母における発現のために設計された構
築体に本発明のヌクレオチド配列を挿入することにより
発現構築体を調製する。異種遺伝子発現に用いる幾つか
のタイプの構築体が開発されている。これらの構築体
は、本発明のヌクレオチド配列に融合した、酵母におい
て有効なプロモーター、通常は酵母由来のプロモータ
ー、たとえばGAL1プロモーターを含む。通常は、酵母由
来のシグナル配列、たとえばSUC2シグナルペプチドをコ
ードする配列を用いる。酵母において有効なターミネー
ターが発現系の末尾にある。
換プロトコルが開発された。たとえば、本発明によるト
ランスジェニックSaccharomycesは、Hinnen et al.
(1978,Proceedings of the National Academy o
f Sciences of the USA,75,1929);Beggs,J.
D.(1978,Nature,London,275,104);およびIto,
H.et al.(1983,J.Bacteriology,153,163−16
8)の教示に従って調製できる。
ーにより選択する。形質転換に用いるマーカーには、多
数の栄養要求性マーカー、たとえばLEU2、HIS4およびTR
P1、ならびに優性抗生物質耐性マーカー、たとえばアミ
ノグリコシド系抗生物質マーカー(たとえばG418)が含
まれる。
物の構築における基本原理は、挿入遺伝子材料が安定に
維持されるように遺伝情報を植物ゲノムに挿入すること
である。遺伝情報の挿入には幾つかの手法があり、2つ
の主な原理は、遺伝情報の直接導入およびベクター系の
利用による遺伝情報導入である。全般的手法についての
概説は、Potrykus(Annu.Rev.Plant Physiol.Plant
Mol.Biol.[1991]42:205−225)およびChristou
(Agro−Food−Industry,Hi−Tech.1994年3/4月,17
−27)による報文にみられる。植物の形質転換について
の教示はさらにEP−A−0449375にみられる。
クレオチド配列またはターゲットを発現する予定のヌク
レオチド配列で宿主細胞を形質転換する方法をも提供す
る。そのヌクレオチド配列で形質転換した宿主細胞を、
コードされるタンパク質の発現に適した条件下で培養
し、タンパク質を細胞培養物から回収することができ
る。組換え細胞により産生されたタンパク質は、用いる
配列および/またはベクターに応じて、分泌されるか、
または細胞内に含有されるであろう。当業者に理解され
るように、コード配列を含むベクターを、その原核細胞
膜または真核細胞膜を通って分泌されるようにコード配
列に指令するシグナル配列を用いて設計することができ
る。他の組換え構築体では、可溶性タンパク質の精製を
容易にするポリペプチドドメインをコードするヌクレオ
チド配列にコード配列を結合させることができる(Krol
l DJ et al.(1993)DNA Cell Biol.12:441−5
3)。
明薬剤ならびに医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤
または賦形剤(その組合わせを含む)を含む医薬組成物
をも提供する。
療においてヒトおよび動物に使用でき、一般に1種類以
上の医薬的に許容できる希釈剤、キャリヤーまたは賦形
剤を含む。療法用として許容できるキャリヤーまたは希
釈剤は医薬の分野で周知であり、たとえばRemington’s
Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.
(A.R.Gennaro編,1985)に記載されている。適切な
医薬用キャリヤー、賦形剤または希釈剤は、意図する投
与経路および医薬の標準法を考慮して選択できる。医薬
組成物は、キャリヤー、賦形剤または希釈剤として−ま
たはそのほかに−1種類以上の任意の適切な結合剤、滑
沢剤、沈殿防止剤、コーティング剤、可溶化剤を含むこ
とができる。医薬組成物には保存剤、安定剤、色素およ
び着香剤を含有させることもできる。保存剤の例には、
安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびp−ヒドロキ
シ安息香酸エステルが含まれる。酸化防止剤および沈殿
防止剤も使用できる。
要件が異なる可能性がある。たとえば本発明の医薬組成
物は、ミニポンプを用いて、または粘膜経路で送達する
ように、たとえば吸入用の鼻腔スプレー剤もしくはエア
ゾル剤または経口摂取用液剤として配合され、あるいは
非経口的に送達するように配合され、その場合、組成物
はたとえば静脈内、筋肉内または皮下経路で送達するた
めの注射用剤形で配合される。あるいは配合物を両経路
で送達するように設計できる。
る場合、薬剤は消化管を通って輸送される間、安定に保
持されなければならない;たとえば薬剤はタンパク質分
解に耐え、酸性pHで安定であり、かつ胆汁の界面活性作
用に耐えなければならない。
剤もしくはペッサリーの形で、局所的にローション剤、
液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形で、皮膚
パッチの使用により、経口的にデンプンもしくは乳糖な
どの賦形剤を含有する錠剤の形で、またはカプセル剤も
しくはオビュール剤(ovule)中に単独または賦形剤と
混合して、または着香剤もしくは着色剤を含有するエリ
キシル剤、液剤もしくは懸濁液剤の形で投与できる。あ
るいはそれらを非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内ま
たは皮下注射できる。非経口投与のためには、組成物を
無菌液剤の形で用いるのが最良であり、これは他の物
質、たとえば液剤を血液と等張にするのに十分な塩類ま
たは単糖類を含有してもよい。口腔または舌下投与のた
めには、組成物を錠剤またはトローチの形で投与でき、
これらは常法により配合できる。
トリンと組合わせて使用することもできる。シクロデキ
ストリンは薬物分子と包接および非包接複合体を形成す
ることが知られている。薬物−シクロデキストリン複合
体の形成により、薬物分子の溶解度、溶解速度、生物学
的利用能および/または安定性が変化する可能性があ
る。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に大部分
の剤形および投与経路に有用である。シクロデキストリ
ンは、薬物との直接的な複合体形成ではなく、補助的添
加剤として、たとえばキャリヤー、希釈剤または可溶化
剤として使用できる。アルファ−、ベータ−およびガン
マ−シクロデキストリンが最も一般的に用いられ、適切
な例がWO−A−91/11172、WO−A−94/02518およびWO−
A−98/55148に記載されている。
身送達され(たとえば経口、口腔、舌下)、より好まし
くは経口送達される。したがって、好ましくは薬剤は経
口送達に適した剤形にされる。
用した際−中枢神経系に作用しない。ある態様におい
て、好ましくは薬剤は−使用した際−末梢作用性であ
る。
法または非ウイルス法による送達も含まれる。ウイルス
送達機序には、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウ
イルス(AAV)ベクター、ヘルペスウイルスベクター、
レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、お
よびバキュロアウイルスベクターが含まれるが、これら
に限定されない。非ウイルス送達機序には、脂質仲介ト
ランスフェクション、リポソーム、イムノリポソーム、
リポフェクチン、カチオン表面両親媒性物質(cationic
facial amphiphile,CFA)およびその組合わせが含
まれる。
的には医薬組成物として投与される。その場合、たとえ
ば薬剤を、意図する投与経路および医薬標準法を考慮し
て選択した適切な医薬用の賦形剤、希釈剤またはキャリ
ヤーと混合する。
ール剤、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形で投与
でき(たとえば経口または局所)、これらは着香剤もし
くは着色剤を含有することができ、即時−、遅延−、調
節−、持続−、パルス−または制御−放出用であってよ
い。
ス、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩
基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、たとえ
ばデンプン(好ましくはトウモロコシ、バレイショまた
はタピオカのデンプン)、グリコール酸デンプンナトリ
ウム、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose
sodium)およびある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒
結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピル
セルロース(HPC)、ショ糖、ゼラチンおよびアラビア
ゴムを含有することができる。さらに、滑沢剤、たとえ
ばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸
グリセリルおよびタルクを含有させてもよい。
プセル中の充填剤としても使用できる。これに関して好
ましい賦形剤には、乳糖、デンプン、セルロースまたは
高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁
液剤および/またはエリキシル剤としては、薬剤を種々
の甘味剤または着香剤、着色剤もしくは色素、乳化剤お
よび/または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば
水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリ
ン、ならびにその組合わせと混和することができる。
が含まれるが、これらに限定されない:経口(たとえば
錠剤、カプセル剤または経口摂取用液剤として)、局
所、粘膜(たとえば吸入用の鼻腔スプレーまたはエアゾ
ル剤として)、鼻腔、非経口(たとえば注射剤形によ
る)、消化器、脊髄内、腹腔内、筋肉内、静脈内、子宮
内、眼内、皮内、頭蓋内、くも膜下、膣内、脳室内、脳
内、皮下、眼(硝子体内または眼房内を含む)、経皮、
直腸、口腔、膣、硬膜外、舌下。
る必要はないことを理解すべてである。同様に、本発明
組成物が1種類以上の有効成分を含む場合、それらの成
分も異なる経路で投与できる。
ような投与の例には、下記のうち1以上が含まれる:静
脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内、尿道内、胸
骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下への薬剤投与;および
/または注入法。
形で用いるのが最良であり、これは他の物質、たとえば
液剤を血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコー
スを含有してもよい。必要であれば水性液剤を適切に緩
衝化すべきである(好ましくはpH3〜9)。無菌条件下で
の適切な非経口配合物の製造は、当業者に周知の医薬標
準法によって容易に行うことができる。
は吸入により投与でき、乾燥粉末吸入器の形で、または
加圧した容器、ポンプ、スプレーもしくはネブライザー
からのエアゾルスプレー状で送達するのが好都合であ
り、その際、適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオ
ロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば
1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA 134A、商
標)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロ
パン(HFA 227EA、商標)、二酸化炭素、その他適切な
ガスを用いる。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量
した量を送達する弁を取り付けることにより決定でき
る。加圧した容器、ポンプ、スプレーもしくはネブライ
ザーには、たとえば溶剤としてのエタノールおよび噴射
剤の混合物を用いた有効化合物の溶液または懸濁液を収
容することができ、これはさらに潤滑剤、たとえばソル
ビタントリオレエートを含有してもよい。吸入器または
吹入器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ(た
とえばゼラチン製)は、薬剤と適切な粉末基剤、たとえ
ば乳糖またはデンプンの粉末ミックスを収容するように
成形できる。
形で投与でき、またはそれをゲル剤、ヒドロゲル剤、ロ
ーション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤
の形で局所投与してもよい。薬剤は、たとえば皮膚パッ
チを用いて皮膚または経皮投与することもできる。それ
らを肺または直腸経路で投与してもよい。それらを眼経
路で投与してもよい。眼科用としては、化合物を、所望
により好ましくは塩化ベンザルコニウムなどの保存薬と
組み合わせて、等張のpH調整した無菌生理的食塩水中に
おける微細懸濁液剤として、または好ましくは等張のpH
調整した無菌生理的食塩水中における液剤として配合で
きる。あるいは、それらをワセリンなどの軟膏剤中に配
合することができる。
記のうち1種類以上を含む混合物に懸濁または溶解した
有効化合物を含有する適切な軟膏剤として配合できる:
鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコ
ール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合
物、乳化用ろう、および水。あるいはそれを、下記のう
ち1種類以上を含む混合物に懸濁または溶解した適切な
ローション剤またはクリーム剤として配合できる:鉱
油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコ
ール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエス
テルろう、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコールおよび水。
もよい。ある用途には、好ましくは薬剤を経口投与す
る。ある用途には、好ましくは薬剤を局所投与する。
の投与量は医師が決定する。個々の患者に固有の投与量
および投与回数は、用いる個々の化合物の有効性、その
化合物の代謝安定性および作用時間の長さ、年齢、体
重、全般的健康状態、性別、食事、投与の様式および時
間、排出速度、薬物の組合わせ、その状態の程度、なら
びにその個体が受けている療法を含めた、多様な要因に
より変動し、それらに依存するであろう。本発明の薬剤
および/または医薬組成物は、1日1〜10回、たとえば1
日1回または2回の方式で投与できる。
の1日量を1回量または分割量で投与できる。
(体重)、たとえば0.1〜10mg/kg、より好ましくは
0.1〜1mg/kg(体重)の用量で投与できる。当然、本
明細書に述べる用量は平均的症例の一例である。もちろ
んこれより高いかまたは低い用量範囲が有益な個々の例
もありうる。
で、たとえば1種類以上の適切なキャリヤー、希釈剤ま
たは賦形剤と混合することにより、医薬組成物中に配合
できる。限定ではないが、幾つかの製剤の例を下記に示
す:
る: これらの成分をブレンドし、圧縮して、それぞれ665mg
の重量の錠剤を成形する。
る: 薬剤 100mg; 等張生理的食塩水 1,000ml
できる塩として投与できる。一般に、医薬的に許容でき
る塩は、適宜、目的の酸または塩基を用いて容易に調製
できる。塩は溶液から沈殿し、濾過により採集するか、
または溶媒蒸発により回収することができる。
法または療法薬を探査および/または設計するために、
インビボモデルを使用できる。これらのモデルを用い
て、種々のツール/リード化合物が性的覚醒応答の指標
となる多様なパラメーターに与える影響を調べることが
できる。これらの動物試験モデルを、本発明のアッセイ
として、またはアッセイに使用できる。動物試験モデル
はヒト以外の動物試験モデルである。
できる多数の動物試験モデルがある。たとえば侵襲性動
物モデルが挙げられる(たとえばPark et al.,1997
参照)。この場合、正常およびアテローム性硬化症の雌
ウサギにおいて、骨盤神経刺激に伴う膣および陰核の血
液動態応答を直接に記録することができる。cAMP増強薬
のインビボ効果を、正常動物またはFSAD動物において調
べることができる。
げられる(たとえばGoldstein etal.,1998;Laan e
t al.,1998の概説を参照)。この場合、パルス波ド
ップラーウルトラソノグラフィー(pulsed wave Dopp
ler ultrasonography)が、膣および陰核動脈において
血流の変化を検出する手段となる。このモデルは、血管
拡張薬の薬理学的投与に際しての血管性作用を調べるた
めに使用できる。
を定量測定できる膣フォトプレチスモグラフィー(phot
oplethysmography)、および定温に保持した膣内探針か
らの熱の伝達除去を測定することにより膣血流変化を記
録できるという原理に基づく膣サーマルクリアランス法
が含まれる。
において、再現性のある強壮な性的覚醒生理のモデルが
開発された。このモデルは麻酔したウサギを用い、心臓
血管パラメーターをルーティンに記録しながら生殖器血
流を監視するレーザードップラー法を利用する。被験薬
剤の存在下または不存在下で骨盤神経の刺激またはVIP
注入により誘発された膣(さらに陰核)血流のわずかな
変化を測定することができる。本発明者らの動物モデル
は臨床データを直接に反映すると考えられる。したがっ
てこのモデルを用いて膣または陰核の血流の増大を測定
することにより、FSAD処置のための候補薬剤を調べるこ
とができる。
れば、陰核および膣の血流を測定するために多数の方法
を採用できる。たとえば膣フォトプレチスモグラフィ
ー、膣熱ウォッシュアウト法、陰核および膣コントラス
ト増強型MRI、陰核/外陰レーザードップラーパルスイ
メージング、ならびに陰核ウルトラソノグラフィーを利
用できる。膣潤滑量も当技術分野で既知の方法で定量で
きる−たとえば(a)刺激前および刺激後の膣タンポン
秤量、ならびに(b)膣液のpH測定。後者の態様に関し
ては、正常な静止時の酸性メジウムが、性的刺激中に体
液の漏出が起きて血液のpHに近づくのに伴って、よりア
ルカリ性になる。
よれば、ターゲットはPcAMPターゲットであり、このP
cAMPターゲットはPDE(ホスホジエステラーゼ)であ
り、このPDEはcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性で
あってもよい)PDEである。
MPが重要な細胞内第2メッセンジャーであることは知ら
れている。環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類−
またはPDE類として知られる−は、環状ヌクレオチドの
分解を触媒する酵素ファミリーであり、これにより環状
ヌクレオチドの濃度を調節する細胞成分の1つである。
いて少なくとも7種類のPDE酵素(たとえばPDEI〜PDEVI
I)、およびこれらの酵素の多数のサブタイプが決定さ
れた(Beavo JA and Reifsnyder DH,Trends Phar
macol.Sci.,11:150[1990];Beavo J,Cyclic N
ucleotide Phosphodiesterases:Structure,Regulati
on and Drug Action,Beavo J and Housley MD
(編),Wiley:チチェスター,pp.3−15[1990])。
I:Ca2+/カルモジュリン依存性PDE;PDEII:cAMPおよ
びcGMP刺激型(stimulated)PDE;PDEIII:cGMP阻害型
(inhibited)PDE;PDEIV:高親和性のcAMP特異性PDE;
およびPDEV:cGMP特異性PDE。PDEIなどは、時にはPDEタ
イプIなど、またはPDEタイプ1などと呼ばれる。
れる場合がある(すなわち2以上のPDEイソ酵素がある場
合がある)。たとえば哺乳動物PDEIV、すなわちショウ
ジョウバエ(Drosophila)Dunce遺伝子(Chen CN et
al.,Pro.Nat.Acad.Sci.(USA)83:9313[198
6])の相同体は、ラットにおいて4つのイソ形をもつこ
とが知られている(Swinnen JV et al.,Pro.Na
t.Acad.Sci.(USA)86:5325[1989])。ヒトPDEも
イソ形として生じ、スプライス変異体をもつことが知ら
れている。たとえばPDEIVのヒトイソ形の1つが単球から
クローン化されたことが1990年に報告された(Livi GP
et al.,Mol.Cell.Bio.,10:2678[1990])。
さらに、たとえば他の研究者らが独自に3つのPDEIVスプ
ライス変異体をクローン化し、それらは現在hPDEIV−B
1、hPDEIV−B2、およびhPDEIV−B3と表示されている。
ついての教示はUS−A−5932423およびUS−A−5932465に
もみられる。他の環状ヌクレオチドホスホジエステラー
ゼ−すなわちCN PCDE8−についての教示がWO−A−97/
35989にみられる。WO−A−97/35989によれば、CN PCD
E8は2つのイソ酵素をもち、それらはCN PCDE8AおよびC
N PCDE8Bと表示された。”イソ酵素”という用語は当
技術分野で時に”イソ形”と呼ばれる。
阻害薬が多数同定され、幾つかは臨床評価が行われてい
る。たとえばPDEIII阻害薬は、うっ血性心不全の治療に
有用な抗血栓症薬、抗高血圧症薬および強心薬として開
発されつつある。PDEIII阻害薬であるロリプラム(roli
pram)はうつ病の治療に用いられており、他のPDEIII阻
害薬は抗炎症薬としての評価が行われている。ロリプラ
ムは、インビトロでHIV−1複製を高めることが示された
リポ多糖類(LPS)誘発性TNF−アルファを阻害すること
も示された。したがってロリプラムはHIV−1複製を阻害
する可能性がある(Angel et al.,1995,AIDS,9:
1137−44)。さらに、ロリプラムは、TNF−アルファお
よびベータならびにインターフェロンガンマを抑制でき
る能力に基づいて、脳脊髄炎、多発硬化症の実験動物モ
デルの治療に有効であること(Sommer et al.,199
5,Nat.Med.,1:244−248)、および遅発性ジスキネ
ジーの治療に有効であること(Sasaki et al.,199
5,Eur.J.Pharmacol.,282:71−76)が示された。
阻害薬、たとえば気管支喘息その他の呼吸器系疾患の治
療に用いられるテオフィリン、ならびに間欠性跛行およ
び糖尿病誘発性末梢血管疾患の治療に用いられるペント
キシフィリンもある。テオフィリンは、呼吸器系疾患の
治療に際し、気道平滑筋機能および抗炎症能または免疫
調節能に作用すると考えられ(Banner et al.,199
5,Respir.J.,8:996−1000)、その際CN PDEによ
るcAMPおよびcGMP両方の加水分解を阻害することにより
作用すると考えられる(Banner et al.,1995,Mona
ldi Arch ChestDis 50:286−292)。ペントキシフ
ィリンもTNF−アルファ産生を阻害することが知られ、H
IV−1複製を阻害する可能性がある(Angel et al.,
前掲)。CN PDE阻害薬のリストがBeavo,1995(前掲)
に挙げられている。
ブタイプを含む)の選択的阻害薬は、より少ない副作用
でより有効な療法をもたらすことが示唆された。たとえ
ばWieshaar RE et al.(J.Med.Chem.,28:537
[1985])、Giembycz MA(Biochem.Pharm.43:2041
[1992])、およびLowe JA and Cheng JB(Drugso
f the Future,17:799−807[1992])参照。
イプのPDEの選択的阻害薬を得ることが望ましい。
よりhttp://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/sea
rchchomim.htmに提供されている。PDE2またはcGMP刺激
型PDEに関する以下の情報はこの提供源から抜粋したも
のである:”環状ヌクレオチドは、細胞外信号、たとえ
ばホルモン、光および神経伝達物質に対する多様な細胞
応答を仲介する第2メッセンジャーとして作用する。環
状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(PDE)類は、細
胞の環状ヌクレオチド濃度を調節することにより、信号
伝達の役割を果たす。哺乳動物細胞は多数のPDE類を含
み、これらはそれらの基質親和性ならびに補因子および
阻害薬に対するそれらの選択的感受性に基づいて、少な
くとも7つのファミリーに区別される。これらのファミ
リーは以下のものである:(I)Ca(2+)/カルモジュ
リン−依存性PDE類;(II)cGMP刺激型PDE類;(III)c
GMP阻害型PDE類;(IV)cAMP特異性PDE類;(V)cGMP特
異性PDE類;(VI)光受容体PDE類;および(VII)高親
和性、cAMP特異性PDE類。アミノ酸配列からみて、これ
らのPDEファミリーはすべて、触媒活性ドメインである
と考えられる関連ドメインを含有することは明らかであ
り、ファミリー間には約30%の配列同一性がある。同一
ファミリーのメンバーはより関連性が大きく;それらは
コード領域全体にわたって60〜80%の配列同一性をも
つ。Michaeli et al.(1993)は、内因性のcAMP PD
E遺伝子であるPDE1およびPDE2の両方を欠如したSacchar
omyces cerevisiae株において欠損を補うことにより、
cAMPホスホジエステラーゼをコードするcDNAの単離をス
クリーニングするための高感度機能性スクリーニング法
を確立した。cAMP特異性PDEをコードする3つの別個のヒ
ト遺伝子に対応する3群のcDNAが、この機能性スクリー
ニング法を用いてヒトグリア芽細胞腫cDNAライブラリー
から単離された。これらの遺伝子のうち2つは、ショウ
ジョウバエ’dunce’cAMP特異性PDEと近似していた。Mi
chaeliet al.(1993)がHCP1と呼んだ第3遺伝子は、
新規なcAMP特異性PDEをコードした。HCP1は、すべての
環状ヌクレオチドPDEの触媒ドメインに関連するアミノ
酸配列をもっていた。しかしそれは、cAMP特異性PDEフ
ァミリーがもつ他の特性をもたない、高親和性cAMP特異
性PDEである。HCP1のPDE活性は、cGMPに対し、またはcG
MP阻害性PDEの他の阻害薬に対し感受性ではなかった。H
CP1の生化学的および薬理学的特性は、それがそれまで
見出されていなかった環状ヌクレオチドPDEファミリー
のメンバーであることをMichaeli et al.(1993)に
示唆し、彼らはこれをファミリーVIIと表示した。ノー
ザンブロット分析は、ヒト骨格筋に高レベルのHCP1 RN
Aが存在することを示唆した。体細胞ハイブリッド系の
サザンブロット分析により、Milatovich et al.(19
94)はHCP1の遺伝子座を染色体8にマッピングした;染
色体8の種々の領域を含有する体細胞ハイブリッド系の
研究により、彼らはその帰属を8q13−q22領域とした。H
an et al.(1998)は、蛍光in situハイブリダイゼ
ーションによりPDE7A遺伝子を8q13にマッピングした。
種間戻し交雑分析により、彼らはマウスPde7A遺伝子を
染色体3の近位領域にマッピングした。”
よりhttp://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/sea
rchchomim.htmに提供されている。cGMP刺激型PDE2に関
する以下の情報はこの提供源から抜粋したものであ
る:”Rosman et al.(1997)はヒトPDE2Aに対応す
るcDNAをクローン化した。PDE2A遺伝子は、推定分子質
量106kDの941アミノ酸ポリペプチドをコードする。この
タンパク質配列はウシおよびラットのPDE2A配列に90%
一致する。ノーザンブロット分析は、試験したすべての
ヒト組織において種々のレベルでPDE2Aが4.2kbmRNAと
して発現し、脳において最大発現することを示した。発
現試験により、PDE2AはcAMPおよびcGMPを加水分解し、P
DE2A特異性阻害薬EHNAにより阻害されることが明らかに
なった。”PDEに関するヌクレオチド配列およびアミノ
酸配列は文献中にある。幾つかの配列を本明細書に提示
した配列表に示す。
E酵素のうち1以上から選択される:PDEcAMP1、PDE
cAMP2、PDEcAMP3、PDEcAMP4、PDEcAMP7およびPDE
cAMP8。より好ましい態様において、PDEターゲットは以
下のPDE酵素のうち1以上から選択される:PDEcAMP1、PD
EcAMP2、PDEcAMP3、PDEcAMP4。好ましくは、本発明に関
してターゲットするPDEは少なくともPDE2である。
て作用できる任意の適切な薬剤であってよい。I:PDEの
例はEP−A−091133およびEP−A−0771799に開示されて
いる。好ましくは、I:PDEはI:PDE2である。たとえ
ば、好ましい化合物例はEP−A−0771799に示されるもの
である。
こに繰り返す:一般式(I)のプリン−6−オン誘導体な
らびにその互変異性体および塩類:
鎖もしくは分枝鎖アルキルを表す;R2は、最高4個の炭
素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アシル、または最高8
個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、これらはヒドロキシル、アジドまたは式−NR3R4も
しくは−OSO2R5の基で置換されていてもよい;ここでR3
およびR4は、同一または異なり、3〜6個の炭素原子を含
むシクロアルキル、水素、ホルミル、または最高6個の
炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、こ
れらはそれぞれ最高6個の炭素原子を含む直鎖もしくは
分枝鎖アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで、ま
たは式−(CO)a−NR6R7の基で置換されていてもよい;
ここでaは、数値0または1である;R6およびR7は、同一
または異なり、水素、ホルミル、ヒドロキシル、フェニ
ル、または最高6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝
鎖アルキルを表し、これらはヒドロキシル、または最高
5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルコキシで
置換されていてもよい;
個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルコキシカル
ボニル、カルボキシル、または最高6個の炭素原子を含
む直鎖もしくは分枝鎖アシルを表し、これらはヒドロキ
シル、または最高4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分
枝鎖アルコキシで置換されていてもよい;あるいは、R3
および/またはR4は、式−(CO)b−T−NR8R9、−CO−R
10、−SO2R11または−SO2NR12R13の残基を表す;ここで
bは、aに関して前記に挙げた意味をもち、それと同一
か、または異なる;Tは、最高5個の炭素原子を含む直鎖
または分枝鎖アルキルを表すか、あるいは、b≠0の場合
は結合を表すこともできる;R8およびR9は、R6およびR7
に関して前記に挙げた意味をもち、それと同一か、また
は異なる;R10は、S、Nおよび/またはOから選択される
最高3個の異種原子を含む飽和、部分不飽和または不飽
和の5〜7員複素環を表し、これらはN官能基上におい
て、最高4個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アル
キル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カル
ボキシル、ベンジルオキシカルボニルまたはヒドロキシ
ルで置換されていてもよい;R11は、最高5個の炭素原子
を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキル、ベンジルまたはフ
ェニルを表す;R12およびR13は、同一または異なり、水
素、フェニル、または最高6個の炭素原子を含む直鎖も
しくは分枝鎖アルキルを表す;
に、N、Sおよび/またはOから選択される最高3個の異種
原子を含むことができる飽和、部分不飽和または不飽和
の5〜7員複素環、あるいは−NR14残基を表し、これらは
カルボニル、最高5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分
枝鎖アルコキシカルボニル、または最高5個の炭素原子
を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキルで置換されていても
よく、これらもヒドロキシル、カルボキシ、またはそれ
ぞれ最高6個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アシ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換さ
れていてもよい;ここでR14は、水素、カルボニル、ま
たはそれぞれ最高5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分
枝鎖アルキルもしくはアルコキシカルボニルを表す;R5
は、フェニル、または最高5個の炭素原子を含む直鎖も
しくは分枝鎖アルキルを表す;Aは、それぞれ最高6個の
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキレンまたはアル
ケニレンを表す;DおよびLは、同一または異なり、6〜1
0個の炭素原子を含むアリール、またはS、Nおよび/ま
たはOから選択される最高3個の異種原子を含む5〜7員芳
香族の、ベンゾ縮合していてもよい複素環を表し、これ
らはハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメ
チル、カルボキシ、それぞれ最高6個の炭素原子を含む
直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルコキシもしくはアル
コキシカルボニルで、あるいは式−(V)c−NR15R16お
よび/または−OR17の基で、最高3回、同一または異な
るものにより置換されていてもよい;ここでcは、数値0
または1である;Vは、式−COまたは−SO2の残基を表
す;R15およびR16は、同一または異なり、R3およびR4に
関して前記に挙げた意味をもつ;R17は、水素、最高8個
の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルケニル、また
は最高8個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ルを表し、これらはヒドロキシル、カルボニル、または
最高5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖アルコキ
シカルボニルで、最高3回、同一または異なるものによ
り置換されていてもよく;あるいは/ならびに環は6〜1
0個の炭素原子を含むアリール、あるいはS、Nおよび/
またはOから選択される最高3個の異種原子を含む5〜7員
芳香族の、ベンゾ縮合していてもよい複素環により置換
されていてもよく、これらもハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、またはそ
れぞれ最高5個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで、
または式−(V’)d−NR18R19の基で、最高2回、同一ま
たは異なるものにより置換されていてもよい;ここでd
は、aに関して前記に挙げた意味をもち、それと同一
か、または異なる;R18およびR19は、R3およびR4に関し
て前記に挙げた意味をもち、それと同一か、または異な
る;V’は、Vに関して前記に挙げた意味をもち、それと
同一か、または異なる;あるいは/ならびにDに関して
後記に挙げる環系を表し、これは最高5個の炭素原子を
含む直鎖もしくは分枝鎖アシル(ヒドロキシルで置換さ
れていてもよい)、最高5個の炭素原子を含む直鎖もし
くは分枝鎖アルコキシ、または式−NR20R21の基で置換
されていてもよい;ここでR20およびR21は、同一または
異なり、R3およびR4に関して前記に挙げた意味をもち;
あるいはEは、式−CH2−Y−Zの残基を表す;ここでY
は、結合、または酸素もしくは硫黄原子、または基−NH
−を表す;Zは、最高5個の炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖アルキル鎖を表す;
る:
の1態様によれば、追加ターゲットは他のPcAMPターゲッ
ト、たとえばNEPである。NEPに関するヌクレオチド配列
およびアミノ酸配列は文献中にある。幾つかの配列を本
明細書に提示した配列表に示す。
4.11)(エンケファリナーゼまたはエンドペプチダー
ゼ−2としても知られる)である。今回、本発明者らはN
EP EC3.4.24.11 mRNAを見出し、ヒトおよびウサギ
の膣においてタンパク質を発現させた。
おいて、VIPがNEP EC 3.4.24.11により分解される
と考える。したがってNEP阻害薬は、覚醒に際して放出
されるVIPの内因性血管緊張低下作用を増強するであろ
う。これにより、たとえば膣充血増大によってFSADを処
置できるであろう。本発明者らは、NEP EC 3.4.2
4.11の選択的阻害薬が骨盤神経刺激およびVIP誘発によ
る生殖器(たとえば膣または陰核)血流増大を高めるこ
とを示した。さらに、その選択的NEP阻害薬は、VIPおよ
び神経仲介による摘出膣壁弛緩を増大させる。
よりhttp://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/sea
rchchomim.htmに提供されている。NEPに関する以下の
情報はこの提供源から抜粋したものである:”共通急性
リンパ球性白血病抗原は、ヒト急性リンパ球性白血病
(ALL)の診断に際して重要な細胞表面マーカーであ
る。それは、ALLの症例の85%を占めるプレ−B表現型白
血病細胞上に存在する。しかしCALLAは白血病細胞に限
定されず、多様な正常組織上にもみられる。CALLAは腎
臓に特に多量に存在する糖タンパク質であり、近位尿細
管の刷子縁上および糸球体上皮上に存在する。Letarte
etal.(1988)は、CALLAをコードするcDNAをクローン
化し、このcDNA配列から推定したアミノ酸配列がヒトの
膜結合中性エンドペプチダーゼ(NEP;EC 3.4.24.1
1)(エンケファリナーゼとしても知られる)の配列と
一致することを示した。NEPはペプチドをアミノ側の疎
水性残基において開裂させ、グルカゴン、エンケファリ
ン、サブスタンスP、ニューロテンシン、オキシトシン
およびブラジキニンを含めた幾つかのペプチドホルモン
を不活性化する。cDNAトランスフェクション分析によ
り、Shipp et al.(1989)はCALLAが従来エンケファ
リナーゼと呼ばれていたタイプの機能性中性エンドペプ
チダーゼであることを確認した。Barker et al.(19
89)は、100−kDのタイプII膜貫通糖タンパク質をコー
ドするCALLA遺伝子が45kbより大きい単一コピーとして
存在し、これは細胞表面CALLAを発現する悪性病変にお
いては再配列されないことを証明した。この遺伝子は体
細胞ハイブリッドの研究でヒト染色体3に位置づけら
れ、in situハイブリダイゼーションによりその位置が
3q21−q27であると判定された。Tran−Patersonet a
l.(1989)も、ヒト−げっ歯類体細胞ハイブリッドの
由来のDNAのサザンブロット分析により、この遺伝子を
染色体3に帰属させた。D’Adamio et al.(1989)
は、CALLA遺伝子が80kbを超える長さであり、24のエキ
ソンからなることを証明した。”
として作用できる任意の適切な薬剤であってよい。さら
に、あるいは、本発明の薬剤がI:NEPとしても作用する
ことができる。I:NEPを同定および/または研究するの
に適したアッセイ系についての詳細を次節に示す。
る:
る:
る:
される:
される:
た教示に従って製造した。これらの化合物を薬剤として
試験したところ、cAMPの増強に有用であり、したがって
FSADの処置に有用であることが認められた。これらの化
合物に関する若干の実験データを実験の部(後記)に示
す。
びヒトの腎皮質に由来する可溶性中性エンドペプチダー
ゼ(NEP)の調製およびアッセイ 腎皮質から可溶性NEPを採取し、NEP基質Abz−D−Arg−A
rg−Leu−EDDnpが開裂してその蛍光性生成物Abz−D−Ar
g−Argを形成する速度の測定により活性をアッセイす
る。
トルの水中に希釈し、6M HClによりpH7.1に調整す
る。これに18.22gのマンニトール(Sigma M−9546)
を添加する。 1.3 トリス緩衝液(NEP緩衝液);50mlの50mMトリス
(pH7.4)(Sigma T−2663)を、950mlの水中に希釈
する。 1.4 基質(Abz−D−Arg−Arg−Leu−EDDnp);SNPEか
ら注文生産し、粉末として−20℃に保存する。この基質
をトリス緩衝液中に穏やかに再懸濁することにより、2m
M原液を調製する。これを渦撹拌または超音波処理して
はならない。2mM原液600μlアリコートを−20℃に最高1
カ月間保存する(Medeiros,M.A.S.,Franca,M.
S.F.,et al.(1997),Brazilian Journal of
Medical and Biological Research,30,1157−116
2)。 1.5 全生成物(トータルプロダクト);基質代謝回転
率%を測定できるように、100%の基質−生成物転化率
に相当する試料をプレートに乗せる。全生成物は、1ml
の2mM基質を20μlの酵素原液と37℃で24時間インキュベ
ートすることにより形成される。 1.6 停止溶液 Phosphoramidon(Sigma R7385)の300μM原液をNEP緩
衝液中に調製し、50μlアリコートで−20℃に保存す
る。 1.7 ジメチルスルホキシド(DMSO); 1.8 塩化マグネシウム−MgCl2.6H2O(Fisher M0600
/53); 1.9 黒色96ウェル平底アッセイプレート(Costar 39
15); 1.10 Topseal A(Packard 6005185); 1.11 遠心管;
℃に予冷); 2.2 Braunミニプライマーミキサー; 2.3 Beckman CS−6R遠心機; 2.4 Fluostar galaxy; 2.5 Wesbart 1598振とう式インキュベーター;
質から、Booth,A.G.& Kenny,A.J.(1974)Bioc
hem.J.,142,575−581より適用した方法を用いて得
られる。 3.3 凍結腎臓を室温で融解させ、皮質を髄質から切り
取る。 3.4 皮質を細断し、約10容量のホモジナイゼーション
緩衝液(1.2)中でBraunミニプライマー(2.2)を用
いてホモジナイズする。 3.5 塩化マグネシウム(1.8)(20.3mg/組織g)を
ホモジェネートに添加し、氷水浴中で15分間撹拌する。 3.6 ホモジェネートをBeckman 遠心機(2.3)中、
1,500g(3,820rpm)で12分間遠心分離した後、上清を
新たな遠心管に取り出し、ペレットを廃棄する。 3.7 上清をSorvall 遠心機(2.1)中、15,000g(1
2,100rpm)で12分間遠心分離し、上清を廃棄する。 3.8 残留ペレット頂部の淡桃色層を取り出し、塩化マ
グネシウム(組織1g当たり緩衝液5ml中9mgのMgCl2)を
含有するホモジナイゼーション緩衝液に再懸濁する。 3.9 懸濁液をBeckman 遠心機(2.3)中、2,200g
(4,630rpm)で12分間遠心分離した後、ペレットを廃
棄する。 3.10 上清をSorvall 遠心機(2.1)により15,000g
(12,100rpm)で12分間遠心分離し、上清を廃棄する。 3.11 最終ペレットを、塩化マグネシウム(組織1g当
たり緩衝液0.5ml中0.9mgのMgCl2)を含有するホモジ
ナイゼーション緩衝液に再懸濁する。Braunミニプライ
マー(2.2)を用いて均質な懸濁液を得る。次いでこれ
をNEP活性アッセイのために100μlアリコートで凍結す
る。
存したNEPの活性を、それがNEP特異性ペプチド基質を開
裂する能力により測定する。 4.1 4%DMSO/NEP緩衝液を調製する(96mlのNEP緩衝
液中、4mlのDMSO)。 4.2 基質、全生成物、酵素およびPhosphoramidon原液
を氷上に放置して融解させる。 4.3 50μlの4%DMSO/NEP緩衝液を各ウェルに添加す
る。 4.4 2mM基質原液を1:40希釈し、50μM溶液を調製す
る。100μlの50μM基質を各ウェルに添加する(最終濃
度25μM)。 4.5 ある範囲の酵素希釈液50μlを添加して反応を開
始させる(通常は1:100、1:200、1:400、1:800、
1:1600および1:3200を使用)。ブランクウェルには50
μlのNEP緩衝液を添加する。 4.6 2mMの全生成物を1:80希釈し、25μM溶液を調製
する。200μlの25μM生成物を、新たなプレートの最初
の4ウェルに添加する。 4.7 これらのプレートを振とう式インキュベーター
中、37℃で60分間インキュベートする。 4.8 300μMのPhosphoramidon原液を1:100希釈して30
0nMにする。100μlの300nM Phosphoramidonを添加する
ことにより反応停止し、振とう式インキュベーター中、
37℃で20分間インキュベートした後、Fluostarで読み取
る(ex320/em420)。
を氷上に放置して融解させる。 5.2 化合物原液を100%DMSO中に調製し、NEP緩衝液中
に1:25希釈して4%DMSO溶液を得る。以後の希釈はすべ
て4%DMSO溶液中に行う(96mlのNEP緩衝液中、4mlのDMS
O)。 5.3 50μlの化合物(二重試験)を96ウェルプレート
に添加し、対照ウェルおよびブランクウェルには50μl
の4%DMSO/NEP緩衝液を添加する。5.4 2mM基質原液
をNEP緩衝液中に1:40希釈し、50μM溶液を調製する(1
プ レートには10.73mlの緩衝液に対し2mM基質275μlで十
分である)。 5.5 酵素原液をNEP緩衝液中に希釈する(活性チェッ
クにより決定)。 5.6 2mMの全生成物原液をNEP緩衝液中に1:80希釈
し、25μM溶液を調製する。200μlを、別個のプレート
の最初の4ウェルに添加する。 5.7 300μMのPhosphoramidon原液を1:1000希釈して3
00nM原液にする(10.99mlのNEP緩衝液に対し11μlのPh
osphoramidon)。
のものを添加する:
た後、振とう式インキュベーター中、37℃で1時間イン
キュベートする。 5.10 100μlの300nM Phosphoramidonを用いて反応停
止し、振とう式インキュベーター中、37℃で20分間イン
キュベートした後、Fluostarで読み取る(ex320/em42
0)。
または不存在下で測定し、%として表す。対照の活性
(酵素の代謝回転)%: [(対照の平均FU)−(ブランクの平均FU)]/[(全
体の平均FU)−(ブランクの平均FU)×100]
[(全体の平均FU)−(ブランクの平均FU)]×100
用量応答曲線(対:化合物濃度)を適合させ、ExelでLa
bStats適合曲線を用いてIC50値を計算する。
よれば、追加ターゲットはPcAMPターゲットであり、こ
のPcAM PターゲットはNPY、またはその関連受容体の1つ
である。NPYおよびその受容体に関するヌクレオチド配
列およびアミノ酸配列は文献中にある。幾つかの配列を
本明細書に提示した配列表に示す。
管作動性腸管ペプチド(VIP)−仲介血管緊張低下に対
し阻害調節作用を及ぼすことを見出した。したがってNP
Y受容体を阻害すると、骨盤神経およびVIP仲介による生
殖器(たとえば膣または陰核)血流増大が高まるであろ
う。臨床的にはこれにより膣および/または陰核の充血
が増し、最終的には血漿漏出により膣潤滑が増し、膣コ
ンプライアンスが増すであろう。したがってFSAD処置に
適したターゲットはNPYまたはその関連受容体の1つであ
る。
薬剤はNPY Y1、Y2またはY5アンタゴニスト、好ましく
は経口NPY Y1、Y2またはY5アンタゴニストである。こ
の薬剤は、生殖器(たとえば膣または陰核)血流増大お
よび潤滑増大によりFSADを処置するであろう。
介拮抗は、雌性生殖管の血流に影響を与えることができ
る有効な療法ターゲットとなる。この拮抗が起きる機序
は、NPY Y1受容体誘発性のGi/o活性化による可能性が
最も高い。他の生理学的系において、NPY Y1受容体は
血管収縮の仲介および交感神経伝達物質放出の阻害に関
与することが示唆された(Lundberg et al.,1996;
NPY Y2作用は除外できない)。本発明者らは、NPYが雌
性生殖管において、アデニル酸シクラーゼの直接阻害、
またはVIP放出もしくは交感神経伝達の直接阻害によ
り、血管緊張低下を阻害すると考える。
受容体の1つである。
管床の血管緊張低下を調節する。これはNPY Y1受容体
を伴うシナプス前機序を介して起きる可能性が最も高
い。ただしシナプス後モードの作用も除外できない。NP
Yアンタゴニストは、VIP誘発による膣血管床の血管拡張
を増強するであろう。臨床的にはこれは、膣壁充血によ
り膣の潤滑およびコンプライアンスを高めるであろう。
で、ヒトの膣内にNPY Y1、Y2またはY5受容体サブタイ
プが確認された。したがって1態様において、追加PcAMP
ターゲットはNPY Y1、Y2またはY5受容体サブタイプの
うち1以上である。
ictor A.McKusickらによりhttp://www3.ncbi.nl
m.nih.gov/Omim/searchchomim.htm上に提供されて
いる。NPYに関する以下の文はこの提供源から抜粋した
ものである:”神経ペプチドY(NPY)は、哺乳動物神経
系に多量にかつ広範にみられるペプチドである。それは
ペプチドYYに対する配列相同性、および膵臓ポリペプチ
ド(PNP;167780)に対し50%を超えるアミノ酸配列お
よびヌクレオチド配列相同性を示す。NPYは36アミノ酸
のペプチドである。Minth et al.(1984)は、褐色
細胞種のmRNAから出発してNPY遺伝子をクローン化し
た。Takeuchi et al.(1985,1986)は、褐色細胞種
および膵臓内分泌腫瘍からそれぞれNPYおよびPNP遺伝子
のcDNAクローンを単離した。次いで彼らはこれらのcDNA
プローブを用いてヒト−マウス体細胞ハイブリッドの染
色体帰属パネルからのゲノムDNAを分析し、それらの遺
伝子がシンテニックであるか否かという疑問について調
べた。その研究は非シンテニーを示し、NPYは7pter−7q
22上、PNPは17p11.1−17qter上にあることを示した。
ハツカネズミ(Mus spretus)との戻し交雑により、Ba
hary etal.(1991)は相同NPY遺伝子をマウス染色体6
にマッピングした。マウス染色体6はヒト7qとの相同性
をもつので、ヒトのNPY遺伝子は領域7cen−q22に位置す
る可能性がある。Meisler et al.(1987)は嚢胞性
線維症(219700)と神経ペプチドYの遺伝子座間の密接
な関連を除外した。Terenghi et al.(1987)は、in
situハイブリダイゼーション法により、外科バイオプ
シー検体および死後脳の脳皮質のニューロンにNPYをコ
ードするmRNAが分布することを確認した。彼らは、正常
な成熟した皮質ニューロンにNPY遺伝子転写体が一貫し
て局在および発現することを示した。Barker et al.
(1995)は、蛍光in situハイブリダイゼーションによ
り、NPY遺伝子が7p15.1に位置し、単一コピーで存在す
ることを示した。彼らは、NPYは知られているうちでは
最も高く保存されたペプチドの1つであり、たとえばヒ
トとサメの間に3アミノ酸の相異しかないと述べてい
る。神経ペプチドYはエネルギーバランスに関与するこ
とが示唆されている神経調節物質であり、ob/obマウス
の視床下部で過剰産生される。レプチン(leptin)(16
4160)欠乏症に応答したNPYの役割を判定するために、E
rickson et al.(1996)はNPY欠損ob/obマウスを形
成した。NPYの不存在下では、ob/obマウスは食物摂取
の減少およびエネルギー消費の増大のため、肥満症が少
なく、糖尿病、不妊症および成長ホルモン欠乏(somato
tropic defect)の罹患が著しく少なかった。これらの
結果は、NPYがレプチン欠乏症の中枢エフェクターであ
ることを示すと解釈された。アルコール嗜好性になるよ
うに選択的に飼育したラットの遺伝的連鎖分析で、NPY
遺伝子を含む染色体領域が確認された(Carr et a
l.,1998)。アルコール嗜好性ラットは、アルコール
非嗜好性ラットと比較して幾つかの脳領域のNPYレベル
が低かった。したがってThiele et al.(1998)は、
ターゲティッド遺伝子破壊(Erickson et al.,199
6)の結果として完全にNPYを欠如するマウスによるアル
コール消費を調べた。彼らは、NPY欠如マウスは野生型
マウスと比較して、6%、10%および20%(容量)エタ
ノール含有溶液の消費が高いことを見出した。NPY欠如
マウスは、血漿エタノール濃度は対照と有意差がないに
もかかわらずエタノール誘発睡眠からの回復がより速や
かなことにより示されるように、エタノールの鎮静/催
眠作用に対する感受性も低かった。これに対し、通常NP
Yを発現するニューロンにおいて標識NPY遺伝子を過剰発
現するトランスジェニックマウスは、対照よりエタノー
ルに対する嗜好性が低く、エタノールの鎮静/催眠作用
に対してより感受性であった。これらのデータは、アル
コール消費および耐性は脳のNPYレベルと反比例するこ
との直接的証拠を提供した。肥満症の遺伝的基礎につい
て現在行われている研究の一部として、Karvonen et
al.(1998)は、pre−pro−NPYのシグナルペプチド部
分の残基7のロイシンがプロリンで置換された1128T−C
多型を同定した。この多型は肥満症またはエネルギー代
謝を伴わないが、正常体重および肥満症のフィンランド
人および肥満症のオランダ人の両方において有意にかつ
一貫して高いレベルの血清総コレステロールおよびLDL
コレステロールを伴っていた。Unsitupa et al.(19
98)は、このpro7多型を14%のフィンランド人に見出し
たが、オランダ人ではわずか6%であった。NPYにpro7を
もつ被験者は、この遺伝子変異体をもたない者より、血
清総コレステロールレベルが平均0.6〜1.4mmol/L高
かった。血清コレステロールレベルにpro7 NPYが与え
る影響は正常体重のオランダ人にはみられなかったの
で、肥満症の者はこの遺伝子変異体の影響をより受けや
すいのであろうと推定できる。血清総コレステロール8m
mol/L以上の肥満症被験者では、NPY中にpro7をもつ確
率は50〜60%高いと計算された。少なくともフィンラン
ド人においては、pro7形NPYは血清コレステロールレベ
ルに影響を与える最も強い遺伝的要因の1つである。All
en and Bloom(1986);Dockray(1986);Maccarron
e and Jarrott(1986);Minth et al.(1986)も
参照されたい。”
の背景教示はVictor A.McKusickらにより提供されて
いる(同上)。NPYR1に関する以下の文はこの提供源か
ら抜粋したものである:”神経ペプチドY(NPY;16264
0)は、哺乳動物神経系に最も多量にみられる神経ペプ
チドの1つであり、精神運動活性、食物摂取、中枢内分
泌の調節、および心臓血管系に対する有効な血管作動性
作用を含めた、広範にわたる重要な生理活性を示す。2
つの主サブタイプのNPY(Y1およびY2)が薬理学的基準
により定められた。NPY Y1受容体は、脳、脾臓、小
腸、腎臓、精巣、胎盤および大動脈平滑筋を含めた多様
な組織中に同定された。Y2受容体は主に中枢神経系にみ
られる。Herzog et al.(1992)は、ヒトNPY受容体
をコードするcDNAのクローン化を報告し、それがGタン
パク質結合した受容体スーパーファミリーのメンバーで
あることを確認した。チャイニーズ・ハムスター卵巣
(CHO)細胞またはヒト胚腎細胞において発現すると、
この受容体は特徴的なリガンド特異性を示した。腎細胞
系においては、この受容体はサイクリックAMP蓄積の阻
害を仲介する百日咳毒素感受性Gタンパク質に結合して
いた。他方、CHO細胞系においては、この受容体はアデ
ニル酸シクラーゼの阻害ではなく、細胞内カルシウムの
増加に関連していた。したがってNPY受容体の第2メッセ
ンジャー結合は細胞タイプ特異性であり、その細胞タイ
プ中に存在するGタンパク質の特異的repertoireおよび
エフェクター系に依存していた。Larhammar et al.
(1992)は独自に神経ペプチドY受容体をクローン化お
よび解明した。Herzog et al.(1993)は、ヒトNPY
Y1受容体遺伝子の分子オーガニゼーションおよび調節
を測定した。大部分のGタンパク質結合した受容体遺伝
子の連続構造と異なり、NPY Y1受容体遺伝子は3つのエ
キソンをもつことを彼らは見出した。彼らはまた、この
遺伝子の第1イントロン内に共通Pstl多型を確認した。
高分解能蛍光in situハイブリダイゼーションにより、
彼らはこの遺伝子を4q31.3−q32に位置づけた。Herzog
et al.(1997)は、NPY1RおよびNPY5R(602001)遺
伝子が染色体4q31−q32に共存することを見出した。こ
れら2遺伝子は共通プロモーター領域から反対方向に転
写される。Y1受容体遺伝子のオルタネートスプライシン
グされる5−プライムエキソンの1つは、Y5受容体のコー
ド配列の一部である。この異例の様式からHerzog et
al.(1997)は、これら2遺伝子が遺伝子重複事象によ
り生じ、それらは共役発現するという示唆を得た。種間
戻し交雑分析によりLutz et al.(1997)は、Npy1r
およびNpy2r遺伝子をそれぞれマウス染色体8および3上
の保存連鎖グループにマッピングした。これらはヒト染
色体4qの遠位領域に対応する。”
の背景教示はVictor A.McKusickらにより提供されて
いる(同上)。NPYR2に関する以下の文はこの提供源か
ら抜粋したものである:”神経ペプチドY(NPY)は、脳
および交感神経のニューロンに存在するGタンパク質結
合受容体ファミリーを通して信号伝達する。薬理学的基
準、組織分布、およびコード遺伝子の構造に基づいて、
少なくとも3タイプの神経ペプチドY受容体が定められ
た;162641および162643参照。Rose et al.(1995)
は、ヒトタイプ2受容体NPY2Rに対するcDNAの、CHO細胞
における発現クローニングを報告した。トランスフェク
ションした細胞は、NPY(162640)、ペプチドYY(PYY;
600781)、およびアミノ酸13〜36を含むNPYフラグメン
トに対し、高い親和性を示した。推定381アミノ酸のこ
のタンパク質は、Gタンパク質結合受容体に特徴的な7つ
の膜貫通ドメインをもち、ヒトY1受容体(NPY1R;16264
1)に31%一致するにすぎない。神経系の幾つかの領域
から得た組織試料のノーザンブロット上に、4−kbのmRN
Aが検出された。Gerald et al.(1995)は、放射性
標識PYY結合アッセイにより、ヒト海馬cDNA発現ライブ
ラリーからヒトY2受容体に対応するcDNAをクローン化し
た。彼らはこのY2遺伝子をCOS−7細胞において発現さ
せ、ホルモン結合アッセイを行った。このアッセイは、
Y2受容体がPYY、NPYおよび膵臓ポリペプチド(PP;1677
80)ホルモンを結合する(最高から最低までの親和性)
ことを示した。Ammar et al.(1996)は、タイプ2
NPY受容体をコードするヒト遺伝子をクローン化および
解明した。この転写体は9kbの長さのゲノム配列であ
り、2つのエキソン中にコードされる。タイプ1 NPY受
容体遺伝子の場合と同様に、NPY2Rの5−プライム非翻訳
領域が4.5−kbの介在配列により中断されている。Amma
r et al.(1996)は、げっ歯類−ヒト細胞ハイブリ
ッドのサザン分析、次いで蛍光in situハイブリダイゼ
ーション(FISH)により、NPY2R遺伝子はNPY1R遺伝子を
含む領域と同じ4q31にマッピングされることを証明し
た。これは、これらのサブタイプがそれらの構造の違い
にもかかわらず遺伝子重複により生じたという可能性を
示唆する。種間戻し交雑分析により、Lutz et al.
(1997)はNpy1rおよびNpy2r遺伝子をそれぞれマウス染
色体8および3上の保存された連鎖グループにマッピング
した。これらはヒト染色体4qの遠位領域に対応する。”
きるか否かを判定するアッセイ法は、WO−A−98/52890
に示されている(その96頁2〜28行参照)。
として作用できる任意の適切な薬剤(時にはNPYアンタ
ゴニストと呼ばれる)であってよい。さらに、あるい
は、本発明の薬剤がI:NPYとしても作用することができ
る。
ては下記の概説報文に考察されている:
の文献に示されている:
される。これらの化合物を試験したところ、cAMPの増強
に有用であり、したがってFSADの処置に有用であること
が認められた。これらの化合物に関する若干の実験デー
タを実験の部(後記)に示す。
の1態様によれば、追加ターゲットはPcAMPターゲットで
あり、このPcAM PターゲットはVIPまたはその関連受容体
の1つである。現在の分類/命名法では、これらをVPAC
1、VPAC2およびPACAPと呼ぶ。VIPおよびその受容体に関
するヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は文献中にあ
る。幾つかの配列を本明細書に提示した配列表に示す。
AC1およびVPAC2が存在することを示した。PACAPはウサ
ギおよびヒトの膣のいずれにも存在しなかった。
内因性神経伝達物質であり、膣壁に分布する血管床の神
経誘発による膣血管拡張に関与する。これらの血管拡張
作用はアデニル酸シクラーゼ活性化およびcAMP産生によ
り仲介される。理論に拘束されたくはないが、この作用
はVIP受容体サブタイプVPAC1、VPAC2またはPACAP(脳下
垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)受容体によ
り仲介されると思われる。VPAC2またはPACAP受容体はCN
Sにおいて最も広く発現し、これらの受容体は脳下垂体
で発現するにもかかわらず広範な生物学的機能はもたな
いと思われる。
IP模倣体もしくはその類似体として作用できる。したが
って薬剤は、性的覚醒に際して放出される内因性VIPの
血管緊張低下作用を増強および/または模倣する。薬剤
は、VIP誘発による膣平滑筋弛緩に付加的効果をもつこ
ともできる。臨床的にはこれによって、膣壁充血を介し
た膣の潤滑およびコンプライアンスによりFSADを処置で
きるであろう。ただし、この態様において模倣体または
類似体は、前記で述べたVIPの不利な特性をもたないも
のであろう。
ictor A.McKusickらによりhttp://www3.ncbi.nl
m.nih.gov/Omim/searchchomim.htm上に提供されて
いる。VIPに関する以下の文はこの提供源から抜粋した
ものである:”最初にブタ十二指腸から単離された28ア
ミノ酸のペプチドである血管作動性腸管ペプチド(VI
P)は、消化組織だけでなく神経組織にもおそらく神経
伝達物質として存在し、多様な生物学的作用を示す。VI
Pはグルカゴン、セクレチンおよび胃抑制ペプチド(GI
P)との類似性を示すので、グルカゴン−セクレチンフ
ァミリーのメンバーであると考えられている。VIPをコ
ードするmRNAの一次翻訳産物(prepro−VIP)は、20ダ
ルトンの分子量をもつ。ヒトVIPをコードするmRNAに相
補的なDNA配列のクローン化により、Ito et al.(19
83)は、このVIP前駆体がVIPだけでなく27アミノ酸の新
規ペプチド(PHM27と表示)をも含むことを見出した。
これはアミノ末端ヒスチジンおよびカルボキシ末端メチ
オニンをもつ。それはブタ腸から単離したPHI17と2アミ
ノ酸の差がある;PHI27はその表示が示すようにカルボ
キシ末端イソロイシンをもつ。Linder et al.(198
7)は、VIPおよびPHM27に関するヒト遺伝子を単離し、
ラットの種々の組織においてその発現を調べた。Heinz
−Erian et al.(1985)は、嚢胞性線維症患者の汗
腺のVIP神経ペプチドによる神経支配の欠如が、嚢胞性
線維症の特徴である水分低下および塩素その他のイオン
に対する上皮の相対的不透過性低下の基礎となる機序で
あろうと示唆した。この仮説を調べるために、Gozes e
t al.(1987)は’候補遺伝子’法を採用した。Bodne
r et al.(1985)は、VIPとPHM−27が隣接エキソン
によりコードされることを示した。Gozes et al.(1
987)はPHM−27をコードするゲノムのフラグメントを用
いて、VIP遺伝子が6q21−qterに存在することを検出し
た。したがって彼らは、嚢胞性線維症(染色体7がコー
ドする)の一次原因に関する候補として欠損VIP遺伝子
を除外した。in situハイブリダイゼーション法によ
り、Gozes et al.(1987)はVIP遺伝子を6q24に帰属
させた。これによりVIPは、6q22にマッピングされてい
るMYB(189990)の領域内に位置づけられた。Gozes et
al.(1987)は、神経組織の2遺伝子間の機能関係を
調べた。彼らは3日齢ラットの海馬にMYB mRNAの鋭いピ
ークを観察した。これは8日齢ラットにおいてこの領域
に生じるVIP mRNAのピークに先立つ。Omary andKagno
ff(1987)は、ヒト結腸腺癌細胞系にVIPの核受容体を
見出した。Gotohet al.(1988)は、ソーティングし
た染色体に遺伝子の分子クローン化フラグメントをスポ
ットブロットハイブリダイゼーションすることにより、
VIPを染色体6に帰属させた。この位置づけはin situハ
イブリダイゼーションにより、厳密に6q26−q27に決定
された。”
の背景教示はVictor A.McKusickらにより提供されて
いる(同上)。VIPR1およびVPAC1に関する以下の文はこ
の提供源から抜粋したものである:”血管作動性腸管ペ
プチド(VIP;192320)は、主に中枢神経系のコリン作
動性シナプス前ニューロン、および多数の組織を支配す
る末梢ペプチド作動性ニューロンにみられる、28mer神
経内分泌メディエーターである。免疫機能をもつ多数の
神経内分泌ペプチドのうち、VIPはB細胞およびT細胞の
両方に直接作用するその能力により区別される。別個の
サブセットの神経細胞、呼吸器細胞、消化器細胞および
免疫細胞がVIPに対する特異的な高親和性受容体をも
ち、それらはアデニル酸シクラーゼを活性化できるグア
ニンヌクレオチド結合性(G)タンパク質に結合してい
る。Libert et al.(1991)は、選択的増幅およびク
ローン化により甲状腺cDNAからGタンパク質結合受容体
ファミリーの新たな4つの受容体を得た。これらのうちR
DC1と呼ばれる1つは、Sreedharan et al.(1991)に
よりVIP受容体と同定された。Libert et al.(199
1)は、in situハイブリダイゼーションによりこのVIP
R遺伝子を2q37にマッピングした。その後の情報で、2q3
7にマッピングされたこの遺伝子が実際にVIP受容体遺伝
子であるか疑わしくなった(Vassart,1992)。Sreedha
ran et al.(1991)によりGPRN1と表示され、2q37に
マッピングされた配列は、Wegner(1993)によればVIP
を結合しないことが認められた。Sreedharan et al.
(1995)は基準タイプI VIP受容体遺伝子を単離し、蛍
光in situハイブリダイゼーションによりそれを小細胞
性肺癌と関連する領域の3p22バンドに位置づけた。種間
戻し交雑分析によりHashimoto etal.(1999)は、マ
ウスVipr1遺伝子を染色体9の遠位領域、すなわちヒト染
色体3pとシンテニーの相同性を示す領域にマッピングし
た。Sreedharan et al.(1993)は、ヒト腸VIP受容
体遺伝子をクローン化した;その推定アミノ酸配列はラ
ット肺VIP受容体と84%の同一性をもつ。Couvineau et
al.(1994)は、ヒト空腸上皮細胞cDNAライブラリー
から2つのVIPR cDNAクローンを単離した。1つは、460
アミノ酸からなる、他のGタンパク質結合受容体と同様
に7つの推定膜貫通ドメインをもつVIP受容体をコードす
る。他方は495アミノ酸のVIP受容体関連タンパク質をコ
ードする。これはC末端領域の428アミノ酸にわたって機
能性VIP受容体と100%の相同性を示すが、完全に異なる
67アミノ酸のN末端ドメインを含む。COS−7細胞におい
て発現した場合、この第2タンパク質は放射性標識VIPを
結合しなかったが、免疫蛍光試験で評価した際、正常に
原形質膜に向かった。タイプII PACAP受容体(他のタ
イプのPACAP受容体については102981参照)とも呼ばれ
るタイプI VIP受容体は、Sreedharan et al.(199
5)により、約22kbの長さであり、13のエキソン(42〜
1,400bp)および12のイントロン(0.3〜6.1kb)から
なることが見出された。Sreedharan et al.(1995)
は、この遺伝子のプロモーターおよび5−プライムフラ
ンキング領域をも解明した。”
の背景教示はVictor A.McKusickらにより提供されて
いる(同上)。VIPR2およびVPAC2に関する以下の文はこ
の提供源から抜粋したものである:”血管作動性腸管ペ
プチド(VIP;192320)および脳下垂体アデニル酸シク
ラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP;102980)は、神経
伝達物質および神経内分泌ホルモンとして機能する相同
性ペプチドである。VIPおよびPACAPに対する受容体は相
同性をもつが、それらはそれらの基質特異性および発現
パターンが異なる。VIPR1(192321)およびADCYAP1R1
(102981)参照。Svoboda et al.(1994)は、VIP受
容体間で保存されている配列に基づくプライマーを用い
て低ストリンジェンシーPCRを行った。彼らはリンパ芽
球cDNAライブラリーからヒトVIP2受容体遺伝子をクロー
ン化した。この遺伝子は、ラットVIP2受容体と86%の同
一性をもつ438アミノ酸のポリペプチドをコードする。
それらはチャイニーズハムスター卵巣細胞においてヒト
VIP2受容体を発現し、PACAP−38、PACAP−27、VIPおよ
びヘロダーミン(holodermin)に結合し、この受容体が
これらのペプチドのいずれかに結合するとアデニル酸シ
クラーゼが活性化されることが見出された。ペプチド結
合はGTPにより阻害されることが見出された。Adamou e
t al.(1995)は、ヒト胎盤cDNAライブラリーからVIP
2受容体遺伝子をクローン化した。ノーザンブロット法
により、VIPR2は4.6kbおよび2.3kbの2つの転写体とし
て、骨格筋においては高レベルで、心臓、脳、胎盤およ
び膵臓においては低レベルで発現することが明らかにな
った。Mackay et al.(1996)は、蛍光in situハイ
ブリダイゼーションを用いてVIPR2遺伝子をヒト染色体7
q36.3にマッピングした。全前脳症タイプ3(HPE3;142
945)を伴う患者に由来する細胞系を用いたその後のマ
ッピングで、VIPR2遺伝子はHPE3最小臨界領域内にある
ことが明らかになった。Mackay et al.(1996)は、
VIPR2がHPE3表現型に関与する可能性はあるが、これは
関与する唯一の因子ではない、と述べた。”
態様によれば、追加ターゲットはPcAMPターゲットであ
り、このPcAM PターゲットはACである。ACに関するヌク
レオチド配列およびアミノ酸配列は文献中にある。
してのアデニル酸シクラーゼの活性化によりVIPが血管
緊張低下を誘発することを確認するために、本発明者ら
はVIP刺激に際しての膣cAMP濃度を測定し、cAMP/アデ
ニル酸シクラーゼ経路の活性化を模倣するためにアデニ
ル酸シクラーゼ活性化薬であるフォルスコリンを用い
た。これらの研究で本発明者らは、摘出した膣組織にお
いてVIP処理およびフォルスコリン処理により細胞内cAM
P濃度が高まることを見出した。本発明者らは、フォル
スコリンが性的覚醒の動物モデルにおいて膣血流を高め
ることも見出した。さらに本発明者らは、摘出した膣に
おいてフォルスコリンが弛緩を誘発することを見出し
た。
によりhttp://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/s
earchchomim.htm上に提供されている。ACに関する以下
の文はこの提供源から抜粋したものである:”アデニリ
ルシクラーゼ(EC4.6.1.1)はATPからサイクリックA
MPへの変換を触媒する。その酵素活性は数種類のホルモ
ンの制御下にあり、種々のポリペプチドが受容体から触
媒作用部分への信号伝達に関与する。刺激性または阻害
性受容体(RsおよびRi)が、GTPase活性を示すGタンパ
ク質(GsおよびGi)と相互作用し、アデニリルシクラー
ゼの触媒サブユニットの活性を調節する。Parma et a
l.(1991)は、ヒト脳アデニリルシクラーゼに対応す
るcDNA(彼らがHBAC1と記号表示したもの)をクローン
化した。ヒト脳cDNAプローブを用いた中期染色体スプレ
ッドへのin situハイブリダイゼーションにより、Sten
gel et al.(1992)はこの遺伝子が8q24.2に位置す
ることを示した。同じ方法で、相同性の高い遺伝子ADCY
2(103071)が5p15.3に帰属された。”
べた方法は一般に当技術分野で周知であるが、特にSamb
rooket al.(Molecular Cloning:A Laboratory M
anual(1989)、およびAusubel et al.,Short Pro
tocols in Molecular Biology(1999),第4版,Joh
n Wily & Sons社が参照される。PCRはUS−A−46831
95、US−A−4800195およびUS−A−4965188に記載されて
いる。
Dの処置にI:PDEを使用することに関する。
これらは例示にすぎない:図1はグラフである;図2はグ
ラフである;図3はグラフである;図4はグラフである;
図5はグラフである;図6はグラフである;図7はグラフ
である;図8はグラフである;図9はグラフである;図10
はグラフである;図11はグラフである;図12はグラフで
ある。詳細は”図面の簡単な説明”の節に記載した。
べきである。I:NEPおよびI:NPYについての教示も示し
た。これらの記載から、本明細書に述べた有益な効果を
達成するために本発明の薬剤をこれらのタイプの薬剤の
一方または両方と併用できることが、当業者に明らかに
なると思われるからである。これらの追加の教示は、本
発明者の有望な知見をさらに支持するためにも記載し
た。
ersham Life SciencesRPN225)を用いる膣組織試料の
cAMPの測定>cAMP濃度をEIAにより膣組織試料中で測定
する。EIAは、非標識cAMPと定量のペルオキシダーゼで
標識したcAMP間の、固定量のcAMP特異的抗体についての
競合に基づいている。
mersham Life Science cAMP EIAキット(RPN225)
より供給される。 1.1 マイクロタイタープレート − ロバ抗ウサギIg
Gで被覆された96ウェルプレート。 1.2 アッセイ緩衝液 − 溶解時に0.02%のウシ血
清アルブミンと0.5%の保存剤を含有する、0.05M酢酸
ナトリウム緩衝液pH5.8。容器の内容物は3×15mlの蒸
留水洗浄を用いてメスシリンダーに移す。次に最終体積
を500mlに調整する。 1.3 cAMP標準(アセチル化法用)。溶解時に0.02%
のウシ血清アルブミンと0.5%の保存剤を含有する0.0
5M酢酸塩緩衝液pH5.8中の、10.24pmol/mlのcAMP。こ
の標準は2.5mlのアッセイ緩衝液中に溶解して使用す
る。 1.4 抗血清。溶解時に0.02%のウシ血清アルブミン
と0.5%の保存剤を含有する0.05M酢酸塩緩衝液pH5.8
中の抗cAMP抗体。使用前に抗体を11mlのアッセイ緩衝液
で希釈し、穏やかな反転により混合して内容物を溶解す
る。 1.5 cAMPコンジュゲート。溶解時に0.02%のウシ血
清アルブミンと0.5%の保存剤を含有する0.05M酢酸塩
緩衝液pH5.8中のcAMP西洋ワサビペルオキシダーゼ。使
用前に溶液を11mlのアッセイ緩衝液で希釈し、穏やかな
反転により混合して内容物を溶解する。 1.6 洗浄用緩衝液。溶解時に0.05%(v/v)のTween
(登録商標)20を含有する、0.01Mリン酸塩緩衝液pH
7.5。容器の内容物は3×15mlの蒸留水洗浄を用いてメ
スシリンダーに移す。次に最終体積を500mlに調整す
る。 1.7 TMB基質。20%(v/v)ジメチルホルムアミド中
3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)/過
酸化水素。すぐに使用可。 1.8 アセチル化試薬。2ml無水酢酸、4mlトリエチルア
ミン、必要に応じて調製。 1.9 硫酸(1M)。1M硫酸は18Mストック(BDH)から製
造する。1.11mlの酸を18.8mlの蒸留水に加える。
0); 2.3 マクロタイタープレートシェーカー(Luckham R
100)
で、アゴニスト、cAMP模倣薬(mimetic)などの適切な
前処理剤で処理した。処理後、試料を液体窒素中で急速
凍結し、次いでハンマーで粉砕した。粉末をこすり取っ
て遠心分離管に入れ、1mlの0.5M氷冷過塩素酸(PCA)
を加えた。試料をボルテックス混合し、氷上に1時間放
置した。 ・組織試料からのcAMP抽出。試料を4℃で5分間10000gで
遠心分離した。上清を取り出し、他の遠心分離管に入れ
た。ペレットはタンパク質分析用に−80℃で保存した。
次に上清試料をK3PO4を用いてpH〜6に中和した。4℃で5
分間10000gで遠心分離した。上清を回収し、5体積(5m
l)の水飽和ジエチルエーテルで4回洗浄する。上部のエ
ーテル層は各洗浄後に廃棄しなければならない。水層を
短く薄いガラス管に移し、窒素流下60℃で乾燥させる。
乾燥抽出物を1mlのアッセイ緩衝液中に溶解し、必要あ
るまで冷蔵庫に保管する(または凍結することもでき
る)。 ・ストック試薬を室温と平衡状態にし、次いで使用液を
調製する。 ・cAMP標準を、2、4、8、16、32、64、128、256、およ
び512fmolのラベルを貼付したガラス管に調製する。こ
れは、512fmol標準を除き、1mlのアッセイ緩衝液を全ガ
ラス管に加えることによって達成される。次に、1mlの
アセチル化標準(10.24pmol/ml)を上二つの標準(25
6および512fmol)に加える。256fmolの標準をボルテッ
クス攪拌し、1mlを128fmol標準に移す。これを2fmol標
準まで続け、ここで1mlの溶液を捨てる。ゼロ標準の管
は1mlのアッセイ緩衝液を含むようにセットアップす
る。 ・組織抽出物試料を氷上で解凍し(必要であれば)、ラ
ベルを貼付したガラス管で100分の1(10μlの試料に対
し990μlのアッセイ緩衝液)に希釈する。 ・換気フード内で100μlのアセチル化試薬を加えること
によって全標準および試料中のcAMPをアセチル化する。
これは管壁を伝わらせて添加し、直ちにボルテックス攪
拌する。 ・50μlの全標準および試料を96ウェルプレートの適当
なウェルに加え、150μlのアッセイ緩衝液を非特異結合
(NSB)ウェルに加える。 ・100μlの抗血清をブランク(B)とNSBを除く全ウェル
に加え、3〜5℃で2時間インキュベートする。 ・インキュベート後、100μlのcAMP−ペルオキシダーゼ
抱合体をBを除く全ウェルに加え、3〜5℃でさらに1時間
インキュベートする。 ・プレートを逆さまにして空にし、吸収紙上にブロッテ
ィングした後、各ウェルを400μlの洗浄用緩衝液で4回
洗浄する。各洗浄後プレートを再ブロットし、残存洗浄
用緩衝液を確実に除去する。次に200μlのTMBを直ちに
全ウェルに分配する。 ・プレートを室温で30分間プレートシェーカーに載せ、
その後100μlの1M硫酸を全ウェルに添加する。光学濃度
を30分以内にSpectra max 190で450nmで読み取る。
管をセットアップする。 4.1 アッセイ緩衝液に標準の添加(スパイキング);
既知量のcAMPをアッセイ緩衝液に添加し、アッセイの有
効性を判定する。70pmol/mlのcAMPをアッセイ緩衝液に
添加するが、これはアッセイでは35fmol/ウェルに等し
く、用量反応曲線の中心部である。1mlの標準を製造す
るには:68.4μlの521fmol/ウェルの標準、931.6μl
のアッセイ緩衝液 4.2 化合物がプレートに及ぼす影響;標準は、機能試
験に使用される化合物が96ウェルプレートに何らかの影
響を及ぼしたり、cAMPの結合に影響を与えることがある
かを判定するためにセットアップされる。これらに含ま
れるのは: ・化合物を単独でアッセイ緩衝液に添加し、化合物が直
接プレートに及ぼす影響を査定する。 ・化合物を基準濃度のcAMPを含有する血漿に添加し、化
合物がcAMPとプレートとの結合に及ぼす影響を査定す
る。5nM濃度の化合物を各標準に添加する。5nMを選んだ
理由は、注入終了時の全薬物濃度がこれまでおよそ150
〜300nMであったためである。試料は1:100に希釈して
から検定されるので、5nMであれば注入終了時に予想を
超える任意の高い全薬物濃度に対して余裕がある。
は450nmで光学濃度(OD)を読む。標準曲線は、Spectra
max上でcAMPfmol/ウェル(x軸)に対する%B/Bo(y
軸)をプロットして作成する。各試料および標準の%B
/Bo(%結合)は以下のように計算する: Bo=ゼロ標準(方法3.2参照); %B/Bo=(標準または試料のOD−NSBのOD)/(BoのOD
−NSBのOD)×100。次に、fmol/ウェルの体積は各試料
について標準曲線から直接読み取ることができる。次に
値をpmol/mlに換算した後、試料各組の平均を取る。fmol/ウェルからpmol/mlへの換算 : fmolからpmolへ=1000で割る; ウェル中の体積=50μl・・・従って×1000/50; 試料は1/100に希釈されているので、全体的には=1×1
000/1000×100/50=2; 従って全てのfmol/ウェルの値に2をかけるとpmol/ml
が得られる。
−3’,5’−モノホスフェート(cAMP)の作用の増強は
性的覚醒の麻酔ウサギモデルの膣血流の増加をもたら
す。 1.0 目的: 1.雌の性的覚醒動物モデルの開発と有効性確認; 2.麻酔ウサギの生殖器の血流調節を担う機序の確認; 3.膣および陰核血流を増強させるための有望な方法の
確認; 4.膣平滑筋の弛緩を引き起こす機序の調査および膣弛
緩を増強させるための有望な方法の確認
興奮中に観察される幾つかの生理的反応からなる。膣、
陰唇および陰核の鬱血といったこれらの変化は、生殖器
の血流増加によってもたらされる。鬱血は、血漿ろ出に
よる膣の潤滑性の増加、膣コンプライアンスの増加(膣
平滑筋の弛緩)、ならびに膣および陰核感度の増加をも
たらす。女性(雌性)の性的覚醒障害(FSAD)は、閉経
前、閉経期、および閉経後(±HRT)女性の最大40%が
罹患する非常によくある性的機能障害である。FSADの主
たる転帰は生殖器の鬱血または膨潤の減少で、これは膣
潤滑性の欠如および性快感の欠如として現れる。第二の
転帰は、性欲の減退、性交中の疼痛、および性快感の達
成困難などである。FSADの最も一般的な原因は生殖器の
血流減少で、膣、陰唇および陰核の鬱血の減少をもたら
す(Park、1997年;Goldstein、1998年;Berman、1999
年a、Werbin、1999年)。本明細書で説明するように、
本発明は FSADを患う女性の正常な性的覚醒反応を生殖
器の血流を増大させることによって回復または増強させ
る手段を提供する。本発明者らの研究で、本発明者らは
cAMP(サイクリックアデノシン−3’,5’−モノホスフ
ェート)が膣の血管緊張低下の媒体であることをレーザ
ードップラー技術を用いて生殖器血流の小変化を測定す
ることにより確認した。また本発明者らは、VIP代謝の
阻害薬(NEP EC3.4.24.11阻害薬)を用いて、骨盤
神経刺激(すなわち性的覚醒)中に観察される生殖器血
流の増加はVIPによって媒介されることも示した。これ
には、性的覚醒の動物モデルを開発すること、およびデ
ータが女性の性的覚醒中に観察される生理的変化を反映
していることを示すことが含まれる。次にモデルを使用
して、生殖器血流を増大させる機序、例えばcAMPが媒介
する血管緊張低下の直接または間接的増強を確認し実証
した。
(〜2.5kg)をメデトミジン(Domitor(登録商標))
0.5ml/kg筋注およびケタミン(Vetalar(登録商
標))0.25ml/kg筋注の組合せで前投薬した。この間
フェースマスク経由で酸素摂取を維持した。ウサギを、
Portex(登録商標)のカフなし気管内挿入管3 ID.を
用いて気管切開し、ベンチレータに接続し、換気回数30
〜40呼吸/分、およその一回換気量18〜20ml、および最
大気道内圧10cmH2Oに維持した。次に麻酔をイソフルラ
ンに切り換えた。換気はO2を用いて2l/分で維持した。
右耳辺縁静脈を23Gまたは24Gカテーテルを用いてカニュ
ーレ挿入し、乳酸塩化したリンゲル液(Lactated Ringer
solution)を0.5ml/分で灌流した。ウサギは侵襲手術
中は3%のイソフルランで維持され、維持麻酔は2%に落
とした。
鼠径部を剃毛し、大腿に沿って約5cmの長さに縦切開し
た。大腿静脈および動脈を露出し、分離し、次いで薬物
および化合物注入用のPVCカテーテル(17G)をカニュー
レ挿入した。カニューレ挿入は大腿動脈についても繰り
返し、カテーテルを10cmの深さに挿入してカテーテルを
確実に腹部大動脈に到達させた。この動脈カテーテルは
Gouldシステムに連結して血圧を記録した。血液ガス分
析用の試料もこの動脈カテーテル経由で採取した。収縮
期および拡張期血圧を測定し、平均動脈圧を式(拡張期
×2+収縮期)÷3を用いて計算した。脈拍数はパルスオ
キシメータとPo−ne−mahデータ獲得ソフトウェアシス
テム(PonemahPhysiology Platform、Gould Instrume
nt Systems Inc.)を通じて測定した。
って腹腔内に進入した。切開は恥骨の直上に約5cmの長
さで実施した。脂肪と筋肉を鈍剥離し、体腔を下方に走
る下腹神経を露出した。恥骨上にある大腿静脈と動脈を
傷つけないために恥骨壁の側弯から離れないことが必須
であった。坐骨神経および骨盤神経はさらに深い位置に
あり、ウサギの背側をさらに剥離してその位置を突き止
めた。坐骨神経が確認されれば骨盤神経の位置は容易に
わかった。骨盤神経という用語は大まかに適用される。
これに関する解剖学の本は神経の識別が十分詳細でな
い。しかしながら、神経の刺激は膣および陰核血流の増
加と骨盤領域の神経支配をもたらす。骨盤神経を周辺組
織から外し、Harvard双極刺激電極を神経周囲に置い
た。神経をわずかに持ち上げていくらかの緊張を与えて
から電極を所定の位置に固定した。約1mlの軽パラフィ
ン油を神経と電極の周囲に置いた。これは神経に対する
保護潤滑剤として働き、電極の血液汚染を防止する。電
極をGrass S88 スティミュレータに接続した。骨盤神
経を以下のパラメータを用いて刺激した:5V、パルス幅
0.5ms、刺激時間10秒、周波数範囲2〜16Hz。再現性の
ある反応は神経を15〜20分毎に刺激したときに得られ
た。周波数反応曲線は、亜最大反応として使用するため
の最適周波数を決定するために各実験開始時に決定し
た。通常4Hzであった。被験化合物を大腿静脈経由で、
連続15分間の刺激サイクルが可能なHarvard 22注入ポ
ンプを用いて注入した。
置;恥骨の尾端の位置で腹部正中切開を行い、恥骨領域
を露出した。結合組織を除去して陰核膜を露出し、壁に
小血管がないことを確認した。膣外壁も結合組織を全て
除去して露出した。1個のレーザードップラーフロープ
ローブを膣内に3cm挿入した。プローブシャフトの半分
はまだ目に見えた。第二のプローブを陰核外壁のすぐ上
に位置するように配置した。次にこれらのプローブの位
置をシグナルが得られるようになるまで調整した。第二
のプローブは膣外壁上の血管表面のすぐ上に配置した。
両方のプローブとも所定の位置にクランプで固定した。
膣および陰核血流は、Po−ne−mahデータ獲得ソフトウ
ェア(Ponemah Physiology Platform、Gould Instru
ment Systems Inc)から直接的に数字として、または
Gouldチャートレコーダトレースから間接的に記録し
た。キャリブレーションは実験開始時に行った(0〜125
ml/分/組織100g)。
入;注入されるVIP(Bachem、H−3775)の用量は、2.
0、6.0、20.0、60.0μg/kg静脈内で、体積0.5mlの
食塩液に入れて注入した。VIPは、Harvard 22ポンプを
用い、3ウェイタップ経由で500μl/分で大腿静脈内に
注入した。VIP注入後、カテーテルをヘパリン化食塩液
(Hepsaline)で洗浄し、VIPがカテーテルに残らないよ
うにした。VIP注入を用いる実験に関しては、再現性の
ある反応が得られるように初期感作量(initial sensi
tising dose)反応曲線(2〜60μg/kg)が必要であっ
た。ヘプサリン(50UI/ml)の初期注入を注入し、無作
用物質対照として働かせた。
エンドペプチダーゼEC3.4.24.11)阻害薬、ホスホジ
エステラーゼタイプ5(PDE5)阻害薬、およびNPY Y1ア
ンタゴニストを食塩液または5%ブドウ糖溶液(注入用
として1.8mlの水に200μlの50%ブドウ糖)中に調製し
た。PDEcAMP阻害薬を40%エタノール溶液中(注入用と
して1.8mlの水/エタノールに200μlの50%ブドウ糖)
に溶解した。阻害薬とビヒクル対照をVIPと同じ速度で
注入した。NEP阻害薬はVIP用量反応曲線の前に30分間放
置したが、NEP阻害薬、NPY Y1受容体アンタゴニストお
よびPDEcAMP阻害薬は骨盤神経刺激の前に15分間放置し
た。
緩の測定; 3.7(a) ウサギ膣のインビトロ調製:雌のニュージ
ーランドシロウサギ(2.0〜3.0kg)を頸椎脱臼により
殺した。腹腔を開き、膣を切除した。組織片をWesley
Co.のシラン化5ml臓器チェンバに編み絹糸(6/0ゲー
ジ)を用いて縦方向に据え付けた。このときの初期静止
張力は、37℃に維持され95%O2/5%CO2を送気されるク
レブス炭酸水素塩緩衝液中、1.5gあった。各組織片の
上部結紮を10gキャパシティーの力変位トランスデュー
サ(force−displacemnt transducer)に接続して等尺
性力(isometric force)の変化を測定し、DARTインビ
トロデータ捕獲システムを用いて記録した。組織は1.5
時間平衡を保たせ、定期的にクレブスで洗浄した。 3.7(b) 血管活性腸管ペプチドの誘発するウサギ膣
の弛緩:各組織を1μM浴濃度のフェニレフリンを用いて
収縮させた。収縮反応が安定なプラトーに達したら(〜
15分)、VIPを対数単位で臓器チェンバに累積的に加え
て0.1〜100nMの濃度を作り出した。弛緩反応は各濃度
のVIPを添加5分後に測定した。最大弛緩はこの時間まで
に達成された。次に、組織に試験剤(例えばNEPまたはP
DE阻害薬)またはDMSOビヒクル(時間対応対照)のいず
れかを加えた。 3.7(c) VIP弛緩実験についてのデータ分析:各VIP
濃度の弛緩−反応曲線について、VIPに誘発される弛緩
反応は、フェニレフリンの誘発する最大収縮のパーセン
トとして表した。次にこれらの値を対数VIP濃度に対し
てプロットし、シグモイド曲線にフィットさせた。曲線
フィッティングのために、最小弛緩反応を0%とし、最
大弛緩反応はフリーとした。フェニレフリン収縮の50%
弛緩を生じさせるのに必要なVIP濃度(EC50PE)を決定
した。 3.7(d) ウサギ膣の電界刺激弛緩:ウサギ膣片を3.
7(a)に記載のように調製した。組織片を、臓器チェン
バの上部と底部に約4cm離して置いた2個の白金電極の間
に据え付けた。各組織を1μM浴濃度のフェニレフリンを
用いて収縮させた。収縮反応が安定なプラトーに達した
ら(15分)、組織に前処理電界刺激(EFS)誘発弛緩曲
線を受けさせた。これは、40〜60ボルトの間でパルス幅
0.5ミリ秒の10秒トレーンとして送出される順次周波数
2、4、8および16Hzを用いて実施した。組織は各周波数
の間(5分間)はベースラインの収縮前張力に戻し、弛
緩反応の大きさを記録した。前処理EFS反応曲線の終了
後、全組織を15分間洗浄し、組織をベースラインの張力
に戻した。次に、組織に試験剤(例えばNEPまたはPDE阻
害薬、一酸化窒素シンターゼ[NOS]阻害薬)またはDMS
Oビヒクル(時間対応対照)のいずれかを加えた。化合
物またはビヒクル添加15分後に組織をフェニレフリン
(1μM)で再収縮させ、EFS誘発弛緩反応曲線を前述の
ように決定した。EFSの実験については、クレブスにア
トロピン(10μM)およびグアネチジン(150μM)を補
充して膣のコリン性またはアドレナリン性ニューロン神
経支配を除去した。
定;cAMP濃度の測定は膣組織抽出物からBiotrak cAMP
酵素イムノアッセイ(EIA)キット(Amersham Life S
ciences RPN225)を用いて実施した。摘出した膣組織
試料を試験剤(例えばフォルスコリンまたはVIP)で処
理した。5分後、試料を液体窒素を用いて急速冷凍し、
ホモジナイズしてcAMPを抽出した。cAMP濃度はEIAによ
って測定する。EIAは、非標識cAMPと定量のペルオキシ
ダーゼ標識cAMP間の、限られた量のcAMP特異的抗体をめ
ぐる競合に基づいている。
テラーゼ(PDE)活性の測定;ヒト膣壁のサイトソル抽
出物をデラウェアのABS Inc.から得た(ドナーの年齢
41歳および60歳)。PDEアイソエンザイムをMono−Q陰イ
オン交換クロマトグラフィーで分離し、基質選択性、ア
ロステリックモジュレータに対する感度、および選択的
阻害薬に基づいて特徴付けした。ヒト膣中のPDE発現を
検出するために特異的PDEアイソエンザイム抗体を用い
るウェスタン分析も実施した。全データは平均±s.e.
m.として報告する。有意の変化はスチューデントt検定
で確認した。
明者らは性的覚醒の生理学のための強靱な再現性モデル
を開発した。この麻酔ウサギモデルを使用し、レーザー
ドップラー技術を用いて生殖器血流の小変化を測定する
ことができる。骨盤神経の刺激を用いて性的覚醒のニュ
ーロン作用を刺激する。本発明者らは、骨盤神経の刺激
は膣および陰核血流に周波数依存性の増加を誘発するこ
とを見出した(図1参照)。膣血流の増加は膣内壁また
は膣外壁のいずれかで記録した場合に顕著である。骨盤
神経刺激は、2Hzで平均最大膣血流増加10.3±1.8、4H
zで20.0±4.6、8Hzで36.3±4.8、および16Hzで46.
6±4.7ml/分/組織100g(n=4;15〜20V、0.5ms、10
s)を誘発し、陰核血流に2Hzで14.7±3.6、4Hzで29.
4±1.4および8Hzで69.7±2.1の増加を誘発した。こ
れらの値は、性的覚醒のヒト研究および動物モデルで以
前に観察された値と同様の大きさである(Berman、1999
年a;Park、1997年)。
殖器血流に再現性のある増加をもたらすことを見出した
(例えば15分毎の4Hzの刺激は膣血流に8.50±0.10ml
/分/組織100g、n=8の平均増加、および陰核血流に1
3.65±0.86ml/分/組織100g、n=11の平均増加をも
たらした)。この再現性は最大5時間持続する。これら
の反応の再現性を用いて、a.)生殖器の鬱血を媒介す
る内因性の血管活性剤/機序の確認、およびb.)膣お
よび/または陰核血流の増加に有効であり得る薬物の影
響を調べることができる。本発明者らは、麻酔ウサギに
骨盤神経刺激に伴う有害な心臓血管への影響はないこと
を見出した(図3参照)。
性的覚醒中増加する(Berman、1999年)。膣動脈、子宮
動脈の膣分枝、内陰部動脈、および中直腸動脈の中間分
枝(ミドルブランチ)は全て膣および陰核への血液供給
に関わっている。S2/S4脊髄領域を起源とする骨盤神経
は雌性生殖器を神経支配し、膣下部、陰核および関連血
管を終点とする枝を有している。骨盤神経を刺激するこ
とにより、本発明者らは性的覚醒中に観察される血流作
用、すなわち生殖器の動脈血流の増加を刺激することが
できる。おもしろいことに、動脈血流の増加は毛細血管
網を鬱血させる静脈排液に反映されない。膣の鬱血は、
血漿ろ出の増加により膣の潤滑性をもたらす。これは性
的覚醒中に観察される最初の骨盤反応の一つである。骨
盤神経の刺激で、または性的覚醒中に放出される神経伝
達物質は現在のところ同定されていない。神経ペプチド
および他の神経伝達物質候補を含有し、膣および陰核の
血管系および微小血管系を神経支配する神経は、免疫組
織化学的に同定されている。これらの研究によれば、カ
ルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、神経ペプチド
Y(NPY)、一酸化窒素シンターゼ(NOS)、サブスタン
スPおよび血管活性腸管ペプチド(VIP)はいずれもヒト
の膣および陰核を神経支配する神経に存在していること
が示されている(Hoyle、1996年;Burnett、1997年;Ha
user−Kronberger、1999年)。
確認;このモデルを用いて得られた血流データを性的覚
醒ヒトモデルで観察されるデータに翻訳するために、本
発明者らは本発明者らのデータを前臨床試験で得られた
膣血流および心臓血管データと直接比較した。本発明者
らは、VIP注入が性的覚醒ウサギモデルに以下の影響を
与えることを見出した: ・外因性VIP(静脈内ボーラス注入)は、膣血流に濃度
依存性の著明な増加を誘発する(図2a参照)。これらの
増加は、膣内壁または膣外壁のいずれかで記録した場合
に基準血流値を超えて顕著に上昇する。膣血流は、VIP
の静脈内投与(60μg/kg)で24.7±3.6ml/分/組織
100gの顕著な増加をみせた。血流は注入後約11分間基準
値を超えて上昇したままであった。低用量(例えば6.0
μg/kg)では小さな増加を誘発し、血流増加は7.5±
1.3ml/分/組織100g、血流増加持続時間は注入後7分
間であった。 ・同様の用量のVIPの反復注入(30分おきに静脈内)
は、膣血流に顕著な再現性ある増加を誘発する(図2b参
照)。 ・VIP(静脈内)は著しく脈拍数を増加させ、平均動脈
血圧を低下させる(図3参照)。6.0μg/kgのVIP(静
脈内)で平均動脈血圧に13.2±0.7mmHgの顕著な低
下、および脈拍数に16±4回/分の顕著な増加をもたら
した。
Pを注入したときに観察される臨床データ、すなわち膣
血流の増加、血圧抑制、および脈拍数上昇を直接反映し
ている。従ってこのモデルは、性的覚醒中に発生する生
理学的変化の基礎を成す機序を調査し、さらに膣血流増
加のための新規な手法、引いてはFSADの治療の有効性を
確認するのに使用することができる。
経路の刺激を通じて膣血流に変化を誘発する;Ottesen
および共同研究者は、VIPが自発的健常被験者に膣血流
および潤滑性の増加を誘発することを示した。しかしな
がら、VIPがその作用を行使する機序は不明である。文
献には、異なる第二のメッセンジャー系、例えばcGMP/
グアニル酸シクラーゼ(Ashur−Fabian、1999年)、一
酸化炭素/ヘムオキシゲナーゼ(Fan、1998年)およびc
AMP/アデニル酸シクラーゼ(Schoeffter、1985年;G
u、1992年;Foda、1995年)を通したVIPのシグナル伝達
について多くの例がある。これは、子宮動脈におけるVI
Pの弛緩作用を一酸化窒素の放出によってどう説明でき
るかを記述した最近の報告によって例証されている(Jo
vanovic、1998年)。おもしろいことに、VIPが男性の尿
生殖器機能におけるNO/cGMPを変調(モジュレート)す
るという証拠もある。また、ヒト膣平滑筋細胞培養をVI
P(0.5μM)で処理してもcAMP濃度は上昇しないという
直接的証拠もある(Traish、1999年ibid)。
濃度の上昇を通して血管緊張低下を誘発することを示し
た。一連の機能実験を実施することにより、本発明者ら
は細胞内cAMP濃度の生化学的測定のほか、血流および平
滑筋弛緩も測定した。本発明者らは、アデニル酸シクラ
ーゼまたは擬似cAMPのアクチベーターであるフォルスコ
リンを用いて、cAMP/アデニル酸シクラーゼ経路を活性
化させる作用を模擬した。VIPおよびフォルスコリン
は、膣血流および弛緩に及ぼす生理的覚醒作用に対して
同一の効果を有している。
(40nmol/kg)は、膣血流にそれぞれ13.2および12.7
ml/分/組織100gの顕著な増加を誘発する(図2aおよび
4a参照)。VIPおよびフォルスコリンの誘発したこれら
の大きさの変化は有意の相違ではなかった。これらの増
加は、膣内壁または膣外壁のいずれかで記録した場合に
基準血流値を超えて顕著に上昇する。VIP(0.1μM)お
よびフォルスコリン(10μM)はいずれも摘出した膣組
織で細胞内cAMP濃度を基準濃度を超えて顕著に増加させ
た(図4b参照)。VIP(0.1μM)およびフォルスコリン
(10μM)は基準濃度を276nMからそれぞれ156%および2
38%上昇させる。これらのパーセンテージにおける相違
は使用したVIPとフォルスコリンの濃度の違いを反映し
ている。例えば、0.1μMの濃度のVIPは予め収縮させた
摘出膣を約80%弛緩させるが、10μMのフォルスコリン
は摘出組織を完全弛緩させるのに十分である。さらに、
本発明者らはVIPおよびフォルスコリンが、摘出膣組織
においてそれぞれEC50値が18.8±0.6nMおよび320±20
nMの弛緩を誘発することを示した(図4c参照)。
ル酸シクラーゼ経路を通じて膣の血管緊張低下を誘発す
ることが確立されるので、このモデルを使用して骨盤神
経刺激、すなわち性的覚醒がVIPの放出/cAMP/アデニ
ル酸シクラーゼ経路の活性化につながるかどうかを調べ
ることができる。さらに、性的覚醒中の膣血流を、例え
ばcAMPシグナル伝達を直接または間接的に増強させるこ
とによって増大させるための手法も調べることができ
る。
る;性的覚醒中に膣血流増加をもたらす神経伝達物質お
よび第二のメッセンジャー候補は現在のところ同定され
ていない。これまで研究者らは一酸化窒素(NO)/cGMP
経路に焦点を当ててきた。本発明に従って、本発明者ら
は、1.)cAMP/アデニル酸シクラーゼ経路がVIPの誘発
する膣血流増加を媒介する;2.)VIPは性的覚醒中に放
出される内因性の神経伝達物質である;および3.)内
因的に放出されたVIPはcAMPの増加を通してその血管緊
張低下作用を引き起こす;ことを示した。膣壁弛緩をも
たらす神経伝達物質は現在のところ同定されていない。
本発明者らは、骨盤神経を刺激すると神経伝達物質のVI
Pが放出されること、およびVIPが媒介する血管緊張低下
にcAMPが介在することを示した。VIPの代謝を防止する
薬剤またはcAMPのシグナル伝達を直接増強する薬剤は、
骨盤神経の刺激による膣血流の増加を増強する。例えば
それぞれNEP阻害薬またはPDEcAMP阻害薬のような薬剤で
ある(以下の項参照)。本発明者らの研究で、VIPが誘
発する膣弛緩におけるNOの役割は除外できることがわか
った。効力ある選択的PDEタイプ5阻害薬は、VIPが誘発
する摘出膣平滑筋の弛緩に対して最小の影響しか持たな
い(VIPが誘発する弛緩を30%増強する;Table 1参
照)。
緩の増強。このTableには、予め収縮させた膣平滑筋(1
μMフェニレフリン)のVIP誘発弛緩に関するEC50のパー
セント増強を示した。PDEcAMPのタイプ1、2、3および4
の選択的阻害薬はいずれもVIPが媒介する弛緩を著しく
増強したが、PDEcAMPタイプ5の選択的阻害薬またはビヒ
クル対照はVIPが媒介する弛緩に何の影響も及ぼさなか
った。
平滑筋の弛緩に対して一部役割を果たしている内因性の
NANC(非アドレナリン性、非コリン性)神経伝達物質で
もあることを示した。高用量の一酸化窒素シンターゼ阻
害薬(L−NOARG、300μM)はEFS誘発弛緩を50%しか阻
害しない。NEPの誘発するVIPの代謝を防止し、従ってVI
Pのシグナル伝達を増強するNEP阻害薬(1μM)は、EFS
によって誘発される非一酸化窒素NANC弛緩を増強する。
本発明者らは、NOもVIPも膣壁における平滑筋緊張を調
節することを示した。治療的には、NO/cGMPおよび/ま
たはVIP/cAMPの媒介するシグナル伝達を増強させる薬
剤で膣平滑筋の弛緩を増強させることが可能であろう。
張低下を誘発する;性的覚醒中に陰核血流の増加をもた
らす神経伝達物質および第二のメッセンジャー候補は現
在のところ未確認である。膣血流に関する現在の研究に
合わせて、研究は一酸化窒素(NO)/cGMP経路について
考え、焦点を当ててきた。VIP含有ニューロンは陰核組
織中に視覚化されているが(Hauser−Kronbergerら、19
99年)、VIPが陰核血流/鬱血の媒介に役割を果たして
いるという報告はない。
核血流の増加を媒介する 3.VIPは性的覚醒中に放出される内因性の陰核神経伝達
物質であることを示す。すなわち、 1.VIPの注入(60〜200μg/kg、静脈内ボーラス注入)
は、陰核血流に濃度依存性の増加を誘発する(図5)。2
00μg/kgのVIPの静脈注入後、陰核血流に115%の増加
が観察された。これは対照の注入(ヘプサリン)より顕
著に増加していた。 2.VIPが陰核血流に及ぼす作用はcAMP擬似フォルスコリ
ンの注入(40nmol/kg、静脈内ボーラス注入、図5)に
よって模擬できる。40nmol/kgのフォルスコリンの静脈
注入後、陰核血流に156%の増加が観察された。これは
対照の注入(ヘプサリン)より顕著に増加していた。反
応の大きさはVIP(200μg/kg、静脈内ボーラス注入)
によって誘発されたのと類似し、図2および4の膣血流で
観察されたものに匹敵する。 3.臨床的に適切な用量でのNEP EC3.4.24.11の選択
的阻害薬は、骨盤神経刺激による陰核血流の増加を著し
く増強する(図12参照)。NEP阻害薬は陰核血流におけ
るピーク増加をビヒクル対照の増加と比べて最大131%
増強した。
管緊張低下を増大させることが可能であること、またこ
れはcAMP/アデニル酸シクラーゼ経路の活性化によって
模擬できることが確立される。NEP EC3.4.24.11(V
IP代謝を担う)の阻害薬は骨盤神経刺激による陰核血流
の増加を増強するという所見は、VIPが骨盤神経刺激/
性的覚醒中に放出される神経伝達物質であることを示し
ている。
間接的に上昇させる薬剤によって増強される;FSADは生
殖器血流の減少と関連している、またはその結果であり
得る。この障害を処置するための有望な方法は生殖器血
流の増加を中心に展開する。cAMPが生殖器の血管緊張低
下の媒体であること、cAMPの増加はニューロン的に放出
されるVIPに起因することが確立されたので、本発明者
らはcAMPのシグナル伝達が増強されれば結果的に生殖器
血流が増加することになり、ゆえに生殖器血流が正常濃
度に回復してFSADを治療することになると考える。非常
に好適な態様において、本発明者らはcAMPが媒介する血
管緊張低下を直接または間接的に増強させる3種類の標
的を選んだ。すなわち、PDEcAMP阻害薬、例えばPDEcAMP
タイプ2阻害薬、NEP(EC3.4.24.11)阻害薬、および
神経ペプチドY Y1(NPY Y1)受容体アンタゴニストで
ある。
ゼ(NEP EC3.4.24.11)阻害薬:NEP EC3.4.24.
11はVIPを代謝するので、VIPが媒介する生物学的活性を
終結させる。NEP阻害薬は、性的覚醒中に放出されるVIP
の内因性血管緊張低下作用を増強することになる。この
ことは、生殖器の鬱血を増大させる臨床的効果を持つと
いうことになろう。NEP EC3.4.24.11の所在、また
はその膣組織での機能的役割、または性的覚醒における
役割に関する文献報告はこれまでにない。臨床的に適切
な用量でのNEP EC3.4.24.11の選択的阻害薬は、骨
盤神経刺激による膣血流の増加を著しく増強する(図6
参照)。
応対照の増加と比べて最大53%増強した。この亜最大刺
激周波数(例えば4Hz)の増強は用量依存性であった。
例えば0.1mg/kg静脈内は35.0±7.6%の増加を誘
発;0.3mg/kg静脈内は42.6.0±27.7%の増加を誘
発;および1.0mg/kg静脈内は52.8±32.5%の増加を
誘発した。NEP阻害薬は基準(非刺激)膣血流に何の影
響も及ぼさなかった。従って本発明の薬剤は、性欲の不
在下で直接cAMPのシグナル伝達を増加させることによっ
て性的覚醒を誘発するのではなく、cAMPのシグナル伝達
を増強することによって性的覚醒を増強する。臨床的に
適切な用量でのNEP EC3.4.24.11の選択的阻害薬
は、骨盤神経刺激による陰核血流の増加を著しく増強す
る(図12参照)。NEP阻害薬は陰核血流のピーク増加を
ビヒクル対照の増加と比べて最大131%増強した。NEP阻
害薬は基準(非刺激)膣血流に何の影響も及ぼさなかっ
た。このことはさらに、本発明の薬剤は性欲の不在下で
直接cAMPのシグナル伝達を増加させることによって性的
覚醒を誘発するのではなく、cAMPのシグナル伝達を増強
することによって性的覚醒を増強するという本発明者ら
の考えを裏付けるものである。
4.11の選択的阻害薬は、時間対応対照と比べた場合にV
IPの誘発する膣血流の増加を増強する。VIPの亜最大用
量(例えば6.0μg/kg)で、ピーク増加(95±6%)お
よび増強時間の延長(約140%−7分から17分超;図7参
照)の両方に顕著な増強がみられる。NEP阻害薬は、最
大の血流増加を生じる用量のVIPと組み合わせて投与す
ると、VIPの誘発する膣血流増加時間を著しく延長する
(時間増加約80%−11分から20分)。臨床的に適切な用
量でのNEP阻害薬は、摘出組織においてVIP誘発弛緩およ
び神経媒介性弛緩を著しく増強する。VIPのEC50は、選
択的NEP阻害薬(1μM)の存在下で18.8±0.6nMから
2.9±0.3nMへ顕著に低下する。NEP阻害薬の作用は濃
度依存性である。
よびタンパク質は発現されており、ノーザンおよびウェ
スタン分析法によりヒトおよびウサギ膣で確認されてい
る。
害薬:cAMPはcAMPを加水分解するPDEs、すなわちPDE
cAMPによって分解される。PDEcA MP阻害薬は性的覚醒中
に放出されるcAMPの内因性の血管緊張低下作用を増強す
ることになろう。これは、膣の鬱血を増強するという臨
床的効果を持つはずである。PDEcAMPの所在またはこれ
らのアイソザイムの膣組織における機能的役割または性
的覚醒における役割に関する文献報告はない。本発明者
らはヒトおよびウサギ膣のPDE分析によって、以下のPDE
cAMP1、2、3、4、7&8アイソザイムが存在することを示
した。これらのPDEcAMPの阻害薬は膣血流を増加および
/または膣平滑筋を弛緩する有望な薬剤を表す。選択的
阻害薬であるPDEcAMPタイプ2阻害薬は、臨床的に適切な
用量で骨盤神経刺激による膣血流の増加を著しく増強す
る(図8参照)。PDEcAMPタイプ2阻害薬(500μg/kg;
静脈内)は、膣血流におけるピーク増加を時間対応対照
の場合に観察される増加と比べて86.8±21.9%増強し
た(@4Hz)。選択的PDEcAMPタイプ2阻害薬は、VIP(60
μg/kg)の誘発するピーク膣血流の増加時間を100%を
超えて著しく増強した(50% amplitudeで測定;図9参
照)。選択的PDEcAMPタイプ2阻害薬は、VIP刺激によっ
て誘発される血流のピーク増加を著しく増強する(約15
±3%[200μg/kg])。
ピーク膣血流の増加時間を100%を超えて著しく増強し
た(50% amplitudeで測定;図8参照)。選択的PDEcAMP
タイプ2阻害薬は、骨盤神経刺激によって誘発される血
流のピーク増加を著しく増強する(4Hzで約15±3%[20
0μg/kg])。PDEcAMP阻害薬は、予め収縮させた摘出
膣平滑筋のVIP誘発弛緩を増強する(1μMフェニレフリ
ン;Table 1参照)。PDEcAMPタイプ1、2、3および4の選
択的阻害薬は全て、VIPの媒介する弛緩を著しく増強す
る(VIP EC50値の増強:210%@76nM、130%@8nM、22
0%@3.4μMおよび160%@686nM)。これらの阻害薬は
問題としている特定のPDEcAMPに対して選択的であるこ
とが知られている用量で投与された。PDEcGMPタイプ5の
選択的阻害薬またはビヒクル対照はVIPの媒介する弛緩
にこれといった影響を及ぼさなかった。
NPYはVIPの媒介する血管緊張低下に阻害的影響を及ぼ
し、NPY Y1受容体アンタゴニストは性的覚醒中に放出
される内因性VIPの血管緊張低下作用を促進するようで
ある。NPY Y1受容体アンタゴニストは膣の鬱血を増強
する臨床的効果を持つと思われる。NPY受容体の所在ま
たは膣組織におけるこれらの受容体の機能的役割または
性的覚醒における役割に関する文献報告はない。NPY受
容体の発現研究により、NPY Y1、Y2およびY5受容体の
サブタイプがヒトおよびウサギ膣に存在することがノー
ザンおよびウェスタン分析によって確認されている。
阻害薬は骨盤神経刺激による膣血流の増加を著しく増強
する(図10参照)。NPY Y1アンタゴニストは膣血流の
ピーク増加を時間対応対照の増加と比べて最大92%増強
した。この亜最大刺激周波数(例えば4Hz)の増強は用
量依存性であった。例えば0.01mg/kg静脈内で15.8±
19.6%の増加を誘発;0.03mg/kg静脈内で35.1±1
7.17%の増加を誘発;0.10mg/kg静脈内で60.1±1
6.9%の増加を誘発;および0.3mg/kg静脈内で91.9
±27.4%の増加を誘発した(平均±sem、n=3)。NPY
Y1アンタゴニストは基準(非刺激)膣血流に何の影響
も及ぼさなかった。このことは、NPY Y1アンタゴニス
トは、性欲の不在下で直接cAMPのシグナル伝達を増加さ
せることによって性的覚醒を誘発するのではなく、cAMP
のシグナル伝達を増強することによって性的覚醒を増強
するという本発明者らの見解をより強固に裏付けるもの
である。
る薬剤の麻酔ウサギの平均動脈血圧に及ぼす影響;FSAD
の経口治療を模索するに当たっては、有害な心臓血管作
用、例えば血圧または脈拍数に及ぼす影響が付随しない
のが望ましい。本発明者らの研究でVIPの注入は平均動
脈血圧を著しく低下させ(図3参照)、脈拍数を著しく
増加させることがわかった。従って非常に好適な態様に
おいて、薬剤はVIPではない。しかしながら、骨盤神経
刺激およびPDEcAMPおよびNEPの阻害薬は血圧に影響を及
ぼさなかった。6.0μg/kgのVIP(静脈内)で平均動脈
血圧に13.2±0.7mmHgの顕著な低下、および脈拍数に1
6±4回/分の顕著な増加がもたらされた。60.0μg/kg
のVIP(静脈内)のようなさらに高用量では平均動脈血
圧に14.7±1.37mmHgの顕著な低下をもたらした。これ
は脈拍数に111±30回/分の顕著な増加を伴い、これが
今度は平均動脈血圧を8.5±1.4mmHg増加させた。
本発明に従って試験し、本発明に従って有効であること
を見出した。すなわち、これらの化合物はFSD特にFSAD
を処置するためのPcAMPとして作用できることがわかっ
た。これらの化合物には以下のものが含まれる:式Iaの
化合物(“FIa”)−すなわち、5−[4−(ジエチルア
ミノ)ベンジル]−1−メチル−3−プロピル−6,7−ジ
ヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オ
ン。FIaはEP−A−0911333(その実施例50)の教示に従
って製造できる。式IIの化合物(“FII”)−すなわ
ち、9−(1−アセチル−4−フェニルブチル)−2−
[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1,9−ジヒ
ドロ−6H−プリン−6−オン。FIIはEP−A−0771799(そ
の実施例100)の教示に従って製造できる。式IIIの化合
物(“FIII”)−すなわち、ミルリノン。FIIIは市販の
製品である。式IVの化合物(“FIV”)−すなわち、ロ
リプラム(Rolipram)。FIVは市販の製品である。式Vの化
合物(“FV”)−すなわち、シクロヘキサンカルボン
酸,3−[[[1−(2−カルボキシ−4−ペンテニル)シ
クロペンチル]カルボニル]アミノ]−,1−エチルエ
ステル。FVはEP−A−0274234(その実施例300)の教示
に従って製造できる。式VIの化合物(“FVI”)−すな
わち、シクロヘキサンカルボン酸,3−[[[1−(2−
カルボキシ−4−ペンテニル)シクロペンチル]カルボ
ニル]アミノ]−。FVIはEP−A−0274234(その実施例3
79)の教示に従って製造できる。
cAMP阻害薬である。FIaはI:PDEI、FIIはI:PDEII、FII
IはI:PDEIII、およびFIVはI:PDEIVである。これらの
化合物のデータは前述の実施例の項に示してある−例え
ばTable 1参照。明らかなように、これらのPDEcAMP阻害
薬はVIPの誘発する摘出組織の弛緩を増強する。FII−選
択的I:PDEII−は、臨床的に適切な用量でVIPの誘発す
る膣血流の増加を増強する。FIIは臨床的に適切な用量
で骨盤神経刺激による膣血流の増加も増強する。FVおよ
びFVIは、NEP EC3.4.24.11の選択的阻害薬である。
前述の実施例の項に示したデータはFVIのものである。
しかしながら、FVについても同様の結果が得られた。明
らかなように、FVおよびFVIは臨床的に適切な用量でVIP
の誘発する膣血流の増加を増強する。FVおよびFVIも臨
床的に適切な用量で骨盤神経刺激による膣血流の増加を
増強する。FVおよびFVIも臨床的に適切な用量で摘出組
織のVIP誘発弛緩および神経媒介弛緩を増強する。
の化合物は次の通りである:2−[(1−{[(1−ベン
ジル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジニル)ア
ミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチル]−4−メ
トキシ酪酸(F57);2−{[1−({[3−(2−オキソ
−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ}カルボニルシ
クロペンチル]−メチル}−4−フェニル酪酸(F58);
(+)−2−{[1−({[2−(ヒドロキシメチル)−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]アミノ}カ
ルボニル)シクロペンチル]メチル}−4−フェニル酪
酸(F59);2−[(1−{[(5−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロ
ペンチル)メチル]−4−フェニル酪酸(F60);シス−
3−(2−メトキシエトキシ)−2−[(1−{[(4−
{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}シク
ロヘキシル)−アミノ]カルボニル}シクロペンチル)
メチル]プロピオン酸(F61);(+)−2−{[1−
({[2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−2−イル]アミノ}カルボニル)シクロペ
ンチル]−メチル}ペンタン酸(F62);(+)−2−
[(1−{[(5−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2
−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メチ
ル]ペンタン酸(F63);2−({1−[(3−ベンジルア
ニリノ)カルボニル]シクロペンチル}メチル)ペンタ
ン酸(F64);2−[(1−{[(1−ベンジル−6−オキ
ソ−1,6−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ]カルボ
ニル}シクロペンチル)メチル]−ペンタン酸(F6
5);2−{[1−({[(1R,3S,4R)−4−(アミノカ
ルボニル)−3−ブチルシクロヘキシル]アミノ}カル
ボニル)−シクロペンチル]メチル}ペンタン酸(F6
6);F57〜66の各化合物はI:NEPである。
造例は中間体の合成、実施例は本発明の各化合物の合成
である。実施例1 :2−[(1−{[(1−ベンジル−6−オキソ−1,6−ジヒ
ドロ−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}シクロペ
ンチル)メチル]−4−メトキシ酪酸(F57)
ol))と5%パラジウム担持木炭(250mg)の40%エタノ
ール水溶液(21ml)中混合物を30psi、室温で30分間水
素化した。反応混合物をHyflo(登録商標)を通してろ
過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣の泡沫をシリカ
ゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタ
ン:メタノール(97:3)を溶離液として用いて精製
し、標記化合物を白色泡沫として得た。550mg、79%。
プロピル]アミノ}カルボニルシクロペンチル]−メチ
ル}−4−フェニル酪酸(F58)
ol))と10%パラジウム担持木炭(100mg)のエタノー
ル:水(体積比90:10)(30ml)中混合物を60psiH2圧
下、室温で1.5時間水素化した。結晶をろ過除去し、ろ
液を減圧下で蒸発させて標記化合物を白色泡沫として得
た。473mg、74%。
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]アミノ}カ
ルボニル)シクロペンチル]−メチル}−4−フェニル
酪酸(F59)
ヒドロ−1H−インデン−2−イル]アミノ}カルボニ
ル)シクロペンチル]−メチル}−4−フェニル酪酸(W
O9110644)を、標準のHPLC法によりADカラムと溶離液と
してヘキサン:イソプロパノール:トリフルオロ酢酸
(70:30:0.2)を用いて精製すると、実施例3の標記
化合物を得ることができる。99.5%ee;[α]D=+
9.1゜(c=1.76エタノール中)。
−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペンチル)メ
チル]−4−フェニル酪酸(F60)
ol))と10%パラジウム担持木炭(80mg)のエタノール
(20ml)中混合物を60psiで18時間水素化した。Tlc分析
で出発物質が残っていることが示されたので、追加の10
%パラジウム担持木炭(100mg)を加え、反応をさらに5
時間続けた。再度のTlc分析で出発物質の残存が示され
たため、追加の触媒(100mg)を加え、水素化を18時間
続けた。混合物をArbocel(登録商標)を通してろ過
し、ろ液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと共沸させ
た。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
によりBiotage(登録商標)カラムおよび溶離液として
ジクロロメタン:メタノール(95:5)を用いて精製
し、標記化合物を透明油状物として得た。80mg、53%。
{[(4−{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボ
ニル}シクロヘキシル)−アミノ]カルボニル}シクロ
ペンチル)メチル]プロピオン酸(F61)
75mmol)のジクロロメタン(5ml)とトリフルオロ酢酸
(5ml)中溶液を室温で18時間攪拌した。反応混合物を
減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン、次いでトルエ
ン、最後にエーテルと共沸させ、標記化合物を白色泡沫
として得た。385mg、95%。
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]アミノ}カ
ルボニル)シクロペンチル]−メチル}ペンタン酸(F6
2)
ヒドロ−1H−インデン−2−イル]アミノ}カルボニ
ル)シクロペンチル]−メチル}ペンタン酸(WO911064
4)を、HPLCによりADカラムと溶離液としてヘキサン:
イソプロパノール:トリフルオロ酢酸(90:10:0.1)
を用いてさらに精製し、実施例6の標記化合物を得た。9
9%ee、[α]D=+10.4゜(c=0.067、エタノー
ル)。
アゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペン
チル)メチル]ペンタン酸(F63)
ラムと溶離液としてヘキサン:イソプロパノール:トリ
フルオロ酢酸(85:15:0.2)を用いてさらに精製し、
実施例7の標記化合物を白色泡沫として得た。386mg、99
%ee。
クロペンチル}メチル)ペンタン酸(F64)
7mmol))と5%パラジウム担持木炭(130mg)の水(10m
l)とエタノール(40ml)中混合物を30psi、室温で2時
間水素化した。反応混合物をArbocel(登録商標)を通
してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して残渣をジクロロメ
タンで粉砕した。残渣のガムをエーテル、次いでヘキサ
ンで粉砕し、50℃で乾燥させて標記化合物を固体として
得た。0.79g、81%。
ドロ−3−ピリジニル)アミノ]カルボニル}−シクロ
ペンチル)メチル]−ペンタン酸(F65)
から、製造例19(19/ex21)に記載したのと同様の手順
に従って(ただし、生成物はシリカゲル上カラムクロマ
トグラフィーにより酢酸エチルを溶離液として使用して
精製した)、収率51%の白色泡沫として得た。
ニル)−3−ブチルシクロヘキシル]アミノ}カルボニ
ル)−シクロペンチル]メチル}ペンタン酸(F66) 式icの化合物、すなわち対応するtert−ブチルエステル
から製造されたr1がプロピルである一般式iの化合物。
製造例14(14/ex1)に記載したのと同様の手順に従っ
た。
1,6−ジヒドロ−3−ピリジニル)アミノ]カルボニ
ル}シクロペンチル)−メチル]−4−メトキシ酪酸塩
[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4−メトキシブチ
ル}シクロペンタンカルボン酸(EP274234)(1.0g、
3.0mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(2滴)のジ
クロロメタン(20ml)中氷冷溶液に加え、反応を室温で
2時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロ
ロメタン(3×10ml)と共沸させた。生成物をジクロロ
メタン(20ml)中に溶解し、次いで氷浴で冷却した。製
造例2(2/28)のアミン(600mg、3mmol)とN−メチル
モルホリン(0.6ml、5.45mmol)を加え、反応を室温
で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水と
エーテルの間で分配させた。有機層を塩酸(2N)、炭酸
水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させ(Mg
SO 4)、減圧下で蒸発させた。残渣の緑色固体をシリカ
ゲル上中圧カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチ
ル:ヘキサン(90:10)を溶離液として用いて精製し、
標記化合物を得た。880mg、57%。
tus Liebigs Ann.Chem.484;1930;52)(1.0g、
4.35mmol)と、粒状化スズ(3.5g、29.5mmol)の濃
塩酸(14ml)中混合物を90℃で1.5時間加熱した。冷却
した溶液を水で希釈し、炭酸ナトリウム溶液を用いて中
和し、酢酸エチルで抽出した(合計250ml)。合わせた
有機抽出物をろ過し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸
発させて標記化合物を淡緑色固体として得た(時間と共
に青変)。440mg、51%。
ジニル)プロピル]アミノ}カルボニルシクロペンチ
ル]−メチル}−4−フェニル酪酸塩
ジイミドヒドロクロリド(1.06g、5.53mmol)、1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.60g、4.44mmo
l)、および4−メチルモルホリン(0.56g、5.54mmo
l)を、順に、1−{2−[(ベンジルオキシ)カルボニ
ル]−4−フェニルブチル}シクロペンタン−カルボン
酸(EP274234)(1.5g、3.94mmol)の無水ジクロロメ
タン(15ml)中冷却溶液に室温で加えた。次いでN−(3
−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(0.56g、3.94
mmol)を加え、反応を室温で18時間攪拌した。この混合
物を水、2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、次に乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残
渣の黄色油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィ
ーにより酢酸エチル:ペンタン(50:50)を溶離液とし
て用いて精製し、標記化合物を透明ゴムとして得た。80
0mg、40%。
アゾール−2−イル)アミノ]カルボニル}シクロペン
チル)メチル]−4−フェニル酪酸塩
ル]−4−フェニルブチル}シクロペンタン−カルボン
酸(EP274234)と2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チ
アジアゾールから、製造例5(5/68)に記載したのと同
様の手順に従って、収率74%の透明油状物として得た。
キソプロピル]アミノ}カルボニル)シクロペンチル]
メチル}−4−フェニル酪酸塩
ジイミドヒドロクロリド(122mg、0.64mmol)、1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物(86mg、0.64mmo
l)、および4−メチルモルホリン(173μl、1.59mmo
l)を、順に、1−{2−[(ベンジルオキシ)カルボニ
ル]−4−フェニルブチル}シクロペンタン−カルボン
酸(EP274234)(202mg、0.53mmol)のN,N−ジメチル
ホルムアミド(5ml)中冷却溶液に室温で加えた。次い
で製造例6(6/23)のアミンヒドロクロリド(146mg、
1.06mmol)を加え、反応を90℃で18時間攪拌した。冷
却した溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水(20ml)と酢酸
エチル(100ml)の間で分配させた。層を分離させ、有
機相を水(3×30ml)、塩水(25ml)で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて透明油状物を得た。
粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによ
りジクロロメタン:メタノール(98:2)を溶離液とし
て用いて精製し、標記化合物を無色油状物として得た。
162mg、67%。
3.5mmol)と5%パラジウム担持木炭(800mg)のエタノ
ール(300ml)中混合物を50psiおよび室温で4時間水素
化した。反応混合物をArbocel(登録商標)を通してろ
過し、エタノールで洗浄して、合わせたろ液に1N塩酸
(36.9ml、36.9mmol)を加えた。この溶液を減圧下で
蒸発させ、残渣をジクロロメタンと共沸させて標記化合
物を無色泡沫として得た。4.66g。
バメート
(10g、44.8mmol)、メチルアミンヒドロクロリド
(3.33g、49.28mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物(6.05g、44.8mmol)、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロ
クロリド(10.3g、53.76mmol)およびN−メチルモル
ホリン(11.33ml、103mmol)のジクロロメタン(200m
l)中混合物を室温で18時間攪拌した。得られた沈殿物
をろ過し、所望の生成物を無色泡沫として得、ろ液を減
圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上カラムクロマト
グラフィーにより酢酸エチル:ヘキサン(90:10〜10
0:0)の傾斜溶離を用いて精製し、追加の生成物を得
た。合計7.96g、75%。
[(1−{[(4−{[(フェニルスルホニル)アミノ]
カルボニル}−シクロヘキシル)アミノ]カルボニル}
シクロペンチル)メチル]プロパノエート
97mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(118mg、0.97m
mol)およびベンゼンスルホンアミド(152mg、0.97mmo
l)を、製造例9(9/63)の酸(400mg、0.878mmol)の
ジクロロメタン(12ml)およびN,N−ジメチルホルムア
ミド(0.5ml)中氷冷溶液に加え、反応を室温で20時間
攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を冷酢酸
エチル中に懸濁させた。得られた不溶性物質をろ過し、
ろ液を塩酸(1N)、および水で洗浄し、次に乾燥させ
(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲ
ル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン:
メタノール(95:5〜90:10)の傾斜溶離を用いて精製
し、標記化合物を白色泡沫として得た。480mg、92%。
シエトキシ)メチル]−3−オキソプロピル}シクロペ
ンチル)−カルボニル]アミノ}シクロヘキサンカルボ
ン酸
−メトキシエトキシ)メチル]−3−オキソプロピル}
シクロペンチル)カルボニル]アミノ}シクロヘキサン
カルボキシレート(EP274234)および10%パラジウム担
持木炭(250mg)の、水(10ml)およびエタノール(50m
l)中混合物を50psiおよび室温で18時間水素化した。反
応混合物をSolkafloc(登録商標)を通してろ過し、ろ
液を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(3×)次いでジ
クロロメタン(3×)と共沸させて標記化合物を得た。
2.0g、96%。
造例11(11/3)の酸塩化物と適切なアミンから、製造
例12(12/52)に記載したのと同様の手順に従って製造
した。
ル]メチル}ペンタノエート
[(ベンジルオキシ)カルボニル]ペンチル}シクロペ
ンタンカルボン酸(EP274234)(2.0g、6.3mmol)の
無水ジクロロメタン(20ml)中氷冷溶液に加え、溶液を
室温で2時間攪拌した。反応混合物をを減圧下で濃縮
し、残渣をジクロロメタン(3×)と共沸させ、標記化
合物を黄金色油状物として得た。2.1g。
ニル]シクロペンチル}メチル)ペンタノエート
(11/3)の酸塩化物(200mg、0.60mmol)と2−アミノ
ピリジン(61mg、0.65mmol)のジクロロメタン(3ml)
中混合物に加え、反応を室温で16時間攪拌した。該混合
物を減圧下で蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液
(5ml)および酢酸エチル(20ml)の間で分配させ、層
を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸
発させてガムを得た。粗生成物をシリカゲル上カラムク
ロマトグラフィーにより酢酸エチルを溶離液として用い
て精製し、標記化合物を得た。130mg。
11(11/3)の酸塩化物と適切なアミンから、製造例12
(12/52)に記載したのと同様の手順に従って製造し
た。
ミノ)カルボニル]シクロペンチル}メチル)ペンタン
酸
t−ブチルエステル(130mg、0.31mmol)のジクロロメ
タン(5ml)中溶液に加え、溶液を室温で4時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンおよ
びジクロロメタンと共沸させ、標記化合物を透明油状物
として得た。112mg。
ら、製造例17(17/33)に記載したのと同様の手順に従
って製造した。
ル]−シクロペンタンカルボン酸
ル]−シクロペンタンカルボン酸(EP274234)(23g、8
1.5mmol)と10%パラジウム担持木炭(2g)の無水エタ
ノール(200ml)中混合物を30psiおよび室温で18時間水
素化した。この反応混合物をArbocel(登録商標)を通
してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて黄色油状物を得
た。この粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフ
ィーにより酢酸エチル:ペンタン(40:60)を溶離液と
して用いて精製し、所望の生成物を透明油状物として得
た。21g、91%。
ル)シクロペンチル]アミノ}カルボニル)−シクロペ
ンチル]メチル}ペンタノエート
ジイミドヒドロクロリド(41mg、0.21mmol)、1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(27mg、0.2mmol)、
N−メチルモルホリン(35μl、0.31mmol)、および最
後に1−アミノ−1−シクロペンタンメタノール(25mg、
0.22mmol)を、製造例16(16/1)の酸(150mg、0.53
mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中溶液に
加え、反応を90℃で18時間攪拌した。冷却した溶液を酢
酸エチル(90ml)で希釈し、水(3×25ml)、塩水(25m
l)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発
させた。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに
より酢酸エチル:ペンタン(30:70)を溶離液として用
いて精製し、標記化合物を得た。38mg、57%。
化合物を対応するtert−ブチルエステルから、製造例14
(14/ex.1)に記載したのと同様の手順に従って製造
した。
クロペンチル}メチル)ペンタン酸
7mmol)と5%パラジウム担持木炭(130mg)の水(10m
l)とエタノール(40ml)中混合物を30psiおよび室温で
2時間水素化した。反応混合物をArbocel(登録商標)を
通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロ
メタンで粉砕した。残渣のガムをエーテル、次いでヘキ
サンで粉砕し、50℃で乾燥させて標記化合物を固体とし
て得た。0.79g、81%。
変換酵素(ACE)の調製およびアッセイ>可溶性ACE活性
は、腎皮質から得られ、ACE基質Abz−Gly−p−ニトロ−
Phe−Pro−OHが開裂してその蛍光生成物Abz−Glyを生成
する割合を測定することによって検定される。
る。 1.1 ヒト腎臓;IIAM(米国ペンシルバニア州)または
UK Human Tissue Bank(UK HTB) 1.2 ブタ腎臓ACE;Sigma(A2580) 1.3 ホモジナイズ用緩衝液−1;100mMマンニトールお
よび20mMトリス@pH7.12.42gのトリス(Fisher T/P
630/60)を1リットルの水に希釈し、室温でpHを6M HC
lを用いて7.1に調整する。これに18.22gのマンニトー
ル(Sigma M−9546)を加える。 1.4 ホモジナイズ用緩衝液−2;100mMマンニトール、
20mMトリス@pH7.1および10mM MgCl2・6H2O(FisherM
0600/53);500mlのホモジナイズ用緩衝液1(1.3)に
1.017gのMgCl2を加える。 1.5 トリス緩衝液(ACE緩衝液);50mMトリスおよび3
00mM NaCl@pH7.4;50mlの50mMトリスpH7.4(Sigma
T2663)および17.52gのNaCl(Fisher S/3160/60)
に水を加えて1000mlにする。 1.6 基質(Abz−D−Gly−p−ニトロ−Phe−Pro−OH)
(Bachem M−1100);ACE基質は粉末として−20℃で保
管する。2mMのストックは基質をACE緩衝液中に静かに懸
濁させて製造する。これはボルテックスや音波処理を施
してはならない。400μlに分割した2mMストックは−20
℃で最大1ヶ月保管される。 1.7 トータルプロダクト;基質から生成物への100%
の変換に対応する試料をプレートに入れ、基質の代謝回
転%を測定できるようにする(計算参照)。トータルプ
ロダクトは1mlの2mM基質を20μlの酵素ストックと24時
間37℃でインキュベートすることによって生成する。 1.8 停止液;0.5MのEDTA(Promega CAS[6081/92
/6])をACE緩衝液中で1:250に希釈し、2mMの溶液を
製造する。 1.9 ジメチルスルホキシド(DMSO)。 1.10 塩化マグネシウム−MgCl2・6H2O(Fisher M060
0/53)。 1.11 ブラック96ウェル平底アッセイプレート(Costa
r 3915またはPackard)。 1.12 トップシールA(Packard 6005185)。 1.13 遠心分離管
℃に予冷)。 2.2 Braunミニプライマーミキサー。 2.3 Beckman CS−6R遠心機。 2.4 BMG Fluostar Galaxy。 2.5 Wesbart 1589振盪インキュベーター。
974)Biochem.J.142,575−581から適応させた方法を
用いて腎皮質から得る。 3.3 凍結腎を室温で解凍させ、皮質を髄から剥離す
る。 3.4 皮質は最終的に切離し、Braunミニプライマー
(2.2)を用いて約10体積のホモジナイズ用緩衝液−1
(1.3)中でホモジナイズする。 3.5 塩化マグネシウム(1.10)(20.3mg/gm組織)
をホモジネートに加え、氷水浴中で15分間攪拌する。 3.6 ホモジネートをBeckman遠心機(2.3)中で12分
間1,500g(3,820rpm)で遠心分離した後、上清を新し
い遠心分離管に移し、ペレットを廃棄する。 3.7 上清をSorvall遠心機(2.1)中で12分間15,000
g(12,100rpm)で遠心分離し、上清を廃棄する。 3.8 残りのペレット上部の薄桃色層を取り出し、ホモ
ジナイズ用緩衝液−2(1.4)中に再懸濁させる(組織1
gにつき緩衝液5ml)。 3.9 懸濁液をBeckman遠心機中で12分間2,200g(4,6
30rpm)で遠心分離した後、ペレットを廃棄する。 3.10 上清をSorvall遠心機を用い12分間15,000g(1
2,100rpm)で遠心分離し、上清を廃棄する。 3.11 最終のペレットをホモジナイズ用緩衝液−2中に
再懸濁させる(組織1gにつき緩衝液0.5ml)。Braunミ
ニプライマーを用いて均一な懸濁液を得る。次にこれを
100μlに分割して凍結し、NEP活性について検定する。
CEの活性は、ACE特異的ペプチド基質を開裂するその能
力によって測定される。ブタACE(1.2)を解凍し、ACE
緩衝液(1.5)に0.004U/μlの濃度で再懸濁させる。
これを50μlに分割して凍結する。 4.1 4%DMSO/ACE緩衝液を製造する(96mlACE緩衝液
中4mlDMSO)。 4.2 基質(1.6)、トータルプロダクト(1.7)およ
び酵素(1.1、1.2、1.3)を氷上に放置し解凍させ
る。 4.3 50μlの4%DMSO/ACE緩衝液を各ウェルに添加す
る。 4.4 2mMの基質ストックを1:100に希釈して20μMの溶
液を作る。100μlの20μM基質を各ウェルに添加する
(アッセイにおける最終濃度10μM)。 4.5 50μlの各濃度の酵素希釈液を加えて反応を開始
させる(通常1:100、1:200、1:400、1:800、1:160
0、および1:3200が使用される)。50μlのACE緩衝液を
ブランクのウェルに加える。 4.6 2mMのトータルプロダクトを1:200に希釈して10
μM溶液を製造する。200μlの10μMプロダクトを新しい
プレートの最初の4個のウェルに加える。 4.7 プレートを振盪インキュベータ内で37℃で60分間
インキュベートする。 4.8 酵素反応を100μlのACE緩衝液中2mMEDTAを添加し
て停止させ、振盪インキュベータ内で37℃で20分間イン
キュベートした後、BMG Fluostar Galaxyで読み取る
(ex320/em420)。
を氷上に放置し解凍させる。 5.2 化合物のストックを100%DMSO中に製造し、ACE緩
衝液で1:25に希釈して4%DMSO溶液を得る。以後の希釈
は全て4%DMSO/ACE緩衝液(96mlのACE緩衝液中4mlのDM
SO)中で実施される。 5.3 50μlの化合物をduplicateで96ウェルプレートに
加え、50μlの4%DMSO/ACE緩衝液を対照およびブラン
クのウェルに加える。 5.4 ステップ5.2および5.3は手動でもPackard マ
ルチプローブロボットを用いても実施できる。 5.5 2mMの基質ストックをACE緩衝液中で1:100に希釈
し、20μM溶液を製造する(アッセイにおける最終濃度1
0μM)(110μlの2mMストックを10.89mlの緩衝液に加
えれば1プレート分に足る)。 5.6 酵素ストックを活性チェック(4.0)から決定し
たようにACE緩衝液中で希釈する。 5.7 2mMのトータルプロダクトストックをACE緩衝液中
で1:200に希釈して10μM溶液を製造する。200μlを別
のプレートの最初の4個のウェルに加える。 5.8 0.5mMのEDTAストックを1:250に希釈して2mMの
ストックを作る(44μlのEDTAを10.96mlのACE緩衝液
へ)。 5.9 96ウェルプレートの各ウェルに以下の試薬を加え
る:
トータル(5.7)と同じ96ウェルプレートにduplicate
で加える。150μlのACE緩衝液を加えて化合物の蛍光を
測定する。 5.11 ACE酵素を加えて反応を開始させた後、振盪イン
キュベータ中37℃で1時間インキュベートする。 5.12 100μlの2mM EDTAを加えて反応を停止させ、振
盪インキュベータ中37℃で20分間インキュベートした
後、BMG Fluostar Galaxy(ex320/em420)で読み取
る。
よび不在下で測定し、パーセントで表す。 FU=蛍光単位。 (i)%対照活性(酵素の代謝回転): (対照の平均FU−ブランクの平均FU)/(トータルの平
均FU−ブランクの平均FU)×100; (ii)阻害薬がある場合の%活性: (化合物の平均FU−ブランクの平均FU)/(トータルの
平均FU−ブランクの平均FU)×100; (iii)対照の%として表した活性: (阻害薬がある場合の%活性)/(%対照活性)×10
0; または (化合物の平均FU−ブランクの平均FU)/(対照の平均
FU−ブランクの平均FU)×100; (iv)%阻害=100−%対照; (v)蛍光化合物については、化合物(5.10)を含有す
るブランクの平均FUを、%活性を計算するのに使用する
化合物の平均FU値から差し引く。S状用量−反応曲線を
%活性(対照の%)対化合物濃度にフィットさせ、IC50
値をエクセルのLabStatsフィット曲線を用いて算出す
る。
てみられる生理学的覚醒応答を反映し、ヒトボランティ
アにおいて得られる臨床データを直接に反映する動物モ
デルを開発した。このモデルは、骨盤神経刺激または血
管作動性神経伝達物質により誘発される膣および陰核の
血流のわずかな変化を記録するためにレーザードップラ
ー法を利用する。性的覚醒に際しては、骨盤神経による
神経支配の増大の結果、生殖器血流が増大する。動物モ
デルでみられる、骨盤神経刺激による膣および陰核の血
流増大は、雌の性的覚醒に際してみられる内因性血管作
用、すなわち充血を表す。したがってこのモデルは、第
1に膣および陰核の血流の調節に関与する機序の確認、
第2に生殖器血流増大のための新規方法の有効性の立証
に使用できる。
ことを示すために、また生殖器血管緊張低下(および膣
壁弛緩)を調節するメディエーター/第2メッセンジャ
ーとしてのcAMPを同定するために、インビボ、インビト
ロおよび生化学的方法を効果的に併用した。本発明者ら
はこの動物モデルを用いて、VIPの注入により膣および
陰核の血流が高まることを証明した。VIP代謝阻害薬
(たとえばNEP EC 3.4.24.11阻害薬)を用いて、
骨盤刺激(すなわち性的覚醒)に際してみられる生殖器
血流増大がVIPにより仲介されることも証明した。これ
までVIPが膣血流を高めることは健康なボランティアに
おいて示され、その細胞機序が確認されていなかった
が、本発明者らはVIP仲介による生殖器血流の増大は組
織cAMPの増大の結果であることも示した。さらに本発明
者らは、直接的にcAMP模倣体により、または間接的にPD
EcAMPタイプ2阻害薬もしくはNPY Y1受容体アンタゴニ
ストを用いてcAMP濃度を高めることにより、生殖器血流
を高めうることを証明した。
れは膣、陰唇および陰核の充血低下として現れる。FSAD
を伴う女性の処置は、正常な性的覚醒応答の回復により
達成される。これは生殖器血流の増大により達成でき
る。FSAD処置のための本発明方法は、たとえばNEP(EC
3.4.24.11)阻害薬、cAMP加水分解性PDE阻害薬、
またはNPY受容体アンタゴニストを用いて直接的または
間接的に内因性cAMPシグナリングを高めることにより生
殖器血流を高め、これにより膣充血/潤滑、および陰核
充血/感受性を増強させることである。これは、心臓血
管副作用なしに正常な性的覚醒応答を回復または増強さ
せるという総合効果をもつ。外から投与するある種の血
管作動薬、たとえばVIPを用いる場合のように性的駆動
のない状態で単純に誘発されるのではなく、性的覚醒/
充血が高まるであろう。
に関する:FSD、好ましくはFSADの処置に使用するため
の(または使用する際の)医薬組成物であって;医薬組
成物がFSD、好ましくはFSADを伴う雌の生殖器においてc
AMPを増強することができる薬剤を含み;薬剤が医薬的
に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と混合さ
れていてもよい医薬組成物。
の製造における薬剤の使用であって;薬剤がFSD、好ま
しくはFSADを伴う雌の生殖器においてcAMPを増強するこ
とができるものである使用。
雌)の処置方法であって;生殖器においてcAMPを増強す
ることができる薬剤をその雌に送達することを含み;薬
剤が雌の生殖器においてcAMPを増強できる量であり;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよい方法。
特に下記に関する:FSD、好ましくはFSADの処置に使用
するための(または使用する際の)医薬組成物であっ
て;医薬組成物がFSD、好ましくはFSADを伴う雌の生殖
器においてcAMPを増強することができる薬剤を含み;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよく;かつ薬剤が経口送達される
ものである医薬組成物。
の製造における薬剤の使用であって;薬剤がFSD、好ま
しくはFSADを伴う雌の生殖器においてcAMPを増強するこ
とができ;かつ薬剤が経口送達されるものである使用。
雌)の処置方法であって;生殖器においてcAMPを増強す
ることができる薬剤をその雌に送達することを含み;薬
剤が雌の生殖器においてcAMPを増強できる量であり;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよく;かつ薬剤が経口送達される
ものである方法。
発明は特に下記に関する:FSD、好ましくはFSADの処置
に使用するための(または使用する際の)医薬組成物で
あって;医薬組成物がFSD、好ましくはFSADを伴う雌の
生殖器においてcAMPを増強することができる薬剤を含
み;薬剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤また
は賦形剤と混合されていてもよく;かつ薬剤が内因性cA
MPを増強するものである医薬組成物。
の製造における薬剤の使用であって;薬剤がFSD、好ま
しくはFSADを伴う雌の生殖器においてcAMPを増強するこ
とができ;かつ薬剤が内因性cAMPを増強するものである
使用。
雌)の処置方法であって;生殖器においてcAMPを増強す
ることができる薬剤をその雌に送達することを含み;薬
剤が雌の生殖器においてcAMPを増強できる量であり;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよく;かつ薬剤が内因性cAMPを増
強するものである方法。
発明は特に下記に関する:FSD、好ましくはFSADの処置
に使用するための(または使用する際の)医薬組成物で
あって;医薬組成物がFSD、好ましくはFSADを伴う雌の
生殖器においてcAMPを増強することができる薬剤を含
み;薬剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤また
は賦形剤と混合されていてもよく;かつ薬剤が経口送達
され、薬剤が内因性cAMPを増強するものである医薬組成
物。
の製造における薬剤の使用であって;薬剤がFSD、好ま
しくはFSADを伴う雌の生殖器においてcAMPを増強するこ
とができ;かつ薬剤が経口送達され、薬剤が内因性cAMP
を増強するものである使用。
雌)の処置方法であって;生殖器においてcAMPを増強す
ることができる薬剤をその雌に送達することを含み;薬
剤が雌の生殖器においてcAMPを増強できる量であり;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよく;かつ薬剤が経口送達され、
薬剤が内因性cAMPを増強するものである方法。
考として援用する。以上に記載した本発明の方法および
系を、本発明の範囲および精神から逸脱することなく多
様に変更および修正できることは、当業者に自明であろ
う。本発明を特定の好ましい態様に関連して記載した
が、特許請求の範囲に記載した本発明をそのような特定
の態様に不当に限定すべきでないことを理解すべきであ
る。実際に、本発明の実施につき生化学およびバイオテ
クノロジーまたは関連分野の専門家に自明の多様な変更
が本発明の範囲に含まれる。
n); FSAD=雌性性的覚醒障害(female sexual arousal d
isorder); cAMP=サイクリックアデノシン−3’,5’−モノホスフ
ェート; cGMP=サイクリックグアノシン−3’,5’−モノホスフ
ェート; PcAMP=cAMPのポテンシエーター; PcGMP=cGMPのポテンシエーター; AcAMP=cAMPのアクチベーター; AcGMP=cGMPのアクチベーター; AMcAMP=cAMPの有害モジュレーター; AMcGMP=cGMPの有害モジュレーター;
ー; U:AcGMP=cGMPアクチベーターのアップレギュレータ
ー;
2); A:VIPr=VIPrのアクチベーター; A:VIPn=VIPnのアクチベーター; I:VIPr=VIPrの阻害薬; I:VIPn=VIPnの阻害薬; I:I:VIPr=VIPr阻害薬の阻害薬; I:I:VIPn=VIPn阻害薬の阻害薬;
(例えばNPYR1); I:NPY=NPYの阻害薬; I:NPY Yn=NPY Ynの阻害薬(nはNPY受容体サブタイ
プを示す); kDa=キロダルトン; bp=塩基対; kb=キロ塩基対
のある(conscious)イヌでの経口バイオアベイラビリ
ティーに関する評価の例が付随する記述から与えられ
る:
し、意識のあるマウス、ラットおよびサルについての使
用にも言及されている。
盤神経の電気刺激は周波数依存性の膣血流増大を誘発す
る。刺激周波数を高めると、より大きな血流増大が誘発
される。レーザードップラー法により変化をモニターし
た。
管作動性腸管ペプチド(VIP)は膣血流増大を誘発す
る。図2aは、VIPの注入(静脈内ボーラス)により膣血
流が濃度依存性で増大する状態を示す。図2bは、2回のV
IP反復注入がほぼ同じ血流増大を生じることを実証す
る。応答持続期間もほぼ同じであることに注目された
い。変化はすべてレーザードップラー法によりモニター
された。
管作動性腸管ペプチド(VIP)は平均動脈血圧を低下さ
せる。このグラフは、麻酔ウサギモデルにおいて、膣血
流の研究に用いた血管作動性の薬剤および刺激パラメー
ターが平均動脈血圧に及ぼす典型的な(typical)影響
を示す。観察されたこれらの影響は、試験したすべての
動物にみられる典型的な傾向である。VIPは有意の平均
動脈血圧低下を誘発する。これに対し、骨盤神経刺激、
HepsalineまたはPDEcAMPもしくはNEPの阻害薬の制御注
入は、血圧に影響を与えない。VIP注入に伴う血圧低下
には心拍数の大幅低下も伴うことに留意されたい。
は、VIP仲介による膣組織の血管緊張低下および平滑筋
弛緩によく似ている。図4aは、フォルスコリン(40nmol
/kg、静脈内(i.v.)ボーラス、cAMP模倣体)注入が
有意の膣血流増大を誘発することを示す。その応答の振
幅および期間がVIP(20.0μg/kg、静脈内ボーラス)
により誘発されたものとほぼ同じであることに注目され
たい。興味深いことに、血流に対する影響は膣外壁に対
して、より長く持続する作用をもつ。変化はすべてレー
ザードップラー法によりモニターされた。図4bは、VIP
(0.1μM)およびフォルスコリン(10μM)の両方と
も、ウサギの膣において細胞内cAMP濃度を基礎レベルよ
り有意に高めることを実証する。図4cは、フォルスコリ
ンが予め収縮させた(1μMフェニレフリン)ウサギ膣ス
トリップの有効弛緩を誘発することを示す(IC50約300n
M)。変化はすべて、インビボレーザードップラー法、
生化学的cAMP酵素イムノアッセイ法、またはインビトロ
組織弛緩法により定量された。
Pの注入は陰核血流を増大させ、cAMP/アデニル酸シク
ラーゼ経路の活性化はVIP仲介による陰核血管緊張低下
によく似ている。VIP(60〜200μg/kg)の注入は、濃
度依存性の陰核血流増大を誘発する。200μg/kgの静脈
内VIP注入後、115%の陰核血流増大がみられた。陰核血
流に対するVIPの影響は、cAMP模倣体フォルスコリン(F
SK、40nmol/kg、静脈内ボーラス)の注入により模倣で
きる。40nmol/kgの静脈内フォルスコリン注入後、156
%の陰核血流増大がみられた。増大はすべて、対照注入
(Hepsaline)より有意に上昇した。その応答の振幅がV
IP(200μg/kg、静脈内ボーラス)により誘発されたも
のとほぼ同じであり、図2および図4において膣血流につ
いてみられたものに匹敵することに注目されたい。変化
はすべてインビボレーザードップラー法により定量さ
れ、ビヒクル注入(Hepsaline)と比較して有意に上昇
した。
P EC 3.4.24.11の選択的阻害薬は、骨盤神経刺激
(PNS)による膣血流増大を高める。15分間隔の反復PNS
は、再現性のある膣血流増大を誘発する(白色バー)。
NEP阻害薬の投与(灰色バー)は、時間を合わせた(tim
e matched)対照刺激またはビヒクル対照(斜線付きバ
ー)に際してみられた増大と比較して、亜最大(submax
imal)刺激周波数(たとえば4Hz)により誘発した膣血
流のピーク増大を高めた。次のような用量依存性増大が
みられた:静脈内0.3mg/kgは40%の増大を誘発し、静
脈内1.0mg/kgは91%の増大を誘発した(平均n=3)。
NEP阻害薬は基礎(非刺激)膣血流に影響を与えなかっ
た(データは示されていない)。変化はすべてレーザー
ドップラー法によりモニターされた。
P EC 3.4.24.11の選択的阻害薬は、VIP誘発による
膣血流増大を高める。30分間隔の反復VIP注入は、再現
性のある膣血流増大を誘発する(図2b参照)。これらの
増大が亜最大用量のVIP(たとえば6.0μg/kg)により
誘発された場合、NEP阻害薬は血流増大の振幅を増強
し、かつ持続時間を延長する。膣血流の最大増大を誘発
する用量のVIP(たとえば60μg/kg)では、NEP阻害薬
は血流増大の持続時間のみを延長する。NEP阻害薬の存
在下でのVIP誘発による増大を黒三角で示し、対照VIP応
答を白三角で示す。対照Hepsaline注入は、応答の振幅
に影響を与えない。変化はすべてレーザードップラー法
によりモニターされた。
EcAMPタイプ2の選択的阻害薬は、骨盤神経刺激(PNS)
による膣血流増大を高める。15分間隔の反復PNSは、再
現性のある膣血流増大を誘発する(白四角)。PDEcAMP
タイプ2阻害薬の投与は、時間を合わせた対照刺激(白
四角)に際してみられた増大と比較して、亜最大刺激周
波数(黒四角;4Hz)により誘発した膣血流のピーク増
大を高めた。PDE2阻害薬(500μg/kg)注入は膣血流の
86.8±21.9%増大を誘発した(平均±sem n=2)。
変化はすべてレーザードップラー法によりモニターされ
た。
EcAMPタイプ2の選択的阻害薬は、VIP誘発による膣血流
増大を高める。30分間隔の反復VIP注入は、再現性のあ
る膣血流増大を誘発する(図2b参照)。PDEcAMPタイプ2
の選択的阻害薬(25μg/kg 静脈内 ボーラス)は、V
IP(60μg/kg 静脈内 ボーラス)により誘発された
膣血流増大の持続時間を延長する。PDEcAMP阻害薬の存
在下でのVIP誘発による増大を黒三角で示し、対照VIP応
答を白三角で示す。Hepsaline対照注入は、応答の振幅
に影響を与えなかった。変化はすべてレーザードップラ
ー法によりモニターされた。
NPY Y1受容体の選択的アンタゴニストは、骨盤神経刺
激(PNS)による膣血流増大を高める。15分間隔の反復P
NSは、再現性のある膣血流増大を誘発する(データは示
されていない)。NPY Y1受容体アンタゴニストの投与
(灰色バー)は、時間を合わせた対照刺激またはビヒク
ル対照(斜線付きバー)に際してみられた増大と比較し
て、亜最大刺激周波数(たとえば4Hz)により誘発した
膣血流のピーク増大を高めた。次のような用量依存性増
大がみられた:静脈内0.01mg/kgは15.8±19.6%の
増大を誘発し;静脈内0.03mg/kgは35.1±17.17%の
増大を誘発し;静脈内0.10mg/kgは60.1±16.9%の
増大を誘発し;静脈内0.3mg/kgは91.9±27.4%の増
大を誘発した(平均±sem n=3)。NPY Y1アンタゴニ
ストは基礎(非刺激)膣血流に影響を与えなかった(デ
ータは示されていない)。変化はすべてレーザードップ
ラー法によりモニターされた。
たグラフであり、本発明の薬剤が内因性cAMPレベルの増
強により膣血流を増大させるのにきわめて有用であるこ
とを示す。
NEP EC 3.4.24.11の選択的阻害薬は、骨盤神経刺
激(PNS)による陰核血流増大を高める。NEP阻害薬の投
与(灰色バー)は、時間を合わせた対照刺激またはビヒ
クル対照(斜線付きバー)に際してみられた増大と比較
して、亜最大刺激周波数(たとえば4Hz)により誘発し
た陰核血流のピーク増大を高めた。次のような用量依存
性増大がみられた:静脈内1.0mg/kgは131%の増大を
誘発した(平均n=3)。NEP阻害薬は基礎(非刺激)陰
核血流に影響を与えなかった。変化はすべてレーザード
ップラー法によりモニターされた。
Claims (38)
- 【請求項1】 FSD、好ましくはFSADの処置に使用する
ための(または使用する際の)医薬組成物であって;医
薬組成物が、FSD、好ましくはFSADを伴う雌の生殖器に
おいてcAMPを増強できる薬剤を含み;薬剤が医薬的に許
容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と混合されて
いてもよく;かつ薬剤がPDE阻害薬(I:PDE)であり、P
DEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよ
い)PDEである、前記医薬組成物。 - 【請求項2】 薬剤が生殖器(たとえば膣または陰核)
血管緊張低下のメディエイターである、請求項1に記載
の医薬組成物。 - 【請求項3】 組成物が経口投与のためのものである、
請求項1または2に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】 cAMPが内因性cAMPである、請求項1〜3の
いずれか1項に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】 組成物が性的刺激の前または途中で適用
されるものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の
医薬組成物。 - 【請求項6】 FSD、好ましくはFSADの処置のための医
薬の製造における薬剤の使用であって;薬剤がFSD、好
ましくはFSADを伴う雌の生殖器においてcAMPを増強でき
るものであり;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加
水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEで
ある、前記使用。 - 【請求項7】 薬剤が生殖器(たとえば膣または陰核)
血管緊張低下のメディエイターである、請求項6に記載
の使用。 - 【請求項8】 医薬が経口投与のためのものである、請
求項6または7に記載の使用。 - 【請求項9】 cAMPが内因性cAMPである、請求項6〜8の
いずれか1項に記載の使用。 - 【請求項10】 医薬が性的刺激の前または途中で適用
されるものである、請求項6〜9のいずれか1項に記載の
使用。 - 【請求項11】 雌(たとえば、FSD、好ましくはFSAD
を伴う雌)の処置方法であって;生殖器においてcAMPを
増強できる薬剤をその雌に送達することを含み;薬剤が
雌の生殖器においてcAMPを増強する量であり;薬剤が医
薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤と混
合されていてもよく;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがc
AMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)P
DEである、前記方法。 - 【請求項12】 薬剤が生殖器(たとえば膣または陰
核)血管緊張低下のメディエイターである、請求項11に
記載の方法。 - 【請求項13】 薬剤が経口投されるものである、請求
項11または12に記載の方法。 - 【請求項14】 cAMPが内因性cAMPである、請求項11〜
13のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項15】 薬剤が性的刺激の前または途中で適用
されるものである、請求項11〜14のいずれか1項に記載
の方法。 - 【請求項16】 FSD、特にFSADの処置に使用できる薬
剤を同定するためのアッセイ方法であって;薬剤が直接
的または間接的にcAMPを増強できるか否かを判定するこ
とを含み;その際、薬剤の存在下でのcAMPの増強はその
薬剤がFSD、特にFSADの処置に有用たり得ることを示す
ものであり;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水
分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEであ
る、前記方法。 - 【請求項17】 下記の工程: (a)請求項16に記載のアッセイを行い; (b)直接的または間接的にcAMPを増強できる1種類以上
の薬剤を同定し;そして (c)これらの同定した1種類以上の薬剤のある量を製造
する;を含み;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加
水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEで
ある方法。 - 【請求項18】 薬剤を用いてインビボcAMPを増強する
ことによりFSD、好ましくはFSADを処置する方法であっ
て;薬剤がインビトロアッセイ方法において直接的また
は間接的にcAMPを増強することができ;インビトロアッ
セイ方法が請求項16に記載のアッセイ方法であり;かつ
薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP
加水分解性であってもよい)PDEである、前記方法。 - 【請求項19】 FSD、好ましくはFSADの処置のための
医薬組成物の製造における薬剤の使用であって;薬剤が
請求項16に記載のアッセイ方法によりインビトロアッセ
イした際に直接的または間接的にcAMPを増強できるもの
であり;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解
性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである、
前記使用。 - 【請求項20】 請求項16に記載のアッセイ方法により
同定された薬剤であって;薬剤がI:PDEであり、PDEがc
AMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)P
DEである、前記薬剤。 - 【請求項21】 医薬に使用するための請求項20に記載
の薬剤であって、薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水
分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEであ
る、前記薬剤。 - 【請求項22】 FSD、好ましくはFSADの処置に使用す
るための請求項21に記載の薬剤であって、薬剤がI:PDE
であり、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性で
あってもよい)PDEである、前記薬剤。 - 【請求項23】 FSD、好ましくはFSADの処置のために
経口投与する医薬であって、請求項20に記載の薬剤を含
み;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性
(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである、前
記医薬。 - 【請求項24】 診断方法であって;雌から試料を採取
し;その試料が、FSD、好ましくはFSADの原因となる量
で存在する存在物を含有するか、または結果的にFSD、
好ましくはFSADの原因となる量であるかを判定すること
を含み;その際、この存在物は雌の生殖器においてcAMP
のレベルまたは活性に直接的または間接的影響をもつも
のであり;かつこの存在物は薬剤の使用によって有益な
効果を達成するように調節されていてもよく;かつ薬剤
がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水
分解性であってもよい)PDEである、前記方法。 - 【請求項25】 雌から採取した試料中の存在物を検出
する手段を含む診断用の組成物またはキットであって;
その手段は、試料がその存在物を、FSD、好ましくはFSA
Dの原因となる量で含有するか、または結果的にFSD、好
ましくはFSADの原因となる量であるかを判定するために
使用でき;その際、この存在物は雌の生殖器においてcA
MPのレベルまたは活性に直接的または間接的影響をもつ
ものであり;かつこの存在物は薬剤の使用によって有益
な効果を達成するように調節されていてもよく;かつ薬
剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加
水分解性であってもよい)PDEである、前記診断用の組
成物またはキット。 - 【請求項26】 FSD、好ましくはFSADを処置できる薬
剤の同定に使用するための動物モデルであって、麻酔し
た雌動物を含み、動物の骨盤神経の刺激に伴うその動物
の生殖器(たとえば膣または陰核)血流の変化を測定す
る手段を含み;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加
水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEで
ある、前記モデル。 - 【請求項27】 FSD、好ましくはFSADを処置するため
に直接的または間接的にcAMPを増強できる薬剤を同定す
るためのアッセイ方法であって;薬剤を請求項26に記載
の動物モデルに投与し;そしてその動物の生殖器(たと
えば膣または陰核)のcAMP増強および/または血流変化
を測定することを含み;かつ薬剤がI:PDEであり、PDE
がcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよ
い)PDEである、前記方法。 - 【請求項28】 請求項27に記載のアッセイ方法により
同定された薬剤であって;薬剤がI:PDEであり、PDEがc
AMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよい)P
DEである、前記薬剤。 - 【請求項29】 FSD(好ましくはFSAD)の処置に使用
するための(または使用する際の)医薬組成物であっ
て;医薬組成物が薬剤を含み;薬剤が医薬的に許容でき
るキャリヤー、希釈剤または賦形剤と混合されていても
よく;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性
(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである、前
記医薬組成物。 - 【請求項30】 FSD(好ましくはFSAD)の処置のため
の医薬(たとえば医薬組成物)の製造における薬剤の使
用であって;薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解
性(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである、
前記使用。 - 【請求項31】 FSD(好ましくはFSAD)を伴う雌の処
置方法であって;薬剤をその雌に送達することを含み;
薬剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦
形剤と混合されていてもよく;かつ薬剤がI:PDEであ
り、PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であっ
てもよい)PDEである、前記方法。 - 【請求項32】 雌性生殖器(たとえば膣または陰核)
血流を高めるのに使用するための(または使用する際
の)医薬組成物であって;医薬組成物が薬剤を含み;薬
剤が医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形
剤と混合されていてもよく;かつ薬剤がI:PDEであり、
PDEがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であっても
よい)PDEである、前記医薬組成物。 - 【請求項33】 雌性生殖器(たとえば膣または陰核)
血流を高めるための医薬(たとえば医薬組成物)の製造
における薬剤の使用であって;薬剤がI:PDEであり、PD
EがcAMP加水分解性(かつcGMP加水分解性であってもよ
い)PDEである、前記使用。 - 【請求項34】 雌のFSD(好ましくはFSAD)を処置す
るための、またはFSD(好ましくはFSAD)を予防するた
めの方法であって;薬剤をその雌に送達することを含
み;かつ薬剤がI:PDEであり、PDEがcAMP加水分解性
(かつcGMP加水分解性であってもよい)PDEである、前
記方法。 - 【請求項35】 薬剤がcAMPを増強するものである、請
求項29〜34のいずれか1項に記載の発明。 - 【請求項36】 cAMPが内因性cAMPである、請求項1〜3
5のいずれか1項に記載の発明。 - 【請求項37】 薬剤がI:PDE1またはI:PDE2または
I:PDE3またはI:PDE4またはI:PDE7またはI:PDE8であ
る、請求項1〜36のいずれか1項に記載の発明。 - 【請求項38】 薬剤がI:PDE2である、請求項37に記
載の発明。
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US20020052370A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
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HN2002000317A (es) * | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
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US20060029590A1 (en) * | 2004-06-10 | 2006-02-09 | Christopher Thanos | Administration of neutral endopeptidase to treat inflammatory bowel disease |
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US8680116B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolinone PDE2 inhibitors |
EP2459251B1 (en) | 2009-07-30 | 2014-03-12 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US9371327B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-06-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
AU2012347997B2 (en) * | 2011-12-05 | 2017-07-20 | Suda Limited | Oral spray formulations and methods for administration of sildenafil |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
US9381297B2 (en) | 2012-06-07 | 2016-07-05 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Sealed infusion device with electrical connector port |
US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
US9815796B2 (en) | 2013-12-23 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors |
TWI686394B (zh) | 2014-08-07 | 2020-03-01 | 美商內胞醫療公司 | 有機化合物 |
US10285992B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-05-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods |
US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
WO2016145614A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016154081A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
US10195201B2 (en) | 2015-05-05 | 2019-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl-pyrimidinone compounds as PDE2 inhibitors |
WO2016183741A1 (en) | 2015-05-15 | 2016-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors |
WO2016191935A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016192083A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
WO2016209749A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors |
WO2017000277A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors |
WO2017000276A1 (en) | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors |
TN2017000507A1 (en) | 2015-07-07 | 2019-04-12 | H Lundbeck As | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases |
US10492141B2 (en) | 2015-11-17 | 2019-11-26 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods for reduction of battery usage in ambulatory infusion pumps |
WO2017172795A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
WO2018112061A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Evoke Pharma, Inc. | Treatment of moderate and severe gastroparesis |
US11839614B2 (en) | 2018-01-31 | 2023-12-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods for treating or mitigating cardiotoxicity characterized by inhibition of adenosine A2 signaling and/or adenosine A2 receptor expression |
CN114533740B (zh) * | 2022-02-10 | 2024-04-12 | 广州威生医药科技有限公司 | 一种公猪气味剂组合物及其应用 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
US4749717A (en) * | 1987-01-08 | 1988-06-07 | Smithkline Beckman Corporation | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors |
WO1991004042A1 (en) * | 1989-09-18 | 1991-04-04 | Senetek, Plc | Method for inducing vaginal lubrication |
US5380758A (en) | 1991-03-29 | 1995-01-10 | Brigham And Women's Hospital | S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof |
GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
US6143746A (en) | 1994-01-21 | 2000-11-07 | Icos Corporation | Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use |
US5612314A (en) | 1995-04-21 | 1997-03-18 | Brigham & Women's Hospital | Nitrosylated neuropeptides |
DE19541264A1 (de) * | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Purin-6-on-derivate |
WO1997020821A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | Heteroaryl derivatives |
US5798246A (en) | 1996-03-25 | 1998-08-25 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic nucleotide phosphodiesterase |
GB9608408D0 (en) * | 1996-04-23 | 1996-06-26 | Adams Michael A | Treatment of erectile dysfunction |
ES2186907T3 (es) * | 1996-07-23 | 2003-05-16 | Neurogen Corp | Ciertos derivados de bencilamina sustituidos; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1. |
US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
US6043252A (en) | 1997-05-05 | 2000-03-28 | Icos Corporation | Carboline derivatives |
US20020004529A1 (en) * | 1997-10-20 | 2002-01-10 | Gary W. Neal | Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness |
US5965718A (en) * | 1997-10-24 | 1999-10-12 | The Scripps Research Institute | Analogs of sarcodictyin and eleutherobin |
GB9722520D0 (en) * | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
CA2306837C (en) * | 1997-10-28 | 2007-05-08 | Asivi, Llc. | Treatment of female sexual dysfunction |
AUPP010397A0 (en) * | 1997-10-30 | 1997-11-20 | Vaisman, Jakov | Method and composition for treatment of sexual dysfunction |
SK287161B6 (sk) * | 1997-11-12 | 2010-02-08 | Bayer Healthcare Ag | 2-Fenylsubstituované imidazotriazinóny, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie |
CA2314369A1 (en) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Nathan Earl Scott | Prostaglandin e2/f2.alpha. combination for treating impotence and enhancing sexual arousal |
JP2002524564A (ja) | 1998-09-16 | 2002-08-06 | アイコス コーポレイション | cGMPホスホジエステラーゼ阻害剤としてのカルボリン誘導体 |
US6486207B2 (en) * | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
US20020169101A1 (en) * | 1999-05-10 | 2002-11-14 | Gonzalez Maria Isabel | Treatment of sexual dysfunction |
US20020052370A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-05-02 | Barber Christopher Gordon | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase |
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