JP2001198210A - 医用製品、その製法および使用法 - Google Patents

医用製品、その製法および使用法

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JP2001198210A JP2000370166A JP2000370166A JP2001198210A JP 2001198210 A JP2001198210 A JP 2001198210A JP 2000370166 A JP2000370166 A JP 2000370166A JP 2000370166 A JP2000370166 A JP 2000370166A JP 2001198210 A JP2001198210 A JP 2001198210A
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Martin Dauner
ダウナー マルティン
Heinrich Planck
プランク ハインリッヒ
Carsten Linti
リンティ カーステン
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Deutsche Institute fuer Textil und Faserforschung Stuttgart
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Inst fur Textil & Faserforschung Stuttgart
Deutsche Institute fuer Textil und Faserforschung Stuttgart
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体適合性ポリマー材料から作製され、簡単
に、合理的コストで任意の形に構成でき、医療に用いた
際に細胞増殖の促進に役立つ医用または医学工学的製品
を提供する。 【解決手段】 細胞増殖を促進する多孔性構造を有する
三次元構造品に形成された生体適合性ポリマー材料から
なるメルト−ブロー繊維構造を有する医用製品が提供さ
れる。それはヒトおよび/または獣医学において、イン
プラントまたは体外器官置換物として使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は医用製品薬品、その
製法および医療におけるその使用法に関するものであ
る。
【0002】
【関連技術】生体適合性物質はインプラントの製造およ
び臓器移植のための医学技術に必要である。人工血管ま
たは軟骨置換のような特殊の用途にはインプラント材料
は所望の形または形状、例えば中空品またはボディーに
構成しなければならない。上記インプラントが体内で最
適方法でその機能を達成できるように、上記インプラン
トは満足のいく方法で成長しなければならず、体細胞が
その上に完全にコロニーを形成するのが好ましい。
【0003】一般的プラスチック加工技術によって製造
されるインプラントは正直なところ、所望の形には製造
できるが、機能的に組織化されていない表面を有するこ
とがあり、そのため生体環境内で細胞を拒絶する傾向が
ある。これは体細胞のインプラント内への増殖を阻害す
る。
【0004】織物処理法を用いて繊維またはヤーンから
織物およびニットまたは不織布の形に製造されたインプ
ラント類は、表面構造および多孔性を有する。ここでも
その形は織る、編む、縫う等の製法によって制限され
る。その上、管状製品のような中空品の場合は、内圧が
低下すると管腔がつぶれるという剛性に関する問題がお
きることが多い。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、生体
適合性ポリマー材料から作製され、簡単に、合理的コス
トで任意の形に構成でき、医療に用いた際に細胞増殖の
促進に役立つ医用または医学工学的製品を提供すること
である。
【0006】
【課題を解決する手段】本発明の解決手段は、前掲の請
求項1〜19に記載の医用製品、その製法および使用法
である。
【0007】
【発明の実施の形態】前掲の課題は、細胞増殖を促進す
る多孔性構造を有する三次元製品の形である生体適合性
ポリマー材料からなるメルト−ブロー繊維構造の医用製
品によって解決される。
【0008】メルト−ブロー法では、繊維形成に適する
熱可塑性ポリマーをノズルヘッドから押し出す。上記ノ
ズルヘッドは概ね約0.4mmの直径を有する非常に多
数の、通常数百の小孔を有する。使用するポリマーに応
じて、熱ガスが約100ないし360℃で流れ、通過
し、ノズルヘッド周囲に集まり、上記繊維状押出ポリマ
ーを運搬し、上記ポリマーは同時に延伸する。数マイク
ロメーターの直径を有する非常に細い繊維が得られる。
強いガス流に乗って、紡糸したばかりの延伸した繊維が
収集装置に供給される。そこでは一枚の薄い繊維層が、
空気の混入した接着不織布として形成される。複合繊維
中のステープルファイバー類の接着は、まだ溶融熱があ
り、完全には固化していない繊維のからみ合いおよび接
着の複合作用によっておきる。
【0009】本発明による医用製品の実施態様におい
て、それは中空品の形である。好適には上記医用製品は
管状製品の形である。このような管状製品の例は、体液
輸送のための管、および食道または気管等の管状−体内
器官を置換するためのインプラントである。
【0010】その他の実施態様において、本発明による
医用製品は自由な形である。このような自由な形の例
は、欠如した本来の耳の置換物として作製される外耳の
模造品である。
【0011】本発明による医用製品は重なり合った数層
の形に構成されるのが好都合である、すなわち本発明に
よって形作られた製品は材料の断面にメルト−ブロー繊
維の層状構造を有する。このような層状構造においては
異なるポリマーの使用が可能である。さらに、使用する
繊維類は直径および/または特性に関して異なってもよ
い。個々の層も多孔性、孔の大きさおよび/または孔の
量に関して異なってもよい。こうして層状構造の適切な
選択によって、例えば分解性または血液適合性等の機能
的特徴を変えることができる。
【0012】自由な形の場合、上記材料は断面に層構造
を有することができる。メルト−ブロー繊維構造の平ら
な層を重ねて三次元構造を与えることも可能である。メ
ルト−ブロー繊維による層構造の形成は非常に簡単であ
る。なぜならば付加的繊維層をメルト−ブロー段階によ
って加えることができ、溶融熱で下地層と複合させるこ
とができるからである。
【0013】メルト−ブロー繊維構造を有する医用製品
は好都合なことに機能的要素を含むことができる。
【0014】上記医用製品は例えば強化棒、強化リン
グ、強化クラスプ、強化らせん、強化繊維、織物構造等
の形の強化要素を、単独でまたは互いに組み合わせて含
むこともできる。強化要素のために好ましい材料は生体
適合性ポリマー類、生体適合性金属類、生体適合性セラ
ミックスおよび/または生体適合性複合材料である。
【0015】より詳細に述べるならば、このような強化
要素を放射状に挿入することができる。軸方向に、円周
に沿ってこのような強化要素を挿入することもできる。
本発明による医用製品は自己支持であることを特徴とす
る特別な利点を有する。
【0016】層状構造の形成に関して上に述べた多段階
メルト−ブロー法を用いて、強化要素を上記医用製品に
容易にかつ確実に挿入することができる。先ず第一に、
メルト−ブロー繊維材料の基礎層を一枚以上形成する。
その後一つ以上の強化要素を取り付け、その後一つ以上
の段階においてポリマー繊維材料をメルト−ブロー法に
よって加える。上記強化要素はこの方法で医用製品に固
定でき、生体適合性ポリマー材料に埋め込まれる。
【0017】毛細管膜などの膜を組み込むこともでき
る。このような医用製品は好都合なことに免疫学的に切
り離された膜として機能することができる。このような
医用製品は同時に、例えば栄養輸送に好都合なような小
分子の輸送も可能にする。酸素または二酸化炭素等を通
過させるための膜を使用することもできる。
【0018】細胞増殖を促進するために、医用製品では
多孔性構造が特に重要である。本発明による医用製品
は、より詳細に述べれば、メルト−ブロー繊維構造の孔
の大きさが3マイクロメータより大きい(>3μm)こ
とを特徴とする。特に、本発明による医用製品の孔の大
きさは10ないし300μmでよい。特に好ましい実施
態様において、医用製品の孔の大きさは20ないし10
0μmである。本発明によるとメルト−ブロー繊維構造
は50ないし99%の多孔度を有することができる。
【0019】本発明による医用製品は、選択されたポリ
マーおよび構造では一般的な単位面積あたり強度を有す
る。本発明による医用製品を細胞コロニー形成に用いる
場合には、強度はあまり重要でない。
【0020】本発明による医用製品の実施態様におい
て、生理的条件下における重合材料は少なくとも部分的
に、好ましくはほとんどが非吸収性である。
【0021】本発明による医用製品のための重合材料
は、熱可塑性ポリマー、例えばポリウレタン(PU)、
ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレン
テレフタレート(PBT)、ポリエーテルケトン類(P
EK)、ポリスルホン類(PSU)、ポリプロピレン
(PP)、ポリエチレン(PE)、コポリマー類、ター
ポリマー類および/またはこれらの混合物からなる群か
ら選択できる。弾性重合体も使用できる。
【0022】本発明による医用製品のもう一つの実施態
様において、生理的条件下におけるポリマー材料は少な
くとも一部は吸収性でもよい。特に、種々の吸収性ポリ
マーを選択することによって、分解および/または吸収
性質を変えることができる。本発明による医用製品の構
造を選択することによって分解および/または吸収性質
を変えることもできる。
【0023】本発明による医用製品のためのポリマー材
料は、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリカプロラク
トン、トリメチレンカルボネート、吸収性ポリウレタン
類、コポリマー類、ターポリマー類および/またはこれ
らの混合物を含んでなる吸収性熱可塑性ポリマー類の群
から選択できる。
【0024】好適一実施態様において、上記医用製品
は、メルト−ブロー繊維材料が少なくとも一部、好まし
くはほとんど吸収性であり、他方挿入された機能的要素
および/または強化要素は一部しか吸収されないという
特徴を有する。
【0025】特異的特性を得るために、2種類以上のポ
リマー材料を使用することが必要かも知れない。この目
的で、繊維類または粒子類を空気流中に吹き込むことが
できる。その他の変法では、異なるポリマー類を押出機
中で混合し、いわゆるブレンドにすることができる。
【0026】また別の構成法において、二成分または多
成分メルト−ブロー紡糸ヘッドを用いることができる。
この場合は2種類以上のポリマーメルトを同時に処理す
る。ノズル(毛細管腔)を出る前に、メルト流を一つに
することができる。或いは、それらを別々に異なるノズ
ル(毛細管腔)を通って吹き出し、それらを交互にまた
は連続して配列することができる。異なる分解性質特性
を有するポリマー類を一緒に処理することは好ましい。
疎水性および親水性のような異なる表面特性を一緒に得
ることもできる。一つのポリマー成分が結合剤型でもよ
い。
【0027】本発明による多層医用製品の実施態様にお
いて、実質的に全ての層はメルト−ブロー繊維材料から
形成できる。
【0028】本発明による多層医用製品のその他の実施
態様において、少なくとも一層が異なる構造を有するこ
とができる。それらの層は例えば多孔度および/または
孔の直径が異なってもよい。
【0029】これは、この繊維層構造の細胞の通過しや
すさに影響を与えることができる。例えば孔の大きさ3
0ないし300μmの高度に多孔性の層は体組織の侵入
増殖を可能にし、孔の大きさ3ないし30μmの多孔性
層は体組織の層内/層上増殖を可能にし、孔の大きさ<
3μmの微孔質層は細胞選択のために用いられ、孔の大
きさ<0.2μmの微孔質層は細菌フィルターである。
この方法で、層は細胞にとって通過可能であり、または
その孔空間に細胞を受け入れることができ、または表面
のみに細胞が増殖し得る。
【0030】医学工学に使用する際、メルト−ブロー繊
維構造を有する医用製品では、栄養および任意に低分子
量代謝産物が通過可能である一方、汚染条件にさらされ
る側では病原体の浸透が不可能であることが好都合であ
る。
【0031】本発明による多層医用製品のその他の実施
態様において、少なくとも一層はメルト−ブロー繊維材
料からは形成されない。例えばその他の紡績法により生
成した織物、例えば織物布またはニット布、または半透
過性フィルム層、例えばポリマーまたは金属層などを挿
入することができる。このような異なる構造を有する層
は例えば強化目的で、および/またはバリヤ型として挿
入される。
【0032】好都合なことに、本発明による医用製品
は、直径0.1ないし100μm、特に5ないし50μ
mの直径を有する繊維を含むメルト−ブロー繊維材料を
含むことができる。このような繊維は1μm2未満ない
し200μm2より大きい断面積によって特徴づけられ
る。
【0033】本発明により、医学的作用物質を上記医用
製品に挿入できる。このような医学的作用物質の例は、
薬剤、診断薬、抗菌剤、成長因子、造影剤、止血剤、ヒ
ドロゲルまたは超吸着剤である。
【0034】本発明は、細胞増殖を促進する多孔性構造
を有する三次元形製品を得るために、メルト−ブロー法
により生体適合性ポリマー材料から医用製品を製造する
方法も提供する。
【0035】本発明によると、三次元構造製品を積み重
ね法によって形成することができる。本発明による方法
は、医用製品の製造のために型、特に雌型を使用するの
が好都合である。その少なくとも一部をメルト−ブロー
繊維によって充填する。
【0036】その他の実施態様において本発明による方
法は、上記医用製品のための目の粗い多孔性支持体構
造、例えば格子構造の少なくとも一部がメルト-ブロー
繊維で充填されるという特徴を有する。
【0037】また別の実施態様において本発明による方
法は、上記医用製品があらかじめ形成された中空型、例
えば管状型上の少なくとも一部にメルト−ブロー繊維を
積み重ねて作られるという特徴を有する。
【0038】全ての方法において上記のメルト−ブロー
法によって製造した変種繊維を一層またはそれ以上の層
に加えることができる。個々の層の厚さは同じでも異な
ってもよい。これらの層に異なる配列パターンで加える
ことができる。
【0039】メルト−ブロー法は本発明による医用製品
の製造のために特に好都合である。なぜならば異なる溶
解度のポリマー類、例えばポリエチレンテレフタレー
ト、ポリプロピレンまたはポリグリコール酸を含むほと
んど全ての熱可塑性プラスチックスを処理することがで
きるからである。その上、上記製品を医療用に使用する
際に患者に有害となり得る溶媒、添加剤またはその他の
化学的助剤を必要としない。
【0040】三次元型製品の形に製造され、細胞増殖を
促進する多孔性構造を有する、メルト−ブロー材料から
なる生体適合性ポリマー材料の医用製品は、ヒトおよび
/または獣医学において利用される。一実施態様におい
て、本発明による医用製品はインプラントとして使用で
きる。上記インプラントは、置換すべき体部の三次元型
を有するのが好都合である。インプラントとしての特に
好ましい使用例は、患者の気管を置換するための人工気
管である。患者であるヒトおよび動物に移植する医用製
品は好都合な方法で所望な形に、そして特定の患者に合
う寸法に製造できる。好都合なことに、本発明による医
用製品を細胞のin vitroおよび/またはin vivoコロニ
ー形成のために使用することができる。例えば、あらか
じめ作製した医用製品にin vitroで、患者の細胞をコロ
ニー化することができる。上記インプラントをその後そ
の患者に挿入する。これはより良い増殖、より速い治癒
およびより少ない合併症に通ずる。
【0041】もう一つの実施態様において、発明による
医用製品は体外器官置換物として使用できる。特に好ま
しい使用例は、患者の体外の機能していない肝臓を置換
するための肝臓リアクタである。非吸収性ポリマー類が
この場合に好適に用いられる。
【0042】本発明のその他の特徴および詳細は、下記
の実施例の形の好適実施態様の説明から集めることがで
きる。個々の特徴は単独でまたは組み合わせた形で実施
できる。実施例は単に本発明を説明するものであって、
本発明はこれによって何ら制限されるものではない。
【0043】実施例は添付の図面を参照して説明され
る。
【0044】
【実施例】実施例1:人工気管 患者に移植する気管の場合、蹄鉄型強化クラスプを有す
る管状中空構造を多段階メルト−ブロー法によって製造
する。
【0045】添付の図1において、参照番号1はメルト
−ブロー繊維材料の内層である、2はメルト−ブロー繊
維材料の外層で、3は組み込まれた強化クラスプであ
る。
【0046】適切な寸法の管状スクリーニング装置によ
って、先ず最初に微孔質内壁構造が形成される。それか
ら、PUR、PETまたはPP等のプラスチックから製
造された個々の蹄鉄型強化クラスプを加え、上記内層に
接着する。その後目の粗い多孔性外側層をメルト−ブロ
ー法によって付加する。
【0047】第一層のためには、融点180℃のポリウ
レタンを9.6cm3/minの体積流量でノズル毛細
管から押し出す。吹き込む空気は250℃に加熱され、
5.5バールで45Nm3/hの体積流量が得られる。
上記繊維構造は83%の多孔度を有し、孔の大きさは1
1ないし87μm(平均値30μm)である。
【0048】第二層のためには、ポリウレタンを180
℃で溶融し、9.6cm3/minの流量でノズルの毛
細管から押し出す。吹き込む空気は230℃に加熱さ
れ、4.75バールで38Nm3/hの体積流量が得ら
れる。得られたメルト−ブロー構造は84%の多孔度を
有し、孔の大きさは16ないし300μmである(平均
値82μm)。
【0049】上記クラスプは、人工気管の周囲270゜
を強化するのみで、残り部分はフリーになるように作ら
れる。後者は患者の食道に面しており、そこが柔軟性で
あるため、嚥下機能はより良くなる。
【0050】微孔質内層は環境(ここでは呼吸空気)と
の栄養交換を可能にするが、上記空気を汚染しているか
も知れない細菌の侵入は阻止する。体に面する側には人
工気管の目の粗い多孔性外層があり、それは体組織の内
生を促進する。もう一つの実施態様では内層は線毛上皮
のコロニーを形成するためのものである。
【0051】人工気管の場合、寸法安定性、曲げ剛性お
よび捩り剛性が特に重要である。メルト−ブロー法によ
り製造した構造の機械的特性および孔特性を下の表1に
記載する。
【0052】 表1 材料 破壊歪 標準 破断点伸び 破壊歪/密度 孔の量 孔の平均サイズ [N/mm2] 偏差 [%] [N3cm/g] [%] [μm]ホ゜リウレタン 1.27 0.17 351 482.9 77.0 19.0ホ゜リウレタン 1.01 0.21 368 289.9 69 30ホ゜リウレタン 0.53 0.05 300 212.2 78 44ホ゜リウレタン 0.48 0.15 267 202.6 79 55ホ゜リウレタン 0.57 0.07 323 172.2 71 79 PGA 0.06 0.00 43 60.4 94 27 PGA 0.07 0.01 53 79.4 94 43 P-L-LA 0.24 0.02 47 378.0 95 28 実施例2:人工外耳 外耳の完全欠落を引き起こす先天性または後天性欠陥に
よって、重度心因性障害が起きる。現在までの治療は肋
骨弓から複雑に切り取った自己移植片を用いている。こ
れはin vitro組織増殖によって補充され得る。成長した
耳の形を有する枠組みであって、そのなかに軟骨細胞が
再組織化される枠組が必要である。
【0053】このような枠組構造はメルト−ブロー法に
より特に好都合に設計できる。というのは相応する形に
繊維を直接吹き込むことができるからである。メルト−
ブロー法において一般的であるように、入射気流は吸い
込まれる。こうして形成された耳の基本形にその患者か
ら採取した軟骨細胞を付着させる。上記軟骨細胞はinvi
troインキュベーション中に、メルト−ブロー繊維から
なる耳の枠組に完全にコロニーを形成する。この場合、
内因性細胞を使用する結果として、自然の形に類似した
非常に適合性のよいインプラントが得られる。その後そ
の人工耳を患者に取り付ける。
【0054】実施例3:肝臓リアクタ 一時的体外肝臓置換物として使用する肝臓リアクタのた
めに、メルト−ブロー繊維材料の多層構造を非吸収性ポ
リウレタンから形成する。最初に形成された平らな不織
布上に毛細管膜を置き、その上に再びメルト−ブロー繊
維材料を置く。
【0055】添付の図3において、参照番号1は目の粗
い多孔性繊維層、2は微孔質繊維層、3はガス交換のた
めに組み込まれた毛細管である。
【0056】第一層のためにはポリウレタンを180℃
で溶融し、ノズルの毛細管を通して体積流量9.6cm
3/minで押し出す。吹き込み空気を230℃に加熱
し、4.75バールで38Nm3/hの体積流量を得
る。生成したメルト−ブロー構造は多孔度84%、孔の
大きさ16ないし300μmである(平均値82μ
m)。第二層のためには同じ融点のポリウレタンを体積
流量9.6cm3/minでノズル毛細管を通って押し
出す。吹き込み空気は250℃に加熱し、5.5バール
で45Nm3/hの体積流量を得る。繊維構造は多孔度
83%を有し、孔の大きさは11ないし87μm(平均
値30μm)である。
【0057】上記肝臓リアクタは二種類のメルト−ブロ
ー繊維構造、すなわち肝細胞を受け入れるための目の粗
い多孔性層と栄養供給のための微孔質層(細胞はこれを
通過することはできない)を含む。目の粗い多孔性層に
は毛細管膜も取り付けられ、それは酸素供給のために、
CO2を運び去るために、そして胆管としても用いるこ
とができる。多孔性メルト−ブロー繊維層構造は閉鎖血
管内にあり、治療すべき患者の血漿がこれを通って流れ
る。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明によるメルト−ブロー繊維構造を内側お
よび外側繊維物質層として有する人工気管の縦方向断面
図である。強化クラスプが組み込まれている。
【図2】本発明のメルト−ブロー繊維構造によって模造
されたヒト外耳の略図である。
【図3】組み込まれたガス交換用毛細管、肝細胞を受け
取るための目の粗い多孔性構造および代謝促進のための
微孔質構造を有する本発明によるメルト−ブロー繊維構
造の肝臓リアクター内層の略図である。
【符号の説明】
1 メルト−ブロー繊維材料の内層 2 メルト−ブロー繊維材料の外層 3 強化クラスプ
フロントページの続き (72)発明者 ハインリッヒ プランク ドイツ連邦共和国、 72622 ヌエルティ ンゲ ン、 ヴァインベルクストラッセ 66 (72)発明者 カーステン リンティ ドイツ連邦共和国、 70372 シュトゥッ トガルト、 コエニッヒ カール ストラ ッセ 3

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 生体適合性ポリマー材料からなるメルト
    −ブロー繊維構造を有し、細胞増殖を促進する多孔性構
    造の三次元型構造を有する医用製品。
  2. 【請求項2】 中空品の形であることを特徴とする請求
    項1記載の医用製品。
  3. 【請求項3】 自由な形として存在することを特徴とす
    る請求項1記載の医用製品。
  4. 【請求項4】 重なり合う数層の形に構成されることを
    特徴とする先行請求項のいずれかの項に記載の医用製
    品。
  5. 【請求項5】 機能的要素を有することを特徴とする先
    行請求項のいずれかの項に記載の医用製品。
  6. 【請求項6】 強化要素類を有することを特徴とする先
    行請求項のいずれかの項に記載の医用製品。
  7. 【請求項7】 自己支持を特徴とする先行請求項のいず
    れかの項に記載の医用製品。
  8. 【請求項8】 前記メルト−ブロー繊維構造の孔の大き
    さが3μmより大きく、好ましくは10ないし300μ
    mであることを特徴とする先行請求項のいずれかの項に
    記載の医用製品。
  9. 【請求項9】 前記メルト−ブロー繊維構造が55ない
    し99%の多孔度を有することを特徴とする先行請求項
    のいずれかの項に記載の医用製品。
  10. 【請求項10】 前記ポリマー材料が生理的条件下にお
    いて少なくとも一部、好ましくはほとんど非吸収性であ
    ることを特徴とする先行請求項のいずれかの項に記載の
    医用製品。
  11. 【請求項11】 前記ポリマー材料が生理的条件下で少
    なくとも一部は吸収性であることを特徴とする請求項1
    ないし請求項9のいずれかの項に記載の医用製品。
  12. 【請求項12】 前記多層製品において実質的に全ての
    層がメルト−ブロー繊維材料から形成されている先行請
    求項のいずれかの項に記載の医用製品。
  13. 【請求項13】 前記多層製品において、少なくとも一
    層が異なる構造を有することを特徴とする先行請求項の
    いずれかの項に記載の医用製品。
  14. 【請求項14】 前記多層製品の少なくとも一層がメル
    ト−ブロー繊維材料から形成されないことを特徴とする
    先行請求項のいずれかの項に記載の医用製品。
  15. 【請求項15】 前記メルト−ブロー繊維材料が0.1
    ないし100μm、特に5ないし50μmの直径を有す
    る繊維を含んでなることを特徴とする先行請求項のいず
    れかの項に記載の医用製品。
  16. 【請求項16】 多孔性構造を有する三次元型品を提供
    するためにメルト−ブロー法によって生体適合性ポリマ
    ー材料から医用製品を製造する方法。
  17. 【請求項17】 三次元構造の形に作られ、細胞増殖を
    促進する多孔性構造を有する、メルト−ブロー繊維材料
    からなる生体適合性ポリマー材料からなる医用製品のヒ
    トおよび/または獣医学における使用法。
  18. 【請求項18】 インプラントとしての請求項17によ
    る使用法。
  19. 【請求項19】 体外器官置換物としての請求項17に
    よる使用法。
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