JP2001089458A - ピリミジン誘導体とその製造方法 - Google Patents
ピリミジン誘導体とその製造方法Info
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- JP2001089458A JP2001089458A JP26337299A JP26337299A JP2001089458A JP 2001089458 A JP2001089458 A JP 2001089458A JP 26337299 A JP26337299 A JP 26337299A JP 26337299 A JP26337299 A JP 26337299A JP 2001089458 A JP2001089458 A JP 2001089458A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 下記の式［R1及びR2は水素原子又はＣ1
〜Ｃ4のアルキル基を示し、R3はＣ1〜Ｃ10のアルキルオ
キシ基、Ｃ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、Ｃ3〜Ｃ1 0のシ
クロアルキルオキシ基などを示し、R4はＣ1〜Ｃ4のアル
キル基又はジフルオロメチル基を示し、R5はテトラヒド
ロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ 1〜Ｃ7のハロ
アルキル基などを示し、X1は水素原子、ハロゲン原子、
又はニトロ基を示す］で表されるピリミジン誘導体又は
その塩。 【化１】 【効果】 医薬や農薬として有用な化合物の製造用中間
体、とくに喘息の治療及び予防薬として有用な化合物の
製造中間体として有用である。
〜Ｃ4のアルキル基を示し、R3はＣ1〜Ｃ10のアルキルオ
キシ基、Ｃ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、Ｃ3〜Ｃ1 0のシ
クロアルキルオキシ基などを示し、R4はＣ1〜Ｃ4のアル
キル基又はジフルオロメチル基を示し、R5はテトラヒド
ロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ 1〜Ｃ7のハロ
アルキル基などを示し、X1は水素原子、ハロゲン原子、
又はニトロ基を示す］で表されるピリミジン誘導体又は
その塩。 【化１】 【効果】 医薬や農薬として有用な化合物の製造用中間
体、とくに喘息の治療及び予防薬として有用な化合物の
製造中間体として有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬、特に
喘息治療のための医薬の製造中間体として有用な新規ピ
リミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若
しくはそれらの溶媒和物、及びその製造方法に関する。
喘息治療のための医薬の製造中間体として有用な新規ピ
リミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若
しくはそれらの溶媒和物、及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】サイクリック-アデノシンモノリン酸(cA
MP)は気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の調節に関与す
る重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエス
テラーゼ(PDE)によって分解され不活性な5'-アデノシン
モノリン酸(5'-AMP)となる。従って、PDEによる分解を
抑制してcAMPの濃度を増加させることにより、気管支拡
張作用及び抗炎症作用が得られると考えられ、喘息の治
療薬としてcAMPの分解を抑制するPDE阻害薬に対する関
心が高まっている。また、近年、５種類のPDEアイソザ
イム（PDE I、II、III、IV、V）が単離され、それらの
特異的な組織分布が明かになってきた(Adv. Second Mes
senger Phosphoprotein Res,. 22巻, 1ページ,(1988
年); Trends Pharm., Sci., 11巻, 150ページ, (1990
年))。
MP)は気道平滑筋の弛緩および炎症細胞の調節に関与す
る重要なセカンドメッセンジャーであり、ホスホジエス
テラーゼ(PDE)によって分解され不活性な5'-アデノシン
モノリン酸(5'-AMP)となる。従って、PDEによる分解を
抑制してcAMPの濃度を増加させることにより、気管支拡
張作用及び抗炎症作用が得られると考えられ、喘息の治
療薬としてcAMPの分解を抑制するPDE阻害薬に対する関
心が高まっている。また、近年、５種類のPDEアイソザ
イム（PDE I、II、III、IV、V）が単離され、それらの
特異的な組織分布が明かになってきた(Adv. Second Mes
senger Phosphoprotein Res,. 22巻, 1ページ,(1988
年); Trends Pharm., Sci., 11巻, 150ページ, (1990
年))。
【０００３】これらのアイソザイムに対する阻害剤の中
で、PDEIVに対する特異的阻害剤が喘息治療において有
用である可能性が示唆されている（Thorax , 46 巻, 51
2 ページ (1991年) ）。このためPDEIVに特異的な阻害
作用を有する薬剤の研究が盛んに行われている（特開昭
50-157360号公報、特開平4-253945号公報、特表平6-504
782号公報、特表平7-504442号公報、特表平8-501318号
公報、及び特表平9-500376号公報等）。
で、PDEIVに対する特異的阻害剤が喘息治療において有
用である可能性が示唆されている（Thorax , 46 巻, 51
2 ページ (1991年) ）。このためPDEIVに特異的な阻害
作用を有する薬剤の研究が盛んに行われている（特開昭
50-157360号公報、特開平4-253945号公報、特表平6-504
782号公報、特表平7-504442号公報、特表平8-501318号
公報、及び特表平9-500376号公報等）。
【０００４】WO 99/24432 には、経口投与が可能で、PD
EIVに対して特異的な阻害作用を有し、喘息治療に極め
て優れた有効性が期待されるプリン誘導体が記載されて
いる。そのようなプリン誘導体の一般的な合成例とし
て、(1) 9-無置換-9H-プリン誘導体とベンジルクロリド
誘導体とを反応させることにより９位がベンジル基で置
換されたプリン誘導体を得る方法；(2)4-クロロ-5-ニト
ロピリミジン誘導体とベンジルアミン誘導体とを反応さ
せて4-ベンジルアミノ-5-ニトロピリミジン誘導体に導
き、得られた誘導体のニトロ基を還元することにより得
られる5-アミノ-4-ベンジルアミノピリミジン誘導体を
環化する方法が知られている。しかしながら、上記(1)
の方法は９位が置換されたプリン誘導体を位置選択的に
得るには好ましくなく、かつ安価で入手可能な9-無置換
-9H-プリン誘導体の種類が限られてしまうという問題が
あり、(2)の方法では一般に熱安定性に懸念があるニト
ロ誘導体を経由することから工業的に好ましくないとい
う問題がある。
EIVに対して特異的な阻害作用を有し、喘息治療に極め
て優れた有効性が期待されるプリン誘導体が記載されて
いる。そのようなプリン誘導体の一般的な合成例とし
て、(1) 9-無置換-9H-プリン誘導体とベンジルクロリド
誘導体とを反応させることにより９位がベンジル基で置
換されたプリン誘導体を得る方法；(2)4-クロロ-5-ニト
ロピリミジン誘導体とベンジルアミン誘導体とを反応さ
せて4-ベンジルアミノ-5-ニトロピリミジン誘導体に導
き、得られた誘導体のニトロ基を還元することにより得
られる5-アミノ-4-ベンジルアミノピリミジン誘導体を
環化する方法が知られている。しかしながら、上記(1)
の方法は９位が置換されたプリン誘導体を位置選択的に
得るには好ましくなく、かつ安価で入手可能な9-無置換
-9H-プリン誘導体の種類が限られてしまうという問題が
あり、(2)の方法では一般に熱安定性に懸念があるニト
ロ誘導体を経由することから工業的に好ましくないとい
う問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、医薬や農薬の製造用中間体、
特に喘息治療薬の製造中間体として有用なプリン誘導体
又はその塩と、それらの安価で効率のよい製造方法を提
供することにある。本発明者らは、上記の課題を解決す
べく鋭意検討行った結果、下記の一般式(I)で表わされ
る新規なピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれら
の水和物若しくはそれらの溶媒和物がWO 99/24432 に記
載されている医薬として有用なプリン誘導体の製造用中
間体として極めて有用であることを見出すとともに、一
般式(I)で表わされる化合物の簡便な製造方法を見出
し、本発明を完成するに至った。
の手段】本発明の課題は、医薬や農薬の製造用中間体、
特に喘息治療薬の製造中間体として有用なプリン誘導体
又はその塩と、それらの安価で効率のよい製造方法を提
供することにある。本発明者らは、上記の課題を解決す
べく鋭意検討行った結果、下記の一般式(I)で表わされ
る新規なピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれら
の水和物若しくはそれらの溶媒和物がWO 99/24432 に記
載されている医薬として有用なプリン誘導体の製造用中
間体として極めて有用であることを見出すとともに、一
般式(I)で表わされる化合物の簡便な製造方法を見出
し、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、下記の一般式(I)：
【化６】 ［式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1〜
Ｃ4のアルキル基を示し、R3は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示し、R4はＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル基又はジフルオロメチル基を示し、R5はテトラヒドロ
フラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロア
ルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]
ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を
示し、X1は水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を示
す］で表されるピリミジン誘導体若しくはその塩、又は
それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するも
のである。このピリミジン誘導体若しくはその塩、又は
それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物は、下記の式
(V)で表されるプリン誘導体若しくはその塩、又はそれ
らの水和物若しくはそれらの溶媒和物の製造用中間体と
して有用である。
Ｃ4のアルキル基を示し、R3は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示し、R4はＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル基又はジフルオロメチル基を示し、R5はテトラヒドロ
フラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロア
ルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]
ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を
示し、X1は水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を示
す］で表されるピリミジン誘導体若しくはその塩、又は
それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物を提供するも
のである。このピリミジン誘導体若しくはその塩、又は
それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物は、下記の式
(V)で表されるプリン誘導体若しくはその塩、又はそれ
らの水和物若しくはそれらの溶媒和物の製造用中間体と
して有用である。
【０００７】上記一般式(I)で表されるピリミジン誘導
体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれら
の溶媒和物の好ましい態様として、R1及びR2がＣ1〜Ｃ4
のアルキル基であり、R3がＣ1〜Ｃ4のアルキルオキシ
基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ基であり、R4がＣ1〜Ｃ4の
アルキル基であり、R5がＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基で
あり、X1が水素原子であるピリミジン誘導体若しくはそ
の塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
及び5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メト
キシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルオキシピリミ
ジン及び5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルチオピリ
ミジンからなる群から選ばれるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物が提供される。
体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれら
の溶媒和物の好ましい態様として、R1及びR2がＣ1〜Ｃ4
のアルキル基であり、R3がＣ1〜Ｃ4のアルキルオキシ
基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ基であり、R4がＣ1〜Ｃ4の
アルキル基であり、R5がＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基で
あり、X1が水素原子であるピリミジン誘導体若しくはそ
の塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物；
及び5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メト
キシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルオキシピリミ
ジン及び5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルチオピリ
ミジンからなる群から選ばれるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物が提供される。
【０００８】別の観点からは、下記一般式(V)で表され
るプリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若
しくはそれらの溶媒和物の製造用中間体、あるいは上記
一般式(I)で表されるピリミジン誘導体若しくはその
塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物の製
造用中間体として有用な下記の一般式(II)：
るプリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若
しくはそれらの溶媒和物の製造用中間体、あるいは上記
一般式(I)で表されるピリミジン誘導体若しくはその
塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物の製
造用中間体として有用な下記の一般式(II)：
【化７】 ［式中、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1〜
Ｃ4のアルキル基を示し、R8は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示し、Zはハロゲン原子、置
換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルスルホニ
ルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のア
リールスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよい
Ｃ1〜Ｃ10のジアルキルオキシホスホリルオキシ基、置
換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のジアリールオキシ
ホスホリルオキシ基、又は2,2,2-トリフルオロエチルオ
キシ基を示す］で表されるピリミジン誘導体若しくはそ
の塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が
提供される。
Ｃ4のアルキル基を示し、R8は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示し、Zはハロゲン原子、置
換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルスルホニ
ルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のア
リールスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよい
Ｃ1〜Ｃ10のジアルキルオキシホスホリルオキシ基、置
換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のジアリールオキシ
ホスホリルオキシ基、又は2,2,2-トリフルオロエチルオ
キシ基を示す］で表されるピリミジン誘導体若しくはそ
の塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物が
提供される。
【０００９】上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導
体の好ましい態様として、R6及び R7がそれぞれ独立に
Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基であり、R8がＣ1〜Ｃ4のアルキル
オキシ基又はＣ1〜Ｃ4のアルキルチオ基であり、Zがハ
ロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4のアル
キルスルホニルオキシ基、又は置換基を有していてもよ
いＣ6〜Ｃ10のアリールスルホニルオキシ基であるピリ
ミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若し
くはそれらの溶媒和物；及び5-アセタミド-4-ヒドロキ
シ-6-メチル-2-メチルオキシピリミジン、5-アセタミド
-4-クロロ-6-メチル-2-メチルオキシピリミジン、5-ア
セタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルチオピリミジ
ン、5-アセタミド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチル
ベンゼン)スルホニルオキシピリミジン、5-アセタミド-
6-メチル-2-メチルチオ-4-(2-メチルベンゼン)スルホニ
ルオキシピリミジン、及び5-アセタミド-6-メチル-2-メ
チルチオ-4-(2,4,6-トリメチルベンゼン)スルホニルオ
キシピリミジンからなる群から選ばれるピリミジン誘導
体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれら
の溶媒和物が提供される。
体の好ましい態様として、R6及び R7がそれぞれ独立に
Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基であり、R8がＣ1〜Ｃ4のアルキル
オキシ基又はＣ1〜Ｃ4のアルキルチオ基であり、Zがハ
ロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4のアル
キルスルホニルオキシ基、又は置換基を有していてもよ
いＣ6〜Ｃ10のアリールスルホニルオキシ基であるピリ
ミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若し
くはそれらの溶媒和物；及び5-アセタミド-4-ヒドロキ
シ-6-メチル-2-メチルオキシピリミジン、5-アセタミド
-4-クロロ-6-メチル-2-メチルオキシピリミジン、5-ア
セタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルチオピリミジ
ン、5-アセタミド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチル
ベンゼン)スルホニルオキシピリミジン、5-アセタミド-
6-メチル-2-メチルチオ-4-(2-メチルベンゼン)スルホニ
ルオキシピリミジン、及び5-アセタミド-6-メチル-2-メ
チルチオ-4-(2,4,6-トリメチルベンゼン)スルホニルオ
キシピリミジンからなる群から選ばれるピリミジン誘導
体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれら
の溶媒和物が提供される。
【００１０】さらに、下記一般式(V)で表されるプリン
誘導体又はその塩の製造用中間体、あるいは上記一般式
(I)又は上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若
しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物の製造用中間体として有用な下記の一般式(II
I)：
誘導体又はその塩の製造用中間体、あるいは上記一般式
(I)又は上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若
しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物の製造用中間体として有用な下記の一般式(II
I)：
【化８】 ［式中、R9及びR10はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1〜
Ｃ4のアルキル基を示し、R11は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示す］で表されるピリミジン
誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそ
れらの溶媒和物も提供される。
Ｃ4のアルキル基を示し、R11は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示す］で表されるピリミジン
誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそ
れらの溶媒和物も提供される。
【００１１】別の観点からは、上記一般式(I)で表され
るピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和
物若しくはそれらの溶媒和物の製造方法であって、下記
の工程： (1)上記一般式(III)で表されるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物を上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物に変換する工程；及び (2)上記工程(1)で得られた一般式(II)で表される化合物
と、下記の一般式(IV)：
るピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和
物若しくはそれらの溶媒和物の製造方法であって、下記
の工程： (1)上記一般式(III)で表されるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物を上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物に変換する工程；及び (2)上記工程(1)で得られた一般式(II)で表される化合物
と、下記の一般式(IV)：
【化９】 ［式中、R12はＣ1〜Ｃ4のアルキル基又はジフルオロメ
チル基を示し、R13はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ
7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7
のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル基、又
はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を示し、X2は水素原子、
ハロゲン原子、又はニトロ基を示す］で表されるベンジ
ルアミン誘導体又はその塩とを反応させる工程を含む方
法が提供される。
チル基を示し、R13はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ
7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7
のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル基、又
はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を示し、X2は水素原子、
ハロゲン原子、又はニトロ基を示す］で表されるベンジ
ルアミン誘導体又はその塩とを反応させる工程を含む方
法が提供される。
【００１２】さらに別の観点からは、上記一般式(I)で
表されるピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれら
の水和物若しくはそれらの溶媒和物の製造方法であっ
て、上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物と上記一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導体若
しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物とを反応させる工程を含む方法が提供される。
表されるピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれら
の水和物若しくはそれらの溶媒和物の製造方法であっ
て、上記一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若しく
はその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和
物と上記一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導体若
しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物とを反応させる工程を含む方法が提供される。
【００１３】
【発明の実施の形態】一般式(I)、一般式(II)、及び一
般式(III)で表されるピリミジン誘導体は、下記の一般
式(V)：
般式(III)で表されるピリミジン誘導体は、下記の一般
式(V)：
【化１０】 ［式中、R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1
〜Ｃ4のアルキル基を示し、R24はＣ1〜Ｃ4のアルキル基
又はジフルオロメチル基を示し、R25はテトラヒドロフ
ラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアル
キル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基、ビシクロ[2, 2, 1]
ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を
示し、X3は水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を示
し、Qは -O-、-S-、-NHCO-、-CONH-、又は-N(R26)- (R
26は水素原子又はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示す)を示
し、Qが -O-、 -S-、-NHCO-、-CONH-を示す場合には、n
は０〜４の整数を示し、Ｂは置換基を有していてもよい
フェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、又
は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Qが-N
(R26)-を示す場合にはnは１〜４の整数を示し、Ｂは置
換基を有していてもよい複素環残基を示す]で表される
プリン誘導体又はその塩の製造の製造用中間体として有
用である。この一般式(V)で表されるプリン誘導体は、
ホスホジエステラーゼIVに対して特異的な阻害作用を有
し、喘息治療に極めて優れた有効性が期待される。
〜Ｃ4のアルキル基を示し、R24はＣ1〜Ｃ4のアルキル基
又はジフルオロメチル基を示し、R25はテトラヒドロフ
ラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアル
キル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基、ビシクロ[2, 2, 1]
ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を
示し、X3は水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を示
し、Qは -O-、-S-、-NHCO-、-CONH-、又は-N(R26)- (R
26は水素原子又はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示す)を示
し、Qが -O-、 -S-、-NHCO-、-CONH-を示す場合には、n
は０〜４の整数を示し、Ｂは置換基を有していてもよい
フェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、又
は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Qが-N
(R26)-を示す場合にはnは１〜４の整数を示し、Ｂは置
換基を有していてもよい複素環残基を示す]で表される
プリン誘導体又はその塩の製造の製造用中間体として有
用である。この一般式(V)で表されるプリン誘導体は、
ホスホジエステラーゼIVに対して特異的な阻害作用を有
し、喘息治療に極めて優れた有効性が期待される。
【００１４】上記一般式(V)で表される化合物は、本発
明の一般式(I)で表されるピリミジン誘導体を環化し、
必要に応じて環化後に２位の官能基変換を行って下記の
一般式 (VI)：
明の一般式(I)で表されるピリミジン誘導体を環化し、
必要に応じて環化後に２位の官能基変換を行って下記の
一般式 (VI)：
【化１１】 ［式中、R31及びR32 はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1
〜Ｃ4のアルキル基を示し；R33は水酸基、−SOmL（m は
0、1又は 2を示し、Lは置換基を有していてもよいＣ1〜
Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ
10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10
のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ
7〜Ｃ12のアラルキル基を示す）で表わされる基、置換
基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルスルホニル
オキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリ
ールスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ
1〜Ｃ 10のジアルキルホスホリルオキシ基、置換基を有
していてもよいＣ6〜Ｃ10のジアリールホスホリルオキ
シ基、又は2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基を示し；
R34はＣ1〜Ｃ4のアルキル基又はジフルオロメチル基を
示し；R35はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアル
キル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケ
ニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜
Ｃ8のシクロアルキル基を示し；X4は水素原子、ハロゲ
ン原子、又はニトロ基を示す］で表されるプリン誘導体
若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの
溶媒和物とした後、下記一般式(VII)：HQ-(CH2)n-B (式
中、n、Q、及びBは上記のとおりである)で表わされる化
合物とを反応させることにより製造することができる。
〜Ｃ4のアルキル基を示し；R33は水酸基、−SOmL（m は
0、1又は 2を示し、Lは置換基を有していてもよいＣ1〜
Ｃ10のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ
10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10
のシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ
7〜Ｃ12のアラルキル基を示す）で表わされる基、置換
基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルスルホニル
オキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリ
ールスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ
1〜Ｃ 10のジアルキルホスホリルオキシ基、置換基を有
していてもよいＣ6〜Ｃ10のジアリールホスホリルオキ
シ基、又は2,2,2-トリフルオロエチルオキシ基を示し；
R34はＣ1〜Ｃ4のアルキル基又はジフルオロメチル基を
示し；R35はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアル
キル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケ
ニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜
Ｃ8のシクロアルキル基を示し；X4は水素原子、ハロゲ
ン原子、又はニトロ基を示す］で表されるプリン誘導体
若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの
溶媒和物とした後、下記一般式(VII)：HQ-(CH2)n-B (式
中、n、Q、及びBは上記のとおりである)で表わされる化
合物とを反応させることにより製造することができる。
【００１５】本明細書において用いられる用語の意味は
以下のとおりである。アルキル基は、特に「シクロアル
キル基」などの特定なアルキル基に言及しない場合に
は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせ
のいずれでもよい。アルキル部分を含む置換基（例えば
アラルキル基、アルキルスルホニルオキシ基、ジアルキ
ルホスホリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスル
フェニル基、アルキルスルホニル基、アルキルオキシ
基、アラルキルチオ基、ハロアルキル基など）のアルキ
ル部分についても同様である。Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ｎ−ペンチル
基、１，１−ジメチル−プロピル基、ネオペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチル−プロピル
基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチル−プロピル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げ
られる。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基又はＣ1〜Ｃ7のアルキル
基は、上記に例示したものから選ぶことができる。
以下のとおりである。アルキル基は、特に「シクロアル
キル基」などの特定なアルキル基に言及しない場合に
は、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせ
のいずれでもよい。アルキル部分を含む置換基（例えば
アラルキル基、アルキルスルホニルオキシ基、ジアルキ
ルホスホリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスル
フェニル基、アルキルスルホニル基、アルキルオキシ
基、アラルキルチオ基、ハロアルキル基など）のアルキ
ル部分についても同様である。Ｃ1〜Ｃ10のアルキル基
としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基、ｎ−ペンチル
基、１，１−ジメチル−プロピル基、ネオペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、１−メチル−１−エチル−プロピル
基、ｎ−ヘプチル基、１，１−ジエチル−プロピル基、
ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げ
られる。Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基又はＣ1〜Ｃ7のアルキル
基は、上記に例示したものから選ぶことができる。
【００１６】Ｃ3〜Ｃ10のシクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロピル基、シクルブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シク
ロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げ
られ、これらは環上に１又は２個以上のアルキル基を有
していてもよい。Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基は上記に
例示したものから選ぶことができる。シクロアルキル部
分を含む置換基（例えばシクロアルキルチオ基など）に
おいても同様の基が用いられる。Ｃ6〜Ｃ10のアリール
基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル
基、メシチル基、キシリル基等が挙げられ、アリール部
分を含む置換基（アリールスルホニルオキシ基、ジアリ
ールホスホリルオキシ基、アリールオキシ基、アリール
チオ基、アラルキルチオ基など）においても同様の基が
用いられる。Ｃ7〜Ｃ12のアラルキル基としては、例え
ば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル
基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
例えば、シクロプロピル基、シクルブチル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シク
ロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基が挙げ
られ、これらは環上に１又は２個以上のアルキル基を有
していてもよい。Ｃ3〜Ｃ8のシクロアルキル基は上記に
例示したものから選ぶことができる。シクロアルキル部
分を含む置換基（例えばシクロアルキルチオ基など）に
おいても同様の基が用いられる。Ｃ6〜Ｃ10のアリール
基としては、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル
基、メシチル基、キシリル基等が挙げられ、アリール部
分を含む置換基（アリールスルホニルオキシ基、ジアリ
ールホスホリルオキシ基、アリールオキシ基、アリール
チオ基、アラルキルチオ基など）においても同様の基が
用いられる。Ｃ7〜Ｃ12のアラルキル基としては、例え
ば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル
基、ナフチルメチル基等が挙げられる。
【００１７】ハロゲン原子という場合には、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでも
よい。ハロアルキル基は１又は２個以上のハロゲン原子
が結合したアルキル基を意味しており、２個以上のハロ
ゲン原子が存在する場合にはそれらの種類は同一でも異
なっていてもよい。アルケニル基に存在する二重結合の
数は特に限定されないが、例えば１又は２個程度が好適
である。アルケニル基を構成する炭素鎖としては上記に
説明したアルキル基を用いることができる。テトラヒド
ロフラニル基、ナフチル基などの環状の置換基について
は、置換位置は特に限定されない。
子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでも
よい。ハロアルキル基は１又は２個以上のハロゲン原子
が結合したアルキル基を意味しており、２個以上のハロ
ゲン原子が存在する場合にはそれらの種類は同一でも異
なっていてもよい。アルケニル基に存在する二重結合の
数は特に限定されないが、例えば１又は２個程度が好適
である。アルケニル基を構成する炭素鎖としては上記に
説明したアルキル基を用いることができる。テトラヒド
ロフラニル基、ナフチル基などの環状の置換基について
は、置換位置は特に限定されない。
【００１８】ある官能基について置換基を有していても
よいという場合には、該官能基が1個又は２個以上の置
換基を有する場合があることを意味しているが、置換基
の種類、個数、及びその置換位置は特に限定されない。
置換基として、例えば、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基、複素環、ハロゲン原子、水酸
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ
基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、
アリールオキシカルボニルオキシ基、複素環オキシカル
ボニルオキシ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、カルボンアミ
ド基、スルホンアミド基、ウレイド基、シアノ基、ニト
ロ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、
複素環チオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボ
ニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
基、複素環カルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジ
アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニ
ル基、複素環アミノカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、及び複素環スルホニル基か
らなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を挙げるこ
とができるが、これらに限定されることはない。２個以
上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっ
ていてもよい。また、上記の置換基は、例えばハロゲン
化アルキル基のように、さらに他の置換基で置換されて
いてもよい。
よいという場合には、該官能基が1個又は２個以上の置
換基を有する場合があることを意味しているが、置換基
の種類、個数、及びその置換位置は特に限定されない。
置換基として、例えば、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アリール基、複素環、ハロゲン原子、水酸
基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ
基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、
アリールオキシカルボニルオキシ基、複素環オキシカル
ボニルオキシ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ
基、アリールアミノ基、複素環アミノ基、カルボンアミ
ド基、スルホンアミド基、ウレイド基、シアノ基、ニト
ロ基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、
複素環チオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル
基、アリールオキシカルボニル基、複素環オキシカルボ
ニル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル
基、複素環カルボニル基、カルバモイル基、モノ又はジ
アルキルアミノカルボニル基、アリールアミノカルボニ
ル基、複素環アミノカルボニル基、アルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、及び複素環スルホニル基か
らなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を挙げるこ
とができるが、これらに限定されることはない。２個以
上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっ
ていてもよい。また、上記の置換基は、例えばハロゲン
化アルキル基のように、さらに他の置換基で置換されて
いてもよい。
【００１９】より具体的には、「置換基を有していても
よい」とある場合の置換基として、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6のアルキル基；ク
ロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１
−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプ
ロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル
基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリ
フルオロメチル基等のＣ1〜Ｃ6のハロアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブチルオ
キシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、
ｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙
げられる。
よい」とある場合の置換基として、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ1〜Ｃ6のアルキル基；ク
ロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１
−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプ
ロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル
基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリ
フルオロメチル基等のＣ1〜Ｃ6のハロアルキル基；メト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、イソブチルオ
キシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、
ｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基；フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙
げられる。
【００２０】R1、R6、及びR9、並びにR2、R7、及びR10
としてはＣ1〜Ｃ4のアルキル基が好ましく、より好まし
くはメチル基、エチル基である。R3、R8、及びR11とし
ては水酸基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキスルフェニル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキスルホニル基が
好ましく、より好ましくは水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフェニル基、メチルスルホニル基である。一般式
(VI)及び(V)で表されるプリン誘導体におけるR21及びR
22、並びにR31及びR32についても同様である。
としてはＣ1〜Ｃ4のアルキル基が好ましく、より好まし
くはメチル基、エチル基である。R3、R8、及びR11とし
ては水酸基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキルチオ基、Ｃ1〜Ｃ4のア
ルキスルフェニル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルキスルホニル基が
好ましく、より好ましくは水酸基、メチルチオ基、メチ
ルスルフェニル基、メチルスルホニル基である。一般式
(VI)及び(V)で表されるプリン誘導体におけるR21及びR
22、並びにR31及びR32についても同様である。
【００２１】R4及びR12としては、好ましくはＣ1〜Ｃ3
のアルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル
基、特に好ましくはメチル基を用いることができる。一
般式(VI)及び(V)で表されるプリン誘導体におけるR34及
びR24についても同様である。R5及びR13としては、テト
ラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ7の直鎖若しくは分岐鎖の
アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブ
チル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１,２−ジメチ
ルプロピル基、１,１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、
１,１−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、
３,３−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、
１,３−ジメチルブチル基、１,２,２−トリメチルプロ
ピル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、２,２−
ジメチルペンチル基、３,３−ジメチルペンチル基、４,
４−ジメチルペンチル基、１,２−ジメチルペンチル
基、１,３−ジメチルペンチル基、１,４−ジメチルペン
チル基、１,２,３−トリメチルブチル基、１,１,２−ト
リメチルブチル基、１,１,３−トリメチルブチル基な
ど）、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基（クロロメチル基、ブ
ロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル
基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、３−
クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘ
キシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基
など）、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基（ビニル基、アリル
基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニ
ル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基など）、ビ
シクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ3〜
Ｃ8のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基など）を用いることができ、好ましくは、テ
トラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3のハロアルキル基、又はＣ3〜
Ｃ8のシクロアルキル基であり、より好ましくはＣ3〜Ｃ
8のシクロアルキル基、さらに好ましくはＣ4〜Ｃ6のシ
クロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル
基を用いることができる。一般式(VI)及び(V)で表され
るプリン誘導体におけるR 35及びR25についても同様であ
る。
のアルキル基、さらに好ましくはメチル基又はエチル
基、特に好ましくはメチル基を用いることができる。一
般式(VI)及び(V)で表されるプリン誘導体におけるR34及
びR24についても同様である。R5及びR13としては、テト
ラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ7の直鎖若しくは分岐鎖の
アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブ
チル基、t−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１,２−ジメチ
ルプロピル基、１,１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキ
シル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル
基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、
１,１−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、
３,３−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、
１,３−ジメチルブチル基、１,２,２−トリメチルプロ
ピル基、ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、２,２−
ジメチルペンチル基、３,３−ジメチルペンチル基、４,
４−ジメチルペンチル基、１,２−ジメチルペンチル
基、１,３−ジメチルペンチル基、１,４−ジメチルペン
チル基、１,２,３−トリメチルブチル基、１,１,２−ト
リメチルブチル基、１,１,３−トリメチルブチル基な
ど）、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基（クロロメチル基、ブ
ロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル
基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、３−
クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘ
キシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基
など）、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基（ビニル基、アリル
基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニ
ル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基など）、ビ
シクロ［２, ２, １］ヘプト−２−イル基、又はＣ3〜
Ｃ8のシクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基など）を用いることができ、好ましくは、テ
トラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3のハロアルキル基、又はＣ3〜
Ｃ8のシクロアルキル基であり、より好ましくはＣ3〜Ｃ
8のシクロアルキル基、さらに好ましくはＣ4〜Ｃ6のシ
クロアルキル基であり、特に好ましくはシクロペンチル
基を用いることができる。一般式(VI)及び(V)で表され
るプリン誘導体におけるR 35及びR25についても同様であ
る。
【００２２】X1及びX2としては、好ましくは水素原子を
用いることができる。一般式(VI)及び(V)で表されるプ
リン誘導体におけるX3及びX4についても同様である。Z
は好ましくは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子など
のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基などのＣ1〜Ｃ4のアルキ
ルスルホニルオキシ基、4-メチルベンゼンスルホニルオ
キシ基、2-メチルベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,6-
トリメチルベンゼンスルホニルオキシ基などの置換基を
有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリールスルホニルオキ
シ基であり、より好ましくは塩素原子、2-又は4-メチル
ベンゼンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオ
キシ基である。
用いることができる。一般式(VI)及び(V)で表されるプ
リン誘導体におけるX3及びX4についても同様である。Z
は好ましくは塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子など
のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ基などのＣ1〜Ｃ4のアルキ
ルスルホニルオキシ基、4-メチルベンゼンスルホニルオ
キシ基、2-メチルベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,6-
トリメチルベンゼンスルホニルオキシ基などの置換基を
有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリールスルホニルオキ
シ基であり、より好ましくは塩素原子、2-又は4-メチル
ベンゼンスルホニルオキシ基、メシチレンスルホニルオ
キシ基である。
【００２３】一般式(V)及び(VI)で表されるプリン誘導
体において、Qとしては好ましくは-O-であり、nは好ま
しくは１〜３の整数である。Bが示すフェニル基、ナフ
チル基、又は複素環残基の環上には、ハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等）、
Ｃ1〜Ｃ4のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメ
チル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−
クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブ
チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（メト
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4
の直鎖又は分岐鎖のハロアルコキシ基（トリフルオロメ
トキシ基、ジフルオロメトキシ基、２, ２,２−トリフ
ルオロエトキシ基、３−クロロプロポキシ等）、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、Ｃ1〜Ｃ4のアシル基（ホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基等）、Ｃ2〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基
（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）、
Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基（メチル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基
等）、及びＣ2〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のジアルキルアミ
ノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）からな
る群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは、ハロゲ
ン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ
基、Ｃ1〜Ｃ4のハロアルコキシ基、カルボキシ基、及び
Ｃ2〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
れる１以上の置換基が存在していてもよい。
体において、Qとしては好ましくは-O-であり、nは好ま
しくは１〜３の整数である。Bが示すフェニル基、ナフ
チル基、又は複素環残基の環上には、ハロゲン原子、Ｃ
1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基（メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基等）、
Ｃ1〜Ｃ4のハロアルキル基（クロロメチル基、ブロモメ
チル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−
クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブ
チル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基（メト
キシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4
の直鎖又は分岐鎖のハロアルコキシ基（トリフルオロメ
トキシ基、ジフルオロメトキシ基、２, ２,２−トリフ
ルオロエトキシ基、３−クロロプロポキシ等）、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、Ｃ1〜Ｃ4のアシル基（ホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基等）、Ｃ2〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基
（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）、
Ｃ1〜Ｃ4の直鎖又は分岐鎖のアルキルアミノ基（メチル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基
等）、及びＣ2〜Ｃ6の直鎖又は分岐鎖のジアルキルアミ
ノ基（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）からな
る群から選ばれる１以上の置換基、好ましくは、ハロゲ
ン原子、Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ4のアルコキシ
基、Ｃ1〜Ｃ4のハロアルコキシ基、カルボキシ基、及び
Ｃ2〜Ｃ4のアルコキシカルボニル基からなる群から選ば
れる１以上の置換基が存在していてもよい。
【００２４】複素環残基としては、例えば、窒素原子、
酸素原子、又は硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも
１個以上含み、飽和、部分飽和、又は芳香族の3〜12員
環の単環性、２環性、又は３環性の複素環残基を用いる
ことができる。より具体的には、チエニル基、フリル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロ
リジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、
ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペ
ラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キ
ノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１
〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ま
しくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ
ラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリ
ジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ
基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、さらに好
ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、
ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペ
リジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジ
ニル基等ヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する
６員環の複素環残基を用いることができる。Ｂは好まし
くは置換基を有していてもよい複素環残基を表し、特に
好ましくは無置換の複素環残基である。Ｂがヘテロ原子
として窒素原子を１つ以上有する複素環残基である場合
には、Ｎ−オキシド体として存在することもある。
酸素原子、又は硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも
１個以上含み、飽和、部分飽和、又は芳香族の3〜12員
環の単環性、２環性、又は３環性の複素環残基を用いる
ことができる。より具体的には、チエニル基、フリル
基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリ
アゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロ
リジニル基ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル
基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、
ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペ
ラジニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、キ
ノリル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基等の酸素
原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１
〜４個有し、環を構成する原子が５〜１０のもの、好ま
しくはチエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピ
ラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリ
ジル基、ピペリジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ
基、ピペラジニル基、ベンズイミダゾリル基、さらに好
ましくはピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、
ピリミジニル基、トリアジニル基、ピペリジル基、ピペ
リジノ基、モルホリニリル基、モルホリノ基、ピペラジ
ニル基等ヘテロ原子として窒素原子を１又は２個有する
６員環の複素環残基を用いることができる。Ｂは好まし
くは置換基を有していてもよい複素環残基を表し、特に
好ましくは無置換の複素環残基である。Ｂがヘテロ原子
として窒素原子を１つ以上有する複素環残基である場合
には、Ｎ−オキシド体として存在することもある。
【００２５】一般式(I)、一般式(II)、及び一般式(III)
で表されるピリミジン誘導体、並びに一般式(V)及び一
般式（VI）で表されるプリン誘導体は、置換基の種類に
応じて１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があ
り、１個又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、
２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの
立体異性体が存在する場合がある。また、置換基として
アルケニル基を有する場合には、その配置はＺ又はＥの
いずれでもよい。
で表されるピリミジン誘導体、並びに一般式(V)及び一
般式（VI）で表されるプリン誘導体は、置換基の種類に
応じて１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があ
り、１個又は２個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、
２個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体などの
立体異性体が存在する場合がある。また、置換基として
アルケニル基を有する場合には、その配置はＺ又はＥの
いずれでもよい。
【００２６】一般式(I)、一般式(II)、及び一般式(III)
で表されるピリミジン誘導体、並びに一般式(V)及び一
般式（VI）で表されるプリン誘導体は塩として存在する
こともある。塩としては、無機酸塩、有機酸塩などの酸
付加塩；又はアミノ酸付加塩などが挙げられる。より具
体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸
二水素塩などの無機酸塩のほか、脂肪族のモノカルボン
酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシ
アルカン二酸、アミノ酸、芳香族カルボン酸、又は脂肪
族若しくは芳香族のスルホン酸などの有機酸を用いるこ
とができる。
で表されるピリミジン誘導体、並びに一般式(V)及び一
般式（VI）で表されるプリン誘導体は塩として存在する
こともある。塩としては、無機酸塩、有機酸塩などの酸
付加塩；又はアミノ酸付加塩などが挙げられる。より具
体的には、酸付加塩としては、塩酸塩、硝酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸一水素塩、リン酸
二水素塩などの無機酸塩のほか、脂肪族のモノカルボン
酸、ジカルボン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシ
アルカン二酸、アミノ酸、芳香族カルボン酸、又は脂肪
族若しくは芳香族のスルホン酸などの有機酸を用いるこ
とができる。
【００２７】有機酸としては、ギ酸塩、酢酸塩、プロピ
オン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フ
マル酸塩、フタル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、マンデル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩、アスパラギン酸
塩、又はグルタミン酸塩などの有機酸塩を挙げることが
できる。また、アミノ酸付加塩としては、例えば、グリ
シン、フェニルアラニン、グルタミン酸、リジンなどの
付加塩を挙げることができる。
オン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、フ
マル酸塩、フタル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン
酸塩、マンデル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸
塩、p-トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、グリコール酸塩、アスパラギン酸
塩、又はグルタミン酸塩などの有機酸塩を挙げることが
できる。また、アミノ酸付加塩としては、例えば、グリ
シン、フェニルアラニン、グルタミン酸、リジンなどの
付加塩を挙げることができる。
【００２８】さらに、一般式(I)、一般式(II)、及び一
般式(III)で表されるピリミジン誘導体、並びに一般式
(V)及び一般式（VI）で表されるプリン誘導体は、水和
物又は溶媒和物として存在する場合がある。溶媒和物を
形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコ
ール類、テトラヒドラフランなどのエーテル類などを挙
げることができる。
般式(III)で表されるピリミジン誘導体、並びに一般式
(V)及び一般式（VI）で表されるプリン誘導体は、水和
物又は溶媒和物として存在する場合がある。溶媒和物を
形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メ
タノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコ
ール類、テトラヒドラフランなどのエーテル類などを挙
げることができる。
【００２９】遊離形態の一般式(I)及び一般式(II)で表
されるピリミジン誘導体若しくはそれらの任意の塩、又
はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物はいずれも
本発明の範囲に包含される。また、これらの化合物の純
粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合物、ラ
セミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。本発
明の方法には、一般式(I)、一般式(II)、及び一般式(II
I)で表される遊離形態の化合物若しくは生理学的に許容
されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物を用いることができる。また、本発明の方法に
は、純粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合
物、ラセミ体などを用いてもよい。
されるピリミジン誘導体若しくはそれらの任意の塩、又
はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物はいずれも
本発明の範囲に包含される。また、これらの化合物の純
粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合物、ラ
セミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。本発
明の方法には、一般式(I)、一般式(II)、及び一般式(II
I)で表される遊離形態の化合物若しくは生理学的に許容
されるその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶
媒和物を用いることができる。また、本発明の方法に
は、純粋な形態の上記異性体、上記異性体の任意の混合
物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３０】一般式(I)で表されるピリミジン誘導体の
好ましい例として、以下の化合物を挙げることができる
（Me はメチル基、Et はエチル基、tol はトリル基、Me
sはメシチル基を表す。以下、同様である）。 化合物 No. X R1 R2 R3 R4 R5 1 H Me Me -OMe Me Cyclopentyl 2 H Me Me -OEt Me Cyclopentyl 3 H Me Me -OH Me Cyclopentyl 4 H Et Me -OMe Me Cyclopentyl 5 H Me Et -OMe Me Cyclopentyl 6 H Et Et -OMe Me Cyclopentyl 7 H Me Me -SMe Me Cyclopentyl 8 H Me Me -SEt Me Cyclopentyl 9 H Me Me -SH Me Cyclopentyl 10 H Et Me -SMe Me Cyclopentyl 11 H Me Et -SMe Me Cyclopentyl 12 H Et Et -SMe Me Cyclopentyl
好ましい例として、以下の化合物を挙げることができる
（Me はメチル基、Et はエチル基、tol はトリル基、Me
sはメシチル基を表す。以下、同様である）。 化合物 No. X R1 R2 R3 R4 R5 1 H Me Me -OMe Me Cyclopentyl 2 H Me Me -OEt Me Cyclopentyl 3 H Me Me -OH Me Cyclopentyl 4 H Et Me -OMe Me Cyclopentyl 5 H Me Et -OMe Me Cyclopentyl 6 H Et Et -OMe Me Cyclopentyl 7 H Me Me -SMe Me Cyclopentyl 8 H Me Me -SEt Me Cyclopentyl 9 H Me Me -SH Me Cyclopentyl 10 H Et Me -SMe Me Cyclopentyl 11 H Me Et -SMe Me Cyclopentyl 12 H Et Et -SMe Me Cyclopentyl
【００３１】一般式(II)で表されるピリミジン誘導体の
好ましい例として、以下の化合物を挙げることができ
る。 化合物 No. R6 R7 R8 Z 13 Me Me -OMe Cl 14 Me Me -OMe -OSO2-p-tol 15 Me Me -OMe -OSO2-o-tol 16 Me Me -OMe -OSO2-Mes 17 Me Me -OMe Br 18 Me Me -OMe I 19 Me Me -OEt -OSO2-p-tol 20 Me Me -OEt -OSO2-o-tol 21 Me Me -OEt -OSO2-Mes 22 Et Me -OMe -OSO2-o-tol 23 Et Me -OMe -OSO2-o-tol 24 Et Me -OMe -OSO2-Mes 25 Me Et -OMe -OSO2-p-tol 26 Me Et -OMe -OSO2-o-tol 27 Me Et -OMe -OSO2-Mes 28 Et Et -OMe -OSO2-p-tol 29 Et Et -OMe -OSO2-o-tol 30 Et Et -OMe -OSO2-Mes 31 Me Me -SMe Cl 32 Me Me -SMe -OSO2-p-tol 33 Me Me -SMe -OSO2-o-tol 34 Me Me -SMe -OSO2-Mes 35 Me Me -SMe Br 36 Me Me -SMe I 37 Me Me -SEt -OSO2-p-tol 38 Me Me -SEt -OSO2-o-tol 39 Me Me -SEt -OSO2-Mes 40 Et Me -SMe -OSO2-p-tol 41 Et Me -SMe -OSO2-o-tol 42 Et Me -SMe -OSO2-Mes 43 Me Et -SMe -OSO2-p-tol 44 Me Et -SMe -OSO2-o-tol 45 Me Et -SMe -OSO2-Mes 46 Et Et -SMe -OSO2-p-tol 47 Et Et -SMe -OSO2-o-tol 48 Et Et -SMe -OSO2-Mes
好ましい例として、以下の化合物を挙げることができ
る。 化合物 No. R6 R7 R8 Z 13 Me Me -OMe Cl 14 Me Me -OMe -OSO2-p-tol 15 Me Me -OMe -OSO2-o-tol 16 Me Me -OMe -OSO2-Mes 17 Me Me -OMe Br 18 Me Me -OMe I 19 Me Me -OEt -OSO2-p-tol 20 Me Me -OEt -OSO2-o-tol 21 Me Me -OEt -OSO2-Mes 22 Et Me -OMe -OSO2-o-tol 23 Et Me -OMe -OSO2-o-tol 24 Et Me -OMe -OSO2-Mes 25 Me Et -OMe -OSO2-p-tol 26 Me Et -OMe -OSO2-o-tol 27 Me Et -OMe -OSO2-Mes 28 Et Et -OMe -OSO2-p-tol 29 Et Et -OMe -OSO2-o-tol 30 Et Et -OMe -OSO2-Mes 31 Me Me -SMe Cl 32 Me Me -SMe -OSO2-p-tol 33 Me Me -SMe -OSO2-o-tol 34 Me Me -SMe -OSO2-Mes 35 Me Me -SMe Br 36 Me Me -SMe I 37 Me Me -SEt -OSO2-p-tol 38 Me Me -SEt -OSO2-o-tol 39 Me Me -SEt -OSO2-Mes 40 Et Me -SMe -OSO2-p-tol 41 Et Me -SMe -OSO2-o-tol 42 Et Me -SMe -OSO2-Mes 43 Me Et -SMe -OSO2-p-tol 44 Me Et -SMe -OSO2-o-tol 45 Me Et -SMe -OSO2-Mes 46 Et Et -SMe -OSO2-p-tol 47 Et Et -SMe -OSO2-o-tol 48 Et Et -SMe -OSO2-Mes
【００３２】また、一般式(V)で表されるプリン誘導体
の好ましい例として、以下の化合物を挙げることができ
る。９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−（ピリダジル
メトキシ）プリン；９−［（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−
［４−ピリジルメトキシ］ プリン；４−［［９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−メトキ
シ］ピリジン Ｎ−オキシド；９−［（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメ
チル−２−［２−（４−ピリジル）エトキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イ
ル−２−オキシエチル］ピリジン Ｎ−オキシド；９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）
プロポキシ］プリン；及び４−［［９−［（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−
ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピ
リジン Ｎ−オキシド．
の好ましい例として、以下の化合物を挙げることができ
る。９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−（ピリダジル
メトキシ）プリン；９−［（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメチル−２−
［４−ピリジルメトキシ］ プリン；４−［［９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イル−メトキ
シ］ピリジン Ｎ−オキシド；９−［（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−ジメ
チル−２−［２−（４−ピリジル）エトキシ］プリン；
４−［［９−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシ）ベンジル］−６，８−ジメチルプリン］−２−イ
ル−２−オキシエチル］ピリジン Ｎ−オキシド；９−
［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジ
ル］−６，８−ジメチル−２−［３−（４−ピリジル）
プロポキシ］プリン；及び４−［［９−［（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシ）ベンジル］−６，８−
ジメチルプリン］−２−イル−３−オキシプロピル］ピ
リジン Ｎ−オキシド．
【００３３】一般式(VI)で表される化合物の好ましい例
として、下記の表１に記載された化合物を挙げることが
できる。
として、下記の表１に記載された化合物を挙げることが
できる。
【００３４】
【表１】
【００３５】本発明の製造方法をスキームに示す。
【化１２】 （式中の記号は前記と同義である）
【００３６】一般式(III)で表されるピリミジン誘導体
の水酸基を官能基変換することにより、一般式(II)で表
されるピリミジン誘導体を製造することができる。一般
式(III)で表されるピリミジン誘導体は、例えば、J. A
m. Chem. Soc., 60巻, 1328ページ（1938年）に記載さ
れているような方法で合成できるα-ヒドロキシイミノ-
β-ケト酢酸エステル誘導体を、J. Am. Chem. Soc., 70
巻, 1150ページ（1948年）に記載されているような条件
でα-アシルアミノ-β-ケト酢酸エステル誘導体へと変
換した後、ウレア誘導体と縮合させることにより合成で
きる。この反応はChem. Pharm. Bull., 12巻, 1024ペー
ジ（1964年）に記載されているような条件で行うことが
できる。一般式(III)で表されるピリミジン誘導体の製
造において、α-ヒドロキシイミノ-β-ケト酢酸エステ
ル誘導体およびα-アシルアミノ-β-ケト酢酸エステル
誘導体は、結晶化または蒸留ないしはシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより単離精製が可能であるが、こ
れらの原料の精製操作を省略して、一般式(III)で表さ
れるピリミジン誘導体を製造した後に結晶化精製などを
行うことも可能であり、このような簡略化工程によって
も高純度な目的物を得ることができる。
の水酸基を官能基変換することにより、一般式(II)で表
されるピリミジン誘導体を製造することができる。一般
式(III)で表されるピリミジン誘導体は、例えば、J. A
m. Chem. Soc., 60巻, 1328ページ（1938年）に記載さ
れているような方法で合成できるα-ヒドロキシイミノ-
β-ケト酢酸エステル誘導体を、J. Am. Chem. Soc., 70
巻, 1150ページ（1948年）に記載されているような条件
でα-アシルアミノ-β-ケト酢酸エステル誘導体へと変
換した後、ウレア誘導体と縮合させることにより合成で
きる。この反応はChem. Pharm. Bull., 12巻, 1024ペー
ジ（1964年）に記載されているような条件で行うことが
できる。一般式(III)で表されるピリミジン誘導体の製
造において、α-ヒドロキシイミノ-β-ケト酢酸エステ
ル誘導体およびα-アシルアミノ-β-ケト酢酸エステル
誘導体は、結晶化または蒸留ないしはシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより単離精製が可能であるが、こ
れらの原料の精製操作を省略して、一般式(III)で表さ
れるピリミジン誘導体を製造した後に結晶化精製などを
行うことも可能であり、このような簡略化工程によって
も高純度な目的物を得ることができる。
【００３７】Zが塩素原子である場合には、オキシ塩化
リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等の汎用
の塩素化試薬を用いて一般式(III)で表されるピリミジ
ン誘導体の塩素化を行うことができる。また、Can. J.
Chem., 59巻, 2601 ページ（1981年）に記載されている
ような４級アンモニウム塩の存在下で上記塩素化試薬を
作用させてもよい。本反応は無溶媒又は溶媒の存在下に
行うことができるが、溶媒を用いる場合には、例えば、
トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在
下で反応を行うことができる。塩素化は、反応温度を-5
0〜150℃として行うことができる。
リン、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン等の汎用
の塩素化試薬を用いて一般式(III)で表されるピリミジ
ン誘導体の塩素化を行うことができる。また、Can. J.
Chem., 59巻, 2601 ページ（1981年）に記載されている
ような４級アンモニウム塩の存在下で上記塩素化試薬を
作用させてもよい。本反応は無溶媒又は溶媒の存在下に
行うことができるが、溶媒を用いる場合には、例えば、
トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリ
ル、N,N-ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒の存在
下で反応を行うことができる。塩素化は、反応温度を-5
0〜150℃として行うことができる。
【００３８】Zが4-メチルベンゼンスルホニルオキシ
基、2-メチルベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,6-トリ
メチルベンゼンスルホニルオキシ基である場合には、対
応するアリールスルホニルクロリドを0.8〜10当量、よ
り好ましくは0.95〜1.2当量用い、塩基の存在下で反応
を行うことができる。塩基としては３級アルキルアミ
ン、ピリジン類又は無機塩基など、若しくはそれらを組
み合わせたものを用いることができるが、具体的にはト
リエチルアミン、DABCO（1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オ
クタン）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン等を0.8〜20当
量、より好ましくは1.0〜3当量用いることが好ましい。
反応は、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N,N-
ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド等の不活性溶媒中で-50〜200℃、好ましくは-10〜100
℃で行うことができる。
基、2-メチルベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,6-トリ
メチルベンゼンスルホニルオキシ基である場合には、対
応するアリールスルホニルクロリドを0.8〜10当量、よ
り好ましくは0.95〜1.2当量用い、塩基の存在下で反応
を行うことができる。塩基としては３級アルキルアミ
ン、ピリジン類又は無機塩基など、若しくはそれらを組
み合わせたものを用いることができるが、具体的にはト
リエチルアミン、DABCO（1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オ
クタン）、4-(ジメチルアミノ)ピリジン等を0.8〜20当
量、より好ましくは1.0〜3当量用いることが好ましい。
反応は、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、N,N-
ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド等の不活性溶媒中で-50〜200℃、好ましくは-10〜100
℃で行うことができる。
【００３９】一般式(II)で表されるピリミジン誘導体と
一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導体とを反応さ
せることにより、ピリミジン誘導体(I)を製造すること
ができる。上記ピリミジン誘導体に対して0.5〜10当
量、好ましくは0.9〜1.5当量の上記ベンジルアミン誘導
体を用い、0.5〜10当量、好ましくは0.9〜5当量の塩基
の存在下で反応を行うことができる。使用できる塩基と
しては、例えば、３級アルキルアミンや無機塩基などが
挙げられるが、トリエチルアミン、DABCO（1,4-ジアザ
ビシクロ[2,2,2]オクタン）、N,N-ジイソプロピルエチ
ルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ
ン）、DBN（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ
ン）、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、リン酸２カリウム、リン酸２ナトリウム、炭酸セシ
ウム等などが好ましい。反応は、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エ
タノール、プロパノール、２-プロパノール、水、又は
これらの混合溶媒中で、-50〜200℃、好ましくは-10〜1
00℃の温度範囲で行うことができる。一般式(III)で表
される化合物をカルボン酸エステル又はリン酸エステル
とした後に一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導体
と反応させてもよい。
一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導体とを反応さ
せることにより、ピリミジン誘導体(I)を製造すること
ができる。上記ピリミジン誘導体に対して0.5〜10当
量、好ましくは0.9〜1.5当量の上記ベンジルアミン誘導
体を用い、0.5〜10当量、好ましくは0.9〜5当量の塩基
の存在下で反応を行うことができる。使用できる塩基と
しては、例えば、３級アルキルアミンや無機塩基などが
挙げられるが、トリエチルアミン、DABCO（1,4-ジアザ
ビシクロ[2,2,2]オクタン）、N,N-ジイソプロピルエチ
ルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ
ン）、DBN（1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エ
ン）、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、リン酸２カリウム、リン酸２ナトリウム、炭酸セシ
ウム等などが好ましい。反応は、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、アセトン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エ
タノール、プロパノール、２-プロパノール、水、又は
これらの混合溶媒中で、-50〜200℃、好ましくは-10〜1
00℃の温度範囲で行うことができる。一般式(III)で表
される化合物をカルボン酸エステル又はリン酸エステル
とした後に一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導体
と反応させてもよい。
【００４０】一般式(IV)で表されるベンジルアミン誘導
体は、例えば、J. Org. Chem., 26巻,9223ページ(1997
年)に記載されているような方法で合成できるベンズア
ルデヒド誘導体に対して、特開平1-186848号公報に記載
されているような方法で還元アミノ化を行うことにより
合成できる。一般的には、ベンズアルデヒド誘導体に対
して0.9〜100当量、より好ましくは1〜5当量のアンモニ
アを用い、1〜100 kg/cm 2の水素圧、より好ましくは 3
〜20 kg/cm2の水素圧下で、ラネーNi、スポンジメタル
（スポンジ Ni触媒）を基質に対して 0.01〜100 wt%程
度、より好ましくは1から20 wt% 程度用いて還元アミノ
化反応を行うことができる。還元アミノ化反応に用いる
ことができる溶媒としては、例えば、メタノール、エタ
ノール、２-プロパノール、テトラヒドロフラン、トル
エン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン、水、また
はこれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温
度は -10〜200℃、好ましくは 10〜120℃で行うことが
できる。なお、ベンズアルデヒド誘導体および上記ベン
ジルアミン誘導体は蒸留またはシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの常法により精製可能であるが、この
ような精製操作を省略することもできる。また、上記の
ような条件で得られたベンジルアミン誘導体(IV)は、塩
酸塩、ギ酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、硫酸塩、炭酸塩等に導くことにより結晶化によ
る精製が可能であるが、工程Ｂにおいては遊離形態のベ
ンジルアミン誘導体のほか、上述したような酸付加塩を
用いることもできる。
体は、例えば、J. Org. Chem., 26巻,9223ページ(1997
年)に記載されているような方法で合成できるベンズア
ルデヒド誘導体に対して、特開平1-186848号公報に記載
されているような方法で還元アミノ化を行うことにより
合成できる。一般的には、ベンズアルデヒド誘導体に対
して0.9〜100当量、より好ましくは1〜5当量のアンモニ
アを用い、1〜100 kg/cm 2の水素圧、より好ましくは 3
〜20 kg/cm2の水素圧下で、ラネーNi、スポンジメタル
（スポンジ Ni触媒）を基質に対して 0.01〜100 wt%程
度、より好ましくは1から20 wt% 程度用いて還元アミノ
化反応を行うことができる。還元アミノ化反応に用いる
ことができる溶媒としては、例えば、メタノール、エタ
ノール、２-プロパノール、テトラヒドロフラン、トル
エン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン、水、また
はこれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温
度は -10〜200℃、好ましくは 10〜120℃で行うことが
できる。なお、ベンズアルデヒド誘導体および上記ベン
ジルアミン誘導体は蒸留またはシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーなどの常法により精製可能であるが、この
ような精製操作を省略することもできる。また、上記の
ような条件で得られたベンジルアミン誘導体(IV)は、塩
酸塩、ギ酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、硫酸塩、炭酸塩等に導くことにより結晶化によ
る精製が可能であるが、工程Ｂにおいては遊離形態のベ
ンジルアミン誘導体のほか、上述したような酸付加塩を
用いることもできる。
【００４１】さらに、一般式(I)で表されるピリミジン
誘導体を環化し、環化後、必要に応じて２位の官能基を
変換することにより、一般式(VI)で表される化合物を製
造することができる。
誘導体を環化し、環化後、必要に応じて２位の官能基を
変換することにより、一般式(VI)で表される化合物を製
造することができる。
【化１３】 （式中の記号は上記と同義である）
【００４２】一般式(I)で表される化合物に0.5〜20当
量、好ましくは１〜10当量の炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムハイドロオキシド等の塩基水溶液を作用させること
により、環化体が得られる。この反応は、メタノール、
プロパノール、エタノール、メトキシエタノール、テト
ラヒドロフラン等の極性が高い溶媒と上記の塩基水溶液
との混合溶媒中で、例えば-50〜200℃、好ましくは-10
〜100℃程度で行うことができる。
量、好ましくは１〜10当量の炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ベンジルトリメチルアンモニ
ウムハイドロオキシド等の塩基水溶液を作用させること
により、環化体が得られる。この反応は、メタノール、
プロパノール、エタノール、メトキシエタノール、テト
ラヒドロフラン等の極性が高い溶媒と上記の塩基水溶液
との混合溶媒中で、例えば-50〜200℃、好ましくは-10
〜100℃程度で行うことができる。
【００４３】環化体を得た後、必要に応じてプリン誘導
体(VI)の２位の官能基変換を行うことにより対応の置換
基に変換された式(VI)のプリン誘導体を製造することが
できる。例えば、アルキルオキシ基の場合には、アルキ
ルオキシ基を水酸基に変換してから塩素原子に変換する
ことができる。アルキルオキシ基を水酸基、塩素原子に
変換する方法としては、例えば、J. Chem. Soc., 3345
ページ (1961年)に記載されているようなヨウ化ナトリ
ウム-酢酸条件下で脱アルキル化してヒドロキシ基とし
た後、オキシ塩化リン/ジエチルアニリン等条件で塩素
化する方法を採用することができる。脱アルキルは、ヨ
ウ化ナトリウムを0.8〜100当量、好ましくは3〜20当量
程度用い、反応温度を-50〜200℃、好ましくは-10〜130
℃として行うことができる。塩素化の場合、オキシ塩化
リン、ジエチルアニリンは0.8〜20当量、好ましくは１
〜10当量用い、反応温度は-50〜200℃、好ましくは-10
〜150℃で行うことができる。
体(VI)の２位の官能基変換を行うことにより対応の置換
基に変換された式(VI)のプリン誘導体を製造することが
できる。例えば、アルキルオキシ基の場合には、アルキ
ルオキシ基を水酸基に変換してから塩素原子に変換する
ことができる。アルキルオキシ基を水酸基、塩素原子に
変換する方法としては、例えば、J. Chem. Soc., 3345
ページ (1961年)に記載されているようなヨウ化ナトリ
ウム-酢酸条件下で脱アルキル化してヒドロキシ基とし
た後、オキシ塩化リン/ジエチルアニリン等条件で塩素
化する方法を採用することができる。脱アルキルは、ヨ
ウ化ナトリウムを0.8〜100当量、好ましくは3〜20当量
程度用い、反応温度を-50〜200℃、好ましくは-10〜130
℃として行うことができる。塩素化の場合、オキシ塩化
リン、ジエチルアニリンは0.8〜20当量、好ましくは１
〜10当量用い、反応温度は-50〜200℃、好ましくは-10
〜150℃で行うことができる。
【００４４】また、プリン誘導体(VI)の２位の置換基が
アルキルチオ基である場合は、アルキルチオ基をアルキ
ルスルフェニル基、アルキルスルホニル基に変換するこ
とができる。アルキルチオ基からアルキルスルフェニル
基又はアルキルスルホニル基へ官能基変換を行う方法と
しては、例えば、酸化剤、例えば過マンガン酸カリウ
ム、過酸化水素、過酸化水素/タングステン酸塩、過ホ
ウ酸ナトリウム、Oxone（Dupont 社製）等を0.8〜20当
量、好ましくは１〜10当量用いる方法を採用することが
できる。この酸化反応は、酢酸、塩化メチレン、水、ト
ルエン、メタノール、エタノール、２-プロパノール、
又はこれらの混合溶媒中で-50〜200℃、好ましくは-10
〜100℃で行うことができる。
アルキルチオ基である場合は、アルキルチオ基をアルキ
ルスルフェニル基、アルキルスルホニル基に変換するこ
とができる。アルキルチオ基からアルキルスルフェニル
基又はアルキルスルホニル基へ官能基変換を行う方法と
しては、例えば、酸化剤、例えば過マンガン酸カリウ
ム、過酸化水素、過酸化水素/タングステン酸塩、過ホ
ウ酸ナトリウム、Oxone（Dupont 社製）等を0.8〜20当
量、好ましくは１〜10当量用いる方法を採用することが
できる。この酸化反応は、酢酸、塩化メチレン、水、ト
ルエン、メタノール、エタノール、２-プロパノール、
又はこれらの混合溶媒中で-50〜200℃、好ましくは-10
〜100℃で行うことができる。
【００４５】一般式(VI)で表されるプリン誘導体に一般
式(VII):HQ-(CH2)n-B（式中、Q、B、及びnは上記のとお
りである）で表される化合物を反応させることより、一
般式(V)で表されるプリン誘導体を製造することができ
る。一般的には、一般式(VI)で表されるプリン誘導体に
対して0.5〜20等量、好ましくは１〜10等量の一般式(VI
I)で表される化合物を反応させればよい。好ましくは、
一般式(VII)で表される化合物を反応系中で塩基により
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等とした後、一
般式(VI)で表される化合物と反応させることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム
-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等を用いることが
でき、一般式(VI)で表される化合物に対して0.5〜20当
量、好ましくは0.8〜5当量用いることができる。この反
応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、N,N-ジメチルイミダゾリノン、又はこれらの混合溶
媒中で -50〜200℃、好ましくは-10〜100℃で行うこと
ができる。
式(VII):HQ-(CH2)n-B（式中、Q、B、及びnは上記のとお
りである）で表される化合物を反応させることより、一
般式(V)で表されるプリン誘導体を製造することができ
る。一般的には、一般式(VI)で表されるプリン誘導体に
対して0.5〜20等量、好ましくは１〜10等量の一般式(VI
I)で表される化合物を反応させればよい。好ましくは、
一般式(VII)で表される化合物を反応系中で塩基により
ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等とした後、一
般式(VI)で表される化合物と反応させることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウム
-t-ブトキシド、カリウム-t-ブトキシド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等を用いることが
でき、一般式(VI)で表される化合物に対して0.5〜20当
量、好ましくは0.8〜5当量用いることができる。この反
応は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、N,N-ジメチルイミダゾリノン、又はこれらの混合溶
媒中で -50〜200℃、好ましくは-10〜100℃で行うこと
ができる。
【００４６】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 製造例１：5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メ
チルチオピリミジン アセト酢酸エチル20.0g (154mmol)の酢酸 25ml溶液に氷
冷下亜硝酸ナトリウム 10.4g (151mmol)の水 25ml溶液
を滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応液に飽和食
塩水 50mlを添加し、酢酸エチル 25mlで 2回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、得られた2-ヒドロキシイ
ミノ-3-オキソブタン酸=エチルの酢酸エチル溶液をこの
まま次工程に用いた。なお、構造確認分析のため、酢酸
エチル抽出液の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製したサンプルの 1H-NMRデータを記す。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.4
3 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 9.50 (br, 1H)
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 製造例１：5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メ
チルチオピリミジン アセト酢酸エチル20.0g (154mmol)の酢酸 25ml溶液に氷
冷下亜硝酸ナトリウム 10.4g (151mmol)の水 25ml溶液
を滴下した。室温で2時間攪拌した後、反応液に飽和食
塩水 50mlを添加し、酢酸エチル 25mlで 2回抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、得られた2-ヒドロキシイ
ミノ-3-オキソブタン酸=エチルの酢酸エチル溶液をこの
まま次工程に用いた。なお、構造確認分析のため、酢酸
エチル抽出液の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製したサンプルの 1H-NMRデータを記す。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.36 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 2.4
3 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 9.50 (br, 1H)
【００４７】上記の溶液に無水酢酸 45mlを添加した
後、窒素雰囲気下 5% Pd/C (50%含水) 2.5gを加えた。
水素ガス雰囲気下、40℃にて 4時間攪拌し、反応終了
後、酢酸エチル 30mlで洗い込みながら窒素雰囲気下セ
ライト濾過後、得られた2-アセタミド-3-オキソブタン
酸=エチルの酢酸エチル溶液をこのまま次工程に用い
た。なお、構造確認分析のため、酢酸エチル抽出液の一
部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した
サンプルの 1H-NMR データを記す。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.0
4 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz),
5.25 (d, J = 6.5 Hz), 6.64 (br, 1H)
後、窒素雰囲気下 5% Pd/C (50%含水) 2.5gを加えた。
水素ガス雰囲気下、40℃にて 4時間攪拌し、反応終了
後、酢酸エチル 30mlで洗い込みながら窒素雰囲気下セ
ライト濾過後、得られた2-アセタミド-3-オキソブタン
酸=エチルの酢酸エチル溶液をこのまま次工程に用い
た。なお、構造確認分析のため、酢酸エチル抽出液の一
部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した
サンプルの 1H-NMR データを記す。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.0
4 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz),
5.25 (d, J = 6.5 Hz), 6.64 (br, 1H)
【００４８】氷冷下、上記の溶液を 25%水酸化ナトリウ
ム水溶液150mlで中和した後、硫酸 メチルイソチオ尿素
21.4g (76.9mmol)および 25%水酸化ナトリウム水溶液4
9ml (308mmol)を順次添加し、室温まで昇温して 6時間
攪拌した。反応液を分液し、分取した下層（水層）に酢
酸 10mlを滴下して結晶を析出させた。 6時間攪拌した
後、結晶をろ過し、メタノール/水＝25ml/75mlの混合溶
媒にて懸濁洗浄後、減圧下乾燥することより、表記の化
合物 20.2gを白色結晶として得た（アセト酢酸エチルか
ら３工程収率 61.6%）。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm：1.98 (s, 3H), 2.05 (s, 3H),
2.50 (s, 3H), 9.08 (s, 1H) IR (KBr) 3399, 1682, 1589, 1541, 1473, 1389, 1292,
1269 cm-1
ム水溶液150mlで中和した後、硫酸 メチルイソチオ尿素
21.4g (76.9mmol)および 25%水酸化ナトリウム水溶液4
9ml (308mmol)を順次添加し、室温まで昇温して 6時間
攪拌した。反応液を分液し、分取した下層（水層）に酢
酸 10mlを滴下して結晶を析出させた。 6時間攪拌した
後、結晶をろ過し、メタノール/水＝25ml/75mlの混合溶
媒にて懸濁洗浄後、減圧下乾燥することより、表記の化
合物 20.2gを白色結晶として得た（アセト酢酸エチルか
ら３工程収率 61.6%）。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm：1.98 (s, 3H), 2.05 (s, 3H),
2.50 (s, 3H), 9.08 (s, 1H) IR (KBr) 3399, 1682, 1589, 1541, 1473, 1389, 1292,
1269 cm-1
【００４９】製造例２：塩酸 3-シクロペンチルオキシ-
4-メトキシベンジルアミン イソバニリン 200g (1.31mol)のN,N-ジメチルホルムア
ミド600mL溶液に、炭酸カリウム 272.5g (1.97mol)を加
え、55〜60℃に昇温後、同温度を保ちながらシクロペン
チルブロマイド 293.6g (1.97mol)を30分以上かけて徐
々に滴下した。55〜60℃にて11時間攪拌した後、20〜25
℃に冷却した。不溶物をろ過し、濾物をトルエン800mL
にて振り掛け洗浄後、ろ液に水800mLを添加し分液し
た。水層をトルエン400mLで再抽出し、有機層を合わせ
て、1規定水酸化ナトリウム水溶液 600mLで洗浄し、有
機層を水800mLで２回洗浄した。有機層を約 580 mLまで
減圧濃縮し、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベン
ズアルデヒドのトルエン溶液を得た。これ以上精製する
ことなく次の還元アミノ化反応に供することとした。構
造確認用分析のため、トルエン溶液の一部について蒸留
精製を行った（沸点 159.0-160.5℃/3mmHg）。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm：1.56〜1.70(m, 2H)、1.76〜2.
05(m, 6H)、3.93(s, 3H)、4.80〜4.90(m, 1H)、6.96(d,
1H, J=7.3Hz)、7.40〜7.44(m, 2H)、9.84(s, 1H)
4-メトキシベンジルアミン イソバニリン 200g (1.31mol)のN,N-ジメチルホルムア
ミド600mL溶液に、炭酸カリウム 272.5g (1.97mol)を加
え、55〜60℃に昇温後、同温度を保ちながらシクロペン
チルブロマイド 293.6g (1.97mol)を30分以上かけて徐
々に滴下した。55〜60℃にて11時間攪拌した後、20〜25
℃に冷却した。不溶物をろ過し、濾物をトルエン800mL
にて振り掛け洗浄後、ろ液に水800mLを添加し分液し
た。水層をトルエン400mLで再抽出し、有機層を合わせ
て、1規定水酸化ナトリウム水溶液 600mLで洗浄し、有
機層を水800mLで２回洗浄した。有機層を約 580 mLまで
減圧濃縮し、3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベン
ズアルデヒドのトルエン溶液を得た。これ以上精製する
ことなく次の還元アミノ化反応に供することとした。構
造確認用分析のため、トルエン溶液の一部について蒸留
精製を行った（沸点 159.0-160.5℃/3mmHg）。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm：1.56〜1.70(m, 2H)、1.76〜2.
05(m, 6H)、3.93(s, 3H)、4.80〜4.90(m, 1H)、6.96(d,
1H, J=7.3Hz)、7.40〜7.44(m, 2H)、9.84(s, 1H)
【００５０】スポンジメタル（スポンジ Ni 触媒）4.5g
（日興リカ社製, グレード名：R-205,50%含水品）を水1
0mLで3回、メタノール10mLで４回洗浄した。オートクレ
ーブ中にこの Ni 触媒と上記の(3-シクロペンチルオキ
シ-4-メトキシ)ベンズアルデヒドのトルエン溶液89.3mL
（204.3mmol：イソバニリンのモル数換算)、5.68M アン
モニアーメタノール溶液 89.9mL(510.8mmol)、メタノー
ル180mLを加えた。水素雰囲気下（水素圧力約 5.0kg/cm
2）、80℃で7時間攪拌した。20〜25℃まで冷却後、不溶
物をセライトろ過した。トルエン135mLで濾物を振り掛
け洗浄後、減圧下溶媒を留去し、約160mLのトルエン溶
液とした。不溶物をろ過後、濾物をトルエン約 200 ml
にて洗浄し、メタノール45mLを添加した。8〜20℃に保
ちながら4規定塩化水素/酢酸エチル溶液 76.6mL(306.5m
mol)を徐々に滴下し、15〜25℃で30分攪拌後、結晶をろ
取した。ろ取した結晶をトルエン150mLで洗浄後、50℃
で5時間減圧乾燥することにより塩酸 3-シクロペンチル
オキシ-4-メトキシベンジルアミン 45.4gを得た（イソ
バニリンから２工程収率 86 %）。1 H-NMR (DMSO-d6)δ1.48〜1.78(m, 6H)、1.83〜1.98(m,
2H)、3.74(s, 3H)、3.92(s, 2H)、4.73〜4.80(m, 1
H)、6.93〜6.99(m, 2H)、7.14(s, 1H)、8.32(brs, 1H) 融点 243.0-243.5℃
（日興リカ社製, グレード名：R-205,50%含水品）を水1
0mLで3回、メタノール10mLで４回洗浄した。オートクレ
ーブ中にこの Ni 触媒と上記の(3-シクロペンチルオキ
シ-4-メトキシ)ベンズアルデヒドのトルエン溶液89.3mL
（204.3mmol：イソバニリンのモル数換算)、5.68M アン
モニアーメタノール溶液 89.9mL(510.8mmol)、メタノー
ル180mLを加えた。水素雰囲気下（水素圧力約 5.0kg/cm
2）、80℃で7時間攪拌した。20〜25℃まで冷却後、不溶
物をセライトろ過した。トルエン135mLで濾物を振り掛
け洗浄後、減圧下溶媒を留去し、約160mLのトルエン溶
液とした。不溶物をろ過後、濾物をトルエン約 200 ml
にて洗浄し、メタノール45mLを添加した。8〜20℃に保
ちながら4規定塩化水素/酢酸エチル溶液 76.6mL(306.5m
mol)を徐々に滴下し、15〜25℃で30分攪拌後、結晶をろ
取した。ろ取した結晶をトルエン150mLで洗浄後、50℃
で5時間減圧乾燥することにより塩酸 3-シクロペンチル
オキシ-4-メトキシベンジルアミン 45.4gを得た（イソ
バニリンから２工程収率 86 %）。1 H-NMR (DMSO-d6)δ1.48〜1.78(m, 6H)、1.83〜1.98(m,
2H)、3.74(s, 3H)、3.92(s, 2H)、4.73〜4.80(m, 1
H)、6.93〜6.99(m, 2H)、7.14(s, 1H)、8.32(brs, 1H) 融点 243.0-243.5℃
【００５１】実施例１：5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-
メチル-2-メチルオキシピリミジン硫酸 O-メチルイソ尿
素 3.47g (14.1mmol)の水 60ml溶液に、攪拌下に水酸化
カルシウム 3.13g (42.3mmol)を添加した後、2-アセタ
ミド-3-オキソブタン酸=エチル4.40g (23.5mmol)のエタ
ノール 100ml溶液を滴下し、室温にて 12時間攪拌し
た。反応終了後、１規定塩酸水溶液で中和し、減圧下濃
縮した。これにメタノールを添加した後、上澄み液を減
圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン/メタノール＝90/10）にて精
製し、表記の化合物3.00gを白色結晶として得た（収率
65%）。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm：1.96 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 8.94 (s, 1H) IR (KBr) 1686, 1609, 1589, 1547, 1327 cm-1
メチル-2-メチルオキシピリミジン硫酸 O-メチルイソ尿
素 3.47g (14.1mmol)の水 60ml溶液に、攪拌下に水酸化
カルシウム 3.13g (42.3mmol)を添加した後、2-アセタ
ミド-3-オキソブタン酸=エチル4.40g (23.5mmol)のエタ
ノール 100ml溶液を滴下し、室温にて 12時間攪拌し
た。反応終了後、１規定塩酸水溶液で中和し、減圧下濃
縮した。これにメタノールを添加した後、上澄み液を減
圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン/メタノール＝90/10）にて精
製し、表記の化合物3.00gを白色結晶として得た（収率
65%）。1 H-NMR (DMSO-d6)δppm：1.96 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 8.94 (s, 1H) IR (KBr) 1686, 1609, 1589, 1547, 1327 cm-1
【００５２】実施例２：5-アセタミド-4-クロロ-6-メチ
ル-2-メチルオキシピリミジン 塩化ベンジル 0.69ml (5.94mmol) にアセトニトリル10m
l、トリエチルアミン 0.84ml (6.03mmol)を加え、 6時
間加熱還流し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ドを調製した。 氷冷下トリエチルアミン 0.66ml (4.74
mmol)、5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチル
オキシピリミジン 900mg (4.56mmol)およびオキシ塩化
リン 1.71ml (18.2mmol)を順次添加し、室温まで昇温し
た後、 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込んだ
後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチ
ル＝35/65)にて精製し、表記の化合物 531mgを白色結晶
として得た（収率 54%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.21 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),
3.98 (s, 3H), 7.38 (s,1H) IR (KBr) 1671, 1520, 1485, 1381, 1067 cm-1
ル-2-メチルオキシピリミジン 塩化ベンジル 0.69ml (5.94mmol) にアセトニトリル10m
l、トリエチルアミン 0.84ml (6.03mmol)を加え、 6時
間加熱還流し、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ドを調製した。 氷冷下トリエチルアミン 0.66ml (4.74
mmol)、5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチル
オキシピリミジン 900mg (4.56mmol)およびオキシ塩化
リン 1.71ml (18.2mmol)を順次添加し、室温まで昇温し
た後、 12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込んだ
後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、塩化メ
チレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチ
ル＝35/65)にて精製し、表記の化合物 531mgを白色結晶
として得た（収率 54%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.21 (s, 3H), 2.40 (s, 3H),
3.98 (s, 3H), 7.38 (s,1H) IR (KBr) 1671, 1520, 1485, 1381, 1067 cm-1
【００５３】実施例３：5-アセタミド-4-[(3-シクロペ
ンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2
-メチルオキシピリミジン 5-アセタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルオキシピリ
ミジン200mg (0.927mmol)および 塩酸 3-シクロペンチ
ルオキシ-4-メトキシベンジルアミン 267mg (1.21mmol)
の塩化メチレン 2.3ml懸濁溶液に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液 2.3ml (2.32mmol)を加えて室温にて 30時間
攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル＝20/80→酢酸エチ
ル)にて精製し、表記の化合物 215mgを白色アモルファ
スとして得た（収率 58%）。
ンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2
-メチルオキシピリミジン 5-アセタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルオキシピリ
ミジン200mg (0.927mmol)および 塩酸 3-シクロペンチ
ルオキシ-4-メトキシベンジルアミン 267mg (1.21mmol)
の塩化メチレン 2.3ml懸濁溶液に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液 2.3ml (2.32mmol)を加えて室温にて 30時間
攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル＝20/80→酢酸エチ
ル)にて精製し、表記の化合物 215mgを白色アモルファ
スとして得た（収率 58%）。
【００５４】1H-NMR (CDCl3)：CDCl3中この化合物は２
種の異性体混合物（約 1対 2）として存在していた。 主異性体 δppm：1.49-1.92 (m, 8H), 2.16 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 3.82 (s,3H), 3.90 (s, 3H), 4.55 (d,
2H, J = 5.4 Hz), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.37-5.41 (m,
1H), 6.81-6.85 (m, 3H) 副異性体 δppm：1.49-1.92 (m, 8H), 2.07 (s, 3H),
2.25 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.95 (s, 3H), 4.55 (d,
2H, J = 5.4 Hz), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.57-5.61 (m,
1H), 6.78-6.86 (m, 3H) IR (KBr) 2957, 1672, 1597, 1512, 1466, 1375, 1352,
1262 cm-1
種の異性体混合物（約 1対 2）として存在していた。 主異性体 δppm：1.49-1.92 (m, 8H), 2.16 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 3.82 (s,3H), 3.90 (s, 3H), 4.55 (d,
2H, J = 5.4 Hz), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.37-5.41 (m,
1H), 6.81-6.85 (m, 3H) 副異性体 δppm：1.49-1.92 (m, 8H), 2.07 (s, 3H),
2.25 (s, 3H), 3.83 (s,3H), 3.95 (s, 3H), 4.55 (d,
2H, J = 5.4 Hz), 4.71-4.78 (m, 1H), 5.57-5.61 (m,
1H), 6.78-6.86 (m, 3H) IR (KBr) 2957, 1672, 1597, 1512, 1466, 1375, 1352,
1262 cm-1
【００５５】実施例４：5-アセタミド-4-クロロ-6-メチ
ル-2-メチルチオピリミジン ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド 9.62g (42.3
mmol) のアセトニトリル65ml 縣濁液に、氷冷下トリエ
チルアミン 4.5ml (32.2mmol) 、オキシ塩化リン12.1ml
(129.8mmol)および 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチ
ル-2-メチルチオピリミジン 6.50g (30.5mmol) を添加
した。室温にて 3 時間攪拌後、水 65mlを添加した。反
応液を2規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去することにより得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸
エチル＝ 1/1）で精製し、表記の化合物 2.51gを白色結
晶として得た（収率 36%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H),
2.54 (s, 3H), 7.25 (br,1H) IR (KBr) 3194, 3009, 1651, 1373, 1248, 850 cm-1
ル-2-メチルチオピリミジン ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド 9.62g (42.3
mmol) のアセトニトリル65ml 縣濁液に、氷冷下トリエ
チルアミン 4.5ml (32.2mmol) 、オキシ塩化リン12.1ml
(129.8mmol)および 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチ
ル-2-メチルチオピリミジン 6.50g (30.5mmol) を添加
した。室温にて 3 時間攪拌後、水 65mlを添加した。反
応液を2規定水酸化ナトリウム水溶液にて中和後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧下留去することにより得られた残さをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸
エチル＝ 1/1）で精製し、表記の化合物 2.51gを白色結
晶として得た（収率 36%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.22 (s, 3H), 2.41 (s, 3H),
2.54 (s, 3H), 7.25 (br,1H) IR (KBr) 3194, 3009, 1651, 1373, 1248, 850 cm-1
【００５６】実施例５：5-アセタミド-6-メチル-2-メチ
ルチオ-4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミ
ジン 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチルチオピ
リミジン 9.1g (42.7mmol) および p-トルエンスルホニ
ルクロリド 7.97g (41.8mmol) の塩化メチレン 70ml 縣
濁液に、室温下トリエチルアミン 9.9ml (70.4mmol) を
滴下した。室温にて 4時間 30 分攪拌後飽和重曹水 30m
l を加え、激しく攪拌した後有機層を分取した。有機層
を 10% クエン酸水溶液 30ml、水 30ml にて洗浄後、減
圧下溶媒を留去した。得られた残さに n-ヘプタン 100m
l、酢酸エチル 100ml を加え加熱還流した後、放冷し
た。析出した結晶をろ過し n-ヘプタンで洗浄後、減圧
下乾燥することより、表記の化合物 10.5gを白色結晶と
して得た（収率 67%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),
2.40 (s, 3H), 2.46 (s,3H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4H
z), 7.99 (d, 2H, J = 8.4Hz) IR (KBr) 3427, 3057, 1601, 1332, 1105 cm-1
ルチオ-4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミ
ジン 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチルチオピ
リミジン 9.1g (42.7mmol) および p-トルエンスルホニ
ルクロリド 7.97g (41.8mmol) の塩化メチレン 70ml 縣
濁液に、室温下トリエチルアミン 9.9ml (70.4mmol) を
滴下した。室温にて 4時間 30 分攪拌後飽和重曹水 30m
l を加え、激しく攪拌した後有機層を分取した。有機層
を 10% クエン酸水溶液 30ml、水 30ml にて洗浄後、減
圧下溶媒を留去した。得られた残さに n-ヘプタン 100m
l、酢酸エチル 100ml を加え加熱還流した後、放冷し
た。析出した結晶をろ過し n-ヘプタンで洗浄後、減圧
下乾燥することより、表記の化合物 10.5gを白色結晶と
して得た（収率 67%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.22 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),
2.40 (s, 3H), 2.46 (s,3H), 7.36 (d, 2H, J = 8.4H
z), 7.99 (d, 2H, J = 8.4Hz) IR (KBr) 3427, 3057, 1601, 1332, 1105 cm-1
【００５７】実施例6：5-アセタミド-6-メチル-2-メチ
ルチオ-4-(2,4,6-トリメチルベンゼン)スルホニルオキ
シピリミジン 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチルチオピ
リミジン 5.0g (23.5mmol) およびメシチレンスルホニ
ルクロリド 4.92g (22.5mmol) の塩化メチレン 25ml 縣
濁液に、室温下トリエチルアミン 4.6ml (32.9mmol) を
滴下した。室温にて１日間攪拌後、飽和重曹水 30ml を
加え、激しく攪拌した後有機層を分取した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリ
カゲカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン / メタ
ノール = 10 / 1)で精製し、表記の化合物 8.0g を白色
結晶として得た（収率 86%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),
2.32 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 2.62 (s, 6H), 6.82 (s,
2H), 7.14 (br, 1H)
ルチオ-4-(2,4,6-トリメチルベンゼン)スルホニルオキ
シピリミジン 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチルチオピ
リミジン 5.0g (23.5mmol) およびメシチレンスルホニ
ルクロリド 4.92g (22.5mmol) の塩化メチレン 25ml 縣
濁液に、室温下トリエチルアミン 4.6ml (32.9mmol) を
滴下した。室温にて１日間攪拌後、飽和重曹水 30ml を
加え、激しく攪拌した後有機層を分取した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリ
カゲカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン / メタ
ノール = 10 / 1)で精製し、表記の化合物 8.0g を白色
結晶として得た（収率 86%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H),
2.32 (s, 3H), 2.39 (s,3H), 2.62 (s, 6H), 6.82 (s,
2H), 7.14 (br, 1H)
【００５８】実施例7：5-アセタミド-6-メチル-2-メチ
ルチオ-4-(2-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミ
ジン 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチルチオピ
リミジン 5.0g (23.5mmol) および o-トルエンスルホニ
ルクロリド（東京化成社より購入、p-トルエンスルホニ
ルクロリドを約23 % 含有）4.29g (22.5mmol) の塩化メ
チレン 25ml 縣濁液に、室温下トリエチルアミン 4.6ml
(32.9mmol) を滴下した。室温にて１日間攪拌後、飽和
重曹水 30ml を加え、激しく攪拌した後有機層を分取し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残さをシリカゲカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル)で精製することより、表記の化合物と5-アセタミ
ド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチルベンゼン)スル
ホニルオキシピリミジンの約7対3の混合物 7.22g を白
色アモルファスとして得た（収率 84%）。表記の化合物
の機器スペクトルデータを示す。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.08 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),
2.40 (s, 3H), 2.73 (s,3H), 7.36 (m, 2H), 7.56 (m,
1H), 7.93 (m, 1H)
ルチオ-4-(2-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミ
ジン 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2-メチルチオピ
リミジン 5.0g (23.5mmol) および o-トルエンスルホニ
ルクロリド（東京化成社より購入、p-トルエンスルホニ
ルクロリドを約23 % 含有）4.29g (22.5mmol) の塩化メ
チレン 25ml 縣濁液に、室温下トリエチルアミン 4.6ml
(32.9mmol) を滴下した。室温にて１日間攪拌後、飽和
重曹水 30ml を加え、激しく攪拌した後有機層を分取し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。残さをシリカゲカラムクロマトグラフィー (酢酸エ
チル)で精製することより、表記の化合物と5-アセタミ
ド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチルベンゼン)スル
ホニルオキシピリミジンの約7対3の混合物 7.22g を白
色アモルファスとして得た（収率 84%）。表記の化合物
の機器スペクトルデータを示す。1 H-NMR (CDCl3)δppm：2.08 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),
2.40 (s, 3H), 2.73 (s,3H), 7.36 (m, 2H), 7.56 (m,
1H), 7.93 (m, 1H)
【００５９】実施例8：5-アセタミド-4-[(3-シクロペン
チルオキシ-4-メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-
メチルチオピリミジン (1)5-アセタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルチオピリ
ミジンからの合成 5-アセタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルチオピリミ
ジン 350mg (1.51mmol)および塩酸 3-シクロペンチルオ
キシ-4-メトキシベンジルアミン 366mg (1.66mmol) の
2-プロパノール 3ml 縣濁液に、トリエチルアミン 0.47
ml (3.32mmol)を添加した。80℃にて 3時間攪拌後、1,4
-ジアザビシクロ [2,2,2] オクタン 101mg(0.91mmol)
を添加し、80℃にて 1.5 時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去後、残さに塩化メチレン 5ml、水 5ml を加え激し
く攪拌した。塩化メチレン層を分取後、減圧下溶媒を留
去した。残さをシリカゲカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチル)で精製し、表記の化合物 597mg を白色アモル
ファスとして得た（収率 95%）。
チルオキシ-4-メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-
メチルチオピリミジン (1)5-アセタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルチオピリ
ミジンからの合成 5-アセタミド-4-クロロ-6-メチル-2-メチルチオピリミ
ジン 350mg (1.51mmol)および塩酸 3-シクロペンチルオ
キシ-4-メトキシベンジルアミン 366mg (1.66mmol) の
2-プロパノール 3ml 縣濁液に、トリエチルアミン 0.47
ml (3.32mmol)を添加した。80℃にて 3時間攪拌後、1,4
-ジアザビシクロ [2,2,2] オクタン 101mg(0.91mmol)
を添加し、80℃にて 1.5 時間攪拌した。減圧下溶媒を
留去後、残さに塩化メチレン 5ml、水 5ml を加え激し
く攪拌した。塩化メチレン層を分取後、減圧下溶媒を留
去した。残さをシリカゲカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチル)で精製し、表記の化合物 597mg を白色アモル
ファスとして得た（収率 95%）。
【００６０】1H-NMR (CDCl3)：CDCl3中（I-2）は２種の
異性体混合物（約 1対 2）として存在していた。 主異性体 δppm：1.60-1.90 (m, 8H), 2.17 (s, 3H),
2.22 (s, 3H), 2.48 (s,3H), 3.8 (s, 3H),4.57 (d, 2
H, J = 5.5 Hz), 4.71-4.76 (m, 1H), 5.33(br, 1H),
6.68 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H) 副異性体 δppm：1.60-1.90 (m, 8H), 1.82 (s, 3H),
2.25 (s, 3H), 2.52 (s,3H), 3.83 (s, 3H),4.57 (d, 2
H, J = 5.5 Hz), 4.71-4.76 (m, 1H), 5.57 (br,1H),
6.29 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H) IR (KBr) 3350, 2959, 1672, 1579, 1296 cm-1
異性体混合物（約 1対 2）として存在していた。 主異性体 δppm：1.60-1.90 (m, 8H), 2.17 (s, 3H),
2.22 (s, 3H), 2.48 (s,3H), 3.8 (s, 3H),4.57 (d, 2
H, J = 5.5 Hz), 4.71-4.76 (m, 1H), 5.33(br, 1H),
6.68 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H) 副異性体 δppm：1.60-1.90 (m, 8H), 1.82 (s, 3H),
2.25 (s, 3H), 2.52 (s,3H), 3.83 (s, 3H),4.57 (d, 2
H, J = 5.5 Hz), 4.71-4.76 (m, 1H), 5.57 (br,1H),
6.29 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H) IR (KBr) 3350, 2959, 1672, 1579, 1296 cm-1
【００６１】(2)5-アセタミド-6-メチル-2-メチルチオ-
4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミジンから
の合成 5-アセタミド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチルベン
ゼン)スルホニルオキシピリミジン 5.0g (13.6mmol) お
よび塩酸 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル
アミン 3.58g (13.9mmol) の 2-プロパノール 50ml 縣
濁液に、炭酸カリウム 5.64g (40.8mmol) を添加し、80
℃にて 6時間攪拌した。なお、反応をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー (TLC) にて追跡したところ（TLC プ
レート；Merck Kieselgel 60 F254、展開溶媒；酢酸エ
チル）、副生成物であるN-[(3-シクロペンチルオキシ-4
-メトキシ)フェニル]メチル-p-トルエンスルホンアミド
が生成していた。減圧下に溶媒を留去後、残さに塩化メ
チレン 100ml、水 50ml を加え激しく攪拌した。塩化メ
チレン層を分取後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリ
カゲカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチ
ル 3/1→酢酸エチル)で精製し、目的物と副生成物を除
去した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残さ
に n-ヘプタン 30ml、酢酸エチル 20ml を加え加熱還流
した後、放冷した。析出した結晶をろ過および n-ヘプ
タンで洗浄後、減圧下乾燥することより、表記の化合物
4.08g を白色結晶として得た（収率 72%）。
4-(4-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミジンから
の合成 5-アセタミド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチルベン
ゼン)スルホニルオキシピリミジン 5.0g (13.6mmol) お
よび塩酸 3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル
アミン 3.58g (13.9mmol) の 2-プロパノール 50ml 縣
濁液に、炭酸カリウム 5.64g (40.8mmol) を添加し、80
℃にて 6時間攪拌した。なお、反応をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー (TLC) にて追跡したところ（TLC プ
レート；Merck Kieselgel 60 F254、展開溶媒；酢酸エ
チル）、副生成物であるN-[(3-シクロペンチルオキシ-4
-メトキシ)フェニル]メチル-p-トルエンスルホンアミド
が生成していた。減圧下に溶媒を留去後、残さに塩化メ
チレン 100ml、水 50ml を加え激しく攪拌した。塩化メ
チレン層を分取後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリ
カゲカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン/酢酸エチ
ル 3/1→酢酸エチル)で精製し、目的物と副生成物を除
去した。減圧下溶媒を留去することにより得られた残さ
に n-ヘプタン 30ml、酢酸エチル 20ml を加え加熱還流
した後、放冷した。析出した結晶をろ過および n-ヘプ
タンで洗浄後、減圧下乾燥することより、表記の化合物
4.08g を白色結晶として得た（収率 72%）。
【００６２】参考例１：9-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-メチルオキシプリ
ン 5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキ
シ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルオキシピリミジ
ン 300mg (0.749mmol)の 2-プロパノール 6ml溶液に１
規定水酸化ナトリウム水溶液 6ml (5.99mmol)を加えた
後、 80℃にて 6時間攪拌した。反応終了後、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表記の化合物 2
86mgを白色アモルファスとして定量的に得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.45-1.60 (m, 2H), 1.75-1.84
(m, 6H), 2.52 (s, 3H),2.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.7
1-6.81 (m, 3H)
メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-メチルオキシプリ
ン 5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキ
シ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルオキシピリミジ
ン 300mg (0.749mmol)の 2-プロパノール 6ml溶液に１
規定水酸化ナトリウム水溶液 6ml (5.99mmol)を加えた
後、 80℃にて 6時間攪拌した。反応終了後、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表記の化合物 2
86mgを白色アモルファスとして定量的に得た。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.45-1.60 (m, 2H), 1.75-1.84
(m, 6H), 2.52 (s, 3H),2.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 4.63-4.66 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.7
1-6.81 (m, 3H)
【００６３】参考例２：9-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル-2-ヒドロキシ-6,8-ジメチルプリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-
ジメチル-2-メチルオキシプリン 90mg (0.235mmol)の酢
酸 0.9ml溶液に、ヨウ化ナトリウム 180mg (1.20mmol)
を加え 70℃にて 4時間攪拌した。減圧下濃縮後、水を
加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水、
引き続き飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下濃縮して得られた残さを塩化メチレン /
エーテル＝ 50/50の混合溶媒から再結晶し、表記の化
合物70mgを白色結晶として得た（収率 81%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.45-1.60 (m, 2H), 1.62-1.85
(m, 6H), 2.43 (s, 3H),2.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
4.60-4.71 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.73-6.83(m, 3H),
14.1 (brs, 1H) IR (KBr) 2957, 1640, 1516, 1262 cm-1
メトキシ)ベンジル-2-ヒドロキシ-6,8-ジメチルプリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-
ジメチル-2-メチルオキシプリン 90mg (0.235mmol)の酢
酸 0.9ml溶液に、ヨウ化ナトリウム 180mg (1.20mmol)
を加え 70℃にて 4時間攪拌した。減圧下濃縮後、水を
加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和重曹水、
引き続き飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧下濃縮して得られた残さを塩化メチレン /
エーテル＝ 50/50の混合溶媒から再結晶し、表記の化
合物70mgを白色結晶として得た（収率 81%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.45-1.60 (m, 2H), 1.62-1.85
(m, 6H), 2.43 (s, 3H),2.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
4.60-4.71 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.73-6.83(m, 3H),
14.1 (brs, 1H) IR (KBr) 2957, 1640, 1516, 1262 cm-1
【００６４】参考例３：2-クロロ-9-(3-シクロペンチル
オキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチルプリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2-ヒ
ドロキシ-6,8-ジメチルプリン 80mg (0.217mmol)にオキ
シ塩化リン1.0ml (10.9mmol)を加え、0℃にてジエチル
アニリン 100mg (0.670mmol)を添加した。徐々に 0℃か
ら70℃まで昇温後、70℃で6時間攪拌した。反応液を氷
水に注ぎ込んだ後、塩化メチレンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン / メタノール＝30/1)にて精製し、
表記の化合物 60mgを白色アモルファスとして得た（収
率 72%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.59-1.63 (m, 2H), 1.76-1.90
(m, 6H), 2.58 (s, 3H),2.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
4.64-4.68 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.70 (dd,1H, J =
8.2, 2.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz),6.88 (d, 1
H, J = 2.0 Hz)
オキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチルプリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2-ヒ
ドロキシ-6,8-ジメチルプリン 80mg (0.217mmol)にオキ
シ塩化リン1.0ml (10.9mmol)を加え、0℃にてジエチル
アニリン 100mg (0.670mmol)を添加した。徐々に 0℃か
ら70℃まで昇温後、70℃で6時間攪拌した。反応液を氷
水に注ぎ込んだ後、塩化メチレンで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン / メタノール＝30/1)にて精製し、
表記の化合物 60mgを白色アモルファスとして得た（収
率 72%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.59-1.63 (m, 2H), 1.76-1.90
(m, 6H), 2.58 (s, 3H),2.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H),
4.64-4.68 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.70 (dd,1H, J =
8.2, 2.0 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 8.2 Hz),6.88 (d, 1
H, J = 2.0 Hz)
【００６５】参考例４：9-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-メチルチオプリン 5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキ
シ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルチオピリミジン
6.04g (14.5mmol)の 2-プロパノール 50ml 溶液に、25
% 水酸化ナトリウム水溶液 9.3ml、水 20ml を添加し
た。80℃にて 3時間攪拌後、減圧下溶媒を約 50mlほど
留去し、塩化メチレン 30mlを加え抽出した。塩化メチ
レン層を 10% クエン酸水溶液 10ml、水 10ml にて洗浄
後、溶媒を留去した。残さにメタノール 50ml を添加
後、減圧下溶媒を約 30mlほど留去し、水80ml を加え結
晶を析出させた。結晶をろ過後、減圧下乾燥することよ
り、表記の化合物 5.45g を白色結晶として得た（収率
94%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.52-1.58 (m, 2H), 1.74-1.90
(m, 6H), 2.50 (s, 3H),2.63 (s, 3H), 2.74 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.7
0-6.80 (m, 3H) IR (KBr) 3425, 2951, 1587, 1514, 1460, 1261 cm-1
メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-メチルチオプリン 5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキ
シ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチルチオピリミジン
6.04g (14.5mmol)の 2-プロパノール 50ml 溶液に、25
% 水酸化ナトリウム水溶液 9.3ml、水 20ml を添加し
た。80℃にて 3時間攪拌後、減圧下溶媒を約 50mlほど
留去し、塩化メチレン 30mlを加え抽出した。塩化メチ
レン層を 10% クエン酸水溶液 10ml、水 10ml にて洗浄
後、溶媒を留去した。残さにメタノール 50ml を添加
後、減圧下溶媒を約 30mlほど留去し、水80ml を加え結
晶を析出させた。結晶をろ過後、減圧下乾燥することよ
り、表記の化合物 5.45g を白色結晶として得た（収率
94%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.52-1.58 (m, 2H), 1.74-1.90
(m, 6H), 2.50 (s, 3H),2.63 (s, 3H), 2.74 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 4.56-4.63 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.7
0-6.80 (m, 3H) IR (KBr) 3425, 2951, 1587, 1514, 1460, 1261 cm-1
【００６６】参考例５：9-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル-2-メタンスルホニル-6,8-ジメチル
プリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-
ジメチル-2-メチルチオプリン 4.0g (10.0mmol)の メタ
ノール 12ml、酢酸 12ml 溶液に、室温下オキソン（DuP
ont 社製）7.4g (12.0 mmol) の水 40ml 溶液を滴下し
た。同温下1日間攪拌後、析出した結晶をろ過した。結
晶を塩化メチレン 20ml、水 10ml の混合溶媒中に添加
し、分液した。減圧下溶媒を留去後、残さに酢酸エチル
10ml、塩化メチレン 5ml、n-ヘプタン 20ml 加え 60℃
にて１時間攪拌後、室温下１時間攪拌した。析出した結
晶をろ過後、減圧下乾燥することにより、表記の化合物
3.91gを淡黄色結晶として得た（収率 91%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.58-1.90 (m, 8H), 2.64 (s, 3
H), 2.91 (s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.65-
4.69 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.69-6.87 (m, 3H) IR (KBr) 3445, 2955, 1604, 1514, 1464, 1261, 1136
cm-1
メトキシ)ベンジル-2-メタンスルホニル-6,8-ジメチル
プリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-
ジメチル-2-メチルチオプリン 4.0g (10.0mmol)の メタ
ノール 12ml、酢酸 12ml 溶液に、室温下オキソン（DuP
ont 社製）7.4g (12.0 mmol) の水 40ml 溶液を滴下し
た。同温下1日間攪拌後、析出した結晶をろ過した。結
晶を塩化メチレン 20ml、水 10ml の混合溶媒中に添加
し、分液した。減圧下溶媒を留去後、残さに酢酸エチル
10ml、塩化メチレン 5ml、n-ヘプタン 20ml 加え 60℃
にて１時間攪拌後、室温下１時間攪拌した。析出した結
晶をろ過後、減圧下乾燥することにより、表記の化合物
3.91gを淡黄色結晶として得た（収率 91%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.58-1.90 (m, 8H), 2.64 (s, 3
H), 2.91 (s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.65-
4.69 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.69-6.87 (m, 3H) IR (KBr) 3445, 2955, 1604, 1514, 1464, 1261, 1136
cm-1
【００６７】参考例６：9-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル-2-メタンスルフェニル-6,8-ジメチ
ルプリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-
ジメチル-2-メチルチオプリン2.0g (5.0mmol)の メタノ
ール 6ml、酢酸 6ml 溶液に、5-6℃にてオキソン（DuPo
nt 社製）1.69g (2.75mmol) の水 7ml 溶液を滴下し
た。同温下１時間攪拌後、塩化メチレンを 30ml 添加し
た。20% 炭酸水素カリウム水溶液を滴下して酢酸を中和
後、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去することにより表記の化合物 1.35g を淡黄色結
晶として得た（収率 65%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.58-1.90 (m, 8H), 2.61 (s, 3
H), 2.89 (s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.65-
4.69 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.68-6.86 (m, 3H)
メトキシ)ベンジル-2-メタンスルフェニル-6,8-ジメチ
ルプリン 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-
ジメチル-2-メチルチオプリン2.0g (5.0mmol)の メタノ
ール 6ml、酢酸 6ml 溶液に、5-6℃にてオキソン（DuPo
nt 社製）1.69g (2.75mmol) の水 7ml 溶液を滴下し
た。同温下１時間攪拌後、塩化メチレンを 30ml 添加し
た。20% 炭酸水素カリウム水溶液を滴下して酢酸を中和
後、分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去することにより表記の化合物 1.35g を淡黄色結
晶として得た（収率 65%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.58-1.90 (m, 8H), 2.61 (s, 3
H), 2.89 (s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.65-
4.69 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.68-6.86 (m, 3H)
【００６８】参考例７：9-(3-シクロペンチルオキシ-4-
メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-[3-(4-ピリジル)-
プロピルオキシ]プリン (1)9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2
-メタンスルホニル-6,8-ジメチルプリンからの合成 水素化ナトリウム 160mg(4.00mmol) のN,N-ジメチルホ
ルムアミド 3ml溶液に、4-ピリジンプロパノール 549mg
(4.00mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド 2ml 溶液を
滴下し、20℃にて 30分攪拌した。反応液を 4 ℃に冷却
後、9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-
2-メタンスルホニル-6,8-ジメチルプリン 1.50g(3.48mm
ol) のN,N-ジメチルホルムアミド 7.5ml 溶液を滴下し
た。室温にて2 時間攪拌後、反応液を 10% 塩化アンモ
ニウム水溶液に注いだ。析出した結晶をろ過後、減圧下
乾燥することにより、表記化合物 1.43gを淡褐色結晶と
して得た（収率 84%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.54-1.81 (m, 8H), 2.15-2.22
(m, 2H), 2.50 (s, 3H),2.73 (m, 3H), 2.86 (t, 2H, J
= 6.9 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.43 (t, 2H, J =6.9 Hz),
4.62-4.64 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.67-6.79 (m, 3
H), 7.16 (d, 2H, J = 6.7 Hz),8.48 (d, 2H, J = 6.7
Hz) IR (KBr) 3427, 2955, 1601, 1516, 1427, 1257, 1105
cm-1
メトキシ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-[3-(4-ピリジル)-
プロピルオキシ]プリン (1)9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2
-メタンスルホニル-6,8-ジメチルプリンからの合成 水素化ナトリウム 160mg(4.00mmol) のN,N-ジメチルホ
ルムアミド 3ml溶液に、4-ピリジンプロパノール 549mg
(4.00mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド 2ml 溶液を
滴下し、20℃にて 30分攪拌した。反応液を 4 ℃に冷却
後、9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-
2-メタンスルホニル-6,8-ジメチルプリン 1.50g(3.48mm
ol) のN,N-ジメチルホルムアミド 7.5ml 溶液を滴下し
た。室温にて2 時間攪拌後、反応液を 10% 塩化アンモ
ニウム水溶液に注いだ。析出した結晶をろ過後、減圧下
乾燥することにより、表記化合物 1.43gを淡褐色結晶と
して得た（収率 84%）。1 H-NMR (CDCl3)δppm：1.54-1.81 (m, 8H), 2.15-2.22
(m, 2H), 2.50 (s, 3H),2.73 (m, 3H), 2.86 (t, 2H, J
= 6.9 Hz), 3.80 (s, 3H), 4.43 (t, 2H, J =6.9 Hz),
4.62-4.64 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 6.67-6.79 (m, 3
H), 7.16 (d, 2H, J = 6.7 Hz),8.48 (d, 2H, J = 6.7
Hz) IR (KBr) 3427, 2955, 1601, 1516, 1427, 1257, 1105
cm-1
【００６９】(2)9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキ
シ)ベンジル-2-メタンスルフェニル-6,8-ジメチルプリ
ンからの合成 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2-メ
タンスルホニル-6,8-ジメチルプリンの代わりに9- (3-
シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2-メタン
スルフェニル-6,8-ジメチルプリンを用いて(1)と同じよ
うに反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製することにより、表記化合物が収率 61% で得
られた。
シ)ベンジル-2-メタンスルフェニル-6,8-ジメチルプリ
ンからの合成 9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2-メ
タンスルホニル-6,8-ジメチルプリンの代わりに9- (3-
シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-2-メタン
スルフェニル-6,8-ジメチルプリンを用いて(1)と同じよ
うに反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製することにより、表記化合物が収率 61% で得
られた。
【００７０】(3)9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキ
シ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-メチルチオプリンからの
合成 水素化ナトリウム 26mg(0.65mmol) のN,N-ジメチルホル
ムアミド 0.5ml溶液に、4-ピリジンプロパノール 89.5m
g(0.65mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド 0.5ml 溶液
を滴下し、室温下 10分攪拌した。反応液を氷冷後、9-
(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-ジ
メチル-2-メチルチオプリン 65mg(0.16mmol) のN,N-ジ
メチルホルムアミド 1ml 溶液を添下し、80℃にて 2時
間攪拌した。反応液に水を加え、トルエン/酢酸エチル
（1/1）溶媒にて抽出した。有機層を水で５回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、表記化合物 38mg を褐色アモルファス状物質として
得た（収率 48%）。
シ)ベンジル-6,8-ジメチル-2-メチルチオプリンからの
合成 水素化ナトリウム 26mg(0.65mmol) のN,N-ジメチルホル
ムアミド 0.5ml溶液に、4-ピリジンプロパノール 89.5m
g(0.65mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド 0.5ml 溶液
を滴下し、室温下 10分攪拌した。反応液を氷冷後、9-
(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ)ベンジル-6,8-ジ
メチル-2-メチルチオプリン 65mg(0.16mmol) のN,N-ジ
メチルホルムアミド 1ml 溶液を添下し、80℃にて 2時
間攪拌した。反応液に水を加え、トルエン/酢酸エチル
（1/1）溶媒にて抽出した。有機層を水で５回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し、表記化合物 38mg を褐色アモルファス状物質として
得た（収率 48%）。
【００７１】
【発明の効果】本発明の一般式(I)及び(II)で表される
ピリミジン誘導体は、医薬や農薬として有用な化合物の
製造用中間体、とくに喘息の治療及び予防薬として有用
な一般式(V)で表される化合物の製造中間体として有用
である。また、本発明の方法によれば、一般式(I)又は
(II)で表されるピリミジン誘導体を用いて、一般式(V)
で表される化合物を効率よく製造することができる。
ピリミジン誘導体は、医薬や農薬として有用な化合物の
製造用中間体、とくに喘息の治療及び予防薬として有用
な一般式(V)で表される化合物の製造中間体として有用
である。また、本発明の方法によれば、一般式(I)又は
(II)で表されるピリミジン誘導体を用いて、一般式(V)
で表される化合物を効率よく製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸沢 孝 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 井之川 晴基 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者 白坂 正 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地 三菱化学株式会社横浜総合研究所内
Claims (11)
- 【請求項１】 下記の一般式(I)： 【化１】 ［式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1〜
Ｃ4のアルキル基を示し、R3は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示し、R4はＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル基又はジフルオロメチル基を示し、R5はテトラヒドロ
フラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロア
ルキル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]
ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を
示し、X1は水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を示
す］で表されるピリミジン誘導体若しくはその塩、又は
それらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 - 【請求項２】 R1及びR2がそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ4のア
ルキル基であり、R3がＣ 1〜Ｃ4のアルキルオキシ基、Ｃ
1〜Ｃ4のアルキルチオ基であり、R4がＣ1〜Ｃ4のアルキ
ル基であり、R5がＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基であり、
X1が水素原子である請求項１に記載のピリミジン誘導体
若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの
溶媒和物。 - 【請求項３】 5-アセタミド-4-[(3-シクロペンチルオ
キシ-4-メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-メチル
オキシピリミジン及び5-アセタミド-4-[(3-シクロペン
チルオキシ-4-メトキシ)ベンジル]アミノ-6-メチル-2-
メチルチオピリミジンからなる群から選ばれるピリミジ
ン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは
それらの溶媒和物。 - 【請求項４】 下記の一般式(II)： 【化２】 ［式中、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1〜
Ｃ4のアルキル基を示し、R8は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示し、Zはハロゲン原子、置
換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルスルホニ
ルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のア
リールスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよい
Ｃ1〜Ｃ10のジアルキルオキシホスホリルオキシ基、置
換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のジアリールオキシ
ホスホリルオキシ基、又は2,2,2-トリフルオロエチルオ
キシ基を示す］で表されるピリミジン誘導体若しくはそ
の塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 - 【請求項５】 R6及び R7がそれぞれ独立にＣ1〜Ｃ4の
アルキル基であり、R8がＣ1〜Ｃ4のアルキルオキシ基又
はＣ1〜Ｃ4のアルキルチオ基であり、Zがハロゲン原
子、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ4のアルキルスル
ホニルオキシ基、又は置換基を有していてもよいＣ6〜
Ｃ10のアリールスルホニルオキシ基である請求項４に記
載のピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水
和物若しくはそれらの溶媒和物。 - 【請求項６】 5-アセタミド-4-ヒドロキシ-6-メチル-2
-メチルオキシピリミジン、5-アセタミド-4-クロロ-6-
メチル-2-メチルオキシピリミジン、5-アセタミド-4-ク
ロロ-6-メチル-2-メチルチオピリミジン、5-アセタミド
-6-メチル-2-メチルチオ-4-(4-メチルベンゼン)スルホ
ニルオキシピリミジン、5-アセタミド-6-メチル-2-メチ
ルチオ-4-(2-メチルベンゼン)スルホニルオキシピリミ
ジン、及び5-アセタミド-6-メチル-2-メチルチオ-4-(2,
4,6-トリメチルベンゼン)スルホニルオキシピリミジン
からなる群から選ばれるピリミジン誘導体若しくはその
塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒和物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の一般式(I)で表される
ピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物
若しくはそれらの溶媒和物の製造方法であって、下記の
工程： (1)下記の一般式(III)： 【化３】 ［式中、R9及びR10はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1〜
Ｃ4のアルキル基を示し、R11は置換基を有していてもよ
いＣ1〜Ｃ10のアルキルオキシ基、置換基を有していて
もよいＣ6〜Ｃ10のアリールオキシ基、置換基を有して
いてもよいＣ3〜Ｃ 10のシクロアルキルオキシ基、置換
基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキルオキシ
基、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキルチ
オ基、置換基を有していてもよいＣ6〜Ｃ10のアリール
チオ基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ10のシクロ
アルキルチオ基、又は置換基を有していてもよいＣ7〜
Ｃ12のアラルキルチオ基を示す］で表されるピリミジン
誘導体又はその塩を請求項４に記載の一般式(II)で表さ
れるピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水
和物若しくはそれらの溶媒和物に変換する工程；及び (2)上記工程(1)で得られた一般式(II)で表される化合物
と、下記の一般式(IV)： 【化４】 ［式中、R12はＣ1〜Ｃ4のアルキル基又はジフルオロメ
チル基を示し、R13はテトラヒドロフラニル基、Ｃ1〜Ｃ
7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアルキル基、Ｃ2〜Ｃ7
のアルケニル基、ビシクロ[2,2,1]ヘプト-2-イル基、又
はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を示し、X2は水素原子、
ハロゲン原子、又はニトロ基を示す］で表されるベンジ
ルアミン誘導体又はその塩とを反応させる工程を含む方
法。 - 【請求項８】 請求項１に記載の一般式(I)で表される
ピリミジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物
若しくはそれらの溶媒和物の製造方法であって、請求項
４に記載の一般式(II)で表されるピリミジン誘導体若し
くはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの溶媒
和物と請求項７に記載の一般式(IV)で表されるベンジル
アミン誘導体又はその塩とを反応させる工程を含む方
法。 - 【請求項９】 下記の一般式(V)： 【化５】 ［式中、R21及びR22はそれぞれ独立に水素原子又はＣ1
〜Ｃ4のアルキル基を示し、R24はＣ1〜Ｃ4のアルキル基
又はジフルオロメチル基を示し、R25はテトラヒドロフ
ラニル基、Ｃ1〜Ｃ7のアルキル基、Ｃ1〜Ｃ7のハロアル
キル基、Ｃ2〜Ｃ7のアルケニル基、ビシクロ[2, 2, 1]
ヘプト-2-イル基、又はＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基を
示し、X3は水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を示
し、Qは -O-、-S-、-NHCO-、-CONH-、又は-N(R26)- (R
26は水素原子又はＣ1〜Ｃ4のアルキル基を示す)を示
し、Qが -O-、 -S-、-NHCO-、-CONH-を示す場合には、n
は０〜４の整数を示し、Ｂは置換基を有していてもよい
フェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、又
は置換基を有していてもよい複素環残基を示し、Qが-N
(R26)-を示す場合にはnは１〜４の整数を示し、Ｂは置
換基を有していてもよい複素環残基を示す］で表される
プリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若し
くはそれらの溶媒和物の製造の製造用中間体として用い
る請求項１に記載の一般式(I)で表されるピリミジン誘
導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれ
らの溶媒和物。 - 【請求項１０】 請求項９に記載の一般式(V)で表され
るプリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若
しくはそれらの溶媒和物の製造用中間体として用いる請
求項４に記載の一般式(II)で表されるピリミジン誘導体
若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれらの
溶媒和物。 - 【請求項１１】 請求項９に記載の一般式(V)で表され
るプリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若
しくはそれらの溶媒和物の製造用中間体として用いる請
求項７に記載の一般式(III)で表されるピリミジン誘導
体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくはそれら
の溶媒和物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26337299A JP2001089458A (ja) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | ピリミジン誘導体とその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26337299A JP2001089458A (ja) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | ピリミジン誘導体とその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001089458A true JP2001089458A (ja) | 2001-04-03 |
Family
ID=17388585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26337299A Pending JP2001089458A (ja) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | ピリミジン誘導体とその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001089458A (ja) |
-
1999
- 1999-09-17 JP JP26337299A patent/JP2001089458A/ja active Pending
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