JP2001089376A - 低骨代謝回転型骨粗鬆症治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】単独で骨石灰化を促進する低骨代謝回転型骨粗
鬆症治療薬を提供する。 【解決手段】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なって水素原子又
はＣ_1-4のアルカノイル基を示し、Ｒ₄は水素原子又は水
酸基を示す。）で表される化合物を含有する低骨代謝回
転型骨粗鬆症治療薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は低骨代謝回転型骨粗
鬆症治療薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】人体中のカルシウムは９９％以上が骨や
歯の中に不溶性形態で存在し、骨組織では常に骨形成に
よる骨再構築と骨吸収による骨破壊とがバランスを保ち
ながら繰り返されている。このような骨形成と骨吸収の
バランスは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニ
ン（ＣＴ）、ビタミンＤといったカルシウム代謝調節ホ
ルモンによって維持されている。

【０００３】骨粗鬆症は骨形成と骨吸収の不均衡状態と
してとらえることができ、さらにこの不均衡状態には骨
代謝回転が亢進した状態でのアンカップリングと骨代謝
回転が低下した状態でのアンカップリングの２型が存在
する。

【０００４】前者を高骨代謝回転型骨粗鬆症（以下、高
回転型骨粗鬆症とする。）といい、例えば閉経後のエス
トロゲンの喪失による過度な骨吸収促進を挙げることが
できる。

【０００５】後者は低骨代謝回転型骨粗鬆症（以下、低
回転型骨粗鬆症とする。）といい、例えば加齢、糖尿
病、ステロイド剤の使用に伴うカルシウム調節ホルモン
不均衡による骨形成能低下を挙げることができる。

【０００６】現在、高回転型治療薬としては、カルシト
ニンやビスホスホネート等優れた薬剤が見いだされてい
るが、低回転型骨粗鬆症治療薬としては未だ満足できる
ものが見いだされていない。

【０００７】低回転型骨粗鬆症の治療では骨形成を促進
することが重要であり、このような作用を有する薬剤と
しては、アルファカルシドールやカルシトリオール等の
ビタミンＤ₃誘導体が知られている。しかし、骨形成の
重要なステップである骨石灰化は、ビタミンＤ₃誘導体
の場合ＰＴＨ等のカルシウム代謝調節ホルモン非存在下
では生じないことがＩｂａらにより報告されており（Ｃ
ｅｌｌ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｆｕｎｃｔ．，２０：３１９，
１９９５）、さらに骨石灰化促進作用に優れた薬剤の開
発が望まれている。

【０００８】一方、特公平３年第４８９０３号公報には
カルシトリオールの２６，２７位の水素をすべてフッ素
に置換した構造を有するビタミンＤ₃誘導体が開示さ
れ、小腸からのカルシウム及びリン酸塩の吸収を強く促
進すること、クル病・骨軟化症の治療に有効であること
等が報告されているが、低回転型骨粗鬆症治療剤につい
ては報告がない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、単独
（カルシウム代謝調節ホルモン非存在下）で骨石灰化を
促進する低骨代謝型骨粗鬆症治療剤を提供することにあ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】内因性ホルモンの非存在
下においても骨石灰化を促進する薬物を開発するべく鋭
意検討を重ねた結果、２６，２７位の水素をフッ素に置
換したビタミンＤ₃誘導体が上記目的を達成することを
見出し、本発明を完成するに至った。

【００１１】即ち、本発明は式（１）

【００１２】

【化２】

【００１３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なっ
て、水素原子又はＣ_1-4のアルカノイル基を示し、Ｒ₄は
水素原子又は水酸基を示す。）で表される化合物を含有
する低骨代謝回転型骨粗鬆症治療薬である。

【００１４】本発明において低回転型骨粗鬆症とは、骨
形成及び骨吸収がともに低下しているが、前者がより低
下しているため骨量が減少する病態を意味し、臨床現場
においては骨代謝マーカー（血清アルカリフォスファタ
ーゼ、ハイドロキシプロリン、オステオカルシン等）を
指標に高回転型骨粗鬆症と区別される。

【００１５】ファレカルシトリオールとは、式（１）に
おいてＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄が水素原子であるビタミン
Ｄ₃誘導体（２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ
キサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロール）であり、特に小腸からのカルシウム及びリン
酸塩の吸収を促進する点で優れている。

【００１６】本発明の低回転型骨粗鬆症治療薬は、後述
の試験例に示すように内因性ホルモンの非存在下におい
ても骨の石灰化が確認されること、及び式（１）で表さ
れるビタミンＤ₃誘導体は小腸からのカルシウム及びリ
ン酸塩の吸収を強く促進する事実から低回転型骨粗鬆症
の患者に対する治療にも有効であることがわかる。

【００１７】本発明の低回転型骨粗鬆症治療薬は、式
（１）で表されるビタミンＤ₃誘導体を単体で、又は錠
剤、丸剤、カプセル剤等として患者に経口投与できる。

【００１８】固形剤を製造するには種々の添加剤、例え
ば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を使用することがで
きる。

【００１９】賦形剤として、例えば乳糖、結晶セルロー
ス、リン酸水素カルシウム、デンプン、軽質無水ケイ
酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール等が挙げられる。

【００２０】崩壊剤として、例えばカルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロ
ースナトリウム・Ａ型（アクチゾル）、デンプン等が挙
げられる。

【００２１】結合剤として、例えばヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。

【００２２】滑沢剤として、例えばステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル
ク、硬化油等を挙げられる。

【００２３】本発明の低回転型骨粗鬆症治療薬に含まれ
る式（１）で表されるビタミンＤ₃誘導体の含有量は、
投与形態や方法等によって適宜調整できる。

【００２４】本発明の低回転型骨粗鬆症治療薬の投与量
は、患者の年齢、体重及び症状、目的とする投与形態や
方法、処置期間等により異なるが、通常式（１）で表さ
れるビタミンＤ₃誘導体投与量換算で０．００１〜１μ
ｇを１回又は数回に分けて投与する。

【００２５】

【実施例】本発明の低回転型骨粗鬆症治療薬を、実施例
によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。

【００２６】実施例１ マンニット１１．８８８ｋｇと低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース２．５５ｋｇを十分に混合し、粉砕した混
合物に８０％エタノール７．１２５ｋｇにヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース３７５ｇとＢＴＨ１８．７５ｇ
を溶解した液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエ
タノール３．３７５ｋｇにファレカルシトリオール１５
ｍｇを溶解した液を噴霧しながら乾燥し、さらにエタノ
ール３．３７５ｋｇにポリビニルピロリドンＫ３０ ３
７５とＢＨＴ１８．７５ｇ溶解した液を減圧下で噴霧し
ながら乾燥し、固形製剤組成物を得た。

【００２７】更に、上記組成物９９．５部に対して、ス
テアリン酸カルシウム０．５部を添加して打錠し、直径
６ｍｍ、厚さ３ｍｍ、重量１００ｍｇ、ファレカルシト
リオールを０．１μｇ含有する錠剤とした。

【００２８】実施例２ マンニット１１．８８８ｋｇと低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロース２．５５ｋｇを十分に混合し、粉砕した混
合物に８０％エタノール７．１２５ｋｇにヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース３７５ｇとＢＴＨ１８．７５ｇ
を溶解した液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、さらにエ
タノール３．３７５ｋｇに２３（Ｓ）−２６,２６，２
６,２７,２７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２３，２
５−トリヒドロキシビタミンＤ₃１５ｍｇを溶解した液
を噴霧しながら乾燥し、さらにエタノール３．３７５ｋ
ｇにポリビニルピロリドンＫ３０ ３７５とＢＨＴ１
８．７５ｇ溶解した液を減圧下で噴霧しながら乾燥し、
固形製剤組成物を得た。

【００２９】更に、上記組成物９９．５部に対して、ス
テアリン酸カルシウム０．５部を添加して打錠し、直径
６ｍｍ、厚さ３ｍｍ、重量１００ｍｇ、上記ビタミンＤ
₃誘導体を０．１μｇ含有する錠剤とした。

【００３０】試験例 石灰化実験はＩｂａらの方法（Ｃｅｌｌ．Ｓｔｒｕｃ
ｔ．Ｆｕｎｃｔ．，２０：３１９−３３０（１９９
５））に準じて行った。

【００３１】ヒト骨芽細胞１．８８×１０⁵ｃｅｌｌを
１０％ＦＢＳ（Fetal Bovine Serum：ＪＲＨ バイオサ
イエンス）含有αＭＥＭ培地（α-Minimal Essential M
edium ：ギブコ・ラボラトリー）２ｍｌが入った６穴プ
レートにまき、（５％ＣＯ₂、３７℃条件下）６日間培
養した。同培地にビタミンＣ（終濃度５０μｇ／ｍ
ｌ）、β−グリセロフォスフェイト（シグマ・ケミカ
ル、終濃度１０ｍＭ）、Ｈｅｐｅｓ（N-2-hydroxyethyl
piperazine-N-ethane sulfonic acid：シグマ・ケミカ
ル、終濃度５ｍＭ）を添加し、ファレカルシトリオー
ル、カルシトリオール又は異種対照薬であるデキサメタ
ゾンを作用させた。

【００３２】さらに（５％ＣＯ₂、３７℃条件下）１０
日培養後、石灰化組織を ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色で観
察した。

【００３３】結果を図１及び２に示した。

【００３４】カルシトリオールでは石灰化が見られなか
ったのに対し、ファレカルシトリオールでは１０^-9Ｍ以
上の濃度で石灰化が認められた。

【００３５】

【発明の効果】本発明により、単独で優れた骨石灰化促
進を示す低回転型骨粗鬆症治療薬の提供が可能となっ
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色

【図２】図１のつづき

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA15 DA16 MA01 NA14 ZA97

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同一又は異なって、水素原子
   又はＣ_1-4のアルカノイル基を示し、Ｒ₄は水素原子又は
   水酸基を示す。）で表される化合物を含有する低骨代謝
   回転型骨粗鬆症治療薬。
2. 【請求項２】ファレカルシトリオールを含有する低骨代
   謝回転型骨粗鬆症治療薬。