JP2001039872A - 糖尿病合併症のための組成物と治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】アルドースレダクターゼ阻害剤（ARI）等から
なる製剤組成物、キット及びそれを利用した糖尿病合併
症の治療方法の提供。 【解決手段】ARI等とはARIの他、そのプロドラッグ又は
製剤学的に許容できる前記ARIまたは前記プロドラッグ
の塩、及び、選択的COX−２阻害剤、そのプロドラッ
グ、又は、製剤学的に許容できる前記の選択的COX−２
阻害剤又は前記のプロドラッグの塩。具体的には前記AR
Iがフィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレス
タット、ＳＰＲ−２１０、ゼナラスタット又はゾボルレ
スタット、前記化合物のプロドラッグ又は前記ARIまた
は前記プロドラッグの製剤学的に許容できる塩である。
糖尿病合併症とは糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿
病性網膜症及び糖尿病性心筋症を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、方法、製剤組成物
およびキットに関するもので、アルドースレダクターゼ
阻害剤（ＡＲＩ）、そのプロドラッグまたは製剤学的に
許容できる前述のＡＲＩまたは前記のプロドラッグの塩
および選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）
阻害剤、そのプロドラッグまたは製剤学的に許容できる
前記の選択的ＣＯＸ−２阻害剤または前記のプロドラッ
グの塩から成る。さらに、本発明は、糖尿病性ニューロ
パシー(神経症)、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、心筋
梗塞、白内障、糖尿病性心筋症のような糖尿病合併症の
治療のために上述の製剤組成物を使用する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】アルドースレダクターゼ阻害剤は、主
に、ヒトや他の動物において、グルコースやガラクトー
スのようなアルドースの、対応するソルビトール、ガラ
クチトールのようなポリオールへの還元の調節を司る酵
素、アルドースレダクターゼ、の活性を阻害する事によ
って機能する。このように、ガラクトース血症対象患者
の水晶体へのガラクトチトール、各種糖尿病対象患者の
水晶体、末梢神経索、腎臓へのソルビトールのそれぞれ
の望ましくない蓄積が、防止または軽減される。従っ
て、アルドースレダクターゼ阻害剤は、糖尿病性ニュー
ロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗塞、
白内障、糖尿病性網膜症などの数種の糖尿病合併症を抑
制する上で、治療価値がある。

【０００３】２種類のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
が存在する事が既知である：ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２で
あり、前者は構成型、後者は誘導型である。ＣＯＸ−１
は、胃、腸、腎臓、血小板に存在するが、ＣＯＸ−２
は、炎症中に発現される。両ＣＯＸ酵素イソ型は、同様
のメカニズムでアラキドン酸を代謝するが、それぞれ、
基質特異性が異なる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、胃お
よび腎毒性を避けながら、疼痛と炎症の治療に有利であ
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、アルドースレダクターゼ阻害剤
（ＡＲＩ）、そのプロドラッグ、または前記のＡＲＩま
たは前記のプロドラッグの製剤学的に許容できる塩；
（ａ）式I

【０００５】

【化７】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ¹はスルファミル
であり；Ｒ²はハロアルキルであり；Ｒ³はヒドリドおよ
びアルキルから選択され、Ｒ⁴はアリール、シクロアル
キル、シクロアルケニルから選択され；ここで、Ｒ⁴は
場合により、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルフォニ
ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミ
ド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリー
ルアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、
N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミ
ノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヘテロサイクリック、ニ
トロ、シアノアミノから選択される1種以上のラジカル
で置換されていてよい）またはそのプロドラッグ、また
はそれらの製剤学的に許容できる塩；または（ｂ）式Ｉ
Ｉ

【０００６】

【化８】 のＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ⁵はアルキル、カルボキ
シルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシル、アル
キルチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルアルキルチ
オ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アルキル
アミノアルキル、アリーロキシアルキル、アリールチオ
アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラルキ
ルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−ア
ルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリール
カルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、
アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ
カルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオ
アルキル、アルキルアミノカルボニルチオアルキルから
選択され；Ｒ⁶はシクロアルキル、シクロアルケニル、
アリールから選択され（この場合、Ｒ⁶は置換可能な位
置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシア
ルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシア
ルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニ
ル、アミノスルフォニル、ハロ、アルコキシ、アルキル
チオから独立して選択される1種以上のラジカルで場合
により置換されていてよい）；Ｒ⁷は低級アルキル、ヒ
ドロキシル、アミノから選択される）；そのプロドラッ
グ、またはそれらの製剤学的に許容できる塩；および、
製剤学的に許容できる担体、基剤または希釈剤から成る
製剤組成物に関するものである。

【０００７】本発明は、哺乳類の糖尿病合併症の治療法
にも向けており、上述の通りの製剤組成物を前記の哺乳
類に投与する事から成る。特に、例えば、糖尿病性ニュ
ーロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、心筋梗
塞、白内障、糖尿病性網膜症などの糖尿病合併症を、本
発明の方法で治療できる。

【０００８】本発明は、 ａ）アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲＩ）、そのプ
ロドラッグまたは前記のＡＲＩまたはそのプロドラッグ
の製剤学的に許容できる塩および製剤学的に許容できる
担体、基剤または希釈剤から成る第一単位剤型； ｂ）式Ｉ

【０００９】

【化９】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ¹はスルファミル
であり；Ｒ²はハロアルキルであり；Ｒ³はヒドリドおよ
びアルキルから選択され、Ｒ⁴はアリール、シクロアル
キル、シクロアルケニルから選択され；ここで、Ｒ⁴は
場合により、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルフォニ
ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミ
ド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリー
ルアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、
N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミ
ノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヘテロサイクリック、ニ
トロ、シアノアミノから選択される1種以上のラジカル
で置換されていてよい）またはそのプロドラッグ、また
はそれらの製剤学的に許容できる塩；または式ＩＩ

【００１０】

【化１０】 のＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ⁵はアルキル、カルボキ
シルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシル、アル
キルチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルアルキルチ
オ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アルキル
アミノアルキル、アリーロキシアルキル、アリールチオ
アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラルキ
ルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−ア
ルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリール
カルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、
アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ
カルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオ
アルキル、アルキルアミノカルボニルチオアルキルから
選択され；Ｒ⁶はシクロアルキル、シクロアルケニル、
アリールから選択され（この場合、Ｒ⁶は置換可能な位
置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシア
ルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシア
ルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニ
ル、アミノスルフォニル、ハロ、アルコキシ、アルキル
チオから独立して選択される1種以上のラジカルで場合
により置換されていてよい）；Ｒ⁷は低級アルキル、ヒ
ドロキシル、アミノから選択される）；そのプロドラッ
グ、または前記化合物またはそのプロドラッグの製剤学
的に許容できる塩；および ｃ）容器から成るキットにも関する。

【００１１】本発明は、哺乳類における糖尿病合併症の
治療法にも関するもので、前記ＡＲＩ、そのプロドラッ
グまたは製剤学的に許容できる前記ＡＲＩまたは前記プ
ロドラッグの塩；および（ａ）式I

【００１２】

【化１１】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ¹はスルファミル
であり；Ｒ²はハロアルキルであり；Ｒ³はヒドリドおよ
びアルキルから選択され、Ｒ⁴はアリール、シクロアル
キル、シクロアルケニルから選択され；ここで、Ｒ⁴は
場合により、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、
アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルフォニ
ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
ミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミ
ド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリー
ルアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、
N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミ
ノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヘテロサイクリック、ニ
トロ、シアノアミノから選択される1種以上のラジカル
で置換されていてよい）またはそのプロドラッグ、また
は前記化合物またはそのプロドラッグの製剤学的に許容
できる塩；または（ｂ）式ＩＩ

【００１３】

【化１２】 のＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ⁵はアルキル、カルボキ
シルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル
アルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキ
シ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシル、アル
キルチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルアルキルチ
オ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、アル
キルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アルキル
アミノアルキル、アリーロキシアルキル、アリールチオ
アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアルキ
ル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラルキ
ルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−ア
ルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリール
カルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチオ、
アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルアミノ
カルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルチオ
アルキル、アルキルアミノカルボニルチオアルキルから
選択され；Ｒ⁶はシクロアルキル、シクロアルケニル、
アリールから選択され（この場合、Ｒ⁶は置換可能な位
置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシア
ルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ア
リールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシア
ルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニ
ル、アミノスルフォニル、ハロ、アルコキシ、アルキル
チオから独立して選択される1種以上のラジカルで場合
により置換されていてよい）；Ｒ⁷は低級アルキル、ヒ
ドロキシル、アミノから選択される）；そのプロドラッ
グ、または前記化合物またはそのプロドラッグの製剤学
的に許容できる塩を前記哺乳類に投与することからな
る。

【００１４】ＡＲＩと選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、同時
に投与するのが望ましい。ＡＲＩとCOX−２阻害剤は、
どの順序でも、別個に投与するのも望ましい。本発明の
組成物、方法およびキットにおいて、前記のＡＲＩがフ
ィダレスタット、エパルレスタット、ミナルレスタッ
ト、ＳＰＲ−２１０、ゼナラスタット、ゾポルレスタッ
ト、そのプロドラッグまたは前記ＡＲＩまたはそのプロ
ドラッグの製剤学的に許容できる塩である事が望まし
い。前記ＡＲＩがゾポルレスタット、そのプロドラッグ
またはゾポルレスタットまたはそのプロドラッグの製剤
学的に許容できる塩であり、前記ＣＯＸ−２阻害剤がセ
レコキシブまたはバルデコキシブ、そのプロドラッグま
たは前記の選択的ＣＯＸ−２阻害剤またはそのプロドラ
ッグの製剤学的に許容できる塩であるのが、特に望まし
い。

【００１５】ここで、また、特許請求の範囲で使用する
場合、「低級アルキル」の語句は、直鎖または枝分かれ
した１−４ヶの炭素原子を含むアルキル基を指す。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明の組成物、方法、キットで
使用する、セレコキシブを含む式IのＣＯＸ−２阻害剤
は、U．S．5,466,823で報告される方法に従って調製す
る（この内容は、参照して援用する）。セレコキシブ
は、ベンゼンスルフォンアミド、４−［５−（４−メチ
ルフェニール）−３−（トリフルオロメチル）−１H―
ピラゾール−１−イル］としても知られており、次の化
学構造を有する：

【００１７】

【化１３】 本発明の組成物、方法およびキットに使用する、バルデ
コキシブを含めた式IIのＣＯＸ−２阻害剤は、Ｕ．Ｓ．
5，633，272で報告されている方法に従って調製する
（その麗容は、参照して援用する）。バルデコキシブ
は、ベンゼンスルフォンアミド、４−（５−メチル−３
−フェニール−4−イソキサゾリル）−として知られて
おり、以下の化学構造を有する：

【００１８】

【化１４】 本発明の方法、組成物、キットは、それに限るものでは
ないが、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋
症、心筋梗塞、白内障、糖尿病性網膜症を含めた糖尿病
合併症を治療するのに有用である。

【００１９】用語「治療する」は、ここで使用する場
合、用語「治療する」が該当する障害または病態、もし
くは、前記の障害または病態の症状1種類以上を遅らせ
る、停止させる、その進行を逆転させる、あるいは、緩
和させる、防止する事を指す。用語「治療」は、ここで
使用する場合、用語「治療する」を上で規定したよう
に、障害、症状または病態を治療する行為を指す。

【００２０】どのアルドースレダクターゼ阻害剤も、製
薬で使用できる。どのアルドースレダクターゼ阻害剤
も、本発明の製剤組成物、方法およびキットで使用でき
る。アルドースレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素
アルドースレダクターゼが触媒するソルビトールへのグ
ルコースの生体内転換を阻害する化合物を指す。前記の
阻害剤は、標準アッセイ法（J.Malone, Diabetes, 29:8
61−864, 1980.“Red Cell Sorbitol, an Indicator of
Diabetic Control"）に従って当業者によって容易に定
量される。以下の特許および特許出願（それぞれ、参照
してその内容を援用する）は、本発明の組成物、方法お
よびキットで使用できるアルドースレダクターゼ阻害剤
を例示し、それらのアルドースレダクターゼ阻害剤の調
製法を示す：米国特許4,251,528；米国特許4,600,724；
米国特許4,464,382；米国特許4,791,126；米国特許4,83
1,045；米国特許4,734,419；4,883,800；米国特許4,88
3,410；米国特許4,883,410；米国特許4,771,050；米国
特許5,252,572；米国特許5,270,342；米国特許5,430,06
0；米国特許4,130,714；米国特許4,540,704；米国特許
4,438,272；米国特許4,436,745、米国特許4,438,272；
米国特許4,436,745、米国特許4,438,272；米国特許4,98
0,357；米国特許5,066,659；米国特許5,447,946；米国
特許5,037,831。

【００２１】各種アルドースレダクターゼ阻害剤を具体
的に述べ、以下に参考文献を付けるが、他のアルドース
レダクターゼ阻害剤は、当業者に既知である。また、一
般的化学USAN名または他の名称を、適用可能な場合括弧
内に示し、合わせて化合物を開示した適切な特許文献を
参考とする。

【００２２】従って、本発明の組成物と方法において有
用なアルドースレダクターゼ阻害剤の例は、以下の通り
である： １．３−(4−ブロモ−２−フルオロベンジル)−3,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１−フタラジン酢酸 （ポナルレ
スタット、US 4,251,528） ２．N［［（５−トリフルオロメチル）−６−メトキシ
−１−ナフタレニル］チオキソメチル]−N−メチルグリ
シン（トルレスタット、 US 4,600,724）； ３．5−[（Ｚ，Ｅ）―β−メチルシンナミリデン]−４
−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリデン酢酸 （エ
パルレスタット、US 4,464,382、US 4,791,126、US4,83
1,045）； ４．３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２
H）−キナゾリン酢酸 （ゼナレスタット、US4,734,419
および4,883,800）； ５．2R,4R−６,７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルクロマン−４−酢酸 US 4,883,410)； ６．2R,4R−6,7−ジクロロ−６−フルオロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチルクロマン−４−酢酸 (US 4,883,41
0)； ７．３,４−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−３−オキ
ソ−２H−1,4−ベンゾキサジン−４−酢酸 (US 4,771,
050)； ８．3,4−ジヒドロ−３−オキシ−４−［（4,5,7−トリ
フルオロ−２−ベンゾチアゾリル）メチル］−２Ｈ−1,
4−ベンゾチアジン−２−酢酸 （SPR-210, US5,252,57
2）； ９．N−［3,5−ジメチル−４−［（ニトロメチル）スル
フォニル］フェニール］−２−メチル−ベンゼンアセト
アミド （ZD5522、US 5,270,342およびUS 5,430,06
0）； 10．(S)−６−フルオロスピロ［クロマン−４,４' −イ
ミダゾリジン］−２,５' −ジオン （ソルビニル、US
4,130,714）； 11．ｄ−２−メチル−６−フルオロ−スピロ（クロマン
−４'，４'−イミダゾリジン）−２'，５'−ジオン (U
S 4,540,704)； 12．２−フルオロ−スピロ（９H−フルオレン−9，４'
−イミダゾリジン）−２'，５'−ジオン （US 4,438,2
72）; 13．２,7―ジ−フルオロ−スピロ（９H−フルオレン−
９，４'−イミダゾリジン）−２'，５'−ジオン (US
4,436,754, US 4,438,272); 14．２，７−ジ−フルオロ−５−メトキシ−スピロ（９
H−フルオレン−９，４'−イミダゾリジン）−２'，５'
−ジオン （US 4,436,745, US 4,438,272 ）； 15．７−フルオロ−スピロ（５H−インデノール[１，２
−ｂ]ピリジン−５，３'−ピロリジン）−２，５'−ジ
オン (US 4,436,745, US 4,438,272)； 16．ｄ−シス−６'−クロロ−２'，３'−ジヒドロ−２'
−メチル−スピロ−（イミダゾリジン−４，４'−４'H
−ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）−２，５−ジオン
( US 4,980,357)； 17．スピロ［イミダゾリジン−４，５'（６H）−キノリ
ン］−２，５−ジオン−３'−クロロ−７'，８'−ジヒ
ドロ−７'−メチル−（５'−シス） （US 5,066,65
9）； 18．（２S，４S）−６−フルオロ−２'，５'−ジオキソ
スピロ（クロマン−４，４'−イミダゾリジン）−２−
カルボキサミド （フィダレスタット、US 5,447,94
6）； 19．２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニール）メ
チル］−６−フルオロスピロ［イソキノリン−４（１
H），３'−ピロリジン］−１，２'，３，５'−（２Ｈ）
−テトロン（登録商標） （ミナルレスタット、US 5,0
37,831）。

【００２３】ARI化合物を開示した前述の特許を、すべ
て、参照してそれらの内容を援用する。他のアルドース
レダクターゼ阻害剤には，式A

【００２４】

【化１５】 の化合物および製剤学的に許容できるそれらの塩があ
る。（その場合、式Aの化合物のZはOまたはＳ；式Ａの
化合物のＲ¹はヒドロキシまたは式Ａ（式中、Ｒ¹はＯ
Ｈ）の化合物をin vivoで産生するために除去できる基
団；かつ、式Aの化合物のXとYは同一であるか，異な
り、水素、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロから
選択される。） 上記アルドースレダクターゼ阻害剤グループ内の好まし
いサブグループは、１、２、３、４、５、６、９、10お
よび17の番号の化合物および以下の式Aの化合物であ
る： 20．３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾチア
ゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１
−イル−酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=F；Y=H］； 21．３−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾール−２−
イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=Y=F］； 22．３−（５−クロロベンゾチアゾール−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=Cl；Y=H］； 23．３−（５，７−ジクロロベンゾチアゾール−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=Y=Cl］； 24．３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（５−トリフ
ルオロメチルベンゾキサゾール−２−イルメチル）フタ
ラジン−１−イル酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=CF₃；Y=
H］； 25．３，４−ジヒドロ−３−（５−フルオロベンゾキサ
ゾール−２−イルメチル）−４−オキソフタラジン−１
−イル−酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=F；Y=H］； 26．３−（５，７−ジフルオロベンゾキサゾール−２−
イルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジ
ン−１−イル酢酸［Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=Y=F］； 27．３−（５−クロロベンゾキサゾール−２−イルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン−１−
イル酢酸 [Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=Cl；Y=H]； 28．３−（５，７−ジクロロベンゾキサゾール−２−イ
ルメチル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソフタラジン
−１−イル酢酸 [Ｒ¹＝ヒドロキシ；X=Y=Cl]；および 29．ゾポルレスタット；１−フタラジン酢酸、３，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−[[５−（トリフルオロメチ
ル）−２−ベンゾチアゾリル]メチル]− [Ｒ¹＝ヒドロ
キシ；X=トリフルオロメチル；Y=H] 化合物20―23および29において、ZはSである。化合物24
―28において、ZはOである。

【００２５】上記のサブグループのうち、化合物20―29
がさらに好ましく、化合物29は、特に好ましい。式Aの
前記化合物は、ここに援用したUS4,939,140で開示した
通りに調製する。

【００２６】この発明のアルドースレダクターゼ阻害剤
は、容易に入手できるか、従来の有機合成法、特に関連
特許明細書を考慮して、当業者が容易に合成できる。本
発明の選択的COX−２阻害剤の活性は、以下のアッセイ
で実証できる。COX−１活性は、当業者に周知の方法で
定量できる。ヒト細胞を用いるCOX−２アッセイは、前
述（Moore et al., Inflam.Res., 45, 54, 1996）の通
りに実施する。in vivoカラゲニン誘発脚浮腫ラット試
験は、先にWinter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Me
d., 111, 544, 1962で述べられた通りに実施する。

【００２７】ＣＯＸ−２の選択性は、当業者に周知の方
法によって、特にＣＯＸ−１阻害対ＣＯＸ−２阻害のＩ
Ｃ₅₀に換算した比で決定できる。一般に、ＣＯＸ−１／
ＣＯＸ−２阻害比が２以上である化合物は良好なＣＯＸ
−２選択性を有する、と言える。

【００２８】本発明は、ＡＲＩ、そのプロドラッグまた
は製剤学的に許容できる前記ＡＲＩまたは前記プロドラ
ッグの塩、および前記の選択的ＣＯＸ−２阻害剤、その
プロドラッグまたは製剤学的に許容できる前記の選択的
ＣＯＸ−２阻害剤または前記のプロドラッグの塩を合わ
せて、同一製剤組成物の一部として投与する糖尿病合併
症を治療する方法と、これらの２種類の活性物質を、併
用療法の利益を得るように計画された適当な処方の一部
として、別個に投与する方法の両方に関する。適当な処
方、各投与量および活性物質の投与間隔は、使用するＡ
ＲＩと選択的ＣＯＸ−２阻害剤、使用する調剤の種類、
治療を受ける対象患者の特徴、合併症の重症度に依存す
る。一般に、本発明の方法を実施する場合、本発明のア
ルドースレダクターゼ阻害剤の有効量は、単回量または
分割量で約0．01mg/kg/日から100mg/kg/日まで、望まし
くは、単回量または分割量で0.1mg/kg/日から20mg/kg/
日まで、の範囲であり、選択的COX−２阻害剤は単回量
か分割量で投与する。選択的COX−２阻害剤は、一般
に、選択的COX−２阻害剤と投与経路に応じて、単回量
か分割量で約0.01mg/kg/日から、望ましくは、平均的対
象患者1名につき１日当たり10mgから約300mgまで、の範
囲の量を投与する。しかし、治療対象者の状態に応じ
て、必ず、投与量の若干の変動が起こる。いずれにして
も、投与責任者が、個々の対象者に適した量を決定す
る。

【００２９】本発明の製剤組成物の投与は、本発明の組
成物を望みの組織（例、神経、腎臓、網膜ないし心臓組
織）に優先的に送るどの方法でも可能である。これらの
方法には、経口経路、非経口、経十二指腸などがある。
一般に、本発明の組成物は、単回（例、1日１回）また
は頻回または一定注入で投与する。

【００３０】アルドースレダクターゼ阻害剤、そのプロ
ドラッグまたは前記のアルドースレダクターゼ阻害剤ま
たはそのプロドラッグの製剤学的に許容できる塩、およ
び、選択的COX−２阻害剤、そのプロドラッグ、または
前記の選択的COX−２阻害剤またはそのプロドラッグの
製剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物を、以後、総
合して、「本発明の有効組成物」と称する。

【００３１】本発明の有効組成物は、経口、局所、非経
口（例、静脈内、皮下、脊髄内）によって様々な従来の
投与経路で投与を必要とする対象者に投与できる。さら
に、本発明の有効組成物は、鼻内で、直腸坐薬として、
あるいは、「フラッシュ」処方、即ち、水を使用する必
要なく、口内で薬物を溶解させて、投与できる。

【００３２】本発明の有効組成物は、単独で、あるい
は、製剤学的に許容できる担体、基剤、希釈剤と配合し
て、単回または頻回で投与できる。適した製剤用担体、
基剤、希釈剤は、不活性固体希釈剤または増量剤、無菌
水溶液および各種有機溶媒である。次に、本発明の有効
組成物と製剤学的に許容できる担体、基剤または希釈剤
を配合して形成する製剤組成物は、錠剤、粉末、ロゼン
ジ、シロップ、注射液など、様々な剤形で容易に投与で
きる。これらの製剤組成物は、望めば、香料、結合剤、
賦形剤などの追加成分を含有できる。従って、経口投与
には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムなどの各種賦形剤を含有する錠剤を、デンプ
ン、アルギン酸および数種の複合ケイ酸塩と共に、ポリ
ビニールピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアな
どの結合剤と合わせて利用できる。さらに、打錠目的に
は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、タルクなどの潤滑剤が有用である。同様のタイプの
固体組成物は、軟、硬カプセルの増量剤としても用いる
事ができる。これのための好ましい材料には、ラクトー
ス、乳糖、高分子ポリエチレングリコールがある。経口
投与に水性懸濁液やエリキシル剤が望ましい時は、そこ
に含まれる必須活性成分を各種の甘味料,香料、着色
剤、染料、望めば、乳化剤または懸濁剤と、水やエタノ
ール、プロピレングリコール,グリセリンおよびそれら
の混合液と共に配合できる。

【００３３】非経口投与には、ゴマ油、落花生油、水性
プロピレングリコール中または滅菌水溶液中の本発明の
有効組成物溶液を用いるのがよい。前記水溶液は、必要
ならば、適切に緩衝化し、希釈液は、最初に十分な塩ま
たはグルコースで等張にすべきである。これらの特定の
水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内投与に特に適
している。これに関連して、用いる滅菌水溶液は、どれ
も、当業者に周知の標準技法で容易に入手できる。

【００３４】一般に、本発明の組成物は、経口か非経口
（例、静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内）で投与する。局
所投与も、例えば、患者が胃腸障害をきたしている場合
や,主治医が決定した通り、組織や臓器の表面に薬物を
塗布するのが最も良い時はいつでも、局所投与を適応で
きる。

【００３５】舌下投与には、組成物（2種類の活性物質
を合わせて、または、別個に）を、従来法で処方した錠
剤またはロゼンジの形で服用できる。鼻内投与または吸
入による投与の場合、本発明の有効化合物（２種類の活
性物質を合わせて、あるは、別個に）は、あるいは、ジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の
適したガスなどの適切な推進薬を使用して、加圧容器ま
たはネブライザーからのエアゾールスプレー噴霧として
患者が絞るかポンプで吸引するポンプスプレー容器から
の溶液または懸濁液の形で送るのが便利である。加圧エ
アゾールの場合、投与量単位は、計測した量を送るバル
ブを付ける事によって決定するのがよい。加圧容器また
はネブライザーは、有効化合物の溶液または懸濁液を含
有するのがよい。吸入器またはインサフレーターで使用
するためのカプセルとカートリッジ(例えば、ゼラチン
製)は、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの
適した粉末基剤の混合粉末を含む処方にするのがよい。

【００３６】経皮投与（例、局所）の目的では、その他
の点では上記非経口溶液と同様の希釈された滅菌された
水性または部分水性液（通常、約0.1％−５％濃度）を
調製する。

【００３７】一定量の活性成分を含む各種製剤組成物の
調製法は、当業者に周知であるか、本開示に照らして明
らかになる。製剤組成物の調製法の例については、Remi
ngton's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co
mpany, Easton, Pa., 19th Edition (1995) を参照され
たい。

【００３８】本発明の有効組成物は、アルドースレダク
ターゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは前記アルドース
レダクターゼ阻害剤またはそのプロドラッグの製剤学的
に許容できる塩、また、選択的COX−２阻害剤、そのプ
ロドラッグまたは前記選択的COX−２阻害剤またはその
プロドラッグの製剤学的に許容できる塩の所定量を共に
含む。それらの各成分の量は、独立して、例えば、組成
物総量の0.0001％−95％である事ができ、その場合、当
然、各成分の総量は、100％を越えない。いずれにして
も、投与する組成物または処方品は、治療対象者の疾病
/病態を治療するのに有効な量で、本発明の組成の各成
分量を含有する。

【００３９】本発明は、別個に投与できる活性成分の併
用によるここで述べる疾病/病態の治療に関する態様を
含むので、本発明は、別個の製剤組成物のキットとして
の組み合わせにも関する。キットは、２種類の別々の製
剤組成物から成る：上述の通り、アルドースレダクター
ゼ阻害剤、そのプロドラッグまたは前記のアルドースレ
ダクターゼ阻害剤またはプロドラッグの塩、および、選
択的COX−２阻害剤、そのプロドラッグ、または、前記
の選択的COX−２阻害剤またはプロドラッグの塩であ
る。キットは、別々のボトルまたは別々のホイルパケッ
トなどの、別々の組成物を収納する容器から成る。典型
的には、キットは、別々の成分の投与に関する指示書を
含む。キット型は、別個の成分を異なる剤型（例、経口
と非経口）で投与するのが望ましい時、異なる投与間隔
で投与する時、または、配合剤の個々の成分力価を処方
する医師が望む時、特に有利である。

【００４０】前記キットの例は、いわゆるブリスターパ
ックである。ブリスターパックは、包装産業では周知
で、製剤単位の剤型(錠剤、カプセルなど)の包装に広く
使用されている。ブリスターパックは、一般に、望まし
くは透明のプラスチック材のフォイルで覆った比較的硬
い材料のシートから成る。包装工程中、プラスチックフ
ォイルに陥凹が形成される。陥凹は、包装する錠剤また
はカプセルのサイズと形を有する。次に、錠剤またはカ
プセルを陥凹に配置し、プラスチックフォイルに対し
て、陥凹を形成した方向とは反対のフォイル面を比較的
硬い材料のシートで封入する。結果として、錠剤または
カプセルを、プラスチックフォイルとシートの間の陥凹
に入れたまま封入する。望ましいのは、シートの強度
が、陥凹を手で押してブリスターパックから錠剤または
カプセルを取り出せるような強度で,開口部が陥凹位置
のシートに形成される。次に、錠剤またはカプセルは、
前記の開口部から取り出せる。

【００４１】キットに飲み忘れ防止策、例えば、番号を
錠剤またはカプセルの隣に付け、その番号が特定された
錠剤またはカプセルを摂取する投与日に相当するのが望
ましいと思われる。前記の飲み忘れ防止策の別の例は、
カードにカレンダーを印刷する、例えば、第１週−月曜
日、火曜日．．．、第２週−月曜日、火曜日．．．など
である。飲み忘れ防止の他の方法は容易に明らかであ
る。特定日に服用するように、１個の錠剤またはカプセ
ルまたはピル数個またはカプセル数個を「1日量」とす
る事ができる。また、アルドースレダクターゼ阻害剤の
1日量は、錠剤１錠またはカプセル１個として、COX−２
阻害剤の１日量は、錠剤またはカプセル数個などである
場合がある。飲み忘れ防止策は、これを反映するように
しなければならない。

【００４２】本発明の別の実施態様では、意図的使用を
目的に、一度に１日量を処方するように指定した処方器
を提供する。望ましいのは、投与法遵守をさらに促進す
るために、処方器が飲み忘れ防止を備えている。前記の
飲み忘れ防止の例は、機械カウンターで、これは、処方
された１日量の数を表す。前記の飲み忘れ防止の別の例
は、液晶読み取り器か、あるいは、例えば、最終１日量
を服用した日付を読み取る、ないしは、次の用量を服用
しなければならない時に思い出させる聞き取りできる思
い出しシグナルを連結した電池式マイクロチップメモリ
ーである。

【００４３】本発明の組成物は、一般に、便利な処方で
投与する。以下の処方例は、説明のみで、本発明の範囲
を制限する事を意図していない。以下の処方において、
「活性成分」は、本発明の化合物の配合を意味する。

【００４４】 処方１：ゼラチンカプセル ゼラチン硬カプセルは、以下のものを使って調製する： 成分 量（mg/カプセル） 活性成分 0．25−100 デンプン，NF ０−650 デンプン流動性粉末 0―50 シリコーン油 350センチストークス 0―15 錠剤処方は、下記の成分を使って調製する： 処方２：錠剤 成分 量（mg/錠） 活性成分 0．25―100 セルロース微晶質 200―650 二酸化ケイ素（フューム処理） 10―650 ステアレート酸 5―15 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。

【００４５】別法として、それぞれ活性成分0．25―100
mgを含有する錠剤を、以下の通りに調製する： 処方３：錠剤 成分 量（mg/錠） 活性成分 0．25―100 デンプン 45 セルロース微晶質 35 ポリビニールピロリドン（水中10％溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク １ 活性成分、デンプン、セルロースをNo.45メッシュU.S.
篩に通し、完全に混合する。ポリビニールピロリドン溶
液を生じた粉末と混合し、次に、No.14メッシュU.S.篩
に通す。そのようにして生成した顆粒を、50−60℃で乾
燥し、No.18メッシュU.S.篩に通す。予めNo.60U.S.篩に
通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、タルクを、次に、顆粒に添加し、これ
を、混合後、打錠機で圧縮し、錠剤とする。

【００４６】活性成分をそれぞれ0.25−100mg/５mlの用
量で含有する懸濁液を以下の通りに調製する： 処方４：懸濁液 成分 量 (mg/5ml) 活性成分 0.25―100mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25mg 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色料 適量精製水 ５mlとする 活性成分をNo.45メッシュU.S.篩に通し、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑
らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、着色剤を
少量の水で希釈し、攪拌しながら添加する。次に、十分
な水を添加し、必要量とする。以下の成分を含有するエ
アゾール溶液を調製する： 処方５：エアゾール 成分 量（重量％） 活性成分 0.25 エタノール 25.75推進薬22（クロロジフルオロメタン） 74.00 活性成分をエタノールと混合し、混合液を一部の推進薬
22に添加し、30℃に冷却し、充填器具に移す。次に、必
要量をステンレス容器に送り、残った推進薬で希釈す
る。その後、バルブ装置をその容器に取り付ける。

【００４７】坐薬は、以下の通りに調製する。 処方６：坐薬 成分 量（mg/坐薬） 活性成分 250飽和脂肪酸グリセリド 2,000 活性成分をNo.60メッシュU.S.篩に通し、予め最低必要
温度を使って融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸
濁する。次に、混合液を名目上2gの容量の坐薬鋳型に注
ぎ、冷却する。

【００４８】静注処方は、次の通りに調製する： 処方７：静注液 成分 量 活性成分 25mg−10,000mg等張食塩水 1,000ml 上記成分の溶液は、患者に静脈内投与する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/517 Ａ６１Ｋ 31/517 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 13/12 13/12 27/02 27/02 27/12 27/12 // Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ０７Ｄ 231/12 Ｃ 261/08 261/08

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルドースレダクターゼ阻害剤（ＡＲ
   Ｉ）、そのプロドラッグ、または前記のＡＲＩまたは前
   記のプロドラッグの製剤学的に許容できる塩； （ａ）式I 【化１】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ¹はスルファミル
   であり；Ｒ²はハロアルキルであり；Ｒ³はヒドリドおよ
   びアルキルから選択され、Ｒ⁴はアリール、シクロアル
   キル、シクロアルケニルから選択され；ここで、Ｒ⁴は
   場合により、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、
   アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルフォニ
   ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
   ミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミ
   ド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリー
   ルアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
   ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、
   N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミ
   ノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヘテロサイクリック、ニ
   トロ、シアノアミノから選択される1種以上のラジカル
   で置換されていてよい）またはそのプロドラッグ、また
   はそれらの製剤学的に許容できる塩；または（ｂ）式Ｉ
   Ｉ 【化２】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ⁵はアルキル、カ
   ルボキシルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカ
   ルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカル
   ボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアル
   コキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシル、
   アルキルチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルアルキ
   ルチオ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、
   アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アル
   キルアミノアルキル、アリーロキシアルキル、アリール
   チオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアル
   キル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
   アルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラル
   キルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−
   アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリー
   ルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチ
   オ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルア
   ミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
   チオアルキル、アルキルアミノカルボニルチオアルキル
   から選択され；Ｒ⁶はシクロアルキル、シクロアルケニ
   ル、アリールから選択され（この場合、Ｒ⁶は置換可能
   な位置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキ
   シカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキ
   シアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミ
   ノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコ
   キシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフ
   ォニル、アミノスルフォニル、ハロ、アルコキシ、アル
   キルチオから独立して選択される1種以上のラジカルで
   場合により置換されていてよい）；Ｒ⁷は低級アルキ
   ル、ヒドロキシル、アミノから選択される）；そのプロ
   ドラッグ、またはそれらの製剤学的に許容できる塩；お
   よび、製剤学的に許容できる担体、基剤または希釈剤か
   ら成る製剤組成物。
2. 【請求項２】 前記の選択的COX−２阻害剤がセレコキ
   シブ、そのプロドラッグまたはそれらの製剤学的に許容
   できる塩、または、バルデコキシブ、そのプロドラッグ
   またはそれらの製剤学的に許容できる塩である、請求項
   １の組成物。
3. 【請求項３】 前記ＡＲＩがフィダレスタット、エパル
   レスタット、ミナルレスタット、ＳＰＲ−210、ゼナラ
   スタットまたはゾポルレスタット、前記化合物のプロド
   ラッグまたは前記ＡＲＩまたは前記プロドラッグの製剤
   学的に許容できる塩である、請求項２の組成物。
4. 【請求項４】 前記ＡＲＩがゾポルレスタット、そのプ
   ロドラッグまたはゾポルレスタットまたはそのプロドラ
   ッグの製剤学的に許容できる塩である、請求項３の組成
   物。
5. 【請求項５】 前記選択的COX−２阻害剤がバルデコキ
   シブ、そのプロドラッグまたはバルデコキシブまたはそ
   のプロドラッグの製剤学的に許容できる塩である、請求
   項４の組成物。
6. 【請求項６】 前記選択的COX−２阻害剤がセレコキシ
   ブ、そのプロドラッグまたはセレコキシブまたはそのプ
   ロドラッグの製剤学的に許容できる塩である、請求項４
   の組成物。
7. 【請求項７】 糖尿病合併症をきたした哺乳類に請求項
   １の製剤組成物を投与する事から成る前記哺乳類の治療
   方法。
8. 【請求項８】 前記糖尿病合併症が糖尿病性神経症、糖
   尿病性腎症、糖尿病性心筋症、糖尿病性網膜症、白内障
   または心筋梗塞である、請求項７の方法。
9. 【請求項９】 糖尿病合併症をきたした哺乳類に、請求
   項２の製剤組成物を投与する事から成る、前記哺乳類の
   治療法。
10. 【請求項１０】 ａ）アルドースレダクターゼ阻害剤
    （ＡＲＩ）、そのプロドラッグ、またはＡＲＩまたはそ
    のプロドラッグの製剤学的に許容できる塩、および、製
    剤学的に許容できる担体、基剤または希釈剤から成る第
    １単位剤型； ｂ）式I 【化３】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ¹はスルファミル
    であり；Ｒ²はハロアルキルであり；Ｒ³はヒドリドおよ
    びアルキルから選択され、Ｒ⁴はアリール、シクロアル
    キル、シクロアルケニルから選択され；ここで、Ｒ⁴は
    場合により、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、
    アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルフォニ
    ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
    ミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミ
    ド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリー
    ルアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
    ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、
    N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミ
    ノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヘテロサイクリック、ニ
    トロ、シアノアミノから選択される1種以上のラジカル
    で置換されていてよい）またはそのプロドラッグ、また
    はそれらの製剤学的に許容できる塩；または（ｂ）式Ｉ
    Ｉ 【化４】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ⁵はアルキル、カ
    ルボキシルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカル
    ボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアル
    コキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシル、
    アルキルチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルアルキ
    ルチオ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、
    アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アル
    キルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリー
    ルチオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシア
    ルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラ
    ルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N
    −アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリ
    ールカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチ
    オ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルア
    ミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
    チオアルキル、アルキルアミノカルボニルチオアルキル
    から選択され；Ｒ⁶はシクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、アリールから選択され（ここで、Ｒ⁶は置換可能な
    位置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシ
    カルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ
    アルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、
    アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコキシ
    アルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニ
    ル、アミノスルフォニル、ハロ、アルコキシ、アルキル
    チオから独立して選択される1種以上のラジカルで場合
    により置換されていてよい）；Ｒ⁷は低級アルキル、ヒ
    ドロキシル、アミノから選択される）；そのプロドラッ
    グ、または、前記の式IIの選択的COX−２阻害剤または
    そのプロドラッグの製剤学的に許容できる塩から成る第
    ２単位剤型；および ｃ）容器から成るキット。
11. 【請求項１１】 哺乳類の糖尿病合併症を治療する方法
    であって、前記哺乳類に、ＡＲＩまたはそのプロドラッ
    グ、またはＡＲＩまたはそのプロドラッグの製剤学的に
    許容できる塩；および（ａ）式I 【化５】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ¹はスルファミル
    であり；Ｒ²はハロアルキルであり；Ｒ³はヒドリドおよ
    びアルキルから選択され、Ｒ⁴はアリール、シクロアル
    キル、シクロアルケニルから選択され；ここで、Ｒ⁴は
    場合により、置換可能な位置で、ハロ、アルキルチオ、
    アルキルスルフィニル、アルキル、アルキルスルフォニ
    ル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ア
    ミド、N−モノアルキルアミド、N−モノアリールアミ
    ド、N,N−ジアルキルアミド、N−アルキル−N−アリー
    ルアミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、
    ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、スルファミル、
    N−アルキルスルファミル、アミノ、N−アルキルアミ
    ノ、N,N−ジアルキルアミノ、ヘテロサイクリック、ニ
    トロ、シアノアミノから選択される1種以上のラジカル
    で置換されていてよい）またはそのプロドラッグ、また
    はそれらの製剤学的に許容できる塩；または（ｂ）式Ｉ
    Ｉ 【化６】 の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（式中、Ｒ⁵はアルキル、カ
    ルボキシルアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカ
    ルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカル
    ボニルアルキル、カルボキシル、アルコキシ、ハロアル
    コキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシル、
    アルキルチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルアルキ
    ルチオ、アルコキシアルキル、アラルコキシアルキル、
    アルキルチオアルキル、アラルキルチオアルキル、アル
    キルアミノアルキル、アリーロキシアルキル、アリール
    チオアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシアル
    キル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アラルキル、ハロ、アルキルアミノ、アラル
    キルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−
    アルキル−N−シクロアルキルアルキルアミノ、アリー
    ルカルボニルオキシアルキル、アリールカルボニルチ
    オ、アルコキシカルボニルオキシアルキル、アルキルア
    ミノカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニル
    チオアルキル、アルキルアミノカルボニルチオアルキル
    から選択され；Ｒ⁶はシクロアルキル、シクロアルケニ
    ル、アリールから選択され（この場合、Ｒ⁶は置換可能
    な位置で、アルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキ
    シカルボニル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキ
    シアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミ
    ノ、アリールアミノ、アミノアルキル、ニトロ、アルコ
    キシアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフ
    ォニル、アミノスルフォニル、ハロ、アルコキシ、アル
    キルチオから独立して選択される1種以上のラジカルで
    場合により置換されていてよい）；Ｒ⁷は低級アルキ
    ル、ヒドロキシル、アミノから選択される）；そのプロ
    ドラッグ、またはそれらの製剤学的に許容できる塩を前
    記の哺乳類に投与する事から成る前記方法。
12. 【請求項１２】 前記ARIがフィダレスタット、エパル
    レッスタット、ミナルレスタット、SPR−210、ゼナラス
    タットまたはゾポルレスタット、そのプロドラッグ、ま
    たは、それらの製剤学的に許容できる塩である、請求項
    １１の方法。
13. 【請求項１３】 前記ARIがゾポルレスタット、そのプ
    ロドラッグまたはゾポルレスタットまたはプロドラッグ
    の製剤学的に許容できる塩であり；および前記COX−２
    阻害剤がセレコキシブ、そのプロドラッグまたはセレコ
    キシブまたはそのプロドラッグの製剤学的に許容できる
    塩である、請求項１２の方法。
14. 【請求項１４】 前記ARIがゾポルレスタット、そのプ
    ロドラッグ、またはゾポルレスタットまたはそのプロド
    ラッグの製剤学的に許容できる塩であり；および前記CO
    X−２阻害剤がバルデコキシブ、そのプロドラッグまた
    はバルデコキシブまたは前記プロドラッグの製剤学的に
    許容できる塩である、請求項１２の方法。