JP2001019673A - そう痒症を処置するための新規な４−アリールピペリジン誘導体 - Google Patents
そう痒症を処置するための新規な４−アリールピペリジン誘導体Info
- Publication number
- JP2001019673A JP2001019673A JP2000158108A JP2000158108A JP2001019673A JP 2001019673 A JP2001019673 A JP 2001019673A JP 2000158108 A JP2000158108 A JP 2000158108A JP 2000158108 A JP2000158108 A JP 2000158108A JP 2001019673 A JP2001019673 A JP 2001019673A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- substituted
- compound
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 動物及びヒトにおいて、アレルギー性皮膚炎
及びアトピーを含めたそう痒性皮膚疾患の処置に有用な
新規４−フェニルピペリジン類、ならびにそれらの化合
物の製造方法及びそれらの化合物の製造に用いる中間体
の製造方法を提供する。 【解決手段】 式Ｉで示される４−フェニルピペリジン
化合物及びそれらを含有する医薬品製剤。 具体的には例えば（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン等が示される。
及びアトピーを含めたそう痒性皮膚疾患の処置に有用な
新規４−フェニルピペリジン類、ならびにそれらの化合
物の製造方法及びそれらの化合物の製造に用いる中間体
の製造方法を提供する。 【解決手段】 式Ｉで示される４−フェニルピペリジン
化合物及びそれらを含有する医薬品製剤。 具体的には例えば（±）−Ｎ−ヘキシル−ｔｒａｎｓ−
３，４−ジメチル−４−（４−ブロモ−３−ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン等が示される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、動物及びヒトにお
いて、アレルギー性皮膚炎及びアトピーを含めたそう痒
性皮膚疾患の処置に有用な新規3-フェニルピペリジン
類、ならびにそれらの化合物の製造方法及びそれらの化
合物の製造に用いる中間体の製造方法に関する。
いて、アレルギー性皮膚炎及びアトピーを含めたそう痒
性皮膚疾患の処置に有用な新規3-フェニルピペリジン
類、ならびにそれらの化合物の製造方法及びそれらの化
合物の製造に用いる中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】痒み又
はそう痒症は、ヒト及び動物のいずれにもかなりの窮迫
をもたらす可能性のある一般的な皮膚症状である。そう
痒症は、一般に過敏反応、たとえば虫さされ（たとえば
ノミさされ）、又はハウスダスト、ダニもしくは花粉な
どの環境アレルゲンに対する反応により起きる可能性の
ある炎症性皮膚疾患に伴うことが多い。花粉に対する従
来の処置には、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン薬
の使用が含まれるが、両方とも望ましくない副作用をも
つ。他の療法には必須脂肪酸の食事補給の採用が含まれ
るが、これらは作用が遅く、アレルギー性皮膚炎に対す
る効果は限られている。さまざまな皮膚軟化薬、たとえ
ば軟ろう、グリセリン及びラノリンも用いられている
が、有効性には限界があり、有効な療法が依然として求
められている。
はそう痒症は、ヒト及び動物のいずれにもかなりの窮迫
をもたらす可能性のある一般的な皮膚症状である。そう
痒症は、一般に過敏反応、たとえば虫さされ（たとえば
ノミさされ）、又はハウスダスト、ダニもしくは花粉な
どの環境アレルゲンに対する反応により起きる可能性の
ある炎症性皮膚疾患に伴うことが多い。花粉に対する従
来の処置には、コルチコステロイド及び抗ヒスタミン薬
の使用が含まれるが、両方とも望ましくない副作用をも
つ。他の療法には必須脂肪酸の食事補給の採用が含まれ
るが、これらは作用が遅く、アレルギー性皮膚炎に対す
る効果は限られている。さまざまな皮膚軟化薬、たとえ
ば軟ろう、グリセリン及びラノリンも用いられている
が、有効性には限界があり、有効な療法が依然として求
められている。
【０００３】特定の1，3，4-トリ置換4-アリール-ピペ
リジン誘導体が、鎮痛性をも示す有効な麻酔性アンタゴ
ニストとして英国特許出願公開第A-1525584号に開示さ
れている。これらの化合物は、欧州特許第B-0287339号
にも、ミュー又はカッパ受容体においてアゴニストの作
用を遮断するオピオイドアンタゴニストとして記載さ
れ、これらの受容体に随伴するさまざまな障害、たとえ
ば摂食障害、オピエート過剰投与、抑うつ症、喫煙、ア
ルコール中毒、性的機能障害、ショック、発作、脊髄損
傷及び頭部外傷の処置における潜在有用性；減量のため
の食欲抑制薬としての有用性も示唆されている。さら
に、関連の1-N-置換-4-アリールピペリジンが欧州特許
出願公開第A-0506468号及び欧州特許出願公開第A-05064
78号に開示されている。末梢仲介性の望ましくないオピ
エート作用の阻止、及び突発性便秘症及び過敏性腸症候
群の緩和における潜在有用性が示唆されている。
リジン誘導体が、鎮痛性をも示す有効な麻酔性アンタゴ
ニストとして英国特許出願公開第A-1525584号に開示さ
れている。これらの化合物は、欧州特許第B-0287339号
にも、ミュー又はカッパ受容体においてアゴニストの作
用を遮断するオピオイドアンタゴニストとして記載さ
れ、これらの受容体に随伴するさまざまな障害、たとえ
ば摂食障害、オピエート過剰投与、抑うつ症、喫煙、ア
ルコール中毒、性的機能障害、ショック、発作、脊髄損
傷及び頭部外傷の処置における潜在有用性；減量のため
の食欲抑制薬としての有用性も示唆されている。さら
に、関連の1-N-置換-4-アリールピペリジンが欧州特許
出願公開第A-0506468号及び欧州特許出願公開第A-05064
78号に開示されている。末梢仲介性の望ましくないオピ
エート作用の阻止、及び突発性便秘症及び過敏性腸症候
群の緩和における潜在有用性が示唆されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、強力か
つ有効な抗そう痒薬及び／又はそのプロドラッグである
4-フェニルピペリジン類が提供される。
つ有効な抗そう痒薬及び／又はそのプロドラッグである
4-フェニルピペリジン類が提供される。
【０００５】したがって本発明は、式Iの化合物：
【０００６】
【化１１】
【０００７】［式中、R1及びR2は、それぞれ独立して、
H又はC1-4アルキルであり；R3は、アリール｛OH、ニト
ロ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原
子で置換されていてもよい）及び-N（R4a）（R4b）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、C
1-10アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニルを
表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基
は、OR4c、S（O）nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカル
ボニル、C2-6アルカノイル、C2-6アルカノイルオキシ、
C3-8シクロアルキル、C4-9シクロアルカノイル、N
（R5a）S（O）2R6、Het1、アリール、アダマンチル｛後
2つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CO
NH 2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノ
イル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていても
よい）から選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい｝、もしくは-W-A1-N（R5b）（R5c）から選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又
はそれらの置換基が末端にあってもよく；nは0、1又は2
であり；Wは、単結合、C（O）又はS（O）pを表し；A
1は、単結合又はC1-10アルキレンを表し；ただし、WとA
1の両方が単結合を表す場合、基-N（R5b）（R5c）は不
飽和炭素原子に直接に結合してはおらず；pは0、1又は2
であり；R4a〜R4dは、それぞれ独立して、H、C1-10アル
キル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロ
アルキル、C1-4アルキルフェニル、アリール｛後6つの
基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル
（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝又はHet2を表し；ただし、nが1又は2を表す場
合、R4dはHを表さず；R5a〜R5cは、それぞれ独立して、
H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニ
ル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキルフェニル、アリ
ール｛後6つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、C
H2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5
アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換され
ていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換さ
れていてもよい｝、Het3を表し；あるいはR5bとR5cは一
緒に非分枝C2-6アルキレンを表し、このアルキレン基
は、O、S及び／又はN（R7）基で中断されていてもよ
く、1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよく；R
6は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキ
ルフェニル又はアリールを表し、これら4つの基は、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OH、ニトロ、アミノ又
はハロから選択される1以上の置換基で置換されていて
もよく；R7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキ
ル、A2-（C3-8シクロアルキル）又はA2-アリールを表
し；A2は、C1-6アルキレンを表し；Het1、Het2及びHet3
は、独立して3〜8員複素環式基を表し、これらの基は酸
素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個
の異種原子を含み、これらの基はベンゼン環に縮合して
いてもよく、これらの基は複素環及び／又は縮合ベンゼ
ン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミノ、ハ
ロ、CN、アリール、C1- 4アルキル、C1-4アルコキシ及び
C1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換
されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよく；Yは下記のものを表し：
H又はC1-4アルキルであり；R3は、アリール｛OH、ニト
ロ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原
子で置換されていてもよい）及び-N（R4a）（R4b）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、C
1-10アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニルを
表し、これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基
は、OR4c、S（O）nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカル
ボニル、C2-6アルカノイル、C2-6アルカノイルオキシ、
C3-8シクロアルキル、C4-9シクロアルカノイル、N
（R5a）S（O）2R6、Het1、アリール、アダマンチル｛後
2つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CO
NH 2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノ
イル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていても
よい）から選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい｝、もしくは-W-A1-N（R5b）（R5c）から選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又
はそれらの置換基が末端にあってもよく；nは0、1又は2
であり；Wは、単結合、C（O）又はS（O）pを表し；A
1は、単結合又はC1-10アルキレンを表し；ただし、WとA
1の両方が単結合を表す場合、基-N（R5b）（R5c）は不
飽和炭素原子に直接に結合してはおらず；pは0、1又は2
であり；R4a〜R4dは、それぞれ独立して、H、C1-10アル
キル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロ
アルキル、C1-4アルキルフェニル、アリール｛後6つの
基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、
C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル
（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝又はHet2を表し；ただし、nが1又は2を表す場
合、R4dはHを表さず；R5a〜R5cは、それぞれ独立して、
H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニ
ル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキルフェニル、アリ
ール｛後6つの基は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、C
H2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5
アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換され
ていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換さ
れていてもよい｝、Het3を表し；あるいはR5bとR5cは一
緒に非分枝C2-6アルキレンを表し、このアルキレン基
は、O、S及び／又はN（R7）基で中断されていてもよ
く、1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよく；R
6は、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキ
ルフェニル又はアリールを表し、これら4つの基は、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ、OH、ニトロ、アミノ又
はハロから選択される1以上の置換基で置換されていて
もよく；R7は、H、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキ
ル、A2-（C3-8シクロアルキル）又はA2-アリールを表
し；A2は、C1-6アルキレンを表し；Het1、Het2及びHet3
は、独立して3〜8員複素環式基を表し、これらの基は酸
素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個
の異種原子を含み、これらの基はベンゼン環に縮合して
いてもよく、これらの基は複素環及び／又は縮合ベンゼ
ン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミノ、ハ
ロ、CN、アリール、C1- 4アルキル、C1-4アルコキシ及び
C1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換
されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよく；Yは下記のものを表し：
【０００８】
【化１２】
【０００９】Eは、O又はSを表し；R8及びR9は、独立し
て、H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル｛後2つの基
は、1以上のアリール又はC4-7シクロアルキル基（これ
ら2つの基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシから選択され
る1以上の置換基で置換されていてもよい）で置換され
ていてもよい｝、アリール、C4-7シクロアルキル｛ハ
ロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以
上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される
1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；ある
いはR8とR9は両者が結合しているN原子と一緒にHet4を
表し；Het4は、少なくとも1個の窒素原子を含み、さら
に酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも1個の
異種原子を含んでいてもよい5〜8員複素環式環を表し、
この複素環は1以上のC1-4アルキル基で置換されていて
もよく；R10は、H、Het5、C4-7シクロアルキル（1以上
のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C1-11ア
ルキル｛アリール（OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）
（R9）、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアル
キル及びC1-4ハロアルコキシから選択される1以上の置
換基で置換されていてもよい）又はC4-7シクロアルキル
（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝
又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカ
ノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、
C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以
上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；R10aは、
H、C4-7シクロアルキル、C1-10アルキル（アリール又は
C4-7シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置
換されていてもよい）、アリールを表し；あるいはR10a
は（Gaと組み合わせてであってもよい）は天然アミノ酸
置換基を表し；G及びGaは、独立して、H、アミノ保護基
を表し；あるいはGaはR10aと一緒に天然アミノ酸置換基
を表し；R11は、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4
アルキル基で置換されていてもよい）、アリール｛OH、
ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R
8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC
1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝、C1-10アルキル、C3-10アルケニル
を表し、これらのアルキル又はアルケニル基は、C（O）
NH2、Het6、C4-7シクロアルキル（1以上のC1 -4アルキル
基で置換されていてもよい）、アリール、アリールオキ
シ又はアリール（C1-4）アルコキシ｛後3つの基はOH、
ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R
8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC
1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよく；あるいはR11はHet7を表し；Het5
〜Het7は、独立して4〜6員複素環式環を表し、これらの
環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくと
も1個の異種原子を含み、これらの環はベンゼン環に縮
合していてもよく、これらの環は複素環及び／又は縮合
ベンゼン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミ
ノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、C3-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後4つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；R
12a及びR12bは、独立して、H、C4-7シクロアルキル（1
以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C
1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキル（後の
基は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
から選択される1以上の置換基で置換されていてもよ
い｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4
アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝を表し；R13a及びR13bは、独立して、H、C4-7シ
クロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されてい
てもよい）、C1-10アルキル、C2-10アルケニル｛これら
のアルキル及びアルケニル基は、アリール又はC4-7シク
ロアルキル（後の基は1以上のC1- 4アルキル基で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4ア
ルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及び
C1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝を表し；R14は、H、C4-7シクロアル
キル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよ
い）、C1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキ
ル（後の基は1以上のC1 -4アルキル基で置換されていて
もよい）から選択される1以上の置換基で置換されてい
てもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノ
ル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4ア
ルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されてい
てもよい）から選択される1以上の置換基で置換されて
いてもよい｝を表し；Xは、ベンゼン環における1以上の
置換基を表し、これらの置換基は独立して、ハロ、CN、
ニトロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、C
N、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C 1-6アルコキ
シ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8シ
クロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6ア
ルカノイルオキシもしくはN（R15a）（R15b）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／
又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
て、H、C1-10アルキル、C3-10アルケニル｛後2つの基
は、1以上のアリール又はC4-7シクロアルキル基（これ
ら2つの基は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C
1-4ハロアルキル又はC1-4ハロアルコキシから選択され
る1以上の置換基で置換されていてもよい）で置換され
ていてもよい｝、アリール、C4-7シクロアルキル｛ハ
ロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以
上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される
1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；ある
いはR8とR9は両者が結合しているN原子と一緒にHet4を
表し；Het4は、少なくとも1個の窒素原子を含み、さら
に酸素及び／又は硫黄から選択される少なくとも1個の
異種原子を含んでいてもよい5〜8員複素環式環を表し、
この複素環は1以上のC1-4アルキル基で置換されていて
もよく；R10は、H、Het5、C4-7シクロアルキル（1以上
のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C1-11ア
ルキル｛アリール（OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）
（R9）、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアル
キル及びC1-4ハロアルコキシから選択される1以上の置
換基で置換されていてもよい）又はC4-7シクロアルキル
（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝
又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカ
ノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、
C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1以
上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；R10aは、
H、C4-7シクロアルキル、C1-10アルキル（アリール又は
C4-7シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置
換されていてもよい）、アリールを表し；あるいはR10a
は（Gaと組み合わせてであってもよい）は天然アミノ酸
置換基を表し；G及びGaは、独立して、H、アミノ保護基
を表し；あるいはGaはR10aと一緒に天然アミノ酸置換基
を表し；R11は、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4
アルキル基で置換されていてもよい）、アリール｛OH、
ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R
8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC
1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝、C1-10アルキル、C3-10アルケニル
を表し、これらのアルキル又はアルケニル基は、C（O）
NH2、Het6、C4-7シクロアルキル（1以上のC1 -4アルキル
基で置換されていてもよい）、アリール、アリールオキ
シ又はアリール（C1-4）アルコキシ｛後3つの基はOH、
ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R
8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC
1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよく；あるいはR11はHet7を表し；Het5
〜Het7は、独立して4〜6員複素環式環を表し、これらの
環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくと
も1個の異種原子を含み、これらの環はベンゼン環に縮
合していてもよく、これらの環は複素環及び／又は縮合
ベンゼン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミ
ノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、C3-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後4つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；R
12a及びR12bは、独立して、H、C4-7シクロアルキル（1
以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C
1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキル（後の
基は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
から選択される1以上の置換基で置換されていてもよ
い｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4
アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝を表し；R13a及びR13bは、独立して、H、C4-7シ
クロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されてい
てもよい）、C1-10アルキル、C2-10アルケニル｛これら
のアルキル及びアルケニル基は、アリール又はC4-7シク
ロアルキル（後の基は1以上のC1- 4アルキル基で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4ア
ルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及び
C1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝を表し；R14は、H、C4-7シクロアル
キル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよ
い）、C1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキ
ル（後の基は1以上のC1 -4アルキル基で置換されていて
もよい）から選択される1以上の置換基で置換されてい
てもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノ
ル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4ア
ルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されてい
てもよい）から選択される1以上の置換基で置換されて
いてもよい｝を表し；Xは、ベンゼン環における1以上の
置換基を表し、これらの置換基は独立して、ハロ、CN、
ニトロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、C
N、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C 1-6アルコキ
シ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8シ
クロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6ア
ルカノイルオキシもしくはN（R15a）（R15b）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／
又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、
【００１０】
【化１３】
【００１１】から選択され；R15a〜R15cは、独立して、
H、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル（後2つの基は
1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；R
16a〜R16fは、独立して、H、C1-10アルキル、C2-10アル
ケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つ
の基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アル
コキシから選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい）又はHet8を表し；R17a及びR17bは、独立して、
C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C
3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、
C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上
の置換基で置換されていてもよい）、Het 8又はN
（R20a）（R20b）を表し；ただし、tが1である場合はR
17aはN（R20a）（R20b）を表さず；R18a〜R18mは、独立
して、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニ
トロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよい）、Het 8を
表し；あるいはR18jとR18kは一緒に非分枝C3-6アルキレ
ンを表し、このアルキレン基は、酸素、硫黄又はNR20c
基で中断されていてもよく；R19は、C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又
はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい）又はHet11を表し；R20a〜R20cは、
独立して、H、C1-4アルキル又はC3-7シクロアルキル
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）を表し；rは1又は2であり；tは0、1又は2であり；H
et8〜Het11は、4〜7員複素環式環を表し、これらの環は
酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1
個の異種原子を含み、これらの環はOH、＝O、ニトロ、
アミノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後
4つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよ
い］；又はその医薬的もしくは動物用医薬的に許容でき
る誘導体を提供する。以下において、これらの化合物を
まとめて“本発明化合物”と呼ぶ。
H、C1-6アルキル又はC3-7シクロアルキル（後2つの基は
1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表し；R
16a〜R16fは、独立して、H、C1-10アルキル、C2-10アル
ケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つ
の基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アル
コキシから選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい）又はHet8を表し；R17a及びR17bは、独立して、
C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C
3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、
C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上
の置換基で置換されていてもよい）、Het 8又はN
（R20a）（R20b）を表し；ただし、tが1である場合はR
17aはN（R20a）（R20b）を表さず；R18a〜R18mは、独立
して、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニ
トロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよい）、Het 8を
表し；あるいはR18jとR18kは一緒に非分枝C3-6アルキレ
ンを表し、このアルキレン基は、酸素、硫黄又はNR20c
基で中断されていてもよく；R19は、C1-10アルキル、C
2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキ
ル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又
はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい）又はHet11を表し；R20a〜R20cは、
独立して、H、C1-4アルキル又はC3-7シクロアルキル
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）を表し；rは1又は2であり；tは0、1又は2であり；H
et8〜Het11は、4〜7員複素環式環を表し、これらの環は
酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1
個の異種原子を含み、これらの環はOH、＝O、ニトロ、
アミノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ、C1-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後
4つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよ
い］；又はその医薬的もしくは動物用医薬的に許容でき
る誘導体を提供する。以下において、これらの化合物を
まとめて“本発明化合物”と呼ぶ。
【００１２】本明細書中で用いる定義において、アルキ
ル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルケニル、アル
キニル、ならびにアルキルフェニル基及びアリールアル
コキシ基のアルキル部分は、十分な炭素原子数がある場
合、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、ならびに／ある
いは1以上の酸素及び／又は硫黄原子で中断されていて
もよい。ハロという用語には、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨードが含まれる。“アリール”という用語には
置換されていてもよいフェニル、ナフチルなどが含ま
れ、“アリールオキシ”には置換されていてもよいフェ
ノキシ及びナフチルオキシなどが含まれる。別途明記し
ない限り、アリール及びアリールオキシ基は、OH、ニト
ロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル及びC1-5ア
ルカノイル（後4つの基は1以上のハロ原子で置換されて
いてもよい）から選択される1以上（たとえば1〜3）の
置換基で置換されていてもよい。
ル、アルキレン、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルケニル、アル
キニル、ならびにアルキルフェニル基及びアリールアル
コキシ基のアルキル部分は、十分な炭素原子数がある場
合、直鎖もしくは分枝鎖であってよく、ならびに／ある
いは1以上の酸素及び／又は硫黄原子で中断されていて
もよい。ハロという用語には、フルオロ、クロロ、ブロ
モ又はヨードが含まれる。“アリール”という用語には
置換されていてもよいフェニル、ナフチルなどが含ま
れ、“アリールオキシ”には置換されていてもよいフェ
ノキシ及びナフチルオキシなどが含まれる。別途明記し
ない限り、アリール及びアリールオキシ基は、OH、ニト
ロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル及びC1-5ア
ルカノイル（後4つの基は1以上のハロ原子で置換されて
いてもよい）から選択される1以上（たとえば1〜3）の
置換基で置換されていてもよい。
【００１３】Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、He
t7、Het8、Het9、Het10及びHet11が表す複素環式環は、
完全飽和、部分不飽和及び／又は完全もしくは部分芳香
族性のものであってよい。挙げることができる具体的環
には、たとえばHet5についてはピリジン又はピリジン-N
-オキシドが含まれる。
t7、Het8、Het9、Het10及びHet11が表す複素環式環は、
完全飽和、部分不飽和及び／又は完全もしくは部分芳香
族性のものであってよい。挙げることができる具体的環
には、たとえばHet5についてはピリジン又はピリジン-N
-オキシドが含まれる。
【００１４】Het（Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het
6、Het7、Het8、Het9、Het10及びHet11）基が少なくと
も部分飽和である場合、置換可能な位置には、Het基が
残りの分子に結合している位置の原子（たとえば炭素原
子）が含まれるのは確実である。Het基は異種原子を介
して残りの分子に結合してもよい。
6、Het7、Het8、Het9、Het10及びHet11）基が少なくと
も部分飽和である場合、置換可能な位置には、Het基が
残りの分子に結合している位置の原子（たとえば炭素原
子）が含まれるのは確実である。Het基は異種原子を介
して残りの分子に結合してもよい。
【００１５】式Iの化合物のピペリジン部分は、N-酸化
形であってもよい。式Iの化合物において、（たとえば
アルキル）置換基を中断してもよい硫黄原子は酸化形と
して（たとえばスルホキシド又はスルホンとして）存在
することができる。Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、He
t6、Het7、Het8、Het9、Het10及びHet11基もすべて、N-
酸化又はS-酸化形であってもよい。
形であってもよい。式Iの化合物において、（たとえば
アルキル）置換基を中断してもよい硫黄原子は酸化形と
して（たとえばスルホキシド又はスルホンとして）存在
することができる。Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、He
t6、Het7、Het8、Het9、Het10及びHet11基もすべて、N-
酸化又はS-酸化形であってもよい。
【００１６】本明細書中で用いる“アミノ保護基”とい
う用語には“Protective Groupsin Organic Synthes
is”、第2版、TW Greene ＆ PGM Wuts、ワイリー・
インターサイエンス（1991）、特にその文献の218〜222
頁に示されたものが含まれることは、当業者に理解され
るであろう。この文献の記載を本明細書に援用する。
う用語には“Protective Groupsin Organic Synthes
is”、第2版、TW Greene ＆ PGM Wuts、ワイリー・
インターサイエンス（1991）、特にその文献の218〜222
頁に示されたものが含まれることは、当業者に理解され
るであろう。この文献の記載を本明細書に援用する。
【００１７】したがってアミノ保護基の具体的には下記
のものが含まれる：カルバメート基（たとえばメチル、
シクロプロピルメチル、1-メチル-1-シクロプロピルメ
チル、ジイソプロピルメチル、9-フルオレニルメチル、
9-（2-スルホ）フルオレニルメチル、2-フラニルメチ
ル、2，2，2-トリクロロエチル、2-ハロエチル、2-トリ
メチルシリルエチル、2-メチルチオエチル、2-メチルス
ルホニルエチル、2-（p-トルエンスルホニル）エチル、
2-ホスホニオエチル、1，1-ジメチルプロピニル、1，1-
ジメチル-3-（N，N-ジメチルカルボキシアミド）プロピ
ル、1，1-ジメチル-3-（N，N-ジエチルアミノ）プロピ
ル、1-メチル-1-（1-アダマンチル）エチル、1-メチル-
1-フェニルエチル、1-メチル-1-（3，5-ジメトキシフェ
ニル）エチル、1-メチル-1-（4-ビフェニリル）エチ
ル、1-メチル-1-（p-フェニルアゾフェニル）エチル、
1，1-ジメチル-2-ハロエチル、1，1-ジメチル-2，2，2-
トリクロロエチル、1，1-ジメチル-2-シアノエチル、イ
ソブチル、t-ブチル、t-アミル、シクロブチル、1-メチ
ルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-
メチルシクロヘキシル、1-アダマンチル、イソボルニ
ル、ビニル、アリル、シンナミル、フェニル、2，4，6-
トリ-t-ブチルフェニル、m-ニトロフェニル、S-フェニ
ル、8-キノリニル、N-ヒドロキシピペリジニル、4-
（1，4-ジメチルピペリジニル）、4，5-ジフェニル-3-
オキサゾリン-2-オン、ベンジル、2，4，6-トリメチル
ベンジル、p-メトキシベンジル、3，5-ジメトキシベン
ジル、p-デシルオキシベンジル、p-ニトロベンジル、o-
ニトロベンジル、3，4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、
p-ブロモベンジル、クロロベンジル、2，4-ジクロロベ
ンジル、p-シアノベンジル、o-（N，N-ジメチルカルボ
キシアミドベンジル）ベンジル、m-クロロ-p-アシルオ
キシベンジル、p-（ジヒドロキシボリル）ベンジル、p-
（フェニルアゾ）ベンジル、p-（p′-メトキシフェニル
アゾ）ベンジル、5-ベンゾイソオキサゾリル-メチル、9
-アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（o-
ニトロフェニル）メチル、ジ（2-ピリジル）メチル、1-
メチル-1-（4-ピリジル）エチル、イソニコチニル又はS
-ベンジルカルバメート基）、アミド基（たとえばN-ホ
ルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-ジクロロア
セチル、N-トリクロロアセチル、N-トリフルオロアセチ
ル、N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキ
シアセチル、N-アセトアセチル、N-アセチルピリジニウ
ム、N-3-フェニルプロピオニル、N-3-（p-ヒドロキシフ
ェニル）プロピオニル、N-3-（o-ニトロフェニル）プロ
ピオニル、N-2-メチル-2-（o-ニトロフェノキシ）プロ
ピオニル、N-2-メチル-2-（o-フェニルアゾフェノキ
シ）プロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-イソブチリ
ル、N-o-ニトロシンナモイル、N-ピコリノイル、N-
（N′-アセチルメチオニル）、N-（N′-ベンゾイルフェ
ニルアラニル、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイ
ル、N-p-メトキシベンゾイル、N-o-ニトロベンゾイル又
はN-o-（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド
基）、アルキル基（たとえばN-アリル、N-フェナシル、
N-3-アセトキシプロピル、N-（4-ニトロ-1-シクロヘキ
シル-2-オキソ-ピロリン-3-イル）、N-メトキシメチ
ル、N-クロロエトキシメチル、N-ベンジルオキシメチ
ル、N-ピバロイルオキシメチル、N-テトラヒドロピラニ
ル、N-2，4-ジニトロフェニル、N-ベンジル、N-3，4-ジ
メトキシベンジル、N-o-ニトロベンジル、N-ジ（p-メト
キシフェニル）メチル、N-トリフェニルメチル、N-（p-
メトキシフェニル）ジフェニルメチル、N-ジフェニル-4
-ピリジルメチル、N-2-ピコリルN′-オキシド又はN-ジ
ベンゾスベリル基）、ホスフィニル及びホスホリル基
（たとえばN-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオ
ホスフィニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、N-ジエ
チルホスホリル、N-ジベンジルホスホリル又はN-フェニ
ルホスホリル基）、スルフェニル基（たとえばN-ベンゼ
ンスルフェニル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-
2，4-ジニトロベンゼンスルフェニル、N-ペンタクロロ
ベンゼンスルフェニル、N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼ
ンスルフェニル又はN-トリフェニルメチルスルフェニル
基）、スルホニル基（たとえばN-ベンゼンスルホニル、
N-p-メトキシベンゼンスルホニル、N-2，4，6-トリメチ
ルベンゼンスルホニル、N-トルエンスルホニル、N-ベン
ジルスルホニル、N-p-メチルベンゼンスルホニル、N-ト
リフルオロメチルスルホニル又はN-フェナシルスルホニ
ル）、又はN-トリメチルシリル基。
のものが含まれる：カルバメート基（たとえばメチル、
シクロプロピルメチル、1-メチル-1-シクロプロピルメ
チル、ジイソプロピルメチル、9-フルオレニルメチル、
9-（2-スルホ）フルオレニルメチル、2-フラニルメチ
ル、2，2，2-トリクロロエチル、2-ハロエチル、2-トリ
メチルシリルエチル、2-メチルチオエチル、2-メチルス
ルホニルエチル、2-（p-トルエンスルホニル）エチル、
2-ホスホニオエチル、1，1-ジメチルプロピニル、1，1-
ジメチル-3-（N，N-ジメチルカルボキシアミド）プロピ
ル、1，1-ジメチル-3-（N，N-ジエチルアミノ）プロピ
ル、1-メチル-1-（1-アダマンチル）エチル、1-メチル-
1-フェニルエチル、1-メチル-1-（3，5-ジメトキシフェ
ニル）エチル、1-メチル-1-（4-ビフェニリル）エチ
ル、1-メチル-1-（p-フェニルアゾフェニル）エチル、
1，1-ジメチル-2-ハロエチル、1，1-ジメチル-2，2，2-
トリクロロエチル、1，1-ジメチル-2-シアノエチル、イ
ソブチル、t-ブチル、t-アミル、シクロブチル、1-メチ
ルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-
メチルシクロヘキシル、1-アダマンチル、イソボルニ
ル、ビニル、アリル、シンナミル、フェニル、2，4，6-
トリ-t-ブチルフェニル、m-ニトロフェニル、S-フェニ
ル、8-キノリニル、N-ヒドロキシピペリジニル、4-
（1，4-ジメチルピペリジニル）、4，5-ジフェニル-3-
オキサゾリン-2-オン、ベンジル、2，4，6-トリメチル
ベンジル、p-メトキシベンジル、3，5-ジメトキシベン
ジル、p-デシルオキシベンジル、p-ニトロベンジル、o-
ニトロベンジル、3，4-ジメトキシ-6-ニトロベンジル、
p-ブロモベンジル、クロロベンジル、2，4-ジクロロベ
ンジル、p-シアノベンジル、o-（N，N-ジメチルカルボ
キシアミドベンジル）ベンジル、m-クロロ-p-アシルオ
キシベンジル、p-（ジヒドロキシボリル）ベンジル、p-
（フェニルアゾ）ベンジル、p-（p′-メトキシフェニル
アゾ）ベンジル、5-ベンゾイソオキサゾリル-メチル、9
-アントリルメチル、ジフェニルメチル、フェニル（o-
ニトロフェニル）メチル、ジ（2-ピリジル）メチル、1-
メチル-1-（4-ピリジル）エチル、イソニコチニル又はS
-ベンジルカルバメート基）、アミド基（たとえばN-ホ
ルミル、N-アセチル、N-クロロアセチル、N-ジクロロア
セチル、N-トリクロロアセチル、N-トリフルオロアセチ
ル、N-o-ニトロフェニルアセチル、N-o-ニトロフェノキ
シアセチル、N-アセトアセチル、N-アセチルピリジニウ
ム、N-3-フェニルプロピオニル、N-3-（p-ヒドロキシフ
ェニル）プロピオニル、N-3-（o-ニトロフェニル）プロ
ピオニル、N-2-メチル-2-（o-ニトロフェノキシ）プロ
ピオニル、N-2-メチル-2-（o-フェニルアゾフェノキ
シ）プロピオニル、N-4-クロロブチリル、N-イソブチリ
ル、N-o-ニトロシンナモイル、N-ピコリノイル、N-
（N′-アセチルメチオニル）、N-（N′-ベンゾイルフェ
ニルアラニル、N-ベンゾイル、N-p-フェニルベンゾイ
ル、N-p-メトキシベンゾイル、N-o-ニトロベンゾイル又
はN-o-（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイルアミド
基）、アルキル基（たとえばN-アリル、N-フェナシル、
N-3-アセトキシプロピル、N-（4-ニトロ-1-シクロヘキ
シル-2-オキソ-ピロリン-3-イル）、N-メトキシメチ
ル、N-クロロエトキシメチル、N-ベンジルオキシメチ
ル、N-ピバロイルオキシメチル、N-テトラヒドロピラニ
ル、N-2，4-ジニトロフェニル、N-ベンジル、N-3，4-ジ
メトキシベンジル、N-o-ニトロベンジル、N-ジ（p-メト
キシフェニル）メチル、N-トリフェニルメチル、N-（p-
メトキシフェニル）ジフェニルメチル、N-ジフェニル-4
-ピリジルメチル、N-2-ピコリルN′-オキシド又はN-ジ
ベンゾスベリル基）、ホスフィニル及びホスホリル基
（たとえばN-ジフェニルホスフィニル、N-ジメチルチオ
ホスフィニル、N-ジフェニルチオホスフィニル、N-ジエ
チルホスホリル、N-ジベンジルホスホリル又はN-フェニ
ルホスホリル基）、スルフェニル基（たとえばN-ベンゼ
ンスルフェニル、N-o-ニトロベンゼンスルフェニル、N-
2，4-ジニトロベンゼンスルフェニル、N-ペンタクロロ
ベンゼンスルフェニル、N-2-ニトロ-4-メトキシベンゼ
ンスルフェニル又はN-トリフェニルメチルスルフェニル
基）、スルホニル基（たとえばN-ベンゼンスルホニル、
N-p-メトキシベンゼンスルホニル、N-2，4，6-トリメチ
ルベンゼンスルホニル、N-トルエンスルホニル、N-ベン
ジルスルホニル、N-p-メチルベンゼンスルホニル、N-ト
リフルオロメチルスルホニル又はN-フェナシルスルホニ
ル）、又はN-トリメチルシリル基。
【００１８】本明細書中で用いる“天然アミノ酸”とい
う用語には、アミノ酸であるグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニ
ン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニ
ン及びプロリンが含まれる。
う用語には、アミノ酸であるグリシン、アラニン、バリ
ン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリ
プトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニ
ン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニ
ン及びプロリンが含まれる。
【００１９】“医薬的又は動物用医薬的に許容できる誘
導体”という用語には、無毒性塩類が含まれる。挙げる
ことができる塩類には下記のものが含まれる：酸付加
塩、たとえば硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化
水素酸、スルファミン酸、有機スルホン酸、クエン酸、
カルボン酸（たとえば酢酸、安息香酸など）、マレイン
酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、アルコル
ビン及び関連の酸により形成される塩類；塩基付加塩；
塩基により形成される塩類、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩及びC1-4アルキルアンモニウム塩。
導体”という用語には、無毒性塩類が含まれる。挙げる
ことができる塩類には下記のものが含まれる：酸付加
塩、たとえば硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化
水素酸、スルファミン酸、有機スルホン酸、クエン酸、
カルボン酸（たとえば酢酸、安息香酸など）、マレイン
酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、ケイ皮酸、アルコル
ビン及び関連の酸により形成される塩類；塩基付加塩；
塩基により形成される塩類、たとえばナトリウム塩、カ
リウム塩及びC1-4アルキルアンモニウム塩。
【００２０】本発明化合物は、たとえばピペリジン部分
において第四級アンモニウム塩の形であってもよい。こ
れらの塩類は、各種アルキル化剤、たとえばハロゲン化
アルキル、又は硫酸もしくは芳香族スルホン酸のエステ
ルとの反応により形成できる。
において第四級アンモニウム塩の形であってもよい。こ
れらの塩類は、各種アルキル化剤、たとえばハロゲン化
アルキル、又は硫酸もしくは芳香族スルホン酸のエステ
ルとの反応により形成できる。
【００２１】本発明化合物は互変異性を示してもよい。
互変異性体の形の式Iの化合物すべてが本発明の範囲に
含まれる。
互変異性体の形の式Iの化合物すべてが本発明の範囲に
含まれる。
【００２２】本発明化合物は1以上の不斉中心を含み、
したがって鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在
する可能性がある。ジアステレオ異性体は常法により、
たとえば分別結晶化又はクロマトグラフィーにより分離
できる。各種の立体異性体は、常法、たとえば分別結晶
化又はHPLCを用いる、本発明化合物のラセミ混合物又は
他の混合物の分離により単離できる。目的の光学異性体
は、適切な光学活性出発物質をラセミ化又はエピマー化
させない条件下で反応させることにより製造できる。あ
るいは、目的の光学異性体は、適切なキラル支持体を用
いるラセミ体のHPLCによるか、又は適切な場合にはラセ
ミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応で形成さ
れたジアステレオ異性体の分別結晶化による、分割によ
って調製できる。本発明には、分割した個々の異性体及
び異性体混合物の使用が共に含まれる。
したがって鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在
する可能性がある。ジアステレオ異性体は常法により、
たとえば分別結晶化又はクロマトグラフィーにより分離
できる。各種の立体異性体は、常法、たとえば分別結晶
化又はHPLCを用いる、本発明化合物のラセミ混合物又は
他の混合物の分離により単離できる。目的の光学異性体
は、適切な光学活性出発物質をラセミ化又はエピマー化
させない条件下で反応させることにより製造できる。あ
るいは、目的の光学異性体は、適切なキラル支持体を用
いるラセミ体のHPLCによるか、又は適切な場合にはラセ
ミ体と適切な光学活性酸もしくは塩基との反応で形成さ
れたジアステレオ異性体の分別結晶化による、分割によ
って調製できる。本発明には、分割した個々の異性体及
び異性体混合物の使用が共に含まれる。
【００２３】本発明の範囲には式Iの化合物の放射性標
識誘導体も含まれ、これらは生物学的研究に適する。
識誘導体も含まれ、これらは生物学的研究に適する。
【００２４】本発明の他の態様によれば、前記に定義し
た式Iの化合物であって、ただしYがH又は2-メチル-2-プ
ロピオンアミドであり、OYがピペリジン環（この環はN-
酸化形でない）に対しメタの位置でベンゼン環に結合
し、かつXがハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシ
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい
が、その他には置換されていない）から独立して選択さ
れる1又は2個の置換基である場合、R3が下記のものを表
す化合物が提供される：- 置換されていてもよいアリール；置換されていてもよい
C3-10アルケニル又はC3-10アルキニル（これら2つの基
は両方とも、少なくとも1個の酸素原子及び／又は硫黄
原子で中断されている）； C2-10アルキル：これは少なくとも2個の酸素原子及び／
又は少なくとも1個の硫黄原子で中断されている；C1-10
アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニル：これ
らの基はすべて1以上の酸素原子及び／又は硫黄原子で
中断されていてもよく、1以上の下記のもので置換さ
れ、及び／又はそれらが末端にある：S（O）nR4d、N（R
5a）S（O）2R6、Het1｛ニトロ、アミノ及びC1-5アルカ
ノイル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていても
よい）から選択される1以上の置換基で置換されてい
る｝、アリール（ニトロ、アミノ及びC1-5ハロアルカノ
イルから選択される1以上の置換基で置換されている）
もしくはアダマンチル（この基は1以上の前記に示した
関連置換基で置換されている）；又はOR4c：R4cはC7-10
アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニルもしくは
Het2（これら4つの基はすべて、1以上の前記に示した関
連置換基で置換されていてもよい）を表すか、又はR4c
はC1-10アルキル、C1-4アルキルフェニル、C3-8シクロ
アルキルもしくはアリール（これら4つの基はすべて、1
以上の前記に示した関連置換基で置換されている）を表
す； -W-A1-N（R5b）（R5c）：R5b及び／又はR5cは独立し
て、C1-4アルキルフェニル（この基は1以上の前記に示
した関連置換基で置換されていてもよい）、C1-10アル
キル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロ
アルキル（これら4つの基はすべて、1以上の前記に示し
た関連置換基で置換されている）又はアリール（ニト
ロ、アミノ及びC1-5ハロアルカノイルから選択される1
以上の置換基で置換されている）を表す；これらの化合
物も“本発明化合物”と呼ばれる。
た式Iの化合物であって、ただしYがH又は2-メチル-2-プ
ロピオンアミドであり、OYがピペリジン環（この環はN-
酸化形でない）に対しメタの位置でベンゼン環に結合
し、かつXがハロ、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシ
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい
が、その他には置換されていない）から独立して選択さ
れる1又は2個の置換基である場合、R3が下記のものを表
す化合物が提供される：- 置換されていてもよいアリール；置換されていてもよい
C3-10アルケニル又はC3-10アルキニル（これら2つの基
は両方とも、少なくとも1個の酸素原子及び／又は硫黄
原子で中断されている）； C2-10アルキル：これは少なくとも2個の酸素原子及び／
又は少なくとも1個の硫黄原子で中断されている；C1-10
アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニル：これ
らの基はすべて1以上の酸素原子及び／又は硫黄原子で
中断されていてもよく、1以上の下記のもので置換さ
れ、及び／又はそれらが末端にある：S（O）nR4d、N（R
5a）S（O）2R6、Het1｛ニトロ、アミノ及びC1-5アルカ
ノイル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていても
よい）から選択される1以上の置換基で置換されてい
る｝、アリール（ニトロ、アミノ及びC1-5ハロアルカノ
イルから選択される1以上の置換基で置換されている）
もしくはアダマンチル（この基は1以上の前記に示した
関連置換基で置換されている）；又はOR4c：R4cはC7-10
アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニルもしくは
Het2（これら4つの基はすべて、1以上の前記に示した関
連置換基で置換されていてもよい）を表すか、又はR4c
はC1-10アルキル、C1-4アルキルフェニル、C3-8シクロ
アルキルもしくはアリール（これら4つの基はすべて、1
以上の前記に示した関連置換基で置換されている）を表
す； -W-A1-N（R5b）（R5c）：R5b及び／又はR5cは独立し
て、C1-4アルキルフェニル（この基は1以上の前記に示
した関連置換基で置換されていてもよい）、C1-10アル
キル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロ
アルキル（これら4つの基はすべて、1以上の前記に示し
た関連置換基で置換されている）又はアリール（ニト
ロ、アミノ及びC1-5ハロアルカノイルから選択される1
以上の置換基で置換されている）を表す；これらの化合
物も“本発明化合物”と呼ばれる。
【００２５】本発明の他の態様によれば、前記に定義し
た式Iの化合物であって、ただしOYがO-C1-4アルキルを
表し、OYがピペリジン環（この環はN-酸化形でない）に
対しメタの位置でベンゼン環に結合し、かつXがハロ、C
1-4アルキル又はC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよいが、その他には置換さ
れていない）から独立して選択される1又は2個の置換基
である場合、R3が下記のものを表さない化合物が提供さ
れる：- 直鎖又は分枝鎖C1-10アルキル（非置換アリール又は非
置換C3-8シクロアルキルから選択される1以上の置換基
で置換されていてもよい）；これらの化合物も“本発明
化合物”と呼ばれる。
た式Iの化合物であって、ただしOYがO-C1-4アルキルを
表し、OYがピペリジン環（この環はN-酸化形でない）に
対しメタの位置でベンゼン環に結合し、かつXがハロ、C
1-4アルキル又はC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよいが、その他には置換さ
れていない）から独立して選択される1又は2個の置換基
である場合、R3が下記のものを表さない化合物が提供さ
れる：- 直鎖又は分枝鎖C1-10アルキル（非置換アリール又は非
置換C3-8シクロアルキルから選択される1以上の置換基
で置換されていてもよい）；これらの化合物も“本発明
化合物”と呼ばれる。
【００２６】本発明の好ましい化合物には下記のものが
含まれる：基OYが、ピペリジン基に対しメタの位置でベ
ンゼン環に結合している；1以上の置換基Xが、ピペリジ
ン基に対しオルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に
結合している；R1がC1-2アルキルを表す；R2がH又はC
1-2アルキルを表す；R3がC1-8アルキル、C3-8アルケニ
ル又はC3-8アルキニルを表し、これらのアルキル、アル
ケニル又はアルキニル基は、C3-8シクロアルキル、O
R4c、CN、Het1もしくはアリール（後の基は、OH、C1-2
アルキル、C1-2アルコキシ又はハロから選択される1以
上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1
以上の置換基で置換されていてもよく、又はこれらの基
が末端にあってもよい；R4cがH、C1-6アルキル、C4-6シ
クロアルキル、アリール又はHet2を表す；Het1及びHet2
が独立して5〜7員複素環式基を表し、これらの基は酸
素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個
の異種原子を含み、これらの基は1以上のC1-2アルキル
基（これらのアルキル基は1以上のハロ原子で置換され
ていてもよい）で置換されていてもよい；YがC（＝E）N
R8R9、C（O）R10又はR11を表す；R8及びR9が独立してH
又はC1-4アルキルを表す；R10が、C1-4アルキル（1以上
のフェニル基で置換されている）又はアリール｛OH、ハ
ロ、C1-2アルカノルオキシ、NH2、C（O）NH2及びC1-2ア
ルキル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていても
よい）から選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい｝を表す；R11がH、C1-10アルキル又はC3-10アル
ケニルを表し、後2つの基は、Het6及びフェニルから選
択される1以上の置換基で置換されていてもよい；Het6
が5〜6員複素環式環を表し、この環は酸素、硫黄及び／
又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含
み、この環はベンゼン環に縮合していてもよく、この環
は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、O
H、＝O及びC 1-4アルキルから選択される1以上の置換基
で置換されていてもよい；Het6がS-酸化形である；X
が、ハロ、ニトロ、C2-6アルケニル、C1-6アルキル（ア
ルキル基は、OH、C1- 4アルコキシもしくはN（R15a）（R
15b）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよ
い）、
含まれる：基OYが、ピペリジン基に対しメタの位置でベ
ンゼン環に結合している；1以上の置換基Xが、ピペリジ
ン基に対しオルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に
結合している；R1がC1-2アルキルを表す；R2がH又はC
1-2アルキルを表す；R3がC1-8アルキル、C3-8アルケニ
ル又はC3-8アルキニルを表し、これらのアルキル、アル
ケニル又はアルキニル基は、C3-8シクロアルキル、O
R4c、CN、Het1もしくはアリール（後の基は、OH、C1-2
アルキル、C1-2アルコキシ又はハロから選択される1以
上の置換基で置換されていてもよい）から選択される1
以上の置換基で置換されていてもよく、又はこれらの基
が末端にあってもよい；R4cがH、C1-6アルキル、C4-6シ
クロアルキル、アリール又はHet2を表す；Het1及びHet2
が独立して5〜7員複素環式基を表し、これらの基は酸
素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個
の異種原子を含み、これらの基は1以上のC1-2アルキル
基（これらのアルキル基は1以上のハロ原子で置換され
ていてもよい）で置換されていてもよい；YがC（＝E）N
R8R9、C（O）R10又はR11を表す；R8及びR9が独立してH
又はC1-4アルキルを表す；R10が、C1-4アルキル（1以上
のフェニル基で置換されている）又はアリール｛OH、ハ
ロ、C1-2アルカノルオキシ、NH2、C（O）NH2及びC1-2ア
ルキル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていても
よい）から選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい｝を表す；R11がH、C1-10アルキル又はC3-10アル
ケニルを表し、後2つの基は、Het6及びフェニルから選
択される1以上の置換基で置換されていてもよい；Het6
が5〜6員複素環式環を表し、この環は酸素、硫黄及び／
又は窒素から選択される少なくとも1個の異種原子を含
み、この環はベンゼン環に縮合していてもよく、この環
は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、O
H、＝O及びC 1-4アルキルから選択される1以上の置換基
で置換されていてもよい；Het6がS-酸化形である；X
が、ハロ、ニトロ、C2-6アルケニル、C1-6アルキル（ア
ルキル基は、OH、C1- 4アルコキシもしくはN（R15a）（R
15b）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よく、及び／又はそれらの置換基が末端にあってもよ
い）、
【００２７】
【化１４】
【００２８】から選択される1〜3個の置換基を表す；R
15a及びR15bが独立してH又はC1-4アルキルを表す；R16a
〜R16fが独立してH又はC1-6アルキル（後の基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよい）を表す；R17a及びR
17bが独立してC1-4アルキル（1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）又はN（R20a）（R20b）を表す；R18a
〜R18mが独立してH、C1-6アルキルを表し、又はR18jとR
18kが一緒に酸素で中断されていてもよい非分枝C3-6ア
ルキレンを表す；R19がC1-4アルキルを表す；R20a及びR
20bが独立してH又はC1-4アルキルを表す。
15a及びR15bが独立してH又はC1-4アルキルを表す；R16a
〜R16fが独立してH又はC1-6アルキル（後の基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよい）を表す；R17a及びR
17bが独立してC1-4アルキル（1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）又はN（R20a）（R20b）を表す；R18a
〜R18mが独立してH、C1-6アルキルを表し、又はR18jとR
18kが一緒に酸素で中断されていてもよい非分枝C3-6ア
ルキレンを表す；R19がC1-4アルキルを表す；R20a及びR
20bが独立してH又はC1-4アルキルを表す。
【００２９】より好ましい本発明化合物には下記のもの
が含まれる：1以上の置換基XがOY基に対しオルト及び／
又はパラの位置でベンゼン環に結合している；R1がメチ
ルを表す；R2がH又はメチルを表す；R3が直鎖、飽和C
1-7アルキルを表し、このアルキル基は、C4-7シクロア
ルキル、OR4c、CN、Het1もしくはフェニル（後の基は、
1以上のC1-2アルキル基で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、又
はこれらの基が末端にあってもよい；R4cがH、C1-6アル
キル、C4-6シクロアルキル又はフェニルを表す；Het1が
5又は6員飽和複素環式基を表し、この基は酸素、硫黄又
は窒素から選択される1個の異種原子を含む；R8及びR9
が独立してC1-2アルキルを表す；R10がC1-6アルキルを
表す；R11がH又はC1-5アルキルを表す；Xが、ニトロ、C
2-4アルケニル、C1-2アルキル（アルキル基は、OHもし
くはN（R15a）（R15b）から選択される1以上の置換基で
置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末
端にあってもよい）、
が含まれる：1以上の置換基XがOY基に対しオルト及び／
又はパラの位置でベンゼン環に結合している；R1がメチ
ルを表す；R2がH又はメチルを表す；R3が直鎖、飽和C
1-7アルキルを表し、このアルキル基は、C4-7シクロア
ルキル、OR4c、CN、Het1もしくはフェニル（後の基は、
1以上のC1-2アルキル基で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、又
はこれらの基が末端にあってもよい；R4cがH、C1-6アル
キル、C4-6シクロアルキル又はフェニルを表す；Het1が
5又は6員飽和複素環式基を表し、この基は酸素、硫黄又
は窒素から選択される1個の異種原子を含む；R8及びR9
が独立してC1-2アルキルを表す；R10がC1-6アルキルを
表す；R11がH又はC1-5アルキルを表す；Xが、ニトロ、C
2-4アルケニル、C1-2アルキル（アルキル基は、OHもし
くはN（R15a）（R15b）から選択される1以上の置換基で
置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末
端にあってもよい）、
【００３０】
【化１５】
【００３１】から選択される置換基を表すか、あるいは
Xは1〜3個のハロ（たとえばF、Cl及び／又はBr）原子を
表す；R15a及びR15bが独立してH又はC1-3アルキルを表
す；R16a〜R16fが独立してH又はC1-5アルキル（後の基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表す；R
17a及びR17bが独立してC1-2アルキル（1以上のハロ原子
で置換されていてもよい）又はN（R20a）2R20bを表す；
R18a〜R18kが独立してH又はC1-5アルキルを表す；R20a
及びR20bが独立してH又はC1-2アルキルを表す。
Xは1〜3個のハロ（たとえばF、Cl及び／又はBr）原子を
表す；R15a及びR15bが独立してH又はC1-3アルキルを表
す；R16a〜R16fが独立してH又はC1-5アルキル（後の基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表す；R
17a及びR17bが独立してC1-2アルキル（1以上のハロ原子
で置換されていてもよい）又はN（R20a）2R20bを表す；
R18a〜R18kが独立してH又はC1-5アルキルを表す；R20a
及びR20bが独立してH又はC1-2アルキルを表す。
【００３２】本発明の特に好ましい化合物には下記のも
のが含まれる：R1及びR2が、互いにトランス立体配置に
あるメチルを表す；YがHを表す；R3が直鎖、飽和C1-6ア
ルキルを表し、このアルキル基は1以上のC4-7シクロア
ルキル基で置換されていてもよく、又はこれらの基が末
端にあってもよい；Xは、OY基に対しオルトの位置にあ
るフルオロ又はN（H）C（O）Etを表す。
のが含まれる：R1及びR2が、互いにトランス立体配置に
あるメチルを表す；YがHを表す；R3が直鎖、飽和C1-6ア
ルキルを表し、このアルキル基は1以上のC4-7シクロア
ルキル基で置換されていてもよく、又はこれらの基が末
端にあってもよい；Xは、OY基に対しオルトの位置にあ
るフルオロ又はN（H）C（O）Etを表す。
【００３３】本発明の好ましい化合物には、後記実施例
の化合物が含まれる。
の化合物が含まれる。
【００３４】したがって本発明の他の態様によれば、前
記の定義に関係なく下記の化合物が提供される：（±）
-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-ブロモ-3-ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（2，4-ジブロモ-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロ
キシ-4-（2-メチル-ブタノイル）フェニル］ピペリジ
ン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-ア
リル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチ
ルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-アセチルアミノ-3-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメタンスルホニ
ルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-エチル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-［4-（2，2-ジメチルプロパノイルアミノ）-3-
ヒドロキシフェニル］ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-
trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアミ
ノメチルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-エチルアミノメチル-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（4-ジメチルアミノメチル-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2-メチルフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニルフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（4-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（4-N′-メチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノカルボニル-
3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジエチルアミ
ノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-N′，
N′-ジメチルアミノカルボニルアミノ-3-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-メチルアミノカルボ
ニルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-
trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカ
ルボニルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-ホルミルアミノ-3-ア
ミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノスルホ
ニルアミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-ペンタノイルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（2，4-ジ
クロロ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-
（2-メチルプロピオニルアミノ）フェニル］ピペリジ
ン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-［3-ヒ
ドロキシ-4-（2-メチルブタノイル）フェニル］ピペリ
ジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-
ヒドロキシ-4-ブタノイルアミノフェニル）ピペリジ
ン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒ
ドロキシ-4-メタンスルホニルアミノフェニル）ピペリ
ジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-
ホルミル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-
N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-
2，4，6-トリクロロフェニル）ピペリジン；（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-アミノスルホニ
ル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（4，6-ジクロロ-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-イソプロピ
ルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン；（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-クロロ-3-ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（4-アミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（2-フルオ
ロ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-（3-
シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3
-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン；（±）-N
-（3-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-
4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-（3-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アセチルアミノフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-（3-シクロヘキシルプロピ
ル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-プロピ
オニルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミ
ノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-イソプ
ロぺニルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-アリル-3-N′，N′-ジエチル
カルバミルオキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチル
カルバミルオキシ-4-メチルフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，
N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-エチルフェニル）ピ
ペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-N″-メチル
アミノカルボニルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチル
チオカルバミルオキシ-4-フルオロフェニル）ピペリジ
ン；又は（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-ホルミルフ
ェニル）ピペリジン；これらの化合物も“本発明化合
物”と呼ぶことができる。
記の定義に関係なく下記の化合物が提供される：（±）
-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-ブロモ-3-ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（2，4-ジブロモ-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロ
キシ-4-（2-メチル-ブタノイル）フェニル］ピペリジ
ン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-ア
リル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチ
ルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-アセチルアミノ-3-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメタンスルホニ
ルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-エチル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-［4-（2，2-ジメチルプロパノイルアミノ）-3-
ヒドロキシフェニル］ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-
trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアミ
ノメチルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-エチルアミノメチル-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（4-ジメチルアミノメチル-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2-メチルフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニルフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（4-エトキシカルボニル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（4-N′-メチルアミノカルボニル-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノカルボニル-
3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジエチルアミ
ノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-N′，
N′-ジメチルアミノカルボニルアミノ-3-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-メチルアミノカルボ
ニルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-
trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカ
ルボニルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-ホルミルアミノ-3-ア
ミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノスルホ
ニルアミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-ペンタノイルアミノフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（2，4-ジ
クロロ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-
（2-メチルプロピオニルアミノ）フェニル］ピペリジ
ン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-［3-ヒ
ドロキシ-4-（2-メチルブタノイル）フェニル］ピペリ
ジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-
ヒドロキシ-4-ブタノイルアミノフェニル）ピペリジ
ン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒ
ドロキシ-4-メタンスルホニルアミノフェニル）ピペリ
ジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-
ホルミル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-
N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-
2，4，6-トリクロロフェニル）ピペリジン；（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-アミノスルホニ
ル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（4，6-ジクロロ-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-イソプロピ
ルアミノカルボニルフェニル）ピペリジン；（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-クロロ-3-ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（4-アミノカルボニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（2-フルオ
ロ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-（3-
シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3
-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン；（±）-N
-（3-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-
4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；
（±）-N-（3-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アセチルアミノフェニ
ル）ピペリジン；（±）-N-（3-シクロヘキシルプロピ
ル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-プロピ
オニルアミノフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミ
ノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-イソプ
ロぺニルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-アリル-3-N′，N′-ジエチル
カルバミルオキシフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチル
カルバミルオキシ-4-メチルフェニル）ピペリジン；
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，
N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-エチルフェニル）ピ
ペリジン；（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-N″-メチル
アミノカルボニルフェニル）ピペリジン；（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチル
チオカルバミルオキシ-4-フルオロフェニル）ピペリジ
ン；又は（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-ホルミルフ
ェニル）ピペリジン；これらの化合物も“本発明化合
物”と呼ぶことができる。
【００３５】本発明の他の態様によれば、以下に示す本
発明化合物の製造方法が提供される。
発明化合物の製造方法が提供される。
【００３６】以下の方法は、本発明化合物を得るために
適用できる一般的合成方法を説明するものである。
適用できる一般的合成方法を説明するものである。
【００３７】1．式IにおいてR3が、C3-8シクロアルキ
ル、Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、O
H、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4ア
ルキル、C 1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝で
置換されていてもよいC1アルキルを表すか、あるいはR3
がC2-10アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニ
ル（これら3つの基はすべて、前記にR3に関して定めた1
以上の関連置換基で置換されていてもよい）を表し、こ
れらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ピペ
リジン窒素原子にCH2基を介して結合しており、Het1が
前記に定義したものである化合物は、対応する式IIの化
合物：
ル、Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、O
H、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4ア
ルキル、C 1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝で
置換されていてもよいC1アルキルを表すか、あるいはR3
がC2-10アルキル、C3-10アルケニル又はC3-10アルキニ
ル（これら3つの基はすべて、前記にR3に関して定めた1
以上の関連置換基で置換されていてもよい）を表し、こ
れらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、ピペ
リジン窒素原子にCH2基を介して結合しており、Het1が
前記に定義したものである化合物は、対応する式IIの化
合物：
【００３８】
【化１６】
【００３９】［式中、R31は、H、C3-8シクロアルキル、
Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、OH、ニ
トロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、C1-9
アルキル、C2-9アルケニル又はC2-9アルキニルを表し、
これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、OR
4c、S（O）nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカルボニ
ル、C2-6アルカノイル、C2-6アルカノイルオキシ、C3-8
シクロアルキル、C4-9シクロアルカノイル、N（R5a）S
（O）2R6、Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基
は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル
（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝、もしくは-W-A1-N（R5b）（R5c）から選択され
る1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又は
それらの置換基が末端にあってもよく；R1、R2、R4c、R
4d、R5a〜R5c、R6、Het1、n、X、Y、W及びA1は前記に定
義したものである］を、適切な還元剤（たとえば水素化
アルミニウムリチウム又はボラン誘導体）により、たと
えば先の記載に従って還元することにより製造できる。
Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、OH、ニ
トロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、C1-9
アルキル、C2-9アルケニル又はC2-9アルキニルを表し、
これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、OR
4c、S（O）nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカルボニ
ル、C2-6アルカノイル、C2-6アルカノイルオキシ、C3-8
シクロアルキル、C4-9シクロアルカノイル、N（R5a）S
（O）2R6、Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基
は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル
（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝、もしくは-W-A1-N（R5b）（R5c）から選択され
る1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／又は
それらの置換基が末端にあってもよく；R1、R2、R4c、R
4d、R5a〜R5c、R6、Het1、n、X、Y、W及びA1は前記に定
義したものである］を、適切な還元剤（たとえば水素化
アルミニウムリチウム又はボラン誘導体）により、たと
えば先の記載に従って還元することにより製造できる。
【００４０】式IIの化合物は、対応する式IIIの化合
物：
物：
【００４１】
【化１７】
【００４２】（式中、R1、R2、X及びYは前記に定義した
ものである）と、式IVの化合物： R31CO2H VI 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえ
ば酸ハロゲン化物又は酸無水物）（式中、R31は前記に
定義したものである）を、当業者に既知の結合条件で反
応させることにより製造できる。
ものである）と、式IVの化合物： R31CO2H VI 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえ
ば酸ハロゲン化物又は酸無水物）（式中、R31は前記に
定義したものである）を、当業者に既知の結合条件で反
応させることにより製造できる。
【００４３】式IIIの化合物は、適切な前駆物質から、
式Iの化合物の製造について記載した本明細書に開示す
る他の方法と同様にして製造できる。
式Iの化合物の製造について記載した本明細書に開示す
る他の方法と同様にして製造できる。
【００４４】2．式Iの化合物は、前記に定義した対応す
る式IIIの化合物と、式Vの化合物： R3-L1 V ［式中、L1は脱離基（たとえばハロ、アルカンスルホナ
ート、ペルフルオロアルカンスルホナート又はアレーン
スルホナート）を表し、R3は前記に定義したものであ
る］を、当業者に既知の条件下で反応させることにより
製造できる。これにはたとえば、室温と還流温度の間で
の反応不活性有機溶媒（たとえばN，N-ジメチルホルム
アミド）及び適切な塩基（たとえばNaHCO3）の存在下に
おけるアルキル化、ならびに室温と還流温度の間での適
切な触媒系（たとえばトリス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（0）をトリ-o-トリルホスフィンと組み
合わせたもの）、適切な強塩基（たとえばナトリウムt-
ブトキシド）及び反応不活性溶媒（たとえばトルエン）
の存在下におけるアリール化が含まれる。
る式IIIの化合物と、式Vの化合物： R3-L1 V ［式中、L1は脱離基（たとえばハロ、アルカンスルホナ
ート、ペルフルオロアルカンスルホナート又はアレーン
スルホナート）を表し、R3は前記に定義したものであ
る］を、当業者に既知の条件下で反応させることにより
製造できる。これにはたとえば、室温と還流温度の間で
の反応不活性有機溶媒（たとえばN，N-ジメチルホルム
アミド）及び適切な塩基（たとえばNaHCO3）の存在下に
おけるアルキル化、ならびに室温と還流温度の間での適
切な触媒系（たとえばトリス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（0）をトリ-o-トリルホスフィンと組み
合わせたもの）、適切な強塩基（たとえばナトリウムt-
ブトキシド）及び反応不活性溶媒（たとえばトルエン）
の存在下におけるアリール化が含まれる。
【００４５】3．式IにおいてR3がC1アルキルを表し、こ
れが前記に記載した置換基で置換されていてもよいので
はなく、R31（R31は前記に定義したものである）で置換
されていてもよい化合物は、前記に定義した対応する式
IIIの化合物と、式VIの化合物： R31CHO VI （式中、R31は前記に定義したものである）を、たとえ
ば適切な還元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウム、ナ
トリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド）及び適切な溶媒（たとえばメタノー
ル）の存在下で反応させることにより製造できる。
れが前記に記載した置換基で置換されていてもよいので
はなく、R31（R31は前記に定義したものである）で置換
されていてもよい化合物は、前記に定義した対応する式
IIIの化合物と、式VIの化合物： R31CHO VI （式中、R31は前記に定義したものである）を、たとえ
ば適切な還元剤（たとえば水素化ホウ素ナトリウム、ナ
トリウムシアノボロヒドリド又はナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド）及び適切な溶媒（たとえばメタノー
ル）の存在下で反応させることにより製造できる。
【００４６】4．式IにおいてR3が1-Cから3-C（ピペリジ
ンのN原子に対し）まで完全に飽和したC1-10アルキル、
C4-10アルケニル又はC4-10アルキニル基であり、R3基が
2-C（ピペリジンのN原子に対し）においてS（O）R4d、S
（O）2R4d、アルカノイル、シクロアルカノイル、アル
コキシカルボニル、CN、-C（O）-A1-N（R5b）（R5c）、
-S（O）-A1-N（R5b）（R5c）、又は-S（O）2-A1-N
（R5b）（R5c）で置換されており、これらにおいて
R4d、R5b、R5c及びA1は前記に定義したものである化合
物は、前記に定義した対応する式IIIの化合物と、式VII
の化合物： R3a-Z VII ［式中、R3aは前記に定義したR3を表し、ただしアリー
ルを表さず、R3a鎖はZ-置換基に対しα，βにさらに炭
素-炭素二重結合を含み、ZはS（O）R4d、S（O）2R4 d、
アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキシカルボ
ニル、CN、-C（O）-A 1-N（R5b）（R5c）、-S（O）-A1-N
（R5b）（R5c）、又は-S（O）2-A1-N（R5b）（R5c）を
表し、これらにおいてR4d、R5b、R5c及びA1は前記に定
義したものである］を、たとえば室温と還流温度の間で
反応不活性溶媒（たとえばTHF）の存在下に反応させる
ことにより製造できる。
ンのN原子に対し）まで完全に飽和したC1-10アルキル、
C4-10アルケニル又はC4-10アルキニル基であり、R3基が
2-C（ピペリジンのN原子に対し）においてS（O）R4d、S
（O）2R4d、アルカノイル、シクロアルカノイル、アル
コキシカルボニル、CN、-C（O）-A1-N（R5b）（R5c）、
-S（O）-A1-N（R5b）（R5c）、又は-S（O）2-A1-N
（R5b）（R5c）で置換されており、これらにおいて
R4d、R5b、R5c及びA1は前記に定義したものである化合
物は、前記に定義した対応する式IIIの化合物と、式VII
の化合物： R3a-Z VII ［式中、R3aは前記に定義したR3を表し、ただしアリー
ルを表さず、R3a鎖はZ-置換基に対しα，βにさらに炭
素-炭素二重結合を含み、ZはS（O）R4d、S（O）2R4 d、
アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキシカルボ
ニル、CN、-C（O）-A 1-N（R5b）（R5c）、-S（O）-A1-N
（R5b）（R5c）、又は-S（O）2-A1-N（R5b）（R5c）を
表し、これらにおいてR4d、R5b、R5c及びA1は前記に定
義したものである］を、たとえば室温と還流温度の間で
反応不活性溶媒（たとえばTHF）の存在下に反応させる
ことにより製造できる。
【００４７】5．式IにおいてYが-C（＝E）NR8R9を表
し、R8及びR9は前記に定義したものである化合物は、式
IにおいてYがHを表す対応する化合物と、式VIIIの化合
物： HO-C（＝E）NR8R9 VIII 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえ
ば酸塩化物）（式中、E、R8及びR9は前記に定義したも
のである）又は式IXの化合物： E＝C＝NR8R9 IX （式中、E、R8及びR9は前記に定義したものである）
を、たとえば室温と還流温度の間で、適切な塩基（たと
えばKOH、トリエチルアミン及び／又はピリジン）及び
所望により適切な溶媒（たとえばTHF、水、又はその適
切な混合物）の存在下に反応させることにより製造でき
る。
し、R8及びR9は前記に定義したものである化合物は、式
IにおいてYがHを表す対応する化合物と、式VIIIの化合
物： HO-C（＝E）NR8R9 VIII 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえ
ば酸塩化物）（式中、E、R8及びR9は前記に定義したも
のである）又は式IXの化合物： E＝C＝NR8R9 IX （式中、E、R8及びR9は前記に定義したものである）
を、たとえば室温と還流温度の間で、適切な塩基（たと
えばKOH、トリエチルアミン及び／又はピリジン）及び
所望により適切な溶媒（たとえばTHF、水、又はその適
切な混合物）の存在下に反応させることにより製造でき
る。
【００４８】6．式IにおいてYがC（O）R10又はC（O）OR
10を表し、R10は前記に定義したものである化合物は、
式IにおいてYがHを表す対応する化合物と、それぞれ式X
の化合物： HO-C（O）R10 X もしくは式XIの化合物： HO-C（O）OR10 XI 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえ
ば酸ハロゲン化物又は酸無水物）（式中、R10は前記に
定義したものである）を、当業者に既知の結合条件下で
反応させることにより製造できる。
10を表し、R10は前記に定義したものである化合物は、
式IにおいてYがHを表す対応する化合物と、それぞれ式X
の化合物： HO-C（O）R10 X もしくは式XIの化合物： HO-C（O）OR10 XI 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（たとえ
ば酸ハロゲン化物又は酸無水物）（式中、R10は前記に
定義したものである）を、当業者に既知の結合条件下で
反応させることにより製造できる。
【００４９】7．式IにおいてYがC（O）CH（R10a）N
（G）（Ga）を表し、R10a、G及びGaは前記に定義したも
のである化合物は、式IにおいてYがHを表す対応する化
合物と、式XIIの化合物： HO-C（O）CH（R10a）N（G）（Ga） XII 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（式中、
R10a、G及びGaは前記に定義したものである）を、当業
者に既知の結合条件下で反応させることにより製造でき
る。
（G）（Ga）を表し、R10a、G及びGaは前記に定義したも
のである化合物は、式IにおいてYがHを表す対応する化
合物と、式XIIの化合物： HO-C（O）CH（R10a）N（G）（Ga） XII 又はその適切な（たとえばカルボン酸）誘導体（式中、
R10a、G及びGaは前記に定義したものである）を、当業
者に既知の結合条件下で反応させることにより製造でき
る。
【００５０】8．式IにおいてYがC（O）C（R13a）＝C（R
13b）NH2又はC（O）CH（R13a）CH（NH2）（R13b）を表
し、R13a及びR13bは前記に定義したものである化合物
は、式IにおいてYがHを表す対応する化合物と、式XIII
の化合物：
13b）NH2又はC（O）CH（R13a）CH（NH2）（R13b）を表
し、R13a及びR13bは前記に定義したものである化合物
は、式IにおいてYがHを表す対応する化合物と、式XIII
の化合物：
【００５１】
【化１８】
【００５２】（式中、点線は二重結合を表してもよく、
R13a及びR13bは前記に定義したものである）を、たとえ
ば室温と還流温度の間で、適切な溶媒（たとえばN，N-
ジメチルホルムアミド）及び適切な塩基（たとえばN，N
-ジメチル-4-アミノピリジン）の存在下に反応させるこ
とにより製造できる。
R13a及びR13bは前記に定義したものである）を、たとえ
ば室温と還流温度の間で、適切な溶媒（たとえばN，N-
ジメチルホルムアミド）及び適切な塩基（たとえばN，N
-ジメチル-4-アミノピリジン）の存在下に反応させるこ
とにより製造できる。
【００５３】9．式IにおいてYがC（O）R10を表し、R10
はオルト位においてアミノ基で置換されたフェニルを表
し、これはさらに、OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）
（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよく、R8及びR
9は前記に定義したものである化合物は、式IにおいてY
がHを表す対応する化合物と、式XIVの化合物：
はオルト位においてアミノ基で置換されたフェニルを表
し、これはさらに、OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4ア
ルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）
（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよく、R8及びR
9は前記に定義したものである化合物は、式IにおいてY
がHを表す対応する化合物と、式XIVの化合物：
【００５４】
【化１９】
【００５５】［式中、Dは、OH、ハロ、C1-4アルカノ
ル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N
（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2
つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）か
ら選択される1〜4個の置換基を表してもよく、R8及びR9
は前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流
温度の間で、適切な溶媒（たとえばN，N-ジメチルホル
ムアミド）及び適切な塩基（N，N-ジメチル-4-アミノピ
リジン）の存在下に反応させることにより製造できる。
ル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N
（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2
つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）か
ら選択される1〜4個の置換基を表してもよく、R8及びR9
は前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流
温度の間で、適切な溶媒（たとえばN，N-ジメチルホル
ムアミド）及び適切な塩基（N，N-ジメチル-4-アミノピ
リジン）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００５６】10．式IにおいてYがR11を表し、R11は前記
に定義したものである化合物は、式IにおいてYがHを表
す対応する化合物と、式XVの化合物： R11-L2 XV （式中、L2は脱離基、たとえばハロ、アレーンスルホナ
ート、アルカンスルホナート、ペルフルオロアルカンス
ルホナート又はジアゾを表し、R11は前記に定義したも
のである）を、たとえば当業者に既知の結合条件下（た
とえば前記方法2に関して前記に述べたもの）で反応さ
せることにより製造できる。
に定義したものである化合物は、式IにおいてYがHを表
す対応する化合物と、式XVの化合物： R11-L2 XV （式中、L2は脱離基、たとえばハロ、アレーンスルホナ
ート、アルカンスルホナート、ペルフルオロアルカンス
ルホナート又はジアゾを表し、R11は前記に定義したも
のである）を、たとえば当業者に既知の結合条件下（た
とえば前記方法2に関して前記に述べたもの）で反応さ
せることにより製造できる。
【００５７】11．式IにおいてYがCH（R12b）C（O）OR
12a又はCH（R12b）OC（O）OR12aを表し、R12a及びR12b
は前記に定義したものである化合物は、式IにおいてYが
Hを表す対応する化合物と、式XVIの化合物： L2-CH（R12b）C（O）OR12a XVI 又は式XVIIの化合物： L2-CH（R12b）OC（O）OR12a XVII （式中、R12a、R12b及びL2は前記に定義したものであ
る）を、たとえば当業者に既知の結合条件下（たとえば
前記方法2に関して前記に述べたもの）で反応させるこ
とにより製造できる。
12a又はCH（R12b）OC（O）OR12aを表し、R12a及びR12b
は前記に定義したものである化合物は、式IにおいてYが
Hを表す対応する化合物と、式XVIの化合物： L2-CH（R12b）C（O）OR12a XVI 又は式XVIIの化合物： L2-CH（R12b）OC（O）OR12a XVII （式中、R12a、R12b及びL2は前記に定義したものであ
る）を、たとえば当業者に既知の結合条件下（たとえば
前記方法2に関して前記に述べたもの）で反応させるこ
とにより製造できる。
【００５８】12．式IにおいてYがPO（OR14）2を表し、R
14は前記に定義したものである化合物は、式IにおいてY
がHを表す化合物と、式XVIIIの化合物： H-PO（OR14）2 XVIII もしくは式XIXの化合物： HO-PO（OR14）2 XIX 又はその適切な（たとえばリン酸）誘導体（ピロホスフ
ェート、シアノホスフェート又はクロロホスフェート）
（式中、R14は前記に定義したものである）を、たとえ
ば-10℃と還流温度の間で、適切な塩基（たとえばNaH、
トリエチルアミン）及び適切な有機溶媒（たとえばTH
F、ジクロロメタン又は四塩化炭素）の存在下に反応さ
せることにより製造できる。
14は前記に定義したものである化合物は、式IにおいてY
がHを表す化合物と、式XVIIIの化合物： H-PO（OR14）2 XVIII もしくは式XIXの化合物： HO-PO（OR14）2 XIX 又はその適切な（たとえばリン酸）誘導体（ピロホスフ
ェート、シアノホスフェート又はクロロホスフェート）
（式中、R14は前記に定義したものである）を、たとえ
ば-10℃と還流温度の間で、適切な塩基（たとえばNaH、
トリエチルアミン）及び適切な有機溶媒（たとえばTH
F、ジクロロメタン又は四塩化炭素）の存在下に反応さ
せることにより製造できる。
【００５９】13．式IにおいてXがハロ、及び所望により
さらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を表す化
合物は、対応する式XXの化合物：
さらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を表す化
合物は、対応する式XXの化合物：
【００６０】
【化２０】
【００６１】（式中、Xaは1個のH、及び所望によりXに
関して前記に定義した1〜3個の置換基を表し、R1、R2、
R3及びYは前記に定義したものである）と適切なハロゲ
ン化剤（たとえば酢酸中におけるハロゲンの溶液、又は
フッ素化剤、たとえば3，5-ジクロロ-1-フルオロピペリ
ジニウムトリフラートもしくはN-フルオロベンゼンスル
ホンイミド）を、たとえば当業者に既知の反応条件下で
反応させることにより製造できる。
関して前記に定義した1〜3個の置換基を表し、R1、R2、
R3及びYは前記に定義したものである）と適切なハロゲ
ン化剤（たとえば酢酸中におけるハロゲンの溶液、又は
フッ素化剤、たとえば3，5-ジクロロ-1-フルオロピペリ
ジニウムトリフラートもしくはN-フルオロベンゼンスル
ホンイミド）を、たとえば当業者に既知の反応条件下で
反応させることにより製造できる。
【００６２】式XXの化合物は、対応する式XXIの化合
物：
物：
【００６３】
【化２１】
【００６４】（式中、R1、R2、R3及びYは前記に定義し
たものである）を、たとえば式Iの化合物の製造に関し
て前記に述べた条件下（たとえば前記の方法2〜4に関し
て記載したもの）でN-アルキル化することにより製造で
きる。
たものである）を、たとえば式Iの化合物の製造に関し
て前記に述べた条件下（たとえば前記の方法2〜4に関し
て記載したもの）でN-アルキル化することにより製造で
きる。
【００６５】あるいは、式XXにおいてR3がC1アルキルを
表し、これが前記に記載した置換基で置換されていても
よいのではなく、R31（R31は前記に定義したものであ
る）で置換されていてもよい化合物は、対応する式XXII
の化合物：
表し、これが前記に記載した置換基で置換されていても
よいのではなく、R31（R31は前記に定義したものであ
る）で置換されていてもよい化合物は、対応する式XXII
の化合物：
【００６６】
【化２２】
【００６７】（式中、R1、R2、R31、Xa及びYは前記に定
義したものである）を、たとえば式Iの化合物の製造に
関して前記に述べた条件下（たとえば前記の方法1に関
して記載したもの）で還元することにより製造できる。
義したものである）を、たとえば式Iの化合物の製造に
関して前記に述べた条件下（たとえば前記の方法1に関
して記載したもの）で還元することにより製造できる。
【００６８】式XXI及びXXIIの化合物は、適切な前駆物
質から、式Iの化合物の製造について本明細書に開示す
る他の方法と同様にして製造できる。
質から、式Iの化合物の製造について本明細書に開示す
る他の方法と同様にして製造できる。
【００６９】14．式IにおいてXがニトロ、及び所望によ
りさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を表す
化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物を、当
業者に既知の条件下でニトロ化することにより、たとえ
ば-10℃と室温の間で、適切な溶媒（たとえばアセトニ
トリル）の存在下に、適切なニトロニウムイオン源（た
とえばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム）と反応させ
ることにより製造できる。
りさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を表す
化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物を、当
業者に既知の条件下でニトロ化することにより、たとえ
ば-10℃と室温の間で、適切な溶媒（たとえばアセトニ
トリル）の存在下に、適切なニトロニウムイオン源（た
とえばテトラフルオロホウ酸ニトロニウム）と反応させ
ることにより製造できる。
【００７０】15．式IにおいてXがS（O）2OH、及び所望
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物を
当業者に既知の条件下でスルホン化することにより、た
とえば-10℃と室温の間で塩化チオニルの存在下にクロ
ロスルホン酸と反応させ、次いで得られた塩化スルホニ
ルを加水分解することにより製造できる。あるいはこの
反応は、三酸化硫黄を用いて、たとえば-10℃と還流温
度の間でピリジンの存在下に実施することができる。
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物を
当業者に既知の条件下でスルホン化することにより、た
とえば-10℃と室温の間で塩化チオニルの存在下にクロ
ロスルホン酸と反応させ、次いで得られた塩化スルホニ
ルを加水分解することにより製造できる。あるいはこの
反応は、三酸化硫黄を用いて、たとえば-10℃と還流温
度の間でピリジンの存在下に実施することができる。
【００７１】16．式IにおいてXがS（O）tR17a（tは0で
ある）、及び所望によりさらにXに関して前記に定義し
た1以上の置換基を表す化合物［R17aは前記に定義した
ものであり、ただし、N（R20a）（R20b）を表さず、R
20a及びR20bは前記に定義したものである］は、前記に
定義した対応する式XXの化合物を当業者に既知の条件下
でスルフェニル化することにより、たとえば式XXIIIの
化合物： R21-S-S-R21 XXIII ［式中、R21は前記に定義したR17aを表し、ただし、N
（R20a）（R20b）を表さず、R20a及びR20bは前記に定義
したものである］と、-90℃と室温の間で、適切な強塩
基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶
媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジ
アミン）の存在下に反応させることにより、又は式XXIV
の化合物： R21-S-Cl XXIV （式中、R21は前記に定義したものである）と、0℃と還
流温度の間で、適切な有機溶媒（たとえばジクロロメタ
ン）及び所望により適切な触媒（たとえば鉄粉）の存在
下に反応させることにより製造できる。
ある）、及び所望によりさらにXに関して前記に定義し
た1以上の置換基を表す化合物［R17aは前記に定義した
ものであり、ただし、N（R20a）（R20b）を表さず、R
20a及びR20bは前記に定義したものである］は、前記に
定義した対応する式XXの化合物を当業者に既知の条件下
でスルフェニル化することにより、たとえば式XXIIIの
化合物： R21-S-S-R21 XXIII ［式中、R21は前記に定義したR17aを表し、ただし、N
（R20a）（R20b）を表さず、R20a及びR20bは前記に定義
したものである］と、-90℃と室温の間で、適切な強塩
基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶
媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジ
アミン）の存在下に反応させることにより、又は式XXIV
の化合物： R21-S-Cl XXIV （式中、R21は前記に定義したものである）と、0℃と還
流温度の間で、適切な有機溶媒（たとえばジクロロメタ
ン）及び所望により適切な触媒（たとえば鉄粉）の存在
下に反応させることにより製造できる。
【００７２】17．式IにおいてXがC（O）R16a、及び所望
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物（R16aは前記に定義したものであり、ただし
Hを表さない）は、前記に定義した対応する式XXの化合
物を当業者に既知の条件下でアシル化することにより、
たとえば式XXVの化合物： R16aC（O）-L3 XXV ［式中、L3は脱離基（たとえばハロ、OH、OS（O）2CF3
又はOC（O）R16a）を表し、R16aは前記に定義したもの
であり、ただしHを表さない］と、たとえばフリーデル-
クラフツ条件下で（たとえば室温と還流温度の間で、適
切な溶媒の存在下及び所望により適切な触媒の存在下
に）反応させることにより製造できる。
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物（R16aは前記に定義したものであり、ただし
Hを表さない）は、前記に定義した対応する式XXの化合
物を当業者に既知の条件下でアシル化することにより、
たとえば式XXVの化合物： R16aC（O）-L3 XXV ［式中、L3は脱離基（たとえばハロ、OH、OS（O）2CF3
又はOC（O）R16a）を表し、R16aは前記に定義したもの
であり、ただしHを表さない］と、たとえばフリーデル-
クラフツ条件下で（たとえば室温と還流温度の間で、適
切な溶媒の存在下及び所望により適切な触媒の存在下
に）反応させることにより製造できる。
【００７３】18．式IにおいてXがC（O）H、及び所望に
よりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を表
す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物とジ
メチルホルムアミドを、たとえばウイルスマイヤー-ハ
ーク（Vilsmeier-Haack）条件下で、又は-90℃と室温の
間で適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及
び適切な有機溶媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメ
チルエチレンジアミン、THF、シクロヘキサン、又はそ
の混合物）の存在下に反応させることにより製造でき
る。
よりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を表
す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物とジ
メチルホルムアミドを、たとえばウイルスマイヤー-ハ
ーク（Vilsmeier-Haack）条件下で、又は-90℃と室温の
間で適切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及
び適切な有機溶媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメ
チルエチレンジアミン、THF、シクロヘキサン、又はそ
の混合物）の存在下に反応させることにより製造でき
る。
【００７４】19．式IにおいてXがOC（O）R16c、及び所
望によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基
を表す化合物（R16cは前記に定義したものである）は、
式IにおいてXがC（O）R16a（R16aは前記に定義したもの
である）を表す対応する化合物を、たとえばベイヤー-
ビリガー（Baeyer-Villiger）条件下で、すなわち室温
と還流温度の間で、適切な過酸（たとえば3-クロロペル
オキシ安息香酸）及び適切な有機溶媒（たとえばジクロ
ロメタン）の存在下に酸化することにより製造できる。
望によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基
を表す化合物（R16cは前記に定義したものである）は、
式IにおいてXがC（O）R16a（R16aは前記に定義したもの
である）を表す対応する化合物を、たとえばベイヤー-
ビリガー（Baeyer-Villiger）条件下で、すなわち室温
と還流温度の間で、適切な過酸（たとえば3-クロロペル
オキシ安息香酸）及び適切な有機溶媒（たとえばジクロ
ロメタン）の存在下に酸化することにより製造できる。
【００７５】20．式IにおいてX及び／又はOYがOHを表す
化合物は、式IにおいてXがOC（O）R 16c（R16cは前記に
定義したものである）を表し、及び／又はYがC（＝E）N
R8R9（R8及びR9は前記に定義したものである）を表す対
応する化合物を、当業者に周知の条件下で反応させるこ
とにより（たとえば加水分解又は還元開裂）製造でき
る。
化合物は、式IにおいてXがOC（O）R 16c（R16cは前記に
定義したものである）を表し、及び／又はYがC（＝E）N
R8R9（R8及びR9は前記に定義したものである）を表す対
応する化合物を、当業者に周知の条件下で反応させるこ
とにより（たとえば加水分解又は還元開裂）製造でき
る。
【００７６】21．式IにおいてXがC1-10アルキル、C3-10
アルケニル、C3-10アルキニル、C3- 7シクロアルキル
（これらの4つの基は前記に定めたとおり置換されてい
てもよく、アルケニル及びアルキニル基は1-C（ベンゼ
ン環に対し）において完全に飽和している）、及び所望
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物
と、式XXVIの化合物： R22-L2 XXVI ［式中、R22はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10
アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハ
ロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコ
キシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8
シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6
アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R15b）から選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、アルケニ
ル及びアルキニル基は1-C（L2に対し）において完全に
飽和している）を表し、L2、R15a及びR 15bは前記に定義
したものである］を、たとえばフリーデル-クラフツア
ルキル化条件下で、又は-90℃と室温の間で適切な強塩
基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶
媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジ
アミン、THF、シクロヘキサン、又はその混合物）の存
在下に反応させることにより製造できる。
アルケニル、C3-10アルキニル、C3- 7シクロアルキル
（これらの4つの基は前記に定めたとおり置換されてい
てもよく、アルケニル及びアルキニル基は1-C（ベンゼ
ン環に対し）において完全に飽和している）、及び所望
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物
と、式XXVIの化合物： R22-L2 XXVI ［式中、R22はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10
アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハ
ロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコ
キシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8
シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6
アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R15b）から選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、アルケニ
ル及びアルキニル基は1-C（L2に対し）において完全に
飽和している）を表し、L2、R15a及びR 15bは前記に定義
したものである］を、たとえばフリーデル-クラフツア
ルキル化条件下で、又は-90℃と室温の間で適切な強塩
基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶
媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジ
アミン、THF、シクロヘキサン、又はその混合物）の存
在下に反応させることにより製造できる。
【００７７】22．式IにおいてXがC（O）N（R18c）（R
18d）を表し、この基はOYに対しオルト位にあり、R18c
及びR18dは独立してC1-4アルキル及びC3-7シクロアルキ
ルを表し、YはHを表す化合物は、対応する式XXVIIの化
合物：
18d）を表し、この基はOYに対しオルト位にあり、R18c
及びR18dは独立してC1-4アルキル及びC3-7シクロアルキ
ルを表し、YはHを表す化合物は、対応する式XXVIIの化
合物：
【００７８】
【化２３】
【００７９】（式中、R23はC1-4アルキル又はC3-7シク
ロアルキルを表し、R1、R2及びR3は前記に定義したもの
である）を、たとえば-90℃と室温の間で、適切な強塩
基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶
媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジ
アミン、THF、シクロヘキサン、又はその混合物）の存
在下に転位させることにより製造できる。
ロアルキルを表し、R1、R2及びR3は前記に定義したもの
である）を、たとえば-90℃と室温の間で、適切な強塩
基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切な有機溶
媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジ
アミン、THF、シクロヘキサン、又はその混合物）の存
在下に転位させることにより製造できる。
【００８０】23．式IにおいてXがC2-10アルケニル、及
び所望によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置
換基を表し、アルケニル鎖の二重結合がベンゼン環に対
しα，βである化合物は、前記に定義した対応する式XX
の化合物とC2-10アルデヒド又はC2-10ケトンを、たとえ
ば-90℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキ
ルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばN，N，
N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン、THF、シクロ
ヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させること
により製造できる。
び所望によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置
換基を表し、アルケニル鎖の二重結合がベンゼン環に対
しα，βである化合物は、前記に定義した対応する式XX
の化合物とC2-10アルデヒド又はC2-10ケトンを、たとえ
ば-90℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキ
ルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばN，N，
N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン、THF、シクロ
ヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させること
により製造できる。
【００８１】24．式IにおいてXがC（O）N（H）R18c、及
び所望によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置
換基を表す化合物（R18cはC1-4アルキル又はC3-7シクロ
アルキルを表す）は、前記に定義した対応する式XXの化
合物と、式XXVIIIの化合物： O＝C＝N-R23 XXVIII （式中、R23は前記に定義したものである）を、たとえ
ば-90℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキ
ルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばN，N，
N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン、THF、シクロ
ヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させること
により製造できる。
び所望によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置
換基を表す化合物（R18cはC1-4アルキル又はC3-7シクロ
アルキルを表す）は、前記に定義した対応する式XXの化
合物と、式XXVIIIの化合物： O＝C＝N-R23 XXVIII （式中、R23は前記に定義したものである）を、たとえ
ば-90℃と室温の間で、適切な強塩基（たとえばアルキ
ルリチウム試薬）及び適切な有機溶媒（たとえばN，N，
N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン、THF、シクロ
ヘキサン、又はその混合物）の存在下に反応させること
により製造できる。
【００８２】25．式IにおいてXがB（OCH3）2、及び所望
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物と
ホウ酸トリメチルを、たとえば-90℃と室温の間で、適
切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切
な有機溶媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエ
チレンジアミン、THF、シクロヘキサン、又はその混合
物）の存在下に反応させることにより製造できる。
によりさらにXに関して前記に定義した1以上の置換基を
表す化合物は、前記に定義した対応する式XXの化合物と
ホウ酸トリメチルを、たとえば-90℃と室温の間で、適
切な強塩基（たとえばアルキルリチウム試薬）及び適切
な有機溶媒（たとえばN，N，N′，N′-テトラメチルエ
チレンジアミン、THF、シクロヘキサン、又はその混合
物）の存在下に反応させることにより製造できる。
【００８３】26．式IにおいてXがC2-10アルケニル又はC
2-10アルキニル（アルケニル又はアルキニル基はベンゼ
ン環に対しα，βにある炭素-炭素多重結合を含み、ア
ルケニル及びアルキニル基はXに関して前記に定めたよ
うに置換されていてもよい）、及び所望によりさらにX
に関して前記に定義した1以上の置換基を表す化合物
は、式Iにおいて少なくとも1つのXがハロを表す対応す
る化合物と、式XXIXの化合物： R24-M XXIX ［式中、R24はC2-10末端アルケニル又はC2-10末端アル
キニルを表し、これらのアルケニル及びアルキニル基
は、ハロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6
アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイ
ル、C4-8シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニ
ル、C2-6アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R 15b）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、M
は（適宜）H、スズ含有部分（たとえばトリブチルスタ
ンニル）、ホウ素誘導体（たとえばボロン酸（boronic
acid））、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム
又はアルカリ金属（後3つの基は対応するハロゲン化物
から系内で形成されてもよい）を表し、R15a及びR15bは
前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流温
度の間で、適切な触媒系（たとえばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート、又はビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ドをヨウ化銅（I）と組み合わせたもの）及び（適宜）
適切なハライドイオン源（たとえば塩化リチウム）又は
適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に反
応させることにより製造できる。
2-10アルキニル（アルケニル又はアルキニル基はベンゼ
ン環に対しα，βにある炭素-炭素多重結合を含み、ア
ルケニル及びアルキニル基はXに関して前記に定めたよ
うに置換されていてもよい）、及び所望によりさらにX
に関して前記に定義した1以上の置換基を表す化合物
は、式Iにおいて少なくとも1つのXがハロを表す対応す
る化合物と、式XXIXの化合物： R24-M XXIX ［式中、R24はC2-10末端アルケニル又はC2-10末端アル
キニルを表し、これらのアルケニル及びアルキニル基
は、ハロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6
アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイ
ル、C4-8シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニ
ル、C2-6アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R 15b）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、M
は（適宜）H、スズ含有部分（たとえばトリブチルスタ
ンニル）、ホウ素誘導体（たとえばボロン酸（boronic
acid））、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム
又はアルカリ金属（後3つの基は対応するハロゲン化物
から系内で形成されてもよい）を表し、R15a及びR15bは
前記に定義したものである］を、たとえば室温と還流温
度の間で、適切な触媒系（たとえばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（II）アセテート、又はビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリ
ドをヨウ化銅（I）と組み合わせたもの）及び（適宜）
適切なハライドイオン源（たとえば塩化リチウム）又は
適切な塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下に反
応させることにより製造できる。
【００８４】式III〜XIX、XXIII〜XXIXの化合物、及び
その誘導体が、市販されていないか、又は後記に記載さ
れていない場合、本明細書に記載した方法と同様にし
て、又は慣用される合成法で、標準法に従って、容易に
入手できる出発物質から適切な試薬及び反応条件を用い
て得ることができる（たとえば“Comprehensive Organ
ic Transformations-A Guide to Functional Grou
p Preparations”，R．C．Larrock，VCH（1989）、又
は“Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechan
ism and Structure”，第4版，J．March，ワイリー・
インターサイエンス（1992）参照）。たとえばXa及びY
が両方ともHを表す式XXの化合物は、4-アリルピペリジ
ン基本とする化合物に関連して前記に述べた文献に記載
の方法に従って、又はそれらと同様にして製造できる。
その誘導体が、市販されていないか、又は後記に記載さ
れていない場合、本明細書に記載した方法と同様にし
て、又は慣用される合成法で、標準法に従って、容易に
入手できる出発物質から適切な試薬及び反応条件を用い
て得ることができる（たとえば“Comprehensive Organ
ic Transformations-A Guide to Functional Grou
p Preparations”，R．C．Larrock，VCH（1989）、又
は“Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechan
ism and Structure”，第4版，J．March，ワイリー・
インターサイエンス（1992）参照）。たとえばXa及びY
が両方ともHを表す式XXの化合物は、4-アリルピペリジ
ン基本とする化合物に関連して前記に述べた文献に記載
の方法に従って、又はそれらと同様にして製造できる。
【００８５】Yの定義に含まれる特定の基はYがHを表す
対応する化合物の合成のために特定のX基を導入及び／
又は相互変換する際に保護基として作用することは、当
業者に自明であろう。たとえば基-C（＝E）NR8R9は、前
記方法16、18、19、21及び23〜25に関連して述べた条件
下で、フェノール性酸素における反応を阻止する作用を
もつであろう。
対応する化合物の合成のために特定のX基を導入及び／
又は相互変換する際に保護基として作用することは、当
業者に自明であろう。たとえば基-C（＝E）NR8R9は、前
記方法16、18、19、21及び23〜25に関連して述べた条件
下で、フェノール性酸素における反応を阻止する作用を
もつであろう。
【００８６】前記化合物においてアルキル基、複素環式
基及びアリール基上の置換基も、当業者に周知の方法
（前記に詳細に開示したものを含む）で導入、除去及び
相互変換できる。たとえばニトロを還元してアミノに、
OHをアルキル化してアルコキシに、アルコキシ及びアル
カノイルオキシを加水分解してOHに、アルケンを水素化
してアルカンに、ハロを水素化してHにすることなどが
できる。
基及びアリール基上の置換基も、当業者に周知の方法
（前記に詳細に開示したものを含む）で導入、除去及び
相互変換できる。たとえばニトロを還元してアミノに、
OHをアルキル化してアルコキシに、アルコキシ及びアル
カノイルオキシを加水分解してOHに、アルケンを水素化
してアルカンに、ハロを水素化してHにすることなどが
できる。
【００８７】式Iの化合物内で他の種々の標準的な置換
基又は官能基の相互変換及び変換により式Iの他の化合
物が得られることも、当業者に自明であろう。特に、基
Xの定義に含まれる特定の官能基をそれらの定義の他の
ものに変換できる。たとえばアミノをアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコ
キシカルボニルアミノ及びアミノスルホニルアミノに変
換でき；スルホナートをアミノスルホニルに変換でき；
ホルミルをヒドロキシメチル、アミノメチル、アルキル
アミノメチル、ジアルキルアミノメチル及びアルコキシ
カルボニルに変換でき；メチルをエチルに変換でき；ア
ルコキシカルボニルをアミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルに変換で
き；アミノカルボニルをアルカノイルに変換でき；スル
ファニルをスルフィニル又はスルホニルに変換でき；ジ
アルキルボラートをジヒドロキシボリルに変換できる。
これらの変換はすべて、当業者に既知の方法により既知
の反応条件下で実施できる。同様に、Yが表す特定の基
をYが表す他の基に変換できる。
基又は官能基の相互変換及び変換により式Iの他の化合
物が得られることも、当業者に自明であろう。特に、基
Xの定義に含まれる特定の官能基をそれらの定義の他の
ものに変換できる。たとえばアミノをアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキ
ルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルコ
キシカルボニルアミノ及びアミノスルホニルアミノに変
換でき；スルホナートをアミノスルホニルに変換でき；
ホルミルをヒドロキシメチル、アミノメチル、アルキル
アミノメチル、ジアルキルアミノメチル及びアルコキシ
カルボニルに変換でき；メチルをエチルに変換でき；ア
ルコキシカルボニルをアミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルに変換で
き；アミノカルボニルをアルカノイルに変換でき；スル
ファニルをスルフィニル又はスルホニルに変換でき；ジ
アルキルボラートをジヒドロキシボリルに変換できる。
これらの変換はすべて、当業者に既知の方法により既知
の反応条件下で実施できる。同様に、Yが表す特定の基
をYが表す他の基に変換できる。
【００８８】本発明化合物は、それらの反応混合物から
常法により単離できる。
常法により単離できる。
【００８９】前記方法を実施する際に中間化合物の官能
基を保護基で保護する必要がありうることは、当業者に
自明であろう。
基を保護基で保護する必要がありうることは、当業者に
自明であろう。
【００９０】保護するのが望ましい官能基には、オキ
ソ、OH、アミノ及びカルボン酸が含まれる。オキソに適
した保護基には、アセタール、ケタール（たとえばエチ
レンケタール）及びジチアンが含まれる。OHに適した保
護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキル
シリル基（たとえばt-ブチルジメチルシリル、t-ブチル
ジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒ
ドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、
t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカ
ルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カ
ルボン酸に適した保護基には、C1-6アルキル又はベンジ
ルエステルが含まれる。末端アルキンに適した保護基に
は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル
基（たとえばt-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェ
ニルシリル又はトリメチルシリル）が含まれる。アレー
ンプロトンに適した保護基には、トリアルキルシリル基
が含まれる。
ソ、OH、アミノ及びカルボン酸が含まれる。オキソに適
した保護基には、アセタール、ケタール（たとえばエチ
レンケタール）及びジチアンが含まれる。OHに適した保
護基には、トリアルキルシリル及びジアリールアルキル
シリル基（たとえばt-ブチルジメチルシリル、t-ブチル
ジフェニルシリル又はトリメチルシリル）及びテトラヒ
ドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、
t-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカ
ルボニル又はベンジルオキシカルボニルが含まれる。カ
ルボン酸に適した保護基には、C1-6アルキル又はベンジ
ルエステルが含まれる。末端アルキンに適した保護基に
は、トリアルキルシリル及びジアリールアルキルシリル
基（たとえばt-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェ
ニルシリル又はトリメチルシリル）が含まれる。アレー
ンプロトンに適した保護基には、トリアルキルシリル基
が含まれる。
【００９１】官能基の保護及び脱保護は、前記反応工程
のいずれかの前又は後に行うことができる。
のいずれかの前又は後に行うことができる。
【００９２】保護基は、当業者に周知である技法によっ
て除去することができる。
て除去することができる。
【００９３】保護基の使用は、“Protective Groups in
Organic Chemistry”，JWE McOmie監修，Plenum Press
(1973) 及び“Protective Groups in Organic Synthes
is”，第2版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscie
nce (1991) に充分に記載されている。
Organic Chemistry”，JWE McOmie監修，Plenum Press
(1973) 及び“Protective Groups in Organic Synthes
is”，第2版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Interscie
nce (1991) に充分に記載されている。
【００９４】当業者は、式Iの化合物を別の方法で、そ
して多くの場合、より好都合な方法で得るために、本明
細書中前述の個々の処理工程を別の順序で行うことがで
きる、及び／又は個々の反応を全経路中の別の段階で行
うことができる（すなわち、特定の反応に関連して、本
明細書中前述のものに置換基を加えることができる及び
／又はそれらへの異なった中間体について化学変換を行
うことができる）ということも理解するであろう。これ
は、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性状、
鍵中間体の利用可能性、及び（もしあれば）利用される
保護基戦略のような因子に依るであろう。明らかに、関
与する化学の種類は、これら合成工程で用いられる試薬
の選択、用いられる保護基の要求及び種類、及び合成を
達成するための順序に影響を及ぼすであろう。それら手
順は、標準的な教本及び以下に与えられる実施例を参照
して当業者に明らかである方法で、反応体、試薬及び他
の反応パラメーターに適宜用いることができる。
して多くの場合、より好都合な方法で得るために、本明
細書中前述の個々の処理工程を別の順序で行うことがで
きる、及び／又は個々の反応を全経路中の別の段階で行
うことができる（すなわち、特定の反応に関連して、本
明細書中前述のものに置換基を加えることができる及び
／又はそれらへの異なった中間体について化学変換を行
うことができる）ということも理解するであろう。これ
は、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性状、
鍵中間体の利用可能性、及び（もしあれば）利用される
保護基戦略のような因子に依るであろう。明らかに、関
与する化学の種類は、これら合成工程で用いられる試薬
の選択、用いられる保護基の要求及び種類、及び合成を
達成するための順序に影響を及ぼすであろう。それら手
順は、標準的な教本及び以下に与えられる実施例を参照
して当業者に明らかである方法で、反応体、試薬及び他
の反応パラメーターに適宜用いることができる。
【００９５】塩基性中心を含有する式Iの化合物の薬学
的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造することがで
きる。例えば、その遊離塩基の溶液を、適当な酸をその
ままか又は適当な溶媒中で用いて処理することができ、
次に、その反応溶媒の真空下での濾過か又は蒸発によ
り、得られた塩を単離することができる。薬学的に許容
しうる酸付加塩は、同様の方法で、式Iの化合物の溶液
を適当な塩基で処理することによって得ることができ
る。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用いて形
成させることができるし又は相互変換させることができ
る。
的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造することがで
きる。例えば、その遊離塩基の溶液を、適当な酸をその
ままか又は適当な溶媒中で用いて処理することができ、
次に、その反応溶媒の真空下での濾過か又は蒸発によ
り、得られた塩を単離することができる。薬学的に許容
しうる酸付加塩は、同様の方法で、式Iの化合物の溶液
を適当な塩基で処理することによって得ることができ
る。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用いて形
成させることができるし又は相互変換させることができ
る。
【００９６】上の手順は、関与する具体的な反応体及び
基に適宜用いることができ、他の変法は、標準的な教本
及び式Iの化合物全てを製造可能にする以下に与えられ
る実施例を参照して当業者に明らかであろう。
基に適宜用いることができ、他の変法は、標準的な教本
及び式Iの化合物全てを製造可能にする以下に与えられ
る実施例を参照して当業者に明らかであろう。
【００９７】本発明の化合物は、そのままで薬理活性を
有することができる。このような活性を有することがで
きる本発明の化合物には、YがHであるものが含まれる
が、それらに制限されるわけではない。
有することができる。このような活性を有することがで
きる本発明の化合物には、YがHであるものが含まれる
が、それらに制限されるわけではない。
【００９８】他の式Iの化合物（YがHではないものが含
まれるが、それらに制限されるわけではない）は、それ
自体はこのような活性を有していないかもしれないが、
非経口又は経口によって投与された後、生体内で代謝さ
れて、薬理学的に活性である化合物（YがHである対応す
る化合物が含まれるが、それらに制限されるわけではな
い）を形成することができる。したがって、このような
化合物（若干の薬理活性を有することができる化合物も
含まれるが、その活性は、それらが代謝されて生じた活
性化合物の活性よりかなり低い）は、“プロドラッグ”
と記載することができる。
まれるが、それらに制限されるわけではない）は、それ
自体はこのような活性を有していないかもしれないが、
非経口又は経口によって投与された後、生体内で代謝さ
れて、薬理学的に活性である化合物（YがHである対応す
る化合物が含まれるが、それらに制限されるわけではな
い）を形成することができる。したがって、このような
化合物（若干の薬理活性を有することができる化合物も
含まれるが、その活性は、それらが代謝されて生じた活
性化合物の活性よりかなり低い）は、“プロドラッグ”
と記載することができる。
【００９９】更に、最終の脱保護段階の前に製造されう
る式Iの化合物の若干の保護された誘導体は、そのまま
で薬理活性を有することはないかもしれないが、若干の
場合、経口又は非経口によって投与された後、生体内で
代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形
成することができるということは当業者に理解されるで
あろう。したがって、このような誘導体も、“プロドラ
ッグ”と記載することができる。更に、式Iの若干の化
合物は、式Iの他の化合物のプロドラッグとして作用す
ることがありうる。
る式Iの化合物の若干の保護された誘導体は、そのまま
で薬理活性を有することはないかもしれないが、若干の
場合、経口又は非経口によって投与された後、生体内で
代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形
成することができるということは当業者に理解されるで
あろう。したがって、このような誘導体も、“プロドラ
ッグ”と記載することができる。更に、式Iの若干の化
合物は、式Iの他の化合物のプロドラッグとして作用す
ることがありうる。
【０１００】更に、“プロ残基”として当業者に知られ
ているある種の残基は、例えば、‘Design of Prodrug
s’に、H．Bundgaard，Elsevier，1985 （その文書の開
示は、本明細書中に援用される）によって記載のよう
に、適当な官能基が式Iの化合物中にある場合、このよ
うな官能基上に置くことができる。
ているある種の残基は、例えば、‘Design of Prodrug
s’に、H．Bundgaard，Elsevier，1985 （その文書の開
示は、本明細書中に援用される）によって記載のよう
に、適当な官能基が式Iの化合物中にある場合、このよ
うな官能基上に置くことができる。
【０１０１】式Iの化合物の保護された誘導体及びプロ
ドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
ドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０２】本発明の化合物は、薬理活性を有する及び
／又は経口又は非経口投与後に体内で代謝されて、薬理
活性を有する化合物を形成するので有用である。したが
って、本発明の化合物は、製剤として、特に、動物用薬
剤として用いるのに必要とされる。
／又は経口又は非経口投与後に体内で代謝されて、薬理
活性を有する化合物を形成するので有用である。したが
って、本発明の化合物は、製剤として、特に、動物用薬
剤として用いるのに必要とされる。
【０１０３】本発明のもう一つの態様により、製剤及び
動物用薬剤としてのような薬剤として用いるための本発
明の化合物を提供する。
動物用薬剤としてのような薬剤として用いるための本発
明の化合物を提供する。
【０１０４】“処置”という用語により、本発明者は、
治療的（治癒的）処置又は予防的処置の両方を意味して
いる。
治療的（治癒的）処置又は予防的処置の両方を意味して
いる。
【０１０５】特に、本発明の化合物は、そう痒症及び症
状としてそう痒を特徴とする異常の処置において有用で
あることが判っている。
状としてそう痒を特徴とする異常の処置において有用で
あることが判っている。
【０１０６】したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、そう痒症又は症状としてそう痒を特徴とする医学的
状態の処置用の薬剤の製造における本発明の化合物の使
用を提供する。
り、そう痒症又は症状としてそう痒を特徴とする医学的
状態の処置用の薬剤の製造における本発明の化合物の使
用を提供する。
【０１０７】本発明の化合物は、したがって、動物及び
ヒトにおけるアレルギー性皮膚病及びアトピーを含めた
そう痒性皮膚病の治癒的又は予防的処置に有用であると
考えられる。挙げることができる他の疾患及び異常に
は、接触性皮膚病、乾癬、湿疹及び虫刺症が含まれる。
ヒトにおけるアレルギー性皮膚病及びアトピーを含めた
そう痒性皮膚病の治癒的又は予防的処置に有用であると
考えられる。挙げることができる他の疾患及び異常に
は、接触性皮膚病、乾癬、湿疹及び虫刺症が含まれる。
【０１０８】したがって、本発明は、動物（例えば、哺
乳動物）のそう痒症又は症状としてそう痒を特徴とする
医学的状態を治療する又は予防する方法であって、この
ような処置を必要としている動物に、治療的有効量の本
発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供す
る。
乳動物）のそう痒症又は症状としてそう痒を特徴とする
医学的状態を治療する又は予防する方法であって、この
ような処置を必要としている動物に、治療的有効量の本
発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供す
る。
【０１０９】本発明の化合物は、通常、経口又は任意の
非経口経路によって、活性成分を無毒性の有機又は無機
の酸又は塩基付加塩の形で薬学的に許容しうる剤形中に
含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される疾
患及び患者、並びに投与経路によって、それら化合物は
異なる用量（下記を参照されたい）で投与することがで
きる。
非経口経路によって、活性成分を無毒性の有機又は無機
の酸又は塩基付加塩の形で薬学的に許容しうる剤形中に
含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される疾
患及び患者、並びに投与経路によって、それら化合物は
異なる用量（下記を参照されたい）で投与することがで
きる。
【０１１０】本発明の化合物を全く製剤化することなく
直接的に投与することは可能であるが、それら化合物
は、好ましくは、薬学的に又は獣医学的に許容しうる担
体、希釈剤又は賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬製
剤又は動物用製剤の形で用いられる。その担体、希釈剤
又は賦形剤は、予定の投与経路及び標準的な薬学的及び
／又は獣医学的実務を考慮して選択することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、0．1重量％〜90．
0重量％の活性成分を含有しうる。
直接的に投与することは可能であるが、それら化合物
は、好ましくは、薬学的に又は獣医学的に許容しうる担
体、希釈剤又は賦形剤及び本発明の化合物を含む医薬製
剤又は動物用製剤の形で用いられる。その担体、希釈剤
又は賦形剤は、予定の投与経路及び標準的な薬学的及び
／又は獣医学的実務を考慮して選択することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、0．1重量％〜90．
0重量％の活性成分を含有しうる。
【０１１１】それら化合物を獣医学的使用に投与するこ
とができる方法には、カプセル剤、丸薬、錠剤又は飲薬
法による経口投与、軟膏剤、ポアオン、スポットオン、
浸漬、スプレー、ムース、シャンプー、首輪又は粉末製
剤としての局所投与が含まれ、或いは、それらを注射
（例えば、皮下、筋肉内又は静脈内）によって又は植込
錠として投与することができる。このような製剤は、標
準的な獣医学的実務にしたがって慣用法で製造すること
ができる。
とができる方法には、カプセル剤、丸薬、錠剤又は飲薬
法による経口投与、軟膏剤、ポアオン、スポットオン、
浸漬、スプレー、ムース、シャンプー、首輪又は粉末製
剤としての局所投与が含まれ、或いは、それらを注射
（例えば、皮下、筋肉内又は静脈内）によって又は植込
錠として投与することができる。このような製剤は、標
準的な獣医学的実務にしたがって慣用法で製造すること
ができる。
【０１１２】それら製剤は、それらの中に含まれる活性
化合物の重量に関して、処置される動物の種、感染の重
症度及び種類、及び動物の体重によって異なるであろ
う。非経口、局所及び経口投与用に典型的な活性成分の
用量範囲は、動物の体重のkg当たり0．01〜100mgであ
る。好ましくは、その範囲は0．1〜10mg／kgである。
化合物の重量に関して、処置される動物の種、感染の重
症度及び種類、及び動物の体重によって異なるであろ
う。非経口、局所及び経口投与用に典型的な活性成分の
用量範囲は、動物の体重のkg当たり0．01〜100mgであ
る。好ましくは、その範囲は0．1〜10mg／kgである。
【０１１３】それら組成物は、好ましくは、約1〜約500
mg、より通常には、約5〜約300mgの活性成分をそれぞれ
含有する単位剤形中で製剤化される。“単位剤形”とい
う用語は、ヒト患者及び他の動物のための1回服用量と
して適当な物理的に分離した単位であって、所望の治療
的効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適
当な医薬担体と一緒にそれぞれ含有する単位を意味す
る。
mg、より通常には、約5〜約300mgの活性成分をそれぞれ
含有する単位剤形中で製剤化される。“単位剤形”とい
う用語は、ヒト患者及び他の動物のための1回服用量と
して適当な物理的に分離した単位であって、所望の治療
的効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適
当な医薬担体と一緒にそれぞれ含有する単位を意味す
る。
【０１１４】いずれにせよ、獣医学的実務者又は当業者
は、特定の患者の種、体重及び応答によって異なること
がありうるが、個々の患者に最も適しているであろう実
際用量を決定することができるであろう。上の投薬量
は、平均的な場合を代表するものであり、当然ながら、
より高い又はより低い用量範囲に価値がある場合があ
り、それらも本発明の範囲内である。
は、特定の患者の種、体重及び応答によって異なること
がありうるが、個々の患者に最も適しているであろう実
際用量を決定することができるであろう。上の投薬量
は、平均的な場合を代表するものであり、当然ながら、
より高い又はより低い用量範囲に価値がある場合があ
り、それらも本発明の範囲内である。
【０１１５】獣医学的使用には、本発明の化合物は、ネ
コ及びイヌのような家畜及びウマのそう痒症を処置する
のに特に有効である。
コ及びイヌのような家畜及びウマのそう痒症を処置する
のに特に有効である。
【０１１６】動物の処置に代わるものとして、それら化
合物は、動物用飼料と一緒に投与することができ、この
目的には、標準動物用飼料と一緒に混合するための濃厚
飼料添加物又はプレミックスを製造することができる。
合物は、動物用飼料と一緒に投与することができ、この
目的には、標準動物用飼料と一緒に混合するための濃厚
飼料添加物又はプレミックスを製造することができる。
【０１１７】ヒト使用には、それら化合物は、薬学的に
許容しうる希釈剤又は担体と一緒に活性成分を含有する
医薬製剤として投与される。このような組成物には、標
準的な薬学的実務にしたがって製剤化される慣用的な錠
剤、カプセル剤及び軟膏製剤が含まれる。
許容しうる希釈剤又は担体と一緒に活性成分を含有する
医薬製剤として投与される。このような組成物には、標
準的な薬学的実務にしたがって製剤化される慣用的な錠
剤、カプセル剤及び軟膏製剤が含まれる。
【０１１８】本発明の化合物は、単独でか又は、疾患の
治療若しくは予防において又は症状の緩和若しくは抑制
において用いられる1種類又はそれ以上の薬剤との組合
せで投与することができる。このような薬剤の例（実例
として与えられるが、制限として解釈されるべきではな
い）には、駆虫薬、例えば、フィプロニル、ルフェヌロ
ン、イミダクロプリド、アベルメクチン（例えば、アバ
メクチン、イベルメクチン、ドラメクチン）、ミルベマ
イシン、有機リン酸塩、ピレスロイド；抗ヒスタミン
薬、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジ
フェンヒドラミン、ドキシルアミン；抗真菌薬、例え
ば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾー
ル、グリセオフルビン、アンホテリシンB；抗細菌薬、
例えば、エンロフラキサシン、マルボフロキサシン、ア
ンピシリン、アモキシシリン；抗炎症薬、例えば、プレ
ドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロ
フェン、ケトプロフェン；補助食品、例えば、γ-リノ
ール酸；及び皮膚軟化薬が含まれる。したがって、本発
明は、更に、そう痒症の処置において同時に、別々に又
は逐次的に用いるための併用製剤として上のリストから
の化合物及び本発明の化合物を含有する製品を提供す
る。
治療若しくは予防において又は症状の緩和若しくは抑制
において用いられる1種類又はそれ以上の薬剤との組合
せで投与することができる。このような薬剤の例（実例
として与えられるが、制限として解釈されるべきではな
い）には、駆虫薬、例えば、フィプロニル、ルフェヌロ
ン、イミダクロプリド、アベルメクチン（例えば、アバ
メクチン、イベルメクチン、ドラメクチン）、ミルベマ
イシン、有機リン酸塩、ピレスロイド；抗ヒスタミン
薬、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジ
フェンヒドラミン、ドキシルアミン；抗真菌薬、例え
ば、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾー
ル、グリセオフルビン、アンホテリシンB；抗細菌薬、
例えば、エンロフラキサシン、マルボフロキサシン、ア
ンピシリン、アモキシシリン；抗炎症薬、例えば、プレ
ドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロ
フェン、ケトプロフェン；補助食品、例えば、γ-リノ
ール酸；及び皮膚軟化薬が含まれる。したがって、本発
明は、更に、そう痒症の処置において同時に、別々に又
は逐次的に用いるための併用製剤として上のリストから
の化合物及び本発明の化合物を含有する製品を提供す
る。
【０１１９】当業者は、本発明の化合物を、“要求され
る”基準で（すなわち、必要とされる又は望まれる）1
回用量として摂取できることを理解するであろう。
る”基準で（すなわち、必要とされる又は望まれる）1
回用量として摂取できることを理解するであろう。
【０１２０】したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、本発明の化合物を薬学的又は獣医学的に許容しうる
アジュバント、希釈剤又は担体との混合物で含む医薬製
剤又は動物用製剤を提供する。
り、本発明の化合物を薬学的又は獣医学的に許容しうる
アジュバント、希釈剤又は担体との混合物で含む医薬製
剤又は動物用製剤を提供する。
【０１２１】本発明の化合物は、ヒト及び／又は動物の
患者の処置において、それらが、先行技術で知られてい
る化合物よりも有効でありうる、毒性が少ないことがあ
りうる、広範囲の活性を有することができる、強力であ
りうる、少ない副作用しか生じないことがありうる、容
易に吸収されうる、又はそれらに優る他の有用な薬理学
的性質を有することができる化合物でありうる、又は代
謝されてそのような化合物を形成しうるという利点も有
することができる。
患者の処置において、それらが、先行技術で知られてい
る化合物よりも有効でありうる、毒性が少ないことがあ
りうる、広範囲の活性を有することができる、強力であ
りうる、少ない副作用しか生じないことがありうる、容
易に吸収されうる、又はそれらに優る他の有用な薬理学
的性質を有することができる化合物でありうる、又は代
謝されてそのような化合物を形成しうるという利点も有
することができる。
【０１２２】本発明の化合物の生物学的活性は、次の試
験法で測定した。
験法で測定した。
【０１２３】生物学的試験 本発明の化合物の治療薬としての活性について、既知の
そう痒発生性剤の投与によってラットで誘発される後足
引っ掻き挙動を阻止するそれらの能力を測定することに
よって評価する。これら実験は、Berendsen 及び Broek
kamp によってEuropean Journal of Pharmacology，199
1，194，201 に記載された手順に基づく。その試験を次
のように行う。
そう痒発生性剤の投与によってラットで誘発される後足
引っ掻き挙動を阻止するそれらの能力を測定することに
よって評価する。これら実験は、Berendsen 及び Broek
kamp によってEuropean Journal of Pharmacology，199
1，194，201 に記載された手順に基づく。その試験を次
のように行う。
【０１２４】雄 Wistar ラット（約150g体重）に、生理
食塩水中に溶解された5-メトキシトリプトアミン塩酸塩
（4mg／3mL／kg）の首筋への皮下注射によってそう痒発
生性物質を試験投与する。この用量では、最大90分まで
続く絶え間ない且つ定量化しうる後足引っ掻き応答が得
られる。
食塩水中に溶解された5-メトキシトリプトアミン塩酸塩
（4mg／3mL／kg）の首筋への皮下注射によってそう痒発
生性物質を試験投与する。この用量では、最大90分まで
続く絶え間ない且つ定量化しうる後足引っ掻き応答が得
られる。
【０１２５】試験化合物は、水性ミセル製剤中での皮下
注射によって試験動物に投与する。その試験化合物は、
次の方法によって製造される。試験化合物をビヒクル
（組成v／v％：グリセロールホルマール，24；トゥイー
ン80，17；ベンジルアルコール，1．5及び100までの精
製水）中に溶解させた後、7部の精製水を3部の上記ビヒ
クルに加えて水性ミセル製剤を生じる。それら化合物
は、前又は後試験投与を行うことができるし又はそう痒
発生性試験投与と同時に投与することができる。
注射によって試験動物に投与する。その試験化合物は、
次の方法によって製造される。試験化合物をビヒクル
（組成v／v％：グリセロールホルマール，24；トゥイー
ン80，17；ベンジルアルコール，1．5及び100までの精
製水）中に溶解させた後、7部の精製水を3部の上記ビヒ
クルに加えて水性ミセル製剤を生じる。それら化合物
は、前又は後試験投与を行うことができるし又はそう痒
発生性試験投与と同時に投与することができる。
【０１２６】そう痒発生性物質を試験投与を行った後、
後足引っ掻きをそれぞれの動物について、各30秒間隔の
間の掻き傷の存在又は不存在をそれぞれ1又は0と記録す
ることによって評点する。それぞれの動物の評点を25分
後に合計する（最大評点50）。化合物の効力は、処置群
での評点を対照群と比較して有意に減少させるそれらの
能力によって評価される。
後足引っ掻きをそれぞれの動物について、各30秒間隔の
間の掻き傷の存在又は不存在をそれぞれ1又は0と記録す
ることによって評点する。それぞれの動物の評点を25分
後に合計する（最大評点50）。化合物の効力は、処置群
での評点を対照群と比較して有意に減少させるそれらの
能力によって評価される。
【０１２７】本発明を次の製造例及び実施例によって詳
しく説明するが、ここにおいて、次の略語を用いること
ができる。
しく説明するが、ここにおいて、次の略語を用いること
ができる。
【０１２８】APCI＝大気圧化学イオン化 br（NMRに関して）＝幅広 CI＝化学イオン化 DMF＝N，N-ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド d（時間に関して）＝日 d（NMRに関して）＝二重線 dd（NMRに関して）＝二重の二重線 EtOAc＝酢酸エチル EtOH＝エタノール ESI＝エレクトロスプレーイオン化 h＝時間 m（NMRに関して）＝多重線 MeOH＝メタノール min＝分 q（NMRに関して）＝四重線 s（NMRに関して）＝一重線 t（NMRに関して）＝三重線 td（NMRに関して）＝三重の二重線 THF＝テトラヒドロフラン TSI＝サーモスプレーイオン化 逆相HPLCが本文中で述べられている場合、次の2組の条
件が用いられた。
件が用いられた。
【０１２９】条件1：Phenomenex MagellenTM カラム、1
50x21mmに、5m C18シリカを充填し、アセトニトリル：
0．1M水性酢酸アンモニウムの勾配（10分間にわたって3
0：70〜95：5、流量20mL／分）を用いて溶離する。
50x21mmに、5m C18シリカを充填し、アセトニトリル：
0．1M水性酢酸アンモニウムの勾配（10分間にわたって3
0：70〜95：5、流量20mL／分）を用いて溶離する。
【０１３０】条件2：DynamaxTM カラム、42x250mmに、8
μ C18シリカを充填し、アセトニトリル：0．1M水性酢
酸アンモニウム（30：70）を45mL／分で用いて溶離す
る。
μ C18シリカを充填し、アセトニトリル：0．1M水性酢
酸アンモニウム（30：70）を45mL／分で用いて溶離す
る。
【０１３１】どちらの場合も、分析用HPLCによって決定
される適当な画分の混合及び蒸発により、所望の化合物
が酢酸塩として得られた。
される適当な画分の混合及び蒸発により、所望の化合物
が酢酸塩として得られた。
【０１３２】適当な画分を強調するのに用いられる分析
用HPLC条件は、Phenomenex MagellenTM カラム、4．6x1
50mmに、5μ C18シリカを充填し、アセトニトリル：
0．1M水性ヘプタンスルホン酸の勾配（30分間にわたっ
て10：90〜90：10、続いて90：10で更に10分間）を1mL
／分で用いて溶離する。カラムオーブン温度は40℃であ
り、成分の紫外線検出は220nMで行われた。
用HPLC条件は、Phenomenex MagellenTM カラム、4．6x1
50mmに、5μ C18シリカを充填し、アセトニトリル：
0．1M水性ヘプタンスルホン酸の勾配（30分間にわたっ
て10：90〜90：10、続いて90：10で更に10分間）を1mL
／分で用いて溶離する。カラムオーブン温度は40℃であ
り、成分の紫外線検出は220nMで行われた。
【０１３３】カラムクロマトグラフィーが言及される場
合、これは、通常、シリカゲル（40〜63μm）を充填さ
れたガラスカラムを意味する。概して、約165kPaの圧力
を加え、粗生成物：精製に必要なシリカゲルの比率は、
典型的に、50：1である。或いは、シリカゲルを充填さ
れた IsoluteTM SPE（固相抽出）カラム又は WatersSep
-PakTM カートリッジを大気圧下で用いてよい。粗生成
物：精製に必要なシリカゲルの比率は、典型的に、10
0：1である。
合、これは、通常、シリカゲル（40〜63μm）を充填さ
れたガラスカラムを意味する。概して、約165kPaの圧力
を加え、粗生成物：精製に必要なシリカゲルの比率は、
典型的に、50：1である。或いは、シリカゲルを充填さ
れた IsoluteTM SPE（固相抽出）カラム又は WatersSep
-PakTM カートリッジを大気圧下で用いてよい。粗生成
物：精製に必要なシリカゲルの比率は、典型的に、10
0：1である。
【０１３４】核磁気共鳴（NMR）スペクトルデータは、B
rucker AC3000、AM300又はAM400分光計を用いて得ら
れ、認められた化学シフト（δ）は、考えられる構造と
一致した。質量スペクトル（MS）データは、Finnigan M
at． TSQ7000又は Fisons Instruments Trio 1000分光
計で得られた。引用されている計算され且つ認められる
イオンは、最低質量を有する同位体組成物を意味する。
HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。室
温は、20〜25℃を意味する。
rucker AC3000、AM300又はAM400分光計を用いて得ら
れ、認められた化学シフト（δ）は、考えられる構造と
一致した。質量スペクトル（MS）データは、Finnigan M
at． TSQ7000又は Fisons Instruments Trio 1000分光
計で得られた。引用されている計算され且つ認められる
イオンは、最低質量を有する同位体組成物を意味する。
HPLCは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。室
温は、20〜25℃を意味する。
【０１３５】
【実施例】［実施例1：（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-
ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例7，49mg，0．
17ミリモル）の10℃の酢酸（1mL）中撹拌溶液に、臭素
（9μL，0．17ミリモル）を加えた。5分後、その反応混
合物を水（10mL）で希釈し、2N水酸化ナトリウムを用い
てpH9に調整後、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（15mL）で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を
生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾
配（10：989：1〜20：978：2）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を黄色油状物（53mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
ジメチル-4-（4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリ
ジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-
ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例7，49mg，0．
17ミリモル）の10℃の酢酸（1mL）中撹拌溶液に、臭素
（9μL，0．17ミリモル）を加えた。5分後、その反応混
合物を水（10mL）で希釈し、2N水酸化ナトリウムを用い
てpH9に調整後、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（15mL）で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を
生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾
配（10：989：1〜20：978：2）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を黄色油状物（53mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１３６】
【数１】
【０１３７】［実施例2：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例7，2．88
g，9．96ミリモル）の0℃のアセトニトリル（85mL）中
撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（1．5
9g，12．0ミリモル）のアセトニトリル（15mL）中溶液
を加えた。2時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水
素ナトリウム（100mL）で希釈し、酢酸エチル（3x100m
L）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（100mL）で
洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、メタノール-ジクロロメタン-水酸化アン
モニウム（10：489：1）を用いて溶離して精製して、標
題化合物（1．07g）を黄色油状物として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例7，2．88
g，9．96ミリモル）の0℃のアセトニトリル（85mL）中
撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（1．5
9g，12．0ミリモル）のアセトニトリル（15mL）中溶液
を加えた。2時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水
素ナトリウム（100mL）で希釈し、酢酸エチル（3x100m
L）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（100mL）で
洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、メタノール-ジクロロメタン-水酸化アン
モニウム（10：489：1）を用いて溶離して精製して、標
題化合物（1．07g）を黄色油状物として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１３８】
【数２】
【０１３９】［実施例3：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（2，4-ジブロモ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］実施例1からのより遅く溶離する化合
物の単離により、標題化合物（4mg）を得た。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（2，4-ジブロモ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］実施例1からのより遅く溶離する化合
物の単離により、標題化合物（4mg）を得た。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４０】
【数３】
【０１４１】［実施例4：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン（実施
例2，644mg，1．93ミリモル）のテトラヒドロフラン（1
5mL）中溶液に、酸化白金（IV）（9mg，0．039ミリモ
ル）を加え、その反応混合物を345kPaの水素圧下で10時
間振とうさせた。その反応混合物を、窒素を用いてパー
ジし、窒素下で濾過し、その粗生成物を常套法により次
の反応で直接的に用いた。その生成物を真空中で濃縮
後、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノー
ル-ジクロロメタン-水酸化アンモニウム（10：989：1）
を用いて溶離して精製して、標題化合物を空気感受性油
状物として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン（実施
例2，644mg，1．93ミリモル）のテトラヒドロフラン（1
5mL）中溶液に、酸化白金（IV）（9mg，0．039ミリモ
ル）を加え、その反応混合物を345kPaの水素圧下で10時
間振とうさせた。その反応混合物を、窒素を用いてパー
ジし、窒素下で濾過し、その粗生成物を常套法により次
の反応で直接的に用いた。その生成物を真空中で濃縮
後、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノー
ル-ジクロロメタン-水酸化アンモニウム（10：989：1）
を用いて溶離して精製して、標題化合物を空気感受性油
状物として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４２】
【数４】
【０１４３】［実施例5：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-（2-メチルブタノイ
ル）フェニル］ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシフェニル）ピペリジン（製造例4，97mg，0．25ミリ
モル）及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジア
ミン（45μL，0．30ミリモル）の-78℃のテトラヒドロ
フラン（2mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウム（シク
ロヘキサン中1．3Mの0．46mL，0．60ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混
合物を水（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）
で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
によって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニ
アの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（26mg）として生
じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-（2-メチルブタノイ
ル）フェニル］ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシフェニル）ピペリジン（製造例4，97mg，0．25ミリ
モル）及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジア
ミン（45μL，0．30ミリモル）の-78℃のテトラヒドロ
フラン（2mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウム（シク
ロヘキサン中1．3Mの0．46mL，0．60ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混
合物を水（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）
で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
によって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニ
アの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（26mg）として生
じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４４】
【数５】
【０１４５】［実施例6：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（4-アリル-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-アリル-3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフェ
ニル）ピペリジン（実施例50，0．107g，0．25ミリモ
ル）の0℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中
1．0Mの0．5mL，0．5ミリモル）を加え、その反応混合
物を室温まで暖めた。4時間後、その反応混合物を、逐
次的に、水（20μL）、15％水性水酸化ナトリウム（20
μL）及び水（60μL）で希釈した後、1時間撹拌させ
た。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによ
って Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880
アンモニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用いて
溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（56mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（4-アリル-3-ヒドロキシフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-アリル-3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフェ
ニル）ピペリジン（実施例50，0．107g，0．25ミリモ
ル）の0℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中
1．0Mの0．5mL，0．5ミリモル）を加え、その反応混合
物を室温まで暖めた。4時間後、その反応混合物を、逐
次的に、水（20μL）、15％水性水酸化ナトリウム（20
μL）及び水（60μL）で希釈した後、1時間撹拌させ
た。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによ
って Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880
アンモニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用いて
溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（56mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４６】
【数６】
【０１４７】［実施例7：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-メチルフェ
ニル）ピペリジン（実施例51，45mg，0．11ミリモル）
の0℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、水素
化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中1．0M
の0．22mL，0．22ミリモル）を加え、その反応混合物を
室温まで暖めた。4時間後、その反応混合物を、逐次的
に、水（8μL）、15％水性水酸化ナトリウム（8μL）及
び水（24μL）で希釈した後、0．5時間撹拌させた。そ
の反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによって C
elite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して
粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモ
ニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を淡黄色油状物（20mg）として
生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）ピペ
リジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-メチルフェ
ニル）ピペリジン（実施例51，45mg，0．11ミリモル）
の0℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、水素
化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中1．0M
の0．22mL，0．22ミリモル）を加え、その反応混合物を
室温まで暖めた。4時間後、その反応混合物を、逐次的
に、水（8μL）、15％水性水酸化ナトリウム（8μL）及
び水（24μL）で希釈した後、0．5時間撹拌させた。そ
の反応混合物を、テトラヒドロフランの助けによって C
elite（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮して
粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモ
ニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を淡黄色油状物（20mg）として
生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１４８】
【数７】
【０１４９】［実施例8：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（4-アセチルアミノ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン
（実施例4，0．100g，0．33ミリモル）及びピリジン（5
3μL，0．66ミリモル）のテトラヒドロフラン（3mL）中
撹拌溶液に、無水酢酸（34μL，0．36ミリモル）を加え
た。12時間後、追加のピリジン（27μL，0．33ミリモ
ル）及び無水酢酸（34μL，0．36ミリモル）を加えた。
更に12時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナト
リウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x10mL）で
抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、メタノール中に溶解させ、48時
間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニア（2：97．8：0．2）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（42m
g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（4-アセチルアミノ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン
（実施例4，0．100g，0．33ミリモル）及びピリジン（5
3μL，0．66ミリモル）のテトラヒドロフラン（3mL）中
撹拌溶液に、無水酢酸（34μL，0．36ミリモル）を加え
た。12時間後、追加のピリジン（27μL，0．33ミリモ
ル）及び無水酢酸（34μL，0．36ミリモル）を加えた。
更に12時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナト
リウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x10mL）で
抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、メタノール中に溶解させ、48時
間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニア（2：97．8：0．2）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（42m
g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５０】
【数８】
【０１５１】［実施例9：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルフェ
ニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジ
メチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-
ホルミルフェニル）ピペリジン（実施例55，60mg，0．1
4ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌
溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフ
ラン中1．0Mの0．36mL，0．36ミリモル）を加え、その
反応混合物を室温まで暖めた。14時間後、その反応混合
物を、逐次的に、水（20μL）、15％水性水酸化ナトリ
ウム（20μL）及び水（60μL）で希釈した後、0．5時間
撹拌させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの
助けによって Celite（登録商標）を介して濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタ
ン-0．880アンモニア（20：479：1）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（37mg）として生
じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチルフェ
ニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジ
メチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-
ホルミルフェニル）ピペリジン（実施例55，60mg，0．1
4ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌
溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフ
ラン中1．0Mの0．36mL，0．36ミリモル）を加え、その
反応混合物を室温まで暖めた。14時間後、その反応混合
物を、逐次的に、水（20μL）、15％水性水酸化ナトリ
ウム（20μL）及び水（60μL）で希釈した後、0．5時間
撹拌させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの
助けによって Celite（登録商標）を介して濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタ
ン-0．880アンモニア（20：479：1）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（37mg）として生
じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５２】
【数９】
【０１５３】［実施例10：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメタ
ンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ア
ミノフェニル）ピペリジン（実施例4，0．163g，0．54
ミリモル）及びトリエチルアミン（82μL，0．59ミリモ
ル）の0℃のジクロロメタン（5mL）中撹拌溶液に、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（95μL，0．56ミリモ
ル）を加えた。2時間後、その反応混合物を水性飽和炭
酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（10：489：1〜25：474：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を褐色固体（53mg）と
して生じた。 NMR（CD3OD，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-トリフルオロメタ
ンスルホニルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ア
ミノフェニル）ピペリジン（実施例4，0．163g，0．54
ミリモル）及びトリエチルアミン（82μL，0．59ミリモ
ル）の0℃のジクロロメタン（5mL）中撹拌溶液に、無水
トリフルオロメタンスルホン酸（95μL，0．56ミリモ
ル）を加えた。2時間後、その反応混合物を水性飽和炭
酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（10：489：1〜25：474：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を褐色固体（53mg）と
して生じた。 NMR（CD3OD，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５４】
【数１０】
【０１５５】［実施例11：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-エチル-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-エチルフ
ェニル）ピペリジン（実施例52，94mg，0．23ミリモ
ル）の0℃のテトラヒドロフラン（2．5mL）中撹拌溶液
に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン
中1．0Mの0．57mL，0．57ミリモル）を加え、その反応
混合物を室温まで暖めた。14時間後、その反応混合物
を、逐次的に、水（8μL）、15％水性水酸化ナトリウム
（8μL）及び水（24μL）で希釈した後、0．5時間撹拌
させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助け
によって Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜50：949：1）を
用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物
（43mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-エチル-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-エチルフ
ェニル）ピペリジン（実施例52，94mg，0．23ミリモ
ル）の0℃のテトラヒドロフラン（2．5mL）中撹拌溶液
に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン
中1．0Mの0．57mL，0．57ミリモル）を加え、その反応
混合物を室温まで暖めた。14時間後、その反応混合物
を、逐次的に、水（8μL）、15％水性水酸化ナトリウム
（8μL）及び水（24μL）で希釈した後、0．5時間撹拌
させた。その反応混合物を、テトラヒドロフランの助け
によって Celite（登録商標）を介して濾過し、真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜50：949：1）を
用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物
（43mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５６】
【数１１】
【０１５７】［実施例12：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-［4-（2，2-ジメチルプロパノイルア
ミノ）-3-ヒドロキシフェニル］ピペリジン］（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン（実施例4，0．129g，0．42
ミリモル）及びトリエチルアミン（65μL，0．47ミリモ
ル）の0℃のジクロロメタン（5mL）中撹拌溶液に、塩化
トリメチルアセチル（55μL，0．45ミリモル）を三等分
にして加えた。追加の塩化トリメチルアセチルを1時間
後（18μL，0．15ミリモル）及び2．5時間後（8μL，
0．065ミリモル）に加えた。更に1時間後、その反応混
合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（10：489：1〜1
5：484：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を
淡黄色油状物（77mg，47％）として生じた。 NMR（CD3OD，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-［4-（2，2-ジメチルプロパノイルア
ミノ）-3-ヒドロキシフェニル］ピペリジン］（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン（実施例4，0．129g，0．42
ミリモル）及びトリエチルアミン（65μL，0．47ミリモ
ル）の0℃のジクロロメタン（5mL）中撹拌溶液に、塩化
トリメチルアセチル（55μL，0．45ミリモル）を三等分
にして加えた。追加の塩化トリメチルアセチルを1時間
後（18μL，0．15ミリモル）及び2．5時間後（8μL，
0．065ミリモル）に加えた。更に1時間後、その反応混
合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（10：489：1〜1
5：484：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を
淡黄色油状物（77mg，47％）として生じた。 NMR（CD3OD，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１５８】
【数１２】
【０１５９】［実施例13：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアミノメチ
ルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，0．113g，0．36ミリモ
ル）、メチルアミン（メタノール中2．0Mの0．195mL，
0．39ミリモル）及び酢酸（22．7μL，0．39ミリモル）
の1，2-ジクロロエタン（2．5mL）中撹拌溶液に、水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0．113g，0．53ミ
リモル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水性
飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜5：444：1）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（45m
g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メチルアミノメチ
ルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，0．113g，0．36ミリモ
ル）、メチルアミン（メタノール中2．0Mの0．195mL，
0．39ミリモル）及び酢酸（22．7μL，0．39ミリモル）
の1，2-ジクロロエタン（2．5mL）中撹拌溶液に、水素
化トリアセトキシホウ素ナトリウム（0．113g，0．53ミ
リモル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水性
飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜5：444：1）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（45m
g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６０】
【数１３】
【０１６１】［実施例14：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-エチルアミノメチル-3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，0．139g，0．44ミリモ
ル）、エチルアミン（メタノール中2．0Mの0．241mL，
0．48ミリモル）及び酢酸（28μL，0．48ミリモル）の
1，2-ジクロロエタン（3mL）中撹拌溶液に、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム（0．139g，0．66ミリモ
ル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水性飽和
炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（5：494：1〜5：444：1）を用いて
溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（45mg）と
して生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-エチルアミノメチル-3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，0．139g，0．44ミリモ
ル）、エチルアミン（メタノール中2．0Mの0．241mL，
0．48ミリモル）及び酢酸（28μL，0．48ミリモル）の
1，2-ジクロロエタン（3mL）中撹拌溶液に、水素化トリ
アセトキシホウ素ナトリウム（0．139g，0．66ミリモ
ル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水性飽和
炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（5：494：1〜5：444：1）を用いて
溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（45mg）と
して生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６２】
【数１４】
【０１６３】［実施例15：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ジメチルアミノメチル-3-ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，0．101g，0．32ミリモ
ル）、ジメチルアミン（メタノール中2．0Mの0．175m
L，0．35ミリモル）及び酢酸（20μL，0．35ミリモル）
の1，2-ジクロロエタン（3mL）中撹拌溶液に、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム（0．101g，0．48ミリモ
ル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水性飽和
炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（5：494：1〜25：474：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（54mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-ジメチルアミノメチル-3-ヒドロ
キシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，0．101g，0．32ミリモ
ル）、ジメチルアミン（メタノール中2．0Mの0．175m
L，0．35ミリモル）及び酢酸（20μL，0．35ミリモル）
の1，2-ジクロロエタン（3mL）中撹拌溶液に、水素化ト
リアセトキシホウ素ナトリウム（0．101g，0．48ミリモ
ル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水性飽和
炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（5：494：1〜25：474：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（54mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６４】
【数１５】
【０１６５】［実施例16：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル）
ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（3-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリメチルシリルフェニ
ル）ピペリジン（製造例2，51mg，0．11ミリモル）及び
20％水性塩酸（2．5mL）の混合物を室温で1時間撹拌さ
せた。その反応混合物を水（10mL）で希釈し、5N水酸化
ナトリウムを用いてpH9に調整し、ジクロロメタン（3x2
0mL）で抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮して
粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモ
ニアの勾配（5：494：1〜15：484：1）を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を黄色油状物（27mg）として生
じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル）
ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（3-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリメチルシリルフェニ
ル）ピペリジン（製造例2，51mg，0．11ミリモル）及び
20％水性塩酸（2．5mL）の混合物を室温で1時間撹拌さ
せた。その反応混合物を水（10mL）で希釈し、5N水酸化
ナトリウムを用いてpH9に調整し、ジクロロメタン（3x2
0mL）で抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮して
粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィ
ーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモ
ニアの勾配（5：494：1〜15：484：1）を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を黄色油状物（27mg）として生
じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６６】
【数１６】
【０１６７】［実施例17：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニ
ルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，93mg，0．29ミリモル）及
び酢酸（10μL，0．18ミリモル）のメタノール（10mL）
中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（26mg，0．53ミリ
モル）及び酸化マンガン（IV）（0．291g，3．51ミリモ
ル）を加えた。36時間後、その反応混合物を、メタノー
ルの助けによって Celite（登録商標）を介して濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロ
ロメタン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜15：48
4：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油
状物（42mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニ
ルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，93mg，0．29ミリモル）及
び酢酸（10μL，0．18ミリモル）のメタノール（10mL）
中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（26mg，0．53ミリ
モル）及び酸化マンガン（IV）（0．291g，3．51ミリモ
ル）を加えた。36時間後、その反応混合物を、メタノー
ルの助けによって Celite（登録商標）を介して濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロ
ロメタン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜15：48
4：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油
状物（42mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１６８】
【数１７】
【０１６９】［実施例18：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-エトキシカルボニル-3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，93mg，0．29ミリモル）及
び酢酸（10μL，0．18ミリモル）のエタノール（10mL）
中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（26mg，0．53ミリ
モル）及び酸化マンガン（IV）（0．291g，3．51ミリモ
ル）を加えた。36時間後、その反応混合物を、メタノー
ルの助けによって Celite（登録商標）を介して濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロ
ロメタン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜15：48
4：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油
状物（48mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-エトキシカルボニル-3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例34，93mg，0．29ミリモル）及
び酢酸（10μL，0．18ミリモル）のエタノール（10mL）
中撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（26mg，0．53ミリ
モル）及び酸化マンガン（IV）（0．291g，3．51ミリモ
ル）を加えた。36時間後、その反応混合物を、メタノー
ルの助けによって Celite（登録商標）を介して濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロ
ロメタン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜15：48
4：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油
状物（48mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７０】
【数１８】
【０１７１】［実施例19：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′-メチルアミノカルボニル-3-
ヒドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-
trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバ
ミルオキシ-4-N″-メチルアミノカルボニルフェニル）
ピペリジン（実施例53，0．163g，0．37ミリモル）のメ
タノール（2．5mL）中撹拌溶液を、メチルアミン（メタ
ノール中2．0Mの5．5mL，11ミリモル）で処理した。24
時間後、その反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を
生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾
配（5：494：1〜15：484：1）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色油状物（28mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-N′-メチルアミノカルボニル-3-
ヒドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-
trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバ
ミルオキシ-4-N″-メチルアミノカルボニルフェニル）
ピペリジン（実施例53，0．163g，0．37ミリモル）のメ
タノール（2．5mL）中撹拌溶液を、メチルアミン（メタ
ノール中2．0Mの5．5mL，11ミリモル）で処理した。24
時間後、その反応混合物を真空中で濃縮して粗生成物を
生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾
配（5：494：1〜15：484：1）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色油状物（28mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７２】
【数１９】
【０１７３】［実施例20：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノカルボ
ニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジメチル
カルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例5，0．
285g，0．71ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチ
ルエチレンジアミン（0．118mL，0．78ミリモル）の-78
℃のテトラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチ
ルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．6mL，0．78ミ
リモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖め
た。その反応混合物を水（25mL）で希釈し、酢酸エチル
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（65mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノカルボ
ニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジメチル
カルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例5，0．
285g，0．71ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチ
ルエチレンジアミン（0．118mL，0．78ミリモル）の-78
℃のテトラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチ
ルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．6mL，0．78ミ
リモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖め
た。その反応混合物を水（25mL）で希釈し、酢酸エチル
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（65mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７４】
【数２０】
【０１７５】［実施例21：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジエチルアミノカルボ
ニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチル
カルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．
109g，0．28ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチ
ルエチレンジアミン（47μL，0．31ミリモル）の-78℃
のテトラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチル
リチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．238mL，0．31ミ
リモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖め
た。その反応混合物を水（25mL）で希釈し、酢酸エチル
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（38mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジエチルアミノカルボ
ニル-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチル
カルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．
109g，0．28ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチ
ルエチレンジアミン（47μL，0．31ミリモル）の-78℃
のテトラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチル
リチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．238mL，0．31ミ
リモル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖め
た。その反応混合物を水（25mL）で希釈し、酢酸エチル
（3x25mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（10：989：1〜30：969：1）を用い
て溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（38mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７６】
【数２１】
【０１７７】［実施例22：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-プロピオニルアミ
ノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル）
ピペリジン（実施例4，0．185g，0．61ミリモル）及び
ピリジン（0．108mL，1．28ミリモル）の0℃のテトラヒ
ドロフラン（8mL）中撹拌溶液に、塩化プロピオニル
（0．109mL，1．25ミリモル）を加え、その反応混合物
を室温まで一晩暖めた。次に、その反応混合物を再度0
℃まで冷却し、追加のピリジン（54μL，0．64ミリモ
ル）及び塩化プロピオニル（25μL，0．31ミリモル）を
加えた。更に4時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸
水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x
10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラ
フィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880ア
ンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：3）を用いて溶
離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（38mg）と
して生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-プロピオニルアミ
ノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル）
ピペリジン（実施例4，0．185g，0．61ミリモル）及び
ピリジン（0．108mL，1．28ミリモル）の0℃のテトラヒ
ドロフラン（8mL）中撹拌溶液に、塩化プロピオニル
（0．109mL，1．25ミリモル）を加え、その反応混合物
を室温まで一晩暖めた。次に、その反応混合物を再度0
℃まで冷却し、追加のピリジン（54μL，0．64ミリモ
ル）及び塩化プロピオニル（25μL，0．31ミリモル）を
加えた。更に4時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸
水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x
10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラ
フィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880ア
ンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：3）を用いて溶
離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（38mg）と
して生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１７８】
【数２２】
【０１７９】［実施例23：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノカルボ
ニルアミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ
-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例4，0．189
g，0．62ミリモル）の0℃のピリジン（5mL）中撹拌溶液
に、塩化ジメチルカルバミル（0．12mL，1．3ミリモ
ル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。そ
の反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で
希釈し、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせ
た抽出物をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これ
を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノー
ル-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾配（10：98
9：1〜40：969：1）を用いて溶離して精製して、標題化
合物を淡黄色油状物（52mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノカルボ
ニルアミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ
-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施例4，0．189
g，0．62ミリモル）の0℃のピリジン（5mL）中撹拌溶液
に、塩化ジメチルカルバミル（0．12mL，1．3ミリモ
ル）を加え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。そ
の反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で
希釈し、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせ
た抽出物をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これ
を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、メタノー
ル-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾配（10：98
9：1〜40：969：1）を用いて溶離して精製して、標題化
合物を淡黄色油状物（52mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８０】
【数２３】
【０１８１】［実施例24：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-メチルアミノ
カルボニルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン（実施例4，0．283g，0．93ミ
リモル）及びピリジン（0．23mL，2．9ミリモル）の0℃
のテトラヒドロフラン（8mL）中撹拌溶液に、イソシア
ン酸メチル（58μL，0．98ミリモル）を加え、その反応
混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水性飽
和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタ
ン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタン
の勾配（10：90〜60：40）を用いて溶離して精製して、
標題化合物を淡黄色油状物（28mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-メチルアミノ
カルボニルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン（実施例4，0．283g，0．93ミ
リモル）及びピリジン（0．23mL，2．9ミリモル）の0℃
のテトラヒドロフラン（8mL）中撹拌溶液に、イソシア
ン酸メチル（58μL，0．98ミリモル）を加え、その反応
混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混合物を水性飽
和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタ
ン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタン
の勾配（10：90〜60：40）を用いて溶離して精製して、
標題化合物を淡黄色油状物（28mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８２】
【数２４】
【０１８３】［実施例25：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニ
ルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例4，0．183g，0．60ミリモル）
のテトラヒドロフラン（10mL）中撹拌溶液に、クロロギ
酸メチル（50μL，0．66ミリモル）を加えた。6時間
後、その反応混合物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル
（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（150：349：1〜200：299：1）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（44
mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニ
ルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（実施例4，0．183g，0．60ミリモル）
のテトラヒドロフラン（10mL）中撹拌溶液に、クロロギ
酸メチル（50μL，0．66ミリモル）を加えた。6時間
後、その反応混合物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル
（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．8
80アンモニアの勾配（150：349：1〜200：299：1）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（44
mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８４】
【数２５】
【０１８５】［実施例26：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミルアミノ-3-アミノフェニ
ル）ピペリジン］ギ酸（26μL，0．69ミリモル）及び塩
化アセチル（49μL，0．69ミリモル）の0℃のテトラヒ
ドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、ピリジン（55μL，
0．69ミリモル）を加えた。0．5時間後、（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン（実施例4，0．200g，0．66ミリ
モル）及びピリジン（55μL，0．69ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（5mL）中溶液をその反応容器に加えた。
更に4時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナト
リウム（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で
抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
によって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．880アンモニ
ア（150：349：12）を用いて溶離して精製して、標題化
合物を淡黄色油状物（22mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミルアミノ-3-アミノフェニ
ル）ピペリジン］ギ酸（26μL，0．69ミリモル）及び塩
化アセチル（49μL，0．69ミリモル）の0℃のテトラヒ
ドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、ピリジン（55μL，
0．69ミリモル）を加えた。0．5時間後、（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン（実施例4，0．200g，0．66ミリ
モル）及びピリジン（55μL，0．69ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン（5mL）中溶液をその反応容器に加えた。
更に4時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナト
リウム（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で
抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
によって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．880アンモニ
ア（150：349：12）を用いて溶離して精製して、標題化
合物を淡黄色油状物（22mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８６】
【数２６】
【０１８７】［実施例27：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノスルホ
ニルアミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-アミノフェニル）ピペリジン（実施例4，0．194
g，0．64ミリモル）及びピリジン（0．108mL，1．34ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（10mL）中撹拌溶液に、
塩化ジメチルスルファミル（0．144mL，1．34ミリモ
ル）を加えた。次に、その反応を加熱して一晩還流させ
た。冷却したら、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナ
トリウム（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）
で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
によって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．880アンモニ
アの勾配（150：349：1〜200：299：1）を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を淡黄色油状物（77mg）として
生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノスルホ
ニルアミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-アミノフェニル）ピペリジン（実施例4，0．194
g，0．64ミリモル）及びピリジン（0．108mL，1．34ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（10mL）中撹拌溶液に、
塩化ジメチルスルファミル（0．144mL，1．34ミリモ
ル）を加えた。次に、その反応を加熱して一晩還流させ
た。冷却したら、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナ
トリウム（20mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）
で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄
し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗
生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー
によって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．880アンモニ
アの勾配（150：349：1〜200：299：1）を用いて溶離し
て精製して、標題化合物を淡黄色油状物（77mg）として
生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１８８】
【数２７】
【０１８９】［実施例28：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ペンタノイルアミ
ノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル）
ピペリジン（実施例4，0．155g，0．51ミリモル）及び
ピリジン（43μL，0．53ミリモル）の0℃のテトラヒド
ロフラン（5mL）中撹拌溶液に、塩化バレリル（63μL，
0．53ミリモル）を加えた。2時間後、その反応混合物を
水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロ
ロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラ
イン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメ
タン-0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：
3）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油
状物（96mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ペンタノイルアミ
ノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル）
ピペリジン（実施例4，0．155g，0．51ミリモル）及び
ピリジン（43μL，0．53ミリモル）の0℃のテトラヒド
ロフラン（5mL）中撹拌溶液に、塩化バレリル（63μL，
0．53ミリモル）を加えた。2時間後、その反応混合物を
水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロ
ロメタン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラ
イン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメ
タン-0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：
3）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油
状物（96mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９０】
【数２８】
【０１９１】［実施例29：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（2，4-ジクロロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例
7，662mg，2．28ミリモル）の酢酸（20mL）中溶液に、
塩素（324mg，4．56ミリモル）の酢酸（6mL）中溶液を
滴加した。その反応を、質量分析法によって標題化合物
の形成について、更には、出発物質及び一塩素化生成物
の減少について監視した。次に、酢酸を真空中で除去
し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、その
残留物を分離用シリカ薄層クロマトグラフィーによっ
て、ヘキサン-酢酸エチル（2：1）を用いて溶離して精
製して、より速く流れるバンドから標題化合物（150m
g）を生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（2，4-ジクロロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例
7，662mg，2．28ミリモル）の酢酸（20mL）中溶液に、
塩素（324mg，4．56ミリモル）の酢酸（6mL）中溶液を
滴加した。その反応を、質量分析法によって標題化合物
の形成について、更には、出発物質及び一塩素化生成物
の減少について監視した。次に、酢酸を真空中で除去
し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、その
残留物を分離用シリカ薄層クロマトグラフィーによっ
て、ヘキサン-酢酸エチル（2：1）を用いて溶離して精
製して、より速く流れるバンドから標題化合物（150m
g）を生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９２】
【数２９】
【０１９３】［実施例30：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-（2-メチルプロピ
オニルアミノ）フェニル］ピペリジン］（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノ
フェニル）ピペリジン（実施例4，0．188g，0．62ミリ
モル）及びピリジン（52μL，0．65ミリモル）の0℃の
テトラヒドロフラン（10mL）中撹拌溶液に、塩化イソブ
チリル（68μL，0．65ミリモル）を加えた。1．5時間
後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10
mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。
合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾配
（10：989：1〜30：967：3）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色油状物（0．112g）として生じ
た。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-（2-メチルプロピ
オニルアミノ）フェニル］ピペリジン］（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノ
フェニル）ピペリジン（実施例4，0．188g，0．62ミリ
モル）及びピリジン（52μL，0．65ミリモル）の0℃の
テトラヒドロフラン（10mL）中撹拌溶液に、塩化イソブ
チリル（68μL，0．65ミリモル）を加えた。1．5時間
後、その反応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10
mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x10mL）で抽出した。
合わせた抽出物をブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾配
（10：989：1〜30：967：3）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色油状物（0．112g）として生じ
た。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９４】
【数３０】
【０１９５】［実施例31：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-（2-メチルブタノ
イル）フェニル］ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニ
ル）ピペリジン（実施例4，0．183g，0．60ミリモル）
及びピリジン（51μL，0．63ミリモル）の0℃のテトラ
ヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、塩化イソバレリル
（77μL，0．63リモル）を加えた。2．5時間後、その反
応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈
し、ジクロロメタン（3x15mL）で抽出した。合わせた抽
出物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）及びブライ
ン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタ
ン-0．880アンモニア（10：489：1）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（0．100g）とし
て生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-［3-ヒドロキシ-4-（2-メチルブタノ
イル）フェニル］ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニ
ル）ピペリジン（実施例4，0．183g，0．60ミリモル）
及びピリジン（51μL，0．63ミリモル）の0℃のテトラ
ヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、塩化イソバレリル
（77μL，0．63リモル）を加えた。2．5時間後、その反
応混合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈
し、ジクロロメタン（3x15mL）で抽出した。合わせた抽
出物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）及びブライ
ン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルク
ロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタ
ン-0．880アンモニア（10：489：1）を用いて溶離して
精製して、標題化合物を淡黄色油状物（0．100g）とし
て生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９６】
【数３１】
【０１９７】［実施例32：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ブタノイルアミノ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル）ピペ
リジン（実施例4，0．188g，0．62ミリモル）及びピリ
ジン（52μL，0．65ミリモル）の0℃のテトラヒドロフ
ラン（10mL）中撹拌溶液に、塩化ブチリル（67μL，0．
65リモル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水
性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロ
メタン（3x15mL）で抽出した。合わせた抽出物を水性飽
和炭酸水素ナトリウム（10mL）及びブライン（15mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アン
モニアの勾配（10：489：1〜15：484：1）を用いて溶離
して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（0．104g）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ブタノイルアミノ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニル）ピペ
リジン（実施例4，0．188g，0．62ミリモル）及びピリ
ジン（52μL，0．65ミリモル）の0℃のテトラヒドロフ
ラン（10mL）中撹拌溶液に、塩化ブチリル（67μL，0．
65リモル）を加えた。2．5時間後、その反応混合物を水
性飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロ
メタン（3x15mL）で抽出した。合わせた抽出物を水性飽
和炭酸水素ナトリウム（10mL）及びブライン（15mL）で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880アン
モニアの勾配（10：489：1〜15：484：1）を用いて溶離
して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（0．104g）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０１９８】
【数３２】
【０１９９】［実施例33：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニル
アミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニ
ル）ピペリジン（実施例4，0．129g，0．42ミリモル）
及びピリジン（38μL，0．47ミリモル）の0℃のジクロ
ロメタン（5mL）中撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル
（34μL，0．45リモル）を加えた。追加の塩化メタンス
ルホニルを、0．5時間（12μL，0．16リモル）、1時間
（12μL，0．16リモル）、3時間（10μL，0．13リモ
ル）及び4時間（6μL，8リモル）に加え、その反応を室
温まで撹拌しながら一晩暖めた。その反応混合物を水性
飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（10：489：1〜15：484：1）を
用いて溶離して精製して、標題化合物を褐色固体（11m
g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メタンスルホニル
アミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-アミノフェニ
ル）ピペリジン（実施例4，0．129g，0．42ミリモル）
及びピリジン（38μL，0．47ミリモル）の0℃のジクロ
ロメタン（5mL）中撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル
（34μL，0．45リモル）を加えた。追加の塩化メタンス
ルホニルを、0．5時間（12μL，0．16リモル）、1時間
（12μL，0．16リモル）、3時間（10μL，0．13リモ
ル）及び4時間（6μL，8リモル）に加え、その反応を室
温まで撹拌しながら一晩暖めた。その反応混合物を水性
飽和炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン
（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロ
マトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（10：489：1〜15：484：1）を
用いて溶離して精製して、標題化合物を褐色固体（11m
g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２００】
【数３３】
【０２０１】［実施例34：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフェニ
ル）ピペリジン（製造例4，0．495g，1．27ミリモル）
及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン
（0．231mL，1．53ミリモル）の-78℃のテトラヒドロフ
ラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウム（シクロ
ヘキサン中1．3Mの1．18mL，1．53ミリモル）を加え
た。1時間後、DMF（0．493mL，6．37ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混
合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x30mL）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（2：197：1〜4：1
95：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄
色油状物（0．308g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-ホルミル-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフェニ
ル）ピペリジン（製造例4，0．495g，1．27ミリモル）
及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン
（0．231mL，1．53ミリモル）の-78℃のテトラヒドロフ
ラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウム（シクロ
ヘキサン中1．3Mの1．18mL，1．53ミリモル）を加え
た。1時間後、DMF（0．493mL，6．37ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混
合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x30mL）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（2：197：1〜4：1
95：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄
色油状物（0．308g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０２】
【数３４】
【０２０３】［実施例35：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2，4，6-トリクロロ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製
造例7，100mg，0．345ミリモル）の酢酸（2mL）中溶液
に、塩素（98mg，1．38ミリモル）の酢酸（1mL）中溶液
を滴加した。その反応を質量分析法によって標題化合物
の形成について監視した。次に、酢酸を真空中で除去
し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
後、その溶液をジクロロメタンで抽出した。そのジクロ
ロメタンを真空中で除去し、残留物を、Merck 230〜240
メッシュシリカゲル上において酢酸エチル-ヘキサン
（1：25）を用いて溶離するクロマトグラフィーによっ
て分離して、標題化合物（18g）を生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2，4，6-トリクロロ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製
造例7，100mg，0．345ミリモル）の酢酸（2mL）中溶液
に、塩素（98mg，1．38ミリモル）の酢酸（1mL）中溶液
を滴加した。その反応を質量分析法によって標題化合物
の形成について監視した。次に、酢酸を真空中で除去
し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
後、その溶液をジクロロメタンで抽出した。そのジクロ
ロメタンを真空中で除去し、残留物を、Merck 230〜240
メッシュシリカゲル上において酢酸エチル-ヘキサン
（1：25）を用いて溶離するクロマトグラフィーによっ
て分離して、標題化合物（18g）を生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０４】
【数３５】
【０２０５】［実施例36：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-アミノスルホニル-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ
フェニル）ピペリジン（製造例4，200mg，0．51ミリモ
ル）のクロロスルホン酸（0．5mL）中溶液を0℃まで冷
却後、塩化チオニル（0．2mL）を加え、その反応混合物
を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、氷及び水の
混合物（50：50，10mL）を加え、得られたクリーム状沈
殿を濾去し、真空下で乾燥させた。この粗製中間体
（0．10g，0．20ミリモル）をメチルアミン（テトラヒ
ドロフラン中2Mの5mL，過剰）中に溶解させ、その反応
混合物を一晩撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、残
留物をシリカゲル上においてメタノール及びジクロロメ
タン（5：95）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、生成物を白色粉末（25mg）として生じ
た。 NMR（DMSO，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-アミノスルホニル-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ
フェニル）ピペリジン（製造例4，200mg，0．51ミリモ
ル）のクロロスルホン酸（0．5mL）中溶液を0℃まで冷
却後、塩化チオニル（0．2mL）を加え、その反応混合物
を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に、氷及び水の
混合物（50：50，10mL）を加え、得られたクリーム状沈
殿を濾去し、真空下で乾燥させた。この粗製中間体
（0．10g，0．20ミリモル）をメチルアミン（テトラヒ
ドロフラン中2Mの5mL，過剰）中に溶解させ、その反応
混合物を一晩撹拌した。その溶媒を真空中で除去し、残
留物をシリカゲル上においてメタノール及びジクロロメ
タン（5：95）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、生成物を白色粉末（25mg）として生じ
た。 NMR（DMSO，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０６】
【数３６】
【０２０７】［実施例37：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4，6-ジクロロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］実施例29からの最も遅く流れる化合物
の単離後、ヘキサン-酢酸エチル（2：1）を用いて溶離
する分離用シリカ薄層クロマトグラフィーにより、標題
化合物（56mg）を生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4，6-ジクロロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］実施例29からの最も遅く流れる化合物
の単離後、ヘキサン-酢酸エチル（2：1）を用いて溶離
する分離用シリカ薄層クロマトグラフィーにより、標題
化合物（56mg）を生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２０８】
【数３７】
【０２０９】［実施例38：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-イソプロピル
アミノカルボニルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メト
キシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例17，20m
g，0．055ミリモル）のイソプロピルアミン（5mL）中溶
液を、Wheaton バイアル中において100℃で一晩加熱し
た。次に、その溶液を冷却し、真空中で蒸発乾固させ
て、所望の生成物（20mg）を無色油状物として生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-N′-イソプロピル
アミノカルボニルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘ
キシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メト
キシカルボニルフェニル）ピペリジン（実施例17，20m
g，0．055ミリモル）のイソプロピルアミン（5mL）中溶
液を、Wheaton バイアル中において100℃で一晩加熱し
た。次に、その溶液を冷却し、真空中で蒸発乾固させ
て、所望の生成物（20mg）を無色油状物として生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１０】
【数３８】
【０２１１】［実施例39：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン］実施例29からのより遅く流れる化合物の単
離後、0．05M水性酢酸アンモニウム-メタノール（3：
7）を用いて溶離する分離用HPLCにより、標題化合物（1
0mg）をその酢酸塩として生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン］実施例29からのより遅く流れる化合物の単
離後、0．05M水性酢酸アンモニウム-メタノール（3：
7）を用いて溶離する分離用HPLCにより、標題化合物（1
0mg）をその酢酸塩として生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１２】
【数３９】
【０２１３】［実施例40：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（3-トリイソプロピルシリルオキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例3，151．8mg，0．340ミリモル）の酢酸（2
mL）中溶液に、塩素（36mg，0．510ミリモル）の酢酸
（0．5mL）中溶液を滴加した。その反応を質量分析法に
よって出発物質の減少について監視した後、酢酸を真空
中で除去し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄後、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメ
タンを真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン
（3mL）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム溶液（テトラヒドロフラン中1Mの0．66mL，0．66ミリ
モル）と一緒に一晩撹拌した。その反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を真空中で除
去し、その固体モノクロロフェノール混合物を、Beckma
nn UltrasphereTM カラム、250mmx10mm；流量20mL／分
での分離用HPLCによって、220nmでのUV検出；メタノー
ル-0．05M水性酢酸アンモニウム（30：70）溶離剤を用
いて精製して、標題化合物（6mg）をその酢酸塩として
生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（6-クロロ-3-ヒドロキシフェニル）
ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-
4-（3-トリイソプロピルシリルオキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例3，151．8mg，0．340ミリモル）の酢酸（2
mL）中溶液に、塩素（36mg，0．510ミリモル）の酢酸
（0．5mL）中溶液を滴加した。その反応を質量分析法に
よって出発物質の減少について監視した後、酢酸を真空
中で除去し、その残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄後、ジクロロメタンで抽出した。そのジクロロメ
タンを真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン
（3mL）中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム溶液（テトラヒドロフラン中1Mの0．66mL，0．66ミリ
モル）と一緒に一晩撹拌した。その反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その溶媒を真空中で除
去し、その固体モノクロロフェノール混合物を、Beckma
nn UltrasphereTM カラム、250mmx10mm；流量20mL／分
での分離用HPLCによって、220nmでのUV検出；メタノー
ル-0．05M水性酢酸アンモニウム（30：70）溶離剤を用
いて精製して、標題化合物（6mg）をその酢酸塩として
生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１４】
【数４０】
【０２１５】［実施例41：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-アミノカルボニル-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニルフ
ェニル）ピペリジン（実施例17，40mg，0．11ミリモ
ル）のアンモニア性1，4-ジオキサン（0．5M NH3の4m
L，2．0ミリモル）中溶液。その溶液を、Wheaton バイ
アル中において100℃で一晩加熱した。次に、その溶液
を冷却し、真空中で蒸発乾固させ、その粗製残留物を、
Merck 230〜240メッシュシリカゲル（10g）上において
ヘキサン-酢酸エチル（1：1）を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーによって分離して、油状物（30mg）を
生じた。この油状物をジクロロメタン（5mL）中に溶解
させ、2N塩酸（5mL）中に抽出した。次に、その水性相
を真空中で蒸発乾固させて、所望の生成物（10mg）を油
状物として生じた。 NMR（CD3OD，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-アミノカルボニル-3-ヒドロキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-メトキシカルボニルフ
ェニル）ピペリジン（実施例17，40mg，0．11ミリモ
ル）のアンモニア性1，4-ジオキサン（0．5M NH3の4m
L，2．0ミリモル）中溶液。その溶液を、Wheaton バイ
アル中において100℃で一晩加熱した。次に、その溶液
を冷却し、真空中で蒸発乾固させ、その粗製残留物を、
Merck 230〜240メッシュシリカゲル（10g）上において
ヘキサン-酢酸エチル（1：1）を溶離剤として用いるク
ロマトグラフィーによって分離して、油状物（30mg）を
生じた。この油状物をジクロロメタン（5mL）中に溶解
させ、2N塩酸（5mL）中に抽出した。次に、その水性相
を真空中で蒸発乾固させて、所望の生成物（10mg）を油
状物として生じた。 NMR（CD3OD，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１６】
【数４１】
【０２１７】［実施例42：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-N′，N′-ジエチルチオカルバミルオキシ-4
-フルオロフェニル）ピペリジン（製造例54，35mg，0．
08ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（2．5mL）中
撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラ
ヒドロフラン中1．0Mの0．82mL，0．82ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで暖めた。72時間、96時間
及び120時間後に、追加の水素化トリエチルホウ素リチ
ウム（テトラヒドロフラン中1．0Mの1．6mL，1．6ミリ
モル）を加え、還流しながら撹拌を続けた。更に24時間
後、その反応混合物を水（20mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾配
（10：989：1〜50：949：1）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色油状物（13mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-N′，N′-ジエチルチオカルバミルオキシ-4
-フルオロフェニル）ピペリジン（製造例54，35mg，0．
08ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（2．5mL）中
撹拌溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（テトラ
ヒドロフラン中1．0Mの0．82mL，0．82ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで暖めた。72時間、96時間
及び120時間後に、追加の水素化トリエチルホウ素リチ
ウム（テトラヒドロフラン中1．0Mの1．6mL，1．6ミリ
モル）を加え、還流しながら撹拌を続けた。更に24時間
後、その反応混合物を水（20mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾配
（10：989：1〜50：949：1）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を淡黄色油状物（13mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２１８】
【数４２】
【０２１９】［実施例43：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例
7，100mg，0．26ミリモル）の室温のジクロロメタン（5
mL）中溶液に、3，5-ジクロロ-1-フルオロピリジニウム
トリフラート（481mg，1．54ミリモル）を加えた。その
混合物を還流しながら3時間加熱した後、室温まで冷却
した。その溶液を水（5mL）上に注ぎ、2層を分離した。
その水性層をジクロロメタン（3x5mL）で抽出し、合わ
せた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を生じた。これを、Merck 230〜240メッ
シュシリカゲル上においてヘキサン-酢酸エチル（4：
1）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離
して、標題化合物（10mg）を無色油状物として生じた。 1H-NMR（CDCl3）（遊離塩基からの選択されたデー
タ）：
3，4-ジメチル-4-（2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメ
チル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造例
7，100mg，0．26ミリモル）の室温のジクロロメタン（5
mL）中溶液に、3，5-ジクロロ-1-フルオロピリジニウム
トリフラート（481mg，1．54ミリモル）を加えた。その
混合物を還流しながら3時間加熱した後、室温まで冷却
した。その溶液を水（5mL）上に注ぎ、2層を分離した。
その水性層をジクロロメタン（3x5mL）で抽出し、合わ
せた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮して粗生成物を生じた。これを、Merck 230〜240メッ
シュシリカゲル上においてヘキサン-酢酸エチル（4：
1）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離
して、標題化合物（10mg）を無色油状物として生じた。 1H-NMR（CDCl3）（遊離塩基からの選択されたデー
タ）：
【０２２０】
【数４３】
【０２２１】［実施例44：（±）-N-3-シクロヘキシル
プロピル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ニ
トロフェニル）ピペリジン］（±）-N-（3-シクロヘキ
シルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン（製造例8，0．997g，3．02ミ
リモル）の0℃のアセトニトリル（9mL）及びジクロロメ
タン（1mL）中撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸ニト
ロニウム（0．341g，3．02ミリモル）を加え、その反応
混合物を室温まで暖めた。2時間後、その反応混合物を
水性飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で希釈し、ジクロ
ロメタン（3x30mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラ
イン（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．8
80アンモニア（300：699：1）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を黄色油状物（0．213g）として生じ
た。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
プロピル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-ニ
トロフェニル）ピペリジン］（±）-N-（3-シクロヘキ
シルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキ
シフェニル）ピペリジン（製造例8，0．997g，3．02ミ
リモル）の0℃のアセトニトリル（9mL）及びジクロロメ
タン（1mL）中撹拌溶液に、テトラフルオロホウ酸ニト
ロニウム（0．341g，3．02ミリモル）を加え、その反応
混合物を室温まで暖めた。2時間後、その反応混合物を
水性飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で希釈し、ジクロ
ロメタン（3x30mL）で抽出した。合わせた抽出物をブラ
イン（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタン-0．8
80アンモニア（300：699：1）を用いて溶離して精製し
て、標題化合物を黄色油状物（0．213g）として生じ
た。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２２】
【数４４】
【０２２３】［実施例45：（±）-N-（3-シクロヘキシ
ルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-（3-シクロ
ヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒド
ロキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン（実施例44，0．
213g，0．57ミリモル）のテトラヒドロフラン（4mL）中
溶液に、酸化白金（IV）（2mg，0．57ミリモル）を加
え、その反応混合物を345kPaの水素ガス下で14時間振と
うさせた。その反応混合物を、窒素を用いてパージし、
窒素下で濾過し、そしてその空気感受性生成物を更に精
製することなく用いた。
ルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（4-アミノ-3-ヒ
ドロキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-（3-シクロ
ヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒド
ロキシ-4-ニトロフェニル）ピペリジン（実施例44，0．
213g，0．57ミリモル）のテトラヒドロフラン（4mL）中
溶液に、酸化白金（IV）（2mg，0．57ミリモル）を加
え、その反応混合物を345kPaの水素ガス下で14時間振と
うさせた。その反応混合物を、窒素を用いてパージし、
窒素下で濾過し、そしてその空気感受性生成物を更に精
製することなく用いた。
【０２２４】
【数４５】
【０２２５】［実施例46：（±）-N-（3-シクロヘキシ
ルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-
4-アセチルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-（3
-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施
例45，0．106g，0．30ミリモル）及びピリジン（27μ
L，0．33ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（7mL）
中撹拌溶液に、塩化アセチル（45μL，0．63ミリモル）
を加えた。1．5時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸
水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x
10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して残留物を生じ、これをメタノール（10mL）中に溶解
させ、18時間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃
縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880
アンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：3）を用いて
溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（33mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
ルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-
4-アセチルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N-（3
-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-
（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実施
例45，0．106g，0．30ミリモル）及びピリジン（27μ
L，0．33ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（7mL）
中撹拌溶液に、塩化アセチル（45μL，0．63ミリモル）
を加えた。1．5時間後、その反応混合物を水性飽和炭酸
水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x
10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20mL）
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して残留物を生じ、これをメタノール（10mL）中に溶解
させ、18時間撹拌させた。その反応混合物を真空中で濃
縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-0．880
アンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：3）を用いて
溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（33mg）
として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２６】
【数４６】
【０２２７】［実施例47：（±）-N-（3-シクロヘキシ
ルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-
4-プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N
-（3-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-
4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実
施例45，0．106g，0．30ミリモル）及びピリジン（27μ
L，0．33ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（7mL）
中撹拌溶液に、塩化プロピオニル（28μL，0．33ミリモ
ル）を加えた。1．5時間後、その反応混合物を水性飽和
炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して残留物を生じ、これをメタノール（10mL）中に
溶解させ、18時間撹拌させた。その反応混合物を真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：3）を
用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物
（33mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
ルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-
4-プロピオニルアミノフェニル）ピペリジン］（±）-N
-（3-シクロヘキシルプロピル）-trans-3，4-ジメチル-
4-（4-アミノ-3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（実
施例45，0．106g，0．30ミリモル）及びピリジン（27μ
L，0．33ミリモル）の0℃のテトラヒドロフラン（7mL）
中撹拌溶液に、塩化プロピオニル（28μL，0．33ミリモ
ル）を加えた。1．5時間後、その反応混合物を水性飽和
炭酸水素ナトリウム（10mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（20
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して残留物を生じ、これをメタノール（10mL）中に
溶解させ、18時間撹拌させた。その反応混合物を真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって、メタノール-ジクロロメタン-
0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜30：967：3）を
用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物
（33mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２２８】
【数４７】
【０２２９】［実施例48：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノ-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン （±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-アミノフェニル）ピペリジン（実施例4，0．100
g，0．33ミリモル）及びギ酸（41μL，1．09ミリモル）
のクロロホルム（3mL）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒ
ド（37％水性w／w溶液の82μL，1．09ミリモル）を加
え、その反応混合物を加熱して還流させた。追加のホル
ムアルデヒド（37％水性w／w溶液の82μL）及びギ酸（4
1μL，1．09ミリモル）を12時間及び36時間後に加え、
その反応を還流しながら更に4時間撹拌した。冷却した
ら、その反応混合物を水（10mL）で希釈し、5N水酸化ナ
トリウムを用いてpH11に調整し、3：1のブタノール-ト
ルエン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニア（10：48
9：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色
油状物（5mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-N′，N′-ジメチルアミノ-3-ヒド
ロキシフェニル）ピペリジン （±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロ
キシ-4-アミノフェニル）ピペリジン（実施例4，0．100
g，0．33ミリモル）及びギ酸（41μL，1．09ミリモル）
のクロロホルム（3mL）中撹拌溶液に、ホルムアルデヒ
ド（37％水性w／w溶液の82μL，1．09ミリモル）を加
え、その反応混合物を加熱して還流させた。追加のホル
ムアルデヒド（37％水性w／w溶液の82μL）及びギ酸（4
1μL，1．09ミリモル）を12時間及び36時間後に加え、
その反応を還流しながら更に4時間撹拌した。冷却した
ら、その反応混合物を水（10mL）で希釈し、5N水酸化ナ
トリウムを用いてpH11に調整し、3：1のブタノール-ト
ルエン（3x10mL）で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生
じ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
メタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニア（10：48
9：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色
油状物（5mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３０】
【数４８】
【０２３１】［実施例49：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-イソプロペニルフ
ェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフ
ェニル）ピペリジン（製造例4，0．103g，0．27ミリモ
ル）及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジアミ
ン（48μL，0．32ミリモル）の-78℃のテトラヒドロフ
ラン（1mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウム（シクロ
ヘキサン中1．3Mの0．25mL，0．32ミリモル）を加え
た。1時間後、アセトン（98μL，1．33ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混
合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x30mL）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（2：197：1〜4：1
95：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄
色油状物（64mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-4-イソプロペニルフ
ェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-
ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフ
ェニル）ピペリジン（製造例4，0．103g，0．27ミリモ
ル）及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチレンジアミ
ン（48μL，0．32ミリモル）の-78℃のテトラヒドロフ
ラン（1mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウム（シクロ
ヘキサン中1．3Mの0．25mL，0．32ミリモル）を加え
た。1時間後、アセトン（98μL，1．33ミリモル）を加
え、その反応混合物を室温まで一晩暖めた。その反応混
合物を水性飽和炭酸水素ナトリウム（25mL）で希釈し、
ジクロロメタン（3x30mL）で抽出した。合わせた抽出物
をブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリ
カゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（2：197：1〜4：1
95：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄
色油状物（64mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３２】
【数４９】
【０２３３】［実施例50：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（4-アリル-3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．104
g，0．27ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチル
エチレンジアミン（48μL，0．32ミリモル）の-78℃の
テトラヒドロフラン（1mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリ
チウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．246mL，0．32ミリ
モル）を加えた。1時間後、臭化アリル（0．115mL，1．
33ミリモル）を加え、撹拌を更に1時間続けた。その反
応混合物を水（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20
mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（30m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく
用いた（0．107g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（4-アリル-3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．104
g，0．27ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチル
エチレンジアミン（48μL，0．32ミリモル）の-78℃の
テトラヒドロフラン（1mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリ
チウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．246mL，0．32ミリ
モル）を加えた。1時間後、臭化アリル（0．115mL，1．
33ミリモル）を加え、撹拌を更に1時間続けた。その反
応混合物を水（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20
mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（30m
L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく
用いた（0．107g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３４】
【数５０】
【０２３５】［実施例51：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-メチルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．215
g，0．55ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチル
エチレンジアミン（0．100mL，0．67ミリモル）の-78℃
のテトラヒドロフラン（1mL）中撹拌溶液に、s-ブチル
リチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．511mL，0．67ミ
リモル）を加えた。1時間後、ヨウ化メチル（0．173m
L，2．77ミリモル）を加え、撹拌を更に1時間続けた。
その反応混合物を水（25mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく
用いた（0．213g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-メチルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．215
g，0．55ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチル
エチレンジアミン（0．100mL，0．67ミリモル）の-78℃
のテトラヒドロフラン（1mL）中撹拌溶液に、s-ブチル
リチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．511mL，0．67ミ
リモル）を加えた。1時間後、ヨウ化メチル（0．173m
L，2．77ミリモル）を加え、撹拌を更に1時間続けた。
その反応混合物を水（25mL）で希釈し、ジクロロメタン
（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（30
mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することなく
用いた（0．213g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３６】
【数５１】
【０２３７】［実施例52：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-エチルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシ-4-メチルフェニル）ピペリジン（実施例5
1，0．260g，0．65ミリモル）及びN，N，N′，N′-テト
ラメチルエチレンジアミン（0．117mL，0．78ミリモ
ル）の-78℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液
に、s-ブチルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．59
7mL，0．78ミリモル）を加えた。1時間後、ヨウ化メチ
ル（0．201mL，3．23ミリモル）を加え、撹拌を更に1時
間続けた。その反応混合物を水（25mL）で希釈し、ジク
ロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブ
ライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロ
ロメタン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜10：48
9：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色
油状物（90mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-エチルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシ
ル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカル
バミルオキシ-4-メチルフェニル）ピペリジン（実施例5
1，0．260g，0．65ミリモル）及びN，N，N′，N′-テト
ラメチルエチレンジアミン（0．117mL，0．78ミリモ
ル）の-78℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液
に、s-ブチルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．59
7mL，0．78ミリモル）を加えた。1時間後、ヨウ化メチ
ル（0．201mL，3．23ミリモル）を加え、撹拌を更に1時
間続けた。その反応混合物を水（25mL）で希釈し、ジク
ロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた抽出物をブ
ライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカ
ゲルクロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロ
ロメタン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜10：48
9：1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色
油状物（90mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２３８】
【数５２】
【０２３９】［実施例53：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-N″-メチルアミノカルボニルフェニル）ピペリ
ジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-
N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例4，0．111g，0．29ミリモル）及びN，N，
N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン（52μL，0．3
4ミリモル）の-78℃のテトラヒドロフラン（1mL）中撹
拌溶液に、s-ブチルリチウム（シクロヘキサン中1．3M
の0．263mL，0．34ミリモル）を加えた。1時間後、イソ
シアン酸メチル（84μL，1．43ミリモル）を加え、撹拌
を更に1時間続けた。その反応混合物を水（25mL）で希
釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた
抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを
更に精製することなく用いた（0．113g）。
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-N″-メチルアミノカルボニルフェニル）ピペリ
ジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-
N′，N′-ジエチルカルバミルオキシフェニル）ピペリ
ジン（製造例4，0．111g，0．29ミリモル）及びN，N，
N′，N′-テトラメチルエチレンジアミン（52μL，0．3
4ミリモル）の-78℃のテトラヒドロフラン（1mL）中撹
拌溶液に、s-ブチルリチウム（シクロヘキサン中1．3M
の0．263mL，0．34ミリモル）を加えた。1時間後、イソ
シアン酸メチル（84μL，1．43ミリモル）を加え、撹拌
を更に1時間続けた。その反応混合物を水（25mL）で希
釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。合わせた
抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを
更に精製することなく用いた（0．113g）。
【０２４０】
【数５３】
【０２４１】［実施例54：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルチオカルバミ
ルオキシ-4-フルオロフェニル）ピペリジン］（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチ
ルチオカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例
6，0．104g，0．26ミリモル）及びN，N，N′，N′-テト
ラメチルエチレンジアミン（78μL，0．51ミリモル）の
-78℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、s-ブ
チルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．395mL，0．
51ミリモル）を加えた。1時間後、N-フルオロベンゼン
スルホンイミド（0．405g，1．28ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（1mL）中溶液を加え、撹拌を更に3時間続け
た。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（25
mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。
合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタンの
勾配（30：70〜50：50）を用いて溶離して精製して、標
題化合物を黄色油状物（40mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルチオカルバミ
ルオキシ-4-フルオロフェニル）ピペリジン］（±）-N-
ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチ
ルチオカルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例
6，0．104g，0．26ミリモル）及びN，N，N′，N′-テト
ラメチルエチレンジアミン（78μL，0．51ミリモル）の
-78℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、s-ブ
チルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．395mL，0．
51ミリモル）を加えた。1時間後、N-フルオロベンゼン
スルホンイミド（0．405g，1．28ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（1mL）中溶液を加え、撹拌を更に3時間続け
た。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（25
mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。
合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって、酢酸エチル-ジクロロメタンの
勾配（30：70〜50：50）を用いて溶離して精製して、標
題化合物を黄色油状物（40mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４２】
【数５４】
【０２４３】［実施例55：（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-ホルミルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカ
ルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．51
5g，1．32ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチル
エチレンジアミン（0．240mL，1．59ミリモル）の-78℃
のテトラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチル
リチウム（シクロヘキサン中1．3Mの1．22mL，1．59ミ
リモル）を加えた。1時間後、N，N-ジメチルホルムアミ
ド（0．513mL，6．62ミリモル）を加え、撹拌を更に1時
間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出
した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製する
ことなく用いた（0．456g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオ
キシ-4-ホルミルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキ
シル-trans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカ
ルバミルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．51
5g，1．32ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチル
エチレンジアミン（0．240mL，1．59ミリモル）の-78℃
のテトラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、s-ブチル
リチウム（シクロヘキサン中1．3Mの1．22mL，1．59ミ
リモル）を加えた。1時間後、N，N-ジメチルホルムアミ
ド（0．513mL，6．62ミリモル）を加え、撹拌を更に1時
間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出
した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製する
ことなく用いた（0．456g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４４】
【数５５】
【０２４５】［実施例56］本発明による化合物、例え
ば、実施例8の化合物は、上記方法によって試験された
場合に抗そう痒活性を示すことが判った。
ば、実施例8の化合物は、上記方法によって試験された
場合に抗そう痒活性を示すことが判った。
【０２４６】出発物質の製造 ［製造例1：（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジメチル-4
-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-トリメチ
ルシリルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミ
ルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．206g，
0．53ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチ
レンジアミン（96μL，0．66ミリモル）の-78℃のテト
ラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウ
ム（シクロヘキサン中1．3Mの0．489mL，0．66ミリモ
ル）を加えた。1時間後、クロロトリメチルシラン（0．
336mL，2．65ミリモル）を加え、撹拌を更に10分間続け
た。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（25
mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。
合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することな
く用いた（0．241g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ-4-トリメチ
ルシリルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tr
ans-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミ
ルオキシフェニル）ピペリジン（製造例4，0．206g，
0．53ミリモル）及びN，N，N′，N′-テトラメチルエチ
レンジアミン（96μL，0．66ミリモル）の-78℃のテト
ラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液に、s-ブチルリチウ
ム（シクロヘキサン中1．3Mの0．489mL，0．66ミリモ
ル）を加えた。1時間後、クロロトリメチルシラン（0．
336mL，2．65ミリモル）を加え、撹拌を更に10分間続け
た。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（25
mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出した。
合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮して粗生成物を生じ、これを更に精製することな
く用いた（0．241g）。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４７】
【数５６】
【０２４８】［製造例2：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリメチル
シリルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミル
オキシ-4-トリメチルシリルフェニル）ピペリジン（製
造例1，0．251g，0．51ミリモル）及びN，N，N′，N′-
テトラメチルエチレンジアミン（99μL，0．65ミリモ
ル）の-78℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液
に、s-ブチルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．50
3mL，0．65ミリモル）を加えた。1時間後、ヨウ化メチ
ル（0．170mL，2．72ミリモル）を加え、撹拌を更に2時
間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出
した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメ
タン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜20：479：
1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状
物（71mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシ-2-メチル-4-トリメチル
シリルフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-tran
s-3，4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミル
オキシ-4-トリメチルシリルフェニル）ピペリジン（製
造例1，0．251g，0．51ミリモル）及びN，N，N′，N′-
テトラメチルエチレンジアミン（99μL，0．65ミリモ
ル）の-78℃のテトラヒドロフラン（2mL）中撹拌溶液
に、s-ブチルリチウム（シクロヘキサン中1．3Mの0．50
3mL，0．65ミリモル）を加えた。1時間後、ヨウ化メチ
ル（0．170mL，2．72ミリモル）を加え、撹拌を更に2時
間続けた。その反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム（25mL）で希釈し、ジクロロメタン（3x20mL）で抽出
した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル
クロマトグラフィーによって、メタノール-ジクロロメ
タン-0．880アンモニアの勾配（5：494：1〜20：479：
1）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状
物（71mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２４９】
【数５７】
【０２５０】［製造例3：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-トリイソプロピルシリルオキシフェ
ニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジ
メチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造
例7，100mg，0．345ミリモル）のN，N-ジメチルホルム
アミド（1mL）中溶液に、イミダゾール（47mg，0．690
ミリモル）及びクロロトリイソプロピルシラン（106m
g，0．552ミリモル）を加えた。その反応を窒素下で60
時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、残留
物をヘキサン中に溶解させ、濾過し、そのヘキサンを真
空中で除去して、標題化合物を油状物（152mg）として
生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-トリイソプロピルシリルオキシフェ
ニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4-ジ
メチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製造
例7，100mg，0．345ミリモル）のN，N-ジメチルホルム
アミド（1mL）中溶液に、イミダゾール（47mg，0．690
ミリモル）及びクロロトリイソプロピルシラン（106m
g，0．552ミリモル）を加えた。その反応を窒素下で60
時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を真空中で除去し、残留
物をヘキサン中に溶解させ、濾過し、そのヘキサンを真
空中で除去して、標題化合物を油状物（152mg）として
生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５１】
【数５８】
【０２５２】［製造例4：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製
造例7，8．0g，28ミリモル）のピリジン（32mL）中溶液
に、1-［（クロロカルボニル）（エチル）アミノ］エタ
ン（3．8mL，30．0ミリモル）を加え、その反応混合物
を一晩撹拌した。水（200mL）をその反応混合物に加
え、その生成物をジクロロメタン（3x200mL）で抽出し
た。有機層を乾燥（Na2SO4）後、真空中で濃縮した。粗
製残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル-ヘキサ
ン（20：80）を用いて溶離するクロマトグラフィーによ
って分離して、生成物を無色油状物（4．0g）として生
じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルカルバミルオキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製
造例7，8．0g，28ミリモル）のピリジン（32mL）中溶液
に、1-［（クロロカルボニル）（エチル）アミノ］エタ
ン（3．8mL，30．0ミリモル）を加え、その反応混合物
を一晩撹拌した。水（200mL）をその反応混合物に加
え、その生成物をジクロロメタン（3x200mL）で抽出し
た。有機層を乾燥（Na2SO4）後、真空中で濃縮した。粗
製残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル-ヘキサ
ン（20：80）を用いて溶離するクロマトグラフィーによ
って分離して、生成物を無色油状物（4．0g）として生
じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５３】
【数５９】
【０２５４】［製造例5：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジメチルカルバミルオキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製
造例7，0．289g，1．00ミリモル）及び塩化ジメチルカ
ルバミル（0．101mL，1．1ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（2mL）及びピリジン（2mL）中撹拌溶液に、トリエ
チルアミン（0．279mL，2ミリモル）を加えた。24時間
後、その反応混合物を水（20mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x200mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライ
ン（30mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル上
においてメタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニア
の勾配（10：989：1〜30：967：3）を用いて溶離するク
ロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を黄色
油状物（0．329g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジメチルカルバミルオキシ
フェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-3，4
-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（製
造例7，0．289g，1．00ミリモル）及び塩化ジメチルカ
ルバミル（0．101mL，1．1ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（2mL）及びピリジン（2mL）中撹拌溶液に、トリエ
チルアミン（0．279mL，2ミリモル）を加えた。24時間
後、その反応混合物を水（20mL）で希釈し、ジクロロメ
タン（3x200mL）で抽出した。合わせた抽出物をブライ
ン（30mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真
空中で濃縮して粗生成物を生じ、これを、シリカゲル上
においてメタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニア
の勾配（10：989：1〜30：967：3）を用いて溶離するク
ロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を黄色
油状物（0．329g）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５５】
【数６０】
【０２５６】［製造例6：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルチオカルバミルオ
キシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン
（製造例7，0．710g，2．45ミリモル）及び水酸化カリ
ウム（0．137g，2．45ミリモル）の水（5mL）及びテト
ラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、塩化ジエチルチ
オカルバミル（0．458g，3．2ミリモル）を加えた。24
時間後、追加の水酸化カリウム（0．137g，2．45ミリモ
ル）及び塩化ジエチルチオカルバミル（0．458g，3．2
ミリモル）を加えた。更に24時間後、その反応混合物を
水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（3x25mL）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を
生じ、これを、シリカゲル上においてメタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜3
0：967：3）を用いて溶離するクロマトグラフィーによ
って分離して、標題化合物を黄色油状物（0．627g）と
して生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-N′，N′-ジエチルチオカルバミルオ
キシフェニル）ピペリジン］（±）-N-ヘキシル-trans-
3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン
（製造例7，0．710g，2．45ミリモル）及び水酸化カリ
ウム（0．137g，2．45ミリモル）の水（5mL）及びテト
ラヒドロフラン（5mL）中撹拌溶液に、塩化ジエチルチ
オカルバミル（0．458g，3．2ミリモル）を加えた。24
時間後、追加の水酸化カリウム（0．137g，2．45ミリモ
ル）及び塩化ジエチルチオカルバミル（0．458g，3．2
ミリモル）を加えた。更に24時間後、その反応混合物を
水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（3x25mL）で抽出し
た。合わせた抽出物をブライン（30mL）で洗浄し、Na2S
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を
生じ、これを、シリカゲル上においてメタノール-ジク
ロロメタン-0．880アンモニアの勾配（10：989：1〜3
0：967：3）を用いて溶離するクロマトグラフィーによ
って分離して、標題化合物を黄色油状物（0．627g）と
して生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５７】
【数６１】
【０２５８】［製造例7：（±）-N-ヘキシル-trans-3，
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（J．A．Werner ら，J．Org．Chem．，1
996，61，587： 2．0g，9．8ミリモル）のN，N-ジメチ
ルホルムアミド（50mL）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（1．76g，20．95ミリモル）及びブロモヘキサン
（1．64g，9．9ミリモル）を加えた。その反応混合物を
還流下で3時間加熱後、室温まで冷却した。その反応混
合物を水（100mL）で希釈し、ジクロロメタン（4x50m
L）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（100mL）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル（50
g）上において酢酸エチル-ヘキサン-0．880アンモニア
（30：69：1）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、標題化合物を淡褐色油状物（2．68g）
として生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン］
（±）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフェニ
ル）ピペリジン（J．A．Werner ら，J．Org．Chem．，1
996，61，587： 2．0g，9．8ミリモル）のN，N-ジメチ
ルホルムアミド（50mL）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリ
ウム（1．76g，20．95ミリモル）及びブロモヘキサン
（1．64g，9．9ミリモル）を加えた。その反応混合物を
還流下で3時間加熱後、室温まで冷却した。その反応混
合物を水（100mL）で希釈し、ジクロロメタン（4x50m
L）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（100mL）で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空中で濃縮し
て粗生成物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル（50
g）上において酢酸エチル-ヘキサン-0．880アンモニア
（30：69：1）を用いて溶離するクロマトグラフィーに
よって分離して、標題化合物を淡褐色油状物（2．68g）
として生じた。 NMR（CDCl3，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２５９】
【数６２】
【０２６０】［製造例8：（±）-N-（3-シクロヘキシル
プロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン］（±）-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（J．A．Werner
ら，J．Org．Chem．，1996，61，587： 82mg，0．4ミリ
モル）、3-（シクロヘキシル）クロロプロパン（71mg，
0．4ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（37mg，0．44ミ
リモル）、ヨウ化ナトリウム（3mg，0．02ミリモル）及
びジメチルホルムアミド（5mL）の混合物を70℃で8時間
加熱した後、それを室温まで冷却し、水（30mL）で急冷
した。得られた混合物をジクロロメタン（30mL）で抽出
し、有機層を残した。その水性層をジクロロメタン（2x
20mL）で再抽出し、有機部分を一緒にし、ブライン（40
mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で
濃縮して粗製物質を生じた。これを、シリカゲル上にお
いてメタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾
配系（10：989：1〜20：978：2）を用いて溶離するクロ
マトグラフィーによって分離して、標題化合物を無色粘
稠油状物（56mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
プロピル）-trans-3，4-ジメチル-4-（3-ヒドロキシフ
ェニル）ピペリジン］（±）-trans-3，4-ジメチル-4-
（3-ヒドロキシフェニル）ピペリジン（J．A．Werner
ら，J．Org．Chem．，1996，61，587： 82mg，0．4ミリ
モル）、3-（シクロヘキシル）クロロプロパン（71mg，
0．4ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（37mg，0．44ミ
リモル）、ヨウ化ナトリウム（3mg，0．02ミリモル）及
びジメチルホルムアミド（5mL）の混合物を70℃で8時間
加熱した後、それを室温まで冷却し、水（30mL）で急冷
した。得られた混合物をジクロロメタン（30mL）で抽出
し、有機層を残した。その水性層をジクロロメタン（2x
20mL）で再抽出し、有機部分を一緒にし、ブライン（40
mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、真空中で
濃縮して粗製物質を生じた。これを、シリカゲル上にお
いてメタノール-ジクロロメタン-0．880アンモニアの勾
配系（10：989：1〜20：978：2）を用いて溶離するクロ
マトグラフィーによって分離して、標題化合物を無色粘
稠油状物（56mg）として生じた。 NMR（C6D6，遊離塩基からの選択されたデータ）：
【０２６１】
【数６３】
【０２６２】生物学的試験 本明細書に記載されている方法に従って、本発明の化合
物を試験した。結果を下表に示す。
物を試験した。結果を下表に示す。
【０２６３】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/28 211/28 211/32 211/32 211/34 211/34 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 スティーヴン・ポール・ギブソン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 アイヴァン・トマッシーニ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ
Claims (24)
- 【請求項１】 式Iの化合物： 【化１】 ［式中、 R1及びR2は、それぞれ独立して、H又はC1-4アルキルで
あり；R3は、アリール｛OH、ニトロ、ハロ、CN、CH2C
N、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-5アルカ
ノイル（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていて
もよい）及び-N（R4a）（R4b）から選択される1以上の
置換基で置換されていてもよい｝、C1-10アルキル、C
3-10アルケニル又はC3-10アルキニルを表し、これらの
アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、OR4c、S
（O）nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカルボニル、C
2-6アルカノイル、C2-6アルカノイルオキシ、C3-8シク
ロアルキル、C4-9シクロアルカノイル、N（R5a）S（O）
2R6、Het1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、O
H、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH 2、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよい｝、
もしくは-W-A1-N（R5b）（R5c）から選択される1以上の
置換基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置
換基が末端にあってもよく；nは0、1又は2であり；W
は、単結合、C（O）又はS（O）pを表し；A1は、単結合
又はC1-10アルキレンを表し；ただし、WとA1の両方が単
結合を表す場合、基-N（R5b）（R5c）は不飽和炭素原子
に直接に結合してはおらず；pは0、1又は2であり；R4a
〜R4dは、それぞれ独立して、H、C1-10アルキル、C3-10
アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロアルキル、C
1-4アルキルフェニル、アリール｛後6つの基は、OH、ニ
トロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよい｝又はHet
2を表し；ただし、nが1又は2を表す場合、R4dはHを表さ
ず；R5a〜R5cは、それぞれ独立して、H、C1-10アルキ
ル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-8シクロア
ルキル、C1-4アルキルフェニル、アリール｛後6つの基
は、OH、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル
（後3つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝、Het3を表し；あるいはR5bとR5cは一緒に非分枝
C2-6アルキレンを表し、このアルキレン基は、O、S及び
／又はN（R7）基で中断されていてもよく、1以上のC1-4
アルキル基で置換されていてもよく；R6は、C1-6アルキ
ル、C3-8シクロアルキル、C1-4アルキルフェニル又はア
リールを表し、これら4つの基は、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシ、OH、ニトロ、アミノ又はハロから選択され
る1以上の置換基で置換されていてもよく；R7は、H、C
1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、A2-（C3-8シクロア
ルキル）又はA2-アリールを表し；A2は、C1-6アルキレ
ンを表し；Het1、Het2及びHet3は、独立して3〜8員複素
環式基を表し、これらの基は酸素、硫黄及び／又は窒素
から選択される少なくとも1個の異種原子を含み、これ
らの基はベンゼン環に縮合していてもよく、これらの基
は複素環及び／又は縮合ベンゼン環の部分において、O
H、＝O、ニトロ、アミノ、ハロ、CN、アリール、C1- 4ア
ルキル、C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；Yは
下記のものを表し： 【化２】 Eは、O又はSを表し；R8及びR9は、独立して、H、C1-10
アルキル、C3-10アルケニル｛後2つの基は、1以上のア
リール又はC4-7シクロアルキル基（これら2つの基は、
ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキ
ル又はC1-4ハロアルコキシから選択される1以上の置換
基で置換されていてもよい）で置換されていてもよ
い｝、アリール、C4-7シクロアルキル｛ハロ、C1-4アル
キル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子
で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換
基で置換されていてもよい｝を表し；あるいはR8とR9は
両者が結合しているN原子と一緒にHet4を表し；Het
4は、少なくとも1個の窒素原子を含み、さらに酸素及び
／又は硫黄から選択される少なくとも1個の異種原子を
含んでいてもよい5〜8員複素環式環を表し、この複素環
は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよく；R10
は、H、Het5、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキ
ル基で置換されていてもよい）、C1-11アルキル｛アリ
ール（OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオ
キシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4ハロ
アルコキシから選択される1以上の置換基で置換されて
いてもよい）又はC4-7シクロアルキル（1以上のC1-4ア
ルキル基で置換されていてもよい）から選択される1以
上の置換基で置換されていてもよい｝又はアリール｛O
H、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N
（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及
びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換
されていてもよい）から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよい｝を表し；R10aは、H、C4-7シクロ
アルキル、C1-10アルキル（アリール又はC4-7シクロア
ルキルから選択される1以上の置換基で置換されていて
もよい）、アリールを表し；あるいはR10aは（Gaと組み
合わせてであってもよい）は天然アミノ酸置換基を表
し；G及びGaは、独立して、H、アミノ保護基を表し；あ
るいはGaはR10aと一緒に天然アミノ酸置換基を表し；R
11は、H、C4-7シクロアルキル（1以上のC1-4アルキル基
で置換されていてもよい）、アリール｛OH、ハロ、C1-4
アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R 8）
（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC1-4
アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されて
いてもよい）から選択される1以上の置換基で置換され
ていてもよい｝、C1-10アルキル、C3-10アルケニルを表
し、これらのアルキル又はアルケニル基は、C（O）N
H2、Het6、C4-7シクロアルキル（1以上のC1 -4アルキル
基で置換されていてもよい）、アリール、アリールオキ
シ又はアリール（C1-4）アルコキシ｛後3つの基はOH、
ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、N（R
8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アルキル及びC
1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよく；あるいはR11はHet7を表し；Het5
〜Het7は、独立して4〜6員複素環式環を表し、これらの
環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択される少なくと
も1個の異種原子を含み、これらの環はベンゼン環に縮
合していてもよく、これらの環は複素環及び／又は縮合
ベンゼン環の部分において、OH、＝O、ニトロ、アミ
ノ、ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキ
シ、C3-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後4つ
の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から
選択される1以上の置換基で置換されていてもよく；R
12a及びR12bは、独立して、H、C4-7シクロアルキル（1
以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）、C
1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキル（後の
基は1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよい）
から選択される1以上の置換基で置換されていてもよ
い｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4
アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ
（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）から選択される1以上の置換基で置換されていても
よい｝を表し；R13a及びR13bは、独立して、H、C4-7シ
クロアルキル（1以上のC1-4アルキル基で置換されてい
てもよい）、C1-10アルキル、C2-10アルケニル｛これら
のアルキル及びアルケニル基は、アリール又はC4-7シク
ロアルキル（後の基は1以上のC1- 4アルキル基で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4ア
ルカノル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及び
C1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換さ
れていてもよい）から選択される1以上の置換基で置換
されていてもよい｝を表し；R14は、H、C4-7シクロアル
キル（1以上のC1-4アルキル基で置換されていてもよ
い）、C1-10アルキル｛アリール又はC4-7シクロアルキ
ル（後の基は1以上のC1 -4アルキル基で置換されていて
もよい）から選択される1以上の置換基で置換されてい
てもよい｝、又はアリール｛OH、ハロ、C1-4アルカノ
ル、C1-4アルカノイルオキシ、C1-4アルキル及びC1-4ア
ルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子で置換されてい
てもよい）から選択される1以上の置換基で置換されて
いてもよい｝を表し；Xは、ベンゼン環における1以上の
置換基を表し、これらの置換基は独立して、ハロ、CN、
ニトロ、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アル
キニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、C
N、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C 1-6アルコキ
シ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8シ
クロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6ア
ルカノイルオキシもしくはN（R15a）（R15b）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよく、及び／
又はそれらの置換基が末端にあってもよい）、 【化３】 から選択され；R15a〜R15cは、独立して、H、C1-6アル
キル又はC3-7シクロアルキル（後2つの基は1以上のハロ
原子で置換されていてもよい）を表し；R16a〜R16fは、
独立して、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10
アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハ
ロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから
選択される1以上の置換基で置換されていてもよい）又
はHet8を表し；R17a及びR17bは、独立して、C1-10アル
キル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロ
アルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アル
キル又はC1-4アルコキシから選択される1以上の置換基
で置換されていてもよい）、Het 8又はN（R20a）
（R20b）を表し；ただし、tが1である場合はR17aはN（R
20a）（R20b）を表さず；R18a〜R18mは、独立して、H、
C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C
3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハロ、ニトロ、OH、
C1-4アルキル又はC1-4アルコキシから選択される1以上
の置換基で置換されていてもよい）、Het 10を表し；あ
るいはR18jとR18kは一緒に非分枝C3-6アルキレンを表
し、このアルキレン基は、酸素、硫黄又はNR20c基で中
断されていてもよく；R19は、C1-10アルキル、C2-10ア
ルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4
つの基は、ハロ、ニトロ、OH、C1-4アルキル又はC1-4ア
ルコキシから選択される1以上の置換基で置換されてい
てもよい）又はHet11を表し；R20a〜R20cは、独立し
て、H、C1-4アルキル又はC3-7シクロアルキル（後2つの
基は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）を表
し；rは1又は2であり；tは0、1又は2であり；Het8〜Het
11は、4〜7員複素環式環を表し、これらの環は酸素、硫
黄及び／又は窒素から選択される少なくとも1個の異種
原子を含み、これらの環はOH、＝O、ニトロ、アミノ、
ハロ、CN、アリール、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
C1-6シクロアルキル及びC1-5アルカノイル（後4つの基
は1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択
される1以上の置換基で置換されていてもよい］；又は
その医薬的もしくは動物用医薬的に許容できる誘導体。 - 【請求項２】 基OYがピペリジン基に対しメタの位置で
ベンゼン環に結合している、請求項1記載の化合物。 - 【請求項３】 1以上の置換基Xがピペリジン基に対しオ
ルト及び／又はパラの位置でベンゼン環に結合してい
る、請求項1又は2記載の化合物。 - 【請求項４】 R1がC1-2アルキルを表す、請求項1〜3の
いずれか1項記載の化合物。 - 【請求項５】 R2がH又はC1-2アルキルを表す、請求項1
〜4のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項６】 R3がC1-8アルキル、C3-8アルケニル又は
C3-8アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニル
又はアルキニル基は、C3-8シクロアルキル、OR4c、CN、
Het1もしくはアリール（後の基は、OH、C1-2アルキル、
C1-2アルコキシ又はハロから選択される1以上の置換基
で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換
基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基
が末端にあってもよい、請求項1〜5のいずれか1項記載
の化合物。 - 【請求項７】 R4cがH、C1-6アルキル、C4-6シクロアル
キル、アリール又はHet2を表す、請求項1〜6のいずれか
1項記載の化合物。 - 【請求項８】 Het1及びHet2が独立して5〜7員複素環式
基を表し、これらの基は酸素、硫黄及び／又は窒素から
選択される少なくとも1個の異種原子を含み、これらの
基は1以上のC1-2アルキル基（これらのアルキル基は1以
上のハロ原子で置換されていてもよい）で置換されてい
てもよい、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項９】 YがC（＝E）NR8R9、C（O）R10又はR11を
表す、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１０】 R8及びR9が独立してH又はC1-4アルキ
ルを表し；R10がC1-6アルキル（1以上のフェニル基で置
換されている）又はアリール｛OH、ハロ、C1- 2アルカノ
ルオキシ、NH2、C（O）NH2及びC1-2アルキル（後の基は
1以上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよい｝を表し；R
11がH、C1-10アルキル又はC3-10アルケニルを表し、後2
つの基は、Het6及びフェニルから選択される1以上の置
換基で置換されていてもよく；Het6が5〜6員複素環式環
を表し、この環は酸素、硫黄及び／又は窒素から選択さ
れる少なくとも1個の異種原子を含み、この環はベンゼ
ン環に縮合していてもよく、この環は複素環及び／又は
縮合ベンゼン環の部分において、OH、＝O及びC1- 4アル
キルから選択される1以上の置換基で置換されていても
よく；ならびに／あるいはHet6がS-酸化形である、請求
項1〜9のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１１】 Xが、ハロ、ニトロ、C2-6アルケニ
ル、C1-6アルキル（アルキル基は、OH、C1-4アルコキシ
もしくはN（R15a）（R15b）から選択される1以上の置換
基で置換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基
が末端にあってもよい）、 【化４】 から選択される1〜3個の置換基を表す、請求項1〜10の
いずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１２】 R15a及びR15bが独立してH又はC1-4ア
ルキルを表し；R16a〜R16fが独立してH又はC1-6アルキ
ル（後の基は1以上のハロ原子で置換されていてもよ
い）を表し；R17a及びR17bが独立してC1-4アルキル（1
以上のハロ原子で置換されていてもよい）又はN
（R20a）（R20b）を表し；R18a〜R18mが独立してH、C
1-6アルキルを表し、又はR18jとR18kが一緒に、酸素で
中断されていてもよい非分枝C3-6アルキレンを表し；R
19がC1-4アルキルを表し；ならびに／あるいはR 20a及び
R20bが独立してH又はC1-4アルキルを表す、請求項1〜11
のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１３】 1以上の置換基XがOY基に対しオルト及
び／又はパラの位置でベンゼン環に結合している、請求
項1〜12のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１４】 医薬として使用するための、請求項1
〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１５】 動物用医薬として使用するための、請
求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。 - 【請求項１６】 医薬的又は動物用医薬的に許容できる
佐剤、希釈剤又はキャリヤーと混合された、請求項1〜1
3のいずれか1項に定義されている化合物を含む配合物。 - 【請求項１７】 動物用医薬配合物である、請求項16記
載の配合物。 - 【請求項１８】 そう痒症の治療処置又は予防処置のた
めの医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に
定義されている化合物の使用。 - 【請求項１９】 そう痒症の処置を必要とする患者に療
法上有効な量の請求項1〜13のいずれか1項に定義されて
いる化合物を投与するための、そう痒症の治療又は予防
剤。 - 【請求項２０】 以下を含む、請求項1に定義されてい
る化合物の製造方法： a）式IにおいてR3が、C3-8シクロアルキル、Het1、アリ
ール、アダマンチル｛後2つの基は、OH、ニトロ、アミ
ノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C 1-4アル
コキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ
原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の
置換基で置換されていてもよい｝で置換されていてもよ
いC1アルキルを表すか、あるいはR3がC2-10アルキル、C
3-10アルケニル又はC3-10アルキニル（これら3つの基は
すべて、請求項1にR3に関して定めた1以上の関連置換基
で置換されていてもよい）を表し、これらのアルキル、
アルケニル又はアルキニル基は、ピペリジン窒素原子に
CH2基を介して結合しており、Het1が請求項1に定義した
ものである化合物については、対応する式IIの化合物： 【化５】 ［式中、R31は、H、C3-8シクロアルキル、Het1、アリー
ル、アダマンチル｛後2つの基は、OH、ニトロ、アミ
ノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、C1-4アル
コキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以上のハロ
原子で置換されていてもよい）から選択される1以上の
置換基で置換されていてもよい｝、C1-9アルキル、C2-9
アルケニル又はC2-9アルキニルを表し、これらのアルキ
ル、アルケニル又はアルキニル基は、OR4c、S（O）
nR4d、CN、ハロ、C1-6アルコキシカルボニル、C2-6アル
カノイル、C2-6アルカノイルオキシ、C3-8シクロアルキ
ル、C4-9シクロアルカノイル、N（R5a）S（O）2R6、Het
1、アリール、アダマンチル｛後2つの基は、OH、ニト
ロ、アミノ、ハロ、CN、CH2CN、CONH2、C1-4アルキル、
C1-4アルコキシ及びC1-5アルカノイル（後3つの基は1以
上のハロ原子で置換されていてもよい）から選択される
1以上の置換基で置換されていてもよい｝、もしくは-W-
A1-N（R5b）（R5c）から選択される1以上の置換基で置
換されていてもよく、及び／又はそれらの置換基が末端
にあってもよく；R1、R2、R4c、R4d、R5a〜R5c、R6、He
t1、n、X、Y、W及びA1は請求項1に定義したものであ
る］を還元すること； b）対応する式IIIの化合物： 【化６】 （式中、R1、R2、X及びYは請求項1に定義したものであ
る）を式Vの化合物： R3-L1 V （式中、L1は脱離基を表し、R3は請求項1に定義したも
のである）と反応させること； c）式IにおいてR3がC1アルキルを表し、これが請求項1
に記載した置換基で置換されていてもよいのではなく、
R31（R31は前記に定義したものである）で置換されてい
てもよい化合物については、前記に定義した対応する式
IIIの化合物と式VIの化合物： R31CHO VI （式中、R31は前記に定義したものである）を還元剤の
存在下で反応させること； d）式IにおいてR3が1-Cから3-C（ピペリジンのN原子に
対し）まで完全に飽和したC1-10アルキル、C4-10アルケ
ニル又はC4-10アルキニル基であり、R3基が2-C（ピペリ
ジンのN原子に対し）においてS（O）R4d、S（O）2R4d、
アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキシカルボ
ニル、CN、-C（O）-A1-N（R5b）（R5c）、-S（O）-A1-N
（R5b）（R5c）、又は-S（O）2-A1-N（R5b）（R5c）で
置換されており、これらにおいてR4d、R5b、R5c及びA1
は請求項1に定義したものである化合物については、前
記に定義した対応する式IIIの化合物を、式VIIの化合
物： R3a-Z VII ［式中、R3aは請求項1に定義したR3を表し、ただしアリ
ールを表さず、R3a鎖はZ-置換基に対しα，βにさらに
炭素-炭素二重結合を含み、ZはS（O）R4d、S（O）
2R4d、アルカノイル、シクロアルカノイル、アルコキシ
カルボニル、CN、-C（O）-A1-N（R5b）（R5c）、-S
（O）-A1-N（R5b）（R5c）、又は-S（O）2-A1-N（R5 b）
（R5c）を表し、これらにおいてR4d、R5b、R5c及びA1は
請求項1に定義したものである］と反応させること； e）式IにおいてYが-C（＝E）NR8R9を表し、R8及びR9は
請求項1に定義したものである化合物については、式Iに
おいてYがHを表す対応する化合物を、式VIIIの化合物： HO-C（＝E）NR8R9 VIII 又はその適切な誘導体（式中、E、R8及びR9は請求項1に
定義したものである）又は式IXの化合物： E＝C＝NR8R9 IX （式中、E、R8及びR9は請求項1に定義したものである）
と反応させること； f）式IにおいてYがC（O）R10又はC（O）OR10を表し、R
10は請求項1に定義したものである化合物については、
式IにおいてYがHを表す対応する化合物を、それぞれ式X
の化合物： HO-C（O）R10 X もしくは式XIの化合物： HO-C（O）OR10 XI 又はその適切な誘導体（式中、R10は請求項1に定義した
ものである）と反応させること； g）式IにおいてYがC（O）CH（R10a）N（G）（Ga）を表
し、R10a、G及びGaは請求項1に定義したものである化合
物については、式IにおいてYがHを表す対応する化合物
を、式XIIの化合物： HO-C（O）CH（R10a）N（G）（Ga） XII 又はその適切な誘導体（式中、R10a、G及びGaは請求項1
に定義したものである）と反応させること； h）式IにおいてYがC（O）C（R13a）＝C（R13b）NH2又は
C（O）CH（R13a）CH（NH2）（R13b）を表し、R13a及びR
13bは請求項1に定義したものである化合物については、
式IにおいてYがHを表す対応する化合物を、式XIIIの化
合物： 【化７】 （式中、点線は二重結合を表してもよく、R13a及びR13b
は請求項1に定義したものである）と反応させること； i）式IにおいてYがC（O）R10を表し、R10はオルト位に
おいてアミノ基で置換されたフェニルを表し、これはさ
らに、OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカノイルオ
キシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、C1-4アル
キル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上のハロ原子
で置換されていてもよい）から選択される1以上の置換
基で置換されていてもよく、R8及びR9は請求項1に定義
したものである化合物については、式IにおいてYがHを
表す対応する化合物を、式XIVの化合物： 【化８】 ［式中、Dは、OH、ハロ、C1-4アルカノル、C1-4アルカ
ノイルオキシ、N（R8）（R9）、C（O）N（R8）（R9）、
C1-4アルキル及びC1-4アルコキシ（後2つの基は1以上の
ハロ原子で置換されていてもよい）から選択される1〜4
個の置換基を表してもよく、R8及びR9は請求項1に定義
したものである］と反応させること； j）式IにおいてYがR11を表し、R11は請求項1に定義した
ものである化合物については、式IにおいてYがHを表す
対応する化合物を、式XVの化合物： R11-L2 XV （式中、L2は脱離基を表し、R11は請求項1に定義したも
のである）と反応させること； k）式IにおいてYがCH（R12b）C（O）OR12a又はCH
（R12b）OC（O）OR12aを表し、R12a及びR12bは請求項1
に定義したものである化合物については、式IにおいてY
がHを表す対応する化合物を、式XVIの化合物： L2-CH（R12b）C（O）OR12a XVI 又は式XVIIの化合物： L2-CH（R12b）OC（O）OR12a XVII （式中、R12a及びR12bは請求項1に定義したものであ
り、L2は前記に定義したものである）と反応させるこ
と； l）式IにおいてYがPO（OR14）2を表し、R14は請求項1に
定義したものである化合物については、式IにおいてYが
Hを表す化合物を、式XVIIIの化合物： H-PO（OR14）2 XVIII もしくは式XIXの化合物： HO-PO（OR14）2 XIX 又はその適切な誘導体（式中、R14は請求項1に定義した
ものである）と反応させること； m）式IにおいてXがハロ、及び所望によりさらにXに関し
て請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物につい
ては、対応する式XXの化合物： 【化９】 （式中、Xaは1個のH、及び所望によりXに関して請求項1
に定義した1〜3個の置換基を表し、R1、R2、R3及びYは
請求項1に定義したものである）をハロゲン化剤と反応
させること； n）式IにおいてXがニトロ、及び所望によりさらにXに関
して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物につ
いては、前記に定義した対応する式XXの化合物をニトロ
化すること； o）式IにおいてXがS（O）2OH、及び所望によりさらにX
に関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物
については、前記に定義した対応する式XXの化合物をス
ルホン化すること； p）式IにおいてXがS（O）tR17a（tは0である）、及び所
望によりさらにXに関して請求項1に定義した1以上の置
換基を表す化合物［R17aは請求項1に定義したものであ
り、ただし、N（R20a）（R20b）を表さず、R20a及びR
20bは請求項1に定義したものである］については、前記
に定義した対応する式XXの化合物をスルフェニル化する
こと； q）式IにおいてXがC（O）R16a、及び所望によりさらにX
に関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物
（R16aは請求項1に定義したものであり、ただしHを表さ
ない）については、前記に定義した対応する式XXの化合
物をアシル化すること； r）式IにおいてXがC（O）H、及び所望によりさらにXに
関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物に
ついては、前記に定義した対応する式XXの化合物をジメ
チルホルムアミドと反応させること； s）式IにおいてXがOC（O）R16c、及び所望によりさらに
Xに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合
物（R16cは請求項1に定義したものである）について
は、式IにおいてXがC（O）R16a（R16aは請求項1に定義
したものである）を表す対応する化合物を酸化するこ
と； t）式IにおいてX及び／又はOYがOHを表す化合物につい
ては、式IにおいてXがOC（O）R16c（R16cは請求項1に定
義したものである）を表し、及び／又はYがC（＝E）NR8
R9（R8及びR9は請求項1に定義したものである）を表す
対応する化合物を、加水分解及び／又は還元開裂させる
こと； u）式IにおいてXがC1-10アルキル、C3-10アルケニル、C
3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル（これらの4つの
基は請求項1に定めたとおり置換されていてもよく、ア
ルケニル及びアルキニル基は1-C（ベンゼン環に対し）
において完全に飽和している）、及び所望によりさらに
Xに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合
物については、前記に定義した対応する式XXの化合物
を、式XXVIの化合物： R22-L2 XXVI ［式中、R22はC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10
アルキニル、C3-7シクロアルキル（後4つの基は、ハ
ロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6アルコ
キシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイル、C4-8
シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニル、C2-6
アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R15b）から選択さ
れる1以上の置換基で置換されていてもよく、アルケニ
ル及びアルキニル基は1-C（L2に対し）において完全に
飽和している）を表し、L2、R15a及びR 15bは請求項1に
定義したものである］と反応させること； v）式IにおいてXがC（O）N（R18c）（R18d）を表し、こ
の基はOYに対しオルト位にあり、R18c及びR18dは独立し
てC1-4アルキル及びC3-7シクロアルキルを表し、YはHを
表す化合物については、対応する式XXVIIの化合物： 【化１０】 （式中、R23はC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキルを
表し、R1、R2及びR3は請求項1に定義したものである）
を転位させること； w）式IにおいてXがC2-10アルケニル、及び所望によりさ
らにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表
し、アルケニル鎖の二重結合がベンゼン環に対しα，β
である化合物については、前記に定義した対応する式XX
の化合物をC2-10アルデヒド又はC2-10ケトンと反応させ
ること； x）式IにおいてXがC（O）N（H）R18c、及び所望により
さらにXに関して請求項1に定義した1以上の置換基を表
す化合物（R18cはC1-4アルキル又はC3-7シクロアルキル
を表す）については、前記に定義した対応する式XXの化
合物を、式XXVIIIの化合物： O＝C＝N-R23 XXVIII （式中、R23は前記に定義したものである）と反応させ
ること； y）式IにおいてXがB（OCH3）2、及び所望によりさらにX
に関して請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物
については、前記に定義した対応する式XXの化合物をホ
ウ酸トリメチルと反応させること； z）式IにおいてXがC2-10アルケニル又はC2-10アルキニ
ル（アルケニル又はアルキニル基はベンゼン環に対し
α，βにある炭素-炭素多重結合を含み、アルケニル及
びアルキニル基はXに関して請求項1に定めたように置換
されていてもよい）、及び所望によりさらにXに関して
請求項1に定義した1以上の置換基を表す化合物について
は、式Iにおいて少なくとも1つのXがハロを表す対応す
る化合物を、式XXIXの化合物： R24-M XXIX （式中、R24はC2-10末端アルケニル又はC2-10末端アル
キニルを表し、これらのアルケニル及びアルキニル基
は、ハロ、CN、ニトロ、OH、C3-7シクロアルキル、C1-6
アルコキシ、C3-7シクロアルコキシ、C1-6アルカノイ
ル、C4-8シクロアルカノイル、C2-6アルコキシカルボニ
ル、C2-6アルカノイルオキシ又はN（R15a）（R 15b）か
ら選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、M
は（適宜）H、スズ含有部分、ホウ素誘導体、ハロゲン
化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム又はアルカリ金属（後
3つの基は対応するハロゲン化物から系内で形成されて
もよい）を表し、R15a及びR15bは請求項1に定義したも
のである）と反応させること； aa）式Iの化合物におけるアルキル基、複素環式基又は
アリール基上のいずれかの官能基を他の官能基に変換す
ること。 - 【請求項２１】 請求項20に定義されている式IIの化合
物。 - 【請求項２２】 請求項20に定義されている式IIIの化
合物。 - 【請求項２３】 請求項20に定義されている式XXの化合
物。 - 【請求項２４】 請求項20に定義されている式XXVIIの
化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9912410.9 | 1999-05-28 | ||
| GBGB9912410.9A GB9912410D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-05-28 | Compounds useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001019673A true JP2001019673A (ja) | 2001-01-23 |
| JP3616555B2 JP3616555B2 (ja) | 2005-02-02 |
Family
ID=10854315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000158108A Expired - Fee Related JP3616555B2 (ja) | 1999-05-28 | 2000-05-29 | そう痒症を処置するための新規な４−アリールピペリジン誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479516B1 (ja) |
| EP (1) | EP1072596A3 (ja) |
| JP (1) | JP3616555B2 (ja) |
| BR (1) | BR0002505A (ja) |
| CA (1) | CA2309474C (ja) |
| GB (1) | GB9912410D0 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100838645B1 (ko) | 2006-09-28 | 2008-06-16 | 한국화학연구원 | 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물 |
| KR100894713B1 (ko) | 2007-10-08 | 2009-04-24 | 한국화학연구원 | 베타-세크리테아제의 활성을 저해하는 아릴피페라진이 치환된 피페리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1440059E (pt) * | 2001-10-22 | 2008-05-16 | Pfizer Prod Inc | Derivados do 3-azabiciclo(3.1.0)hexano como antagonistas de receptores opióides |
| MXPA05011070A (es) * | 2003-04-14 | 2005-12-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano. |
| MY145633A (en) | 2006-03-01 | 2012-03-15 | Theravance Inc | 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| TWI409067B (zh) * | 2007-02-28 | 2013-09-21 | Theravance Inc | ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型 |
| WO2009029257A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Theravance, Inc. | Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.] octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| US7691878B2 (en) * | 2007-08-27 | 2010-04-06 | Theravance, Inc. | Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists |
| TWI423801B (zh) * | 2007-08-27 | 2014-01-21 | Theravance Inc | 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物 |
| ES2390195T3 (es) * | 2007-08-27 | 2012-11-07 | Theravance, Inc. | Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo(3,2,1)octano, como antagonistas del receptor opioide mu |
| AR080375A1 (es) | 2010-03-05 | 2012-04-04 | Sanofi Aventis | Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida |
| CN105829297B (zh) | 2013-12-20 | 2019-08-09 | 埃斯蒂文制药股份有限公司 | 具有抗疼痛的多重模式活性的哌啶化合物 |
| WO2015091939A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Piperidine derivatives having multimodal activity against pain |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR206937A1 (es) | 1974-09-06 | 1976-08-31 | Lilly Co Eli | Procedimiento para preparar compuestos de 1-sustituido-4-alquil-4-fenil-piperidina |
| US4191771A (en) | 1974-09-06 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines |
| US4284635A (en) | 1978-11-29 | 1981-08-18 | Eli Lilly And Company | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines |
| US4581456A (en) | 1983-09-21 | 1986-04-08 | Eli Lilly And Company | Processes for preparing picenadol precursors and novel intermediates thereof |
| IL86061A (en) * | 1987-04-16 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2618437B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-11-17 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| US5136040A (en) | 1991-02-26 | 1992-08-04 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted tetrahydropyridines |
| CZ284993B6 (cs) * | 1991-03-29 | 1999-04-14 | Eli Lilly And Company | Derivát piperidinu |
| US5159081A (en) * | 1991-03-29 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists |
| US5459151A (en) * | 1993-04-30 | 1995-10-17 | American Home Products Corporation | N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents |
| DE4321366A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
| DE4341403A1 (de) | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5434171A (en) | 1993-12-08 | 1995-07-18 | Eli Lilly And Company | Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates |
| US5610271A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Torrey Pines Institute For Molecular Studies | Kappa receptor selective opioid peptides |
| JPH0977742A (ja) * | 1995-09-12 | 1997-03-25 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なベンズアミド誘導体 |
| GB9725114D0 (en) * | 1997-11-28 | 1998-01-28 | Pfizer Ltd | Treatment of pruritus |
| GB9810671D0 (en) * | 1998-05-18 | 1998-07-15 | Pfizer Ltd | Anti-pruritic agents |
| TWI244481B (en) | 1998-12-23 | 2005-12-01 | Pfizer | 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
-
1999
- 1999-05-28 GB GBGB9912410.9A patent/GB9912410D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-18 EP EP00304228A patent/EP1072596A3/en not_active Withdrawn
- 2000-05-23 US US09/577,081 patent/US6479516B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 CA CA002309474A patent/CA2309474C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-29 BR BR0002505-4A patent/BR0002505A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-29 JP JP2000158108A patent/JP3616555B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100838645B1 (ko) | 2006-09-28 | 2008-06-16 | 한국화학연구원 | 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 피페리딘 화합물 |
| KR100894713B1 (ko) | 2007-10-08 | 2009-04-24 | 한국화학연구원 | 베타-세크리테아제의 활성을 저해하는 아릴피페라진이 치환된 피페리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3616555B2 (ja) | 2005-02-02 |
| US6479516B1 (en) | 2002-11-12 |
| BR0002505A (pt) | 2001-01-02 |
| EP1072596A3 (en) | 2001-02-14 |
| GB9912410D0 (en) | 1999-07-28 |
| EP1072596A2 (en) | 2001-01-31 |
| CA2309474C (en) | 2005-06-21 |
| CA2309474A1 (en) | 2000-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6812236B2 (en) | Compounds useful in therapy | |
| AU681190B2 (en) | 3-(5-tetrazolyl-benzyl)amino-piperidine derivatives and antagonists of tachykinins | |
| EP1077940B1 (en) | 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
| JP2001019673A (ja) | そう痒症を処置するための新規な４−アリールピペリジン誘導体 | |
| TWI612041B (zh) | 治療性化合物 | |
| TR201807602T4 (tr) | İmidazopiridin bileşikleri ve bunların kullanımları. | |
| HRP20050045A2 (en) | Quinoline derivatives and their use as mycrobacetrial inhibitors | |
| TWI811243B (zh) | 灰黃黴素化合物及醫藥用途 | |
| JP2001097972A (ja) | 掻痒症の治療のための新規な４−アリールピペリジン誘導体 | |
| DE69922979T2 (de) | Naphthalin-carboxamide als tachykinin rezeptorantagonisten | |
| JP3057763B2 (ja) | 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体 | |
| UA73176C2 (en) | 3-azabicyclo(3.1.0)hexan derivatives having affinity to opioid receptor | |
| US7012083B2 (en) | Compounds useful in therapy | |
| JP2001019672A (ja) | 掻痒症の治療用の新規な４−アリールピペリジン誘導体 | |
| JP2003012666A (ja) | ４−アリールピペリジン誘導体の製造方法 | |
| MXPA00005296A (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
| MXPA00005245A (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
| MXPA00005227A (en) | 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus | |
| JPH07503487A (ja) | ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20040330 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040622 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20041008 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20041105 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |