JP2000514837A - 経皮浸透エンハンサーを使用する皮下筋肉組織へのカテコールアミン及び関連化合物の局所投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 たるんだ皮下筋肉及び覆った皮膚組織の局所治療用の組成物は、少なくとも１種の経皮浸透増強剤を含む皮膚科学的に許容できる担体中のカテコールアミン活性を示すか又は生成する活性成分、例えばカテコールアミン及び／又は関連化合物を含む。カテコールアミンの例は、アドレナリン、ノルエピネフィリン、ドーパミン及びこれらのプレカーサを含み、カテコールアミンプレカーサ例えばチロシン及びフェニルアラニンが好ましい。多くの態様、特にカテコールアミンプレカーサとしてチロシン及び／又はフェニルアラニンを使用するものは、さらに、神経伝達物質合成増強剤例えばジメチルアミノエタノールを含み、そして他の補助因子例えばビタミンＢ₆及びパントテン酸又はパントテン酸カルシウムは、活性成分の作用を増強するように組成物に含まれる。フリーラジカルを捕捉する他の化合物及び抗酸化剤も添加できる。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮浸透エンハンサーを使用する皮下筋肉組織へのカテコールアミン及び関連化 合物の局所投与 技術分野 本発明は、皮下筋肉及び表面の皮膚、特に鼻唇のしわのような顕著なしわを成 長した顔の治療、下顎骨の領域からの組織の垂下、及び老化及び他の症状例えば 重症筋無力症に観察される眼の回りの組織の下垂の増大に治療に主として関し、 また下垂が観察される他の身体の領域、例えば駒部及び上腕及び足に治療にも関 する。本発明は、皮下の筋肉及び表面の皮膚を治療してこれらの変化を軽減しそ して外観を改善する組成物及び方法に関する。 背景技術 年令とともに、皮下の筋肉は延び、そしてその下の筋肉が緩むために皮膚にた るむ外観を与える。老化による弛緩した皮膚及び筋肉の現在の治療は、概して、 プラスチック手術を含む。プラスチック外科医は、皮膚及び筋肉を切断し、次に それを張るように引張り、組織のいくらかを減少させそれを捨て、さらに顔、胸 、腕、脚及び／又は臀部の筋肉を引き締まったままにするようにそれを縫合する 。 年取った人々の外観は、特に、骨格筋の組織の皮下の変化により影響される。 筋肉が休止したとき、ある量の引張は通常維持される。骨格筋における収縮の残 存する度合いは、筋緊張と呼ばれる。年取った人々において、収縮の度合いが緩 み、そして特に顔面で明らかである。 筋肉が収縮するために、メッセージが脳から脊髄に送られ、次に骨髄から骨格 筋に送られる。これは、神経の軸索を移動する活動電位により達成される。神経 は、シナプス小頭部と呼ばれる領域で終わり、そしてこの活動電位は、シナプス 小頭部をしてシナプス間隙中に小さい拡散可能な化学的神経伝達物質を放出させ る。シナプス小頭部は、神経伝達物質を含む小さい小のうに富み、そしてこれら の小のうは、小頭部を刺激する筋肉においてアセチルコリンに富む。アセチルコ リンは、シナプス間隙中に放出され、次にシナプスとい（ｇｕｔｔｅｒ）と呼ば れる重積で筋肉と接触する。このアセチルコリンは、次に、筋肉の表面に受容体 を見つけ、ナトリウムイオンが筋肉に浸透し始め、それは、終板の局所的な領域 での膜電位の増大、即ち約７５ミリボルトをもたらし、終板電位と呼ばれる局所 電位を生ずる。これは筋肉を収縮させる。 一度この収縮が生ずると、間隙中の残りのアセチルコリンは、コリンエステラ ーゼと呼ばれる酵素により破壊される。コリンは、シナプス前小頭部により再吸 収されてアセチルコリンを再合成するのに再び使用される。従って、アセチルコ リンがその効果を生じさせるのは、この神経筋接合部である。シナプス小頭部は 、新しい伝達物質を連続的に合成する能力を有する。これは、主として、シナプ ス小頭部の細胞質で生じ、次に小さい小のう中に吸収され、そして必要に応じ貯 蔵される。 神経筋接合部の神経伝達が、神経伝達物質の生合成、神経伝達物質の貯蔵、神 経伝達物質の放出、神経伝達物質とエフェクタ細胞上の受容体との相互反応、並 びに再吸収及び／又は代謝の過程による神経伝達物質の活性を含む多くのファク ターにより影響される複雑な過程であることが分かる。 この過程は、交感神経系及び副交感神経系における神経伝達物質間の相互反応 によりさらに複雑になる。上述のように、コリン作動性のニューロンは、神経筋 接合部で作用し、そして副交感神経系でシナプスでの化学的媒体例えばアセチル コリンの作用により骨格筋の収縮を生ずる。交感（自律）神経系では、アドレナ リン作動性のニューロンは、平滑筋接合部で他の神経伝達物質、例えばノルエピ ネフィリン、エピネフィリン、ドーパミン及びセロトニンを用いる。ノルエピネ フィリンは、自律神経系でほとんどの交感神経節後で活性の媒体である。アドレ ナリン作動性ニューロンの神経伝達物質は、神経筋接合部での神経伝達物質を増 加させ、例えばアセチルコリンを放出する。そのため、アドレナリン作動性のカ テコールアミンであるエピネフィリンは、神経筋接合部でのアセチルコリンの放 出及び作用を増強することにより筋肉の収縮に影響する。 身体に見いだされる主なカテコールアミンであるノルエピネフィリン、エピネ フィリン及びドーパミンは、アミノ酸であるフェニルアラニン及びチロシンのヒ ドロキシル化及び脱ヒドロキシル化により形成される。チロシンは、濃度メカニ ズムによりアドレナリン作動性神経終末中に移動する。それは、ヒドロキシル化 によりドーパに転換され、次にそれぞれチロシンヒドロキシラーゼ及びドーパデ カルボキシラーゼによりニューロンの細胞質でドーパミン（３、４−ジヒドロキ シフェニルエチルアミン）に脱カルボキシル化される。ドーパミンは、次に、顆 粒小胞に入り、それからそれはドーパミンβ−ヒドロキシラーゼによりノルエピ ネフィリン（ノルアドレナリン）に転換される。Ｌ−ドーパは、関連する異性体 であり、そしてそれは、生成されるノルエピネフィリンのＬ−異性体である。合 成の律速段階は、ドーパへのチロシンの転換である。この段階を触媒化するチロ シンヒドロキシラーゼは、ドーパミン及びノルエピネフィリンによるフィードパ ック阻害にかけられ、そのため合成過程の内部コントロールをもたらす。チロシ ンヒドロキシラーゼの補助因子は、テトラヒドロビオプテリンであり、それは、 チロシンがドーパに転換されるとき、ジヒドロビオプテリンに転換される。 ノルエピネフィリンは、神経終末で合成されるが、また全身性分泌後神経終末 により吸収される。この活性吸収メカニズムは、アドレナリン作動性ニューロン の特徴である。身体内の循環するノルエピネフィリン及びエピネフィリン（アド レナリン、メチル化ノルエピネフィリン）は、自律神経系中のアドレナリン作動 性ニューロンにより少量で配合されることも分かっている。そのため、アドレナ リン作動性ニューロンは、完全な分子を吸収する能力でコリン作動性ニューロン とは異なる。アセチルコリンは、認められる程度に吸収されないが、アセチルコ リンエステラーゼの作用により形成されるコリンは、吸収されそして再循環され る。 老化プロセスは、シナプス前小頭部に損傷を与え、そのためより少ない神経伝 達物質が、収縮のために筋肉に利用するようになる。筋肉上の受容体部位も退化 し、そして存在するアセチルコリンのレベルに対応できなくなる。筋肉の小さい 領域へアセチルコリンを放出する神経繊維により維持される筋緊張は減少し、そ のため、ゆるみの外観が観察される。 皮下筋肉組織の変化に加えて、覆っている表皮は薄く、そして皮膚の付属体は 、年令とともに萎縮する。髪は、まばらになり、そして皮脂の分泌は減少し、結 果として乾燥、あかぎれ、及び裂傷になりやすい。真皮は減少し、弾性繊維及び コラーゲン繊維を失う。太陽で損傷をうけそして老化した皮膚の代表的な治療は 、皮膚に水分を加える種々のクリーム、ローション及びゲルの適用、並びに皮膚 を回復させる種々の酸剥離剤の適用から主としてなる。 細胞の年令は、一部、フリーラジカルの損傷によるものであり、それは、ほと んど細胞膜内で生ずる。細胞膜は、反応性酸素種により容易に酸化される脂質及 びリポ蛋白から主として構成されるその密な分子構造のため、フリーラジカルに よる攻撃に非常にうけやすい。表皮では、反応性酸素種例えば一重項酸素、スー パーオキシドアニオン及びヒドロキシル基並びに他のフリーラジカルは、正常の 代謝並びに紫外線の太陽の露出、他の形の照射、他の環境上の因子例えば汚染、 又は家庭又は仕事場の化学品への曝露などで発生する。さらに、フリーラジカル は、特にアラキドン酸が放出されるとき、炎症の化学的媒体を活性化し、それは 次に二つの主な経路を経て酸化されてプロスタグランディン又はロイコトリエン を生成する。 身体は、抗酸化剤例えばビタミンＥ、ビタミンＣ、スーパーオキシドディスム ターゼ、及びグルタチオンからなる外在性抗酸化剤防御系を含む。代謝が増大す るか又は身体が他のストレス例えば過剰の運動、照射(イオン化及び非イオン化) 、又は化学品にさらされるとき、内在性抗酸化剤系が圧倒的になり、そしてフリ ーラジカルの損傷が生ずる。年を経ると、細胞膜は、反応性酸素種及び他のフリ ーラジカルから損傷を常に受け、蛋白及びリポ蛋白の橋かけ結合又は開裂、及び 膜脂質及びリポ蛋白の酸化をもたらす。細胞膜への損傷は、細胞浸透可能性の損 失、細胞内イオン濃度の増大、及び廃物を排出又は解毒する細胞能力の低下を含 む無数の変化をもたらす。カリウムの細胞内イオン濃度が増大するにつれ、コロ イド密度が上昇し、そしてｍ−ＲＮＡ及び蛋白合成が妨げられ、細胞再生の低下 を生ずる。いくらかの細胞は、脱水されて、それらは全く機能できなくなる。 老化では、組織構造の規則性が失われ、そして個々の細胞は拡大するが、細胞 の合計数は、ほぼ３０％減少する。細胞内コラーゲン及びエラスチンは増大する 。 可溶性コラーゲンの割合は低下し、そして長鎖コラーゲン高分子間の橋かけ結合 が増加する。エラスチンはその分かれた構造及び弾性を失い、そしてカルシウム 含量が増加する。 太陽光線の露出は、時間それ自体より皮膚にはるかに大きい破壊をもたらし、 そして老化プロセスを強め補強する。太陽の露出からの皮膚の表面へのフリーラ ジカルの損傷は、しわ、しみ、色黒、前癌及び癌として現れる。皮膚及び他の組 織の両者の老化は、一部、細胞膜への絶えず続くフリーラジカルの損傷の結果で あり、細胞機能の低下を導く。これは、細胞の廃物例えばリポフシンの蓄積、細 胞の脱水を生ずる細胞のカリウム含量の増加をもたらし、さらにメッセンジャー ＲＮＡ及び蛋白の生成の低下をもたらす。 たるむ皮下の筋肉及び老化する皮膚の組合せは、老化で概して観察される全体 の化粧上の変化、例えばしわに寄与し、それは、以前は滑らかな皮膚の表面から 不均一に縮んだ及び／又は収縮したように見えるものへの移行、並びに筋肉組織 を覆う老化する皮膚に対する重さの作用を含む。整形手術することなくこれらの 作用を逆転又は減少させることが望ましく、そして重症筋無力症で観察されるも ののようなたるんだ筋肉を示す他の症状を治療することが望ましい。 発明の開示 たるんだ皮下の筋肉及び覆う皮膚を治療する方法を提供するのが本発明の目的 である。 それを覆う皮膚の全体の症状を改善するとともに、顔面、胸、上腕、脚又は適 用の他の領域の組織を持ち上げる、皮下の筋肉を短くする局所組成物及び方法を 提供するのが本発明の他のしかもさらに詳しい目的である。 これら及び他の目的は、皮下の筋肉及びそれを覆う皮膚の組織の局所治療の方 法を提供する本発明により達成される。方法は、皮膚科学的に許容できる担体中 のカテコールアミン活性を示す又は生成する少なくとも１種の活性成分、例えば カテコールアミン、カテコールアミンプレカーサ、カテコールアミン類似物、カ テコールアミンの放出を増大させる化学品、又はこれらの混合物、並びに皮膚浸 透増強剤の有効量を含む処方物を病気にかかった領域の皮膚に適用することから なる。多くの態様では、担体及び増強剤は、同じ化合物又は化合物の混合物であ る。活性化合物は、皮下の筋緊張を増大させるのに十分な量で適用される。活性 成分の代表的な濃度は、約０．１−約１０重量％に及ぶ。カテコールアミンは、 エピネフィリン、ノルエピネフィリン、ドーパ、及びセロトニンを含み；カテコ ールアミンプレカーサは、チロシン及びフェニルアラニンを含み；そしてカテコ ールアミン類似物は、チラミン、エフェドリン及びアンフェタミンを含む。カテ コールアミンプレカーサが特に好ましい。 本発明の組成物は、活性成分が皮下筋肉層に伝達されるような皮膚の浸透を増 大させる少なくとも１種の化合物をさらに含む。皮下浸透増強剤は、化学的及び 物理的増強剤の両者、及びこれらの混合物を含む。化学的浸透増強剤は、これら が使用者が適用するのが容易な皮膚科学的に許容できる担体中のカテコールアミ ン活性を示すか又は生成する１種以上の活性成分を含む貯蔵に安定な組成物に添 加できるために、好ましい。化学的浸透増強剤は、スルホキシド、アルコール、 ポリオール、アルカン、脂肪酸、エステル、アミン及びアミド、テルペン、表面 活性剤、シクロデキストリン、及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されず 、これらは、薬理学的及び化学的に不活性であり、化学的に安定、有効、非刺激 性、非感作性、非光毒性、非面皰形成性、無臭、無味、無色であり、そして化粧 品上許容できる。好ましい増強剤は、皮膚のそれに等しい溶解度のパラメータ、 即ち１０．５ｃａｌ^1/2ｃｍ^3/2を有する。これらは、概して、約０．１−１０重 量％、さらに狭く約０．５−５重量％のレベルで組成物中に存在する。 物理浸透増強剤は、皮膚の水和を増強するもの、吸蔵装置、ヒドロコロイドパ ッチ及び他の皮膚透過伝達システム、親油性浸透剤、脱脂質化、エレクトロポレ ーション（ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ）、イオン泳動、超音波、並びに角 質層の毒性及び破壊なしに皮膚の浸透力を増大させる当業者に周知の同様な方法 を含むが、これらに限定されない。 多くの態様は、さらに、神経伝達物質の合成を増強する及び／又は皮膚科学組 成物に他の有利さを提供する少なくとも１種の追加の化合物例えばラジカルスカ ベンジャー及び抗酸化剤を含む。或る態様では、例えば、アセチルコリンプレカ ーサ例えばジメチルアミノエタノールが、カテコールアミン又は関連化合物とと もに処方物に含まれる。多くの態様では、単一の化合物例えばアスコルビルパル ミテートが、本発明の組成物のいくらかの機能的特徴（皮膚浸透増強、フリーラ ジカル捕捉、及び抗酸化を含む）を増大する成分として使用される。 好ましい態様は、また、活性成分の作用を増強するどんな補助因子も含む。例 えば、チロシン、フェニルアラニン又はこれらの混合物を用いる態様では、ピリ ドキシン（ビタミンＢ₆）及びパントテン酸カルシウム又はパントテン酸（又は これらの混合物）が概して使用される。抗酸化剤例えばビタミンＥアセテート又 はソルベート、トコトリエノール、アスコルビン酸、又はこれらの任意のものの 混合物が、処方物中に含まれる。 一つの態様では、組成物は、約１−約５重量％、さらに狭く約２−約３％のチ ロシン又はフェニルアラニン又はこれらの混合物、さらにこれらカテコールアミ ンプレカーサの代謝活性を助ける成分即ち約０．２５−約２重量％、さらに狭く 約０．５−約１％のビタミンＢ₆、並びに約１−約１０重量％、さらに狭く約２ −約８％のビタミンＣを含む。この態様は、好ましくは、アスコルビルパルミテ ート、並びに神経伝達物質の合成及び／又は皮膚浸透を増強する少なくとも１種 の他の成分をさらに含む。 発明を実施するための最良の形態 本発明は、皮下筋肉組織が、経皮的浸透の増強が使用される筋肉を覆う皮膚の 領域に、カテコールアミンプレカーサのようなカテコールアミン活性を示すか又 は生成する活性成分の局所適用により治療できるという驚くべき発見に基づく。 皮膚浸透を促進する物質、並びに経皮伝達の物理的方法が使用できるが、化学的 増強剤が、それらが使用者が容易に適用できる皮膚科学組成物中に容易に配合で きるために、ほとんどの態様に好ましい。いくらかの好ましい局所組成物は、ま た、アセチルコリンプレカーサ例えばジメチルアミノエタノール、及び／又は神 経伝達物質の合成を増強する他の物質、抗酸化剤及び局所組成物の有効性を増強 するか又はその貯蔵寿命を延長する他の化合物も含む。 本発明によれば、化合物が分散又は可溶化される皮膚科学的に許容できる担体 と組合わさったカテコールアミン活性を示すか又は生成する少なくとも１種の化 合物例えばカテコールアミン又はカテコールアミン関連化合物は、活性成分が皮 下筋肉層に提供されるように皮膚浸透又は伝達システムと組合わさって、老化し た又は老化しそうな皮膚領域に有効な量で局所的に適用される。以下に詳細に述 べられるように、或る態様では、アセチルコリンプレカーサ例えばジメチルアミ ノエタノール又は神経伝達物質の合成を増大させる他の化合物は、カテコールア ミン又はカテコールアミン関連化合物と混合して適用される。 「カテコールアミン」は、神経伝達物質又はホルモンとして神経細胞に作用す るアミンの群の任意の一つを意味する。交感神経作用を有する同様な化合物のこ の群は、概して、カテコール（２−ヒドロキシフェノール）から由来する芳香族 部分及び脂肪族アミン部分を有する分子である。カテコールアミンは、ドーパミ ン（５−ヒドロキシトリプタミン）、ノルエピネフィリン（ノルアドレナリン； ４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−１、２−ベンゼンジオール）、及 びエピネフィリン（アドレナリン；４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ ）エチル）−１、２−ベンゼンジオール）を含むが、これらに限定されない。本 明細書で使用されるとき、ドーパ（３、４−ジヒドロキシフェニルアラニン）及 びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）もこの群に含まれる。 カテコールアミン関連化合物は、カテコールアミンプレカーサ、カテコールア ミン類似物、カテコールアミンの放出を増大させる化学品、及びこれら相互及び これらとカテコールアミンとの混合物を含む。カテコールアミンプレカーサは、 合成経路の任意のもの、例えばチロシン、フェニルアラニン、及びこれらの混合 物を含む。カテコールアミン類似物は、例えばノルエピネフィリンの放出を増大 させる同様に機能する交感神経作用アミン、例えばチラミン、エフェドリン、ア ンフェタミン及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。カテコール アミンの放出を増大させる化学品は、放出を増大させるもの、例えば代謝経路の 酵素の補助因子、例えばテトラヒドロビオプテリン及びピリドキシン、並びにカ テコールアミンを不活性化する酵素の阻害削、例えばカテコール−Ｏ−メチルト ランスフェラーゼ及びモノアミンオキシダーゼを特に含む。 本発明の方法で有用な組成物は、皮下筋肉層への活性成分の伝達を増大させる 少なくとも１種の経皮浸透増強剤を含む。経皮浸透増強剤は、化学的及び物理的 増強剤の両者、並びにこれらの混合物を含む。 当業者に周知の任意の化学的浸透増強剤は、本発明の実施に使用できる。好ま しい増強剤は、薬理学的及び化学的に不活性であり、そして化学的に安定、有効 、非刺激性、非感作性、非光毒性、非面皰形成性、無臭、無味、無色であり、そ して化粧品上許容できる。化学的増強剤は、スルホキシド例えばジメチルスルホ キシド及びデシルメチルスルホキシド；アルコール例えばエタノール、プロパノ ール、ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、ノナノール、デカノール、ラ ウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアル コール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール及 びベンジルアルコール；ポリオール例えばプロピレングリコール、ポリエチレン グリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコ ール、ジプロピレングリコール、グリセロール、プロパンジオール、ブタンジオ ール、ペンタンジオール、ヘキサントリオール；アルカン；脂肪酸例えば吉草酸 、ヘプタン酸、ペラルゴン酸、カプロン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチ ン酸、ステアリン酸、オレイン酸及びカプリル酸：エステル例えば酢酸メチル、 酢酸エチル、酢酸ブチル、吉草酸メチル、プロピオン酸メチル、セパシン酸ジエ チル、オレイン酸エチル、酪酸イソプロピル、ヘキサン酸イソプロピル、デカン 酸イソプロピル、ミリスチル酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル；アミ ン及びアミド例えば尿素、ジメチルアセトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチ ルホルムアミド、ジメチルオクタミド、ジメチルデカミド、生分解性環状尿素（ １−アルキル−４−イミダソリン−２−オン）、ピロリドン誘導体（１−メチル −２−ピロリドン、２−ピロリドン、１−ラウリル−２−ピロリドン、１−メチ ル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−ヘキシル−４−カルボキシ−２−ピ ロリドン、１−ラウリル−４−カルボキシ−２−ピロリドン、１−メチル−４− メトキシ−カルボニル−２−ピロリドン、１−ヘキシル−及び１−ラウリル−４ −メトキシカルボニル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシルピロリドン、Ｎ− ジメチルアミノプロピルピロリドン、Ｎ−ココアルキルピロリドン、Ｎ−タロー ア ルキルピロリドン、並びに生分解性ピロリドン誘導体例えばＮ−（２−ヒドロキ シエチル）−２−ピロリドンの脂肪酸エステル、環状アミド（例えば１−ドデシ ルアザシクロヘプタン−２−オン（Ａｚｏｎｅ（商標））、１−ゲラニルアザシ クロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オン、１ −ゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−（３、７−ジメチルオ クチル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−（３、７、１１−トリメチルドデ シル）アザシクロヘプタン−２−オン、１−ゲラニルアザシクロヘキサン−２− オン、１−ケラニルアザシクロペンタン−２、５−ジオン、及び１−ファルネシ ルアザシクロペンタン−２−オン)、ヘキサメチレンラウラミド及びその誘導体 ；ジエタノールアミン、トリエタノールアミン；炭化水素（例えばＤ−リモネン 、α−ピネン、及びβ−カレン）、アルコール（α−テルピノール、テルピネン −４−オール）、及びカルボール）、ケトン（例えばＣａｒｖｏｎｅ（商標）、 プレゴン、ピペリトン、及びメントン）、オキシド(例えばシクロヘキセンオキ シド、リモネンオキシド、α−ピネンオキシド、シクロペンテンオキシド、及び １、８−シネオール)、並びに油誘導体(例えばイランイラン、アニス(ａｎｉｓ ｅ ｃｈｅｎｏｐｏｄｉｕｍ)及びユーカリ)を含むテルペン；アニオン性（例え ばナトリウムラウレート及び／又はナトリウムラウリルサルフェート）、カチオ ン性（例えばセチルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチル アンモニウムブロミド、ベンズアルコニウムクロリド、オクタデシルトリメチル アンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ドデシルトリメチルアン モニウムクロリド、及びヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロリド）、非イ オン性（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（商標）、Ｂｒｉｊ（商標）、Ｓｐａｎ（商標）、 Ｔｗｅｅｎ（商標）、Ｍｙｒｊ（商標）及びＭｉｇｌｏｌ（商標）製品）、胆汁 塩（例えばコール酸ナトリウム及び／又はタウロコール酸、グリコール酸及びデ スオキシコール酸のナトリウム塩）、並びにレシチン；シクロデキストリン；ア ルカノン（例えばＮ−ヘプタン、Ｎ−オクタン、Ｎ−デカン、Ｎ−ウンデカン、 Ｎ−ドデカン、Ｎ−トリデカン、Ｎ−テトラデカン及びＮ−ヘキサデカン）；有 機酸（例えばサルチル酸及びそれらのメチル、エチル及びプロピルグリコール誘 導体を含むサルチル酸エステル、クエン酸及び琥珀酸）；並びにこれらの混合物 、例えば Ｓｍｉｔｈ、Ｅ．Ｗ．及びＭａｉｂａｃｈ、Ｈ．Ｉ．編「Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏ ｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ」ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９５，１−２８、４５−１３６、２１１−２２０、２４５ −２５８、３３５−３４２ページ並びに該書に引用されている参考文献に述べら れているものを含むが、これらに限定されない。組成物は、また、上記のＳｍｉ ｔｈ及びＭａｉｂａｃｈに開示されている角質層バリヤをさえぎるアクリレート ／セテスコポリマー又は化合物を含むことができる。好ましい増強剤は、皮膚の それと似ている溶解度パラメータ、即ち１０．５ｃａｌ^1/2ｃｍ^3/2を有する。 浸透増強剤は、本発明の組成物が覆っている皮膚に局所的に適用されるとき、 皮下の筋肉層に活性成分を伝達するのに有効な量で添加される。増強剤は、約０ ．１−１０重量％、さらに狭く約０．５−５重量％のレベルで本発明の組成物に 概して存在する。尿素、オレイン酸及び／又はアスコルビン酸の脂肪酸エステル が、或る態様では増強剤として使用される。処方物の例は、以下に示される。 物理的な浸透増強剤は、また、単独、又は化学的な経皮増強剤と組合わさって 使用できる。物理的な増強剤は、皮膚の水和を増強するもの、吸蔵装置、ヒドロ コロイドパッチ、及び他の経皮伝達システム、リポソームを含む親油性浸透剤、 脱脂質化、エレクトロポレーション、超音波、イオン泳動、並びに上記のＳｍｉ ｔｈ及びＭａｉｂａｃｈの２１−２８、３５−４４、３２３−３３４及び３５１ −４０６ページに述べられているような角質の破壊及び毒性なしに、皮膚の浸透 性を増大させる当業者に周知の同様な方法を含むが、これらに限定されない。 多くの好ましい態様では、活性成分は、カテコールアミンプレカーサ例えばチ ロシン又はフェニルアラニン又はこれらの混合物である。これらの態様では、補 助因子例えばビタミンＢ₆及びパントテネート又はパントテン酸は、概して、最 大の代謝効果を達成するのに使用される。或る態様では、アセチルコリンプレカ ーサが組成物に添加され、ジメチルアミノエタノールが他の態様では、使用され る。以下にさらに論じられるように、ビタミンＣ及び／又はアスコルビン酸の脂 肪酸エステル例えばアスコルビルパルミテートも或る態様では添加される。 多くの好ましい組成物は、さらに、カテコールアミン活性及び／又は神経伝達 物質の合成を直接又は間接に増強する少なくとも１種の追加の物質、例えばピリ ドキシン、パントテン酸カルシウム、亜鉛、及びこれらの任意のものの混合物、 並びに他の抗酸化剤例えばビタミンＥアセテート又はソルベート、トコトリエノ ール、アスコルビン酸、又はこれらの任意のものの混合物を含む。用語「アセチ ルコリンプレカーサ」は、アセチルコリンの生合成経路又は関連の経路における 任意のプレカーサを意味する。これらは、アセチルコリンの補助因子及びプレカ ーサ、合成酵素、並びにアセチルＣｏＡ生成のプレカーサ又は増強剤を含む。ア セチルコリンプレカーサは、ジメチルアミノエタノール、モノアミノエタノール 、コリン、セリン、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明 細書で使用されるとき、「プレカーサ」は、またプレカーサの誘導体、例えばエ ステル例えばジメチルアミノエタノール又はモノアミノエタノールの酢酸及びパ ラ−クロロフェニル酢酸エステルなどを含む。葉酸及びビタミンＢ₁₂は、或る態 様ではアセチルコリン合成を増強する。他の態様は、コリンアセチラーゼアゴニ スト及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含みアセチルコリン合成を増強す る。ジメチルアミノエタノールは、好ましいプレカーサである。ジメチルアミノ エタノールを含む本発明の態様の有利さは、化合物も、組成物の適用後皮下層に 活性成分を伝達する浸透増強剤として働くことである。 カテコールアミン活性を示すか又は生成する少なくとも１種の化合物、例えば カテコールアミン及び／又はカテコールアミン関連化合物は、概して、アスコル ビン酸（ビタミンＣ）及び／又はアスコルビン酸誘導体又はプレカーサを局所組 成物に使用される。本明細書で使用されるとき、用語「アスコルビン酸」は、遊 離酸、その塩例えばアスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸マグネシウム、 アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、マグネシウムアスコルビ ルホスフェート、他の誘導体、及びこれらの混合物を含む。誘導体は、塩、アス コルビン酸無水物及びアスコルビン酸エステル、又はこれらの任意のものの混合 物を含むが、これらに限定されない。脂肪酸エステルは、これらが抗酸化剤とし て働くばかりか、（上記のように）概して他の誘導体よりさらに有効に皮膚に浸 透し、さらに抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジャーとして働く。本明細書 で使用されるとき、用語「アスコルビン酸の脂肪酸エステル」は、アスコルビン 酸の任意の飽和又は未飽和の脂肪酸エステル、及びこれらのエステルの混合物を 含む。酸化にさらされることがなくそして貯蔵された組成物の悪臭の発生のため に、アスコルビン酸の飽和脂肪酸エステルが特に好ましい。これらは、アスコル ビルパルミテート、アスコルビルラウレート、アスコルビルミリステート、アス コルビルステアレート、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。 アスコルビルパルミテートが、一つの態様では使用される。「アスコルビルパ ルミテート」は、純粋な化合物、及びアスコルビルパルミテートに富んだエステ ル例えば主としてパルミチン酸を含む原料の油又は原料の油フラクションからの 脂肪酸によりアスコルビン酸をアシル化することにより得られるものを含む。用 語は、化合物を含む調製物及びリポソームを含む。 皮下筋肉及び覆った皮膚の治療的処置をもたらすのに必要なカテコールアミン 活性を示すか又は生成する化合物例えばカテコールアミン及び／又はカテコール アミン関連化合物は、それ自体固定されず、そして老化した組織のひどさ及び程 度、皮膚浸透における担体の有効性、使用する特定のカテコールアミン又は関連 化合物及び追加の抗酸化剤及び使用する神経伝達物質の合成を増大する剤例えば アセチルコリンプレカーサ、並びに皮膚に浸透する皮膚科学的に許容できる担体 と組み合わされて一緒にされた処方物中のこれらの成分の濃度に依存する必要が ある。好ましい態様は、組成物の局所適用により皮下の筋緊張の臨床上認められ うる上昇を達成するのに有効な量で活性成分を使用する。上記のように、皮膚浸 透を増大する剤は、皮下の筋肉組織に活性成分を伝達するのに有効な量で使用さ れる。 代表的な態様は、約０．１−１０重量％、さらに狭く約０．２５−約７重量％ 、よりさらに狭く約３−５重量％のカテコールアミン又は関連化合物を含む。活 性成分のより少ない量は、特に有効な経皮浸透剤を有する或る処方物に含まれ、 例えば、或る態様は従って約０．２５−約３％の活性化合物を含む。他の態様は 、より多い量、例えば約１−約７％の活性化合物を含む。多くの態様は、約３− ５％の活性化合物を含む。 本発明の組成物は、概して、皮膚科学的に許容できる担体又はビヒクルと混合 して適用されるが（例えばローション、クリーム、軟膏、ソープなど）、しかし 上記のように、経皮浸透増強剤又は増強剤の混合物も担体として作用できる。局 所的な適用は、助けられ、そして或る場合には、追加の治療効果が、例えば病気 にかかった皮膚の領域を湿らせることによりそして活性成分の浸透を増強するこ とにより生ずるように、提供される。担体が使用されるとき、担体は、活性成分 の不活性化を生じさせない意味でそしてそれが適用される皮膚に有害な作用を生 じさせない意味で、不活性であることが必要である。多くの好ましい担体は、浸 透増強剤として十分に機能するか、又は活性化合物が皮下の筋肉組織に有効に伝 達されるように他の成分の作用を増強する。 好適な担体は、治療的処置に使用して最も好適な活性成分の濃度で活性成分を 溶解又は分散するそれらの能力について選ばれた、水、アルコール、油などを含 む。一般に、担体中の活性成分のたとえ低い濃度でも好適であり、さらに頻繁な 局所の適用に頼ることのみを要する。実際的な問題として、しかし、適用の繰り 返しを必要とすることを避けるために、局所に適用される組成物（例えば、担体 中の他の成分と組合わさったカテコールアミン及び／又は関連化合物）が、少な くとも約０．２５重量％、さらに好ましくは少なくとも約１重量％、そして最も 好ましくは約２重量％のカテコールアミン又は関連化合物を含むように処方され ることが望ましい。一つの態様では、組成物は、約１−約５重量％、さらに狭く 約２−約３％のチロシン又はフェニルアラニン又はこれらの混合物、約０．２５ −約２重量％、さらに狭く約０．５−約１％のビタミンＢ₆、及び約１−約１０ 重量％、さらに狭く約２−約８％のビタミンＣを含むように処方されることが望 ましい。このような濃度で活性成分を溶解又は分散する担体が選ばれ、或る場合 ではそれらを皮下に筋肉組織に伝達するように皮膚に浸透するように選ばれる。 本発明の好ましい組成物は、神経伝達物質の合成を増強する少なくとも１種の 追加の物質、例えばアセチルコリンプレカーサ、ピリドキシン、葉酸、ビタミン Ｂ₁₂、パントテン酸カルシウム、パントテン酸、亜鉛、及びこれらの任意のもの の混合物、そして他の抗酸化剤、例えばビタミンＥ、ビタミンＥアセテート、ビ タミンＥソルベート、ビタミンＥサクシネート、トコトリエノール、アスコルビ ン酸、又はこれらの任意のものの混合物を含む。好ましい組成物は、室温（即ち ２０−２５℃）で貯蔵したとき、少なくとも約６月、好ましくは１年間少なくと も約９０％の活性を維持するように処方される。処方物は、また、追加の成分例 えば膜安定剤を含むことができる。 或る態様では、組成物は、Ｐｅｒｒｉｃｏｎｅの米国特許第５３７６３６１号 （本明細書においてその全部を参考として引用する）に記載された増大する治療 又は予防処置のためにトコトリエノール又はその誘導体を含む。これらは、トコ トリエノールが油状であって、それらが浸透と同時に病気にかかった皮膚の領域 の潤滑及び鎮静に物理的に寄与することから、特に有利である。還元剤例えばα −ヒドロキシ酸は、所望により、組成物の有効性をさらに増大するための手段と してトコトリエノールとともに利用できる。グリコール酸は、一つの態様では、 好ましい。 本明細書で使用されるとき、用語「トコトリエノール」は、天然のα−、β− 、γ−及びδ−トコトリエノール、デスメチル−トコトリエノール、ジデスメチ ル−トコトリエノール、それらの合成対応物、メチル化又は脱メチル化クロマン 環を有するそれらの対応物、安定化誘導体例えばアセテート及びサクシネートを 形成する有機酸によりアシル化されたフェノール性ヒドロキシル官能基を有する もの、並びにこれらの混合物を含むがこれらに限定されない不飽和尾部を有する トコフェロールを包含する。用語は、また、トコトリエノールに富んだフラクシ ョン及びトコトリエノールに富んだビタミンＥ製品も含む。 トコトリエノールが使用されるとき、カテコールアミン及び／又はカテコール アミン関連化合物（そして所望の上記の他の成分）とともに増大した予防及び／ 治療的な皮膚の処置を生じさせるのに必要なトコトリエノール又はその誘導体の １種以上（以下、引用の容易さのために集合的にトコトリエノールとよぶ）の量 は、それ自体固定されておらず、そして必ず使用されるトコトリエノールの種類 及び形態、トコトリエノールに富んだビタミンＥ製品として使用されるときトコ トリエノール及び／又は担体の濃度、他の成分の量及びタイプ、使用者の皮膚の タイプ、そして存在するとき、患者の病理学的な皮膚の症状のひどさ及び程度に 依存する。多くの態様は、約０．０２５−０．２５％のトコトリエノールを含む 。 カテコールアミン及び／又は関連化合物用の担体そして所望により他の成分（ 例えばアセチルコリンプレカーサ及び／又はアスコルビン酸の脂肪酸エステル） は、比較的単純な溶媒又は分散剤例えば水又は油からなることができるが、 担体が、上述のように、脂質層及び皮下筋肉組織中への活性成分の経皮伝達及び 浸透を助けるものであることが一般に好ましい。その上、組成物は、好ましくは 、局所適用に助けとなるものであり、特に適用を局所化するように適用できるも のである。多くのこれらの組成物は、当業者に周知であり、そしてローション、 クリーム、ゲルの形態又は固体組成物（例えばスティック形製品）の形態でも採 ることができる。代表的な組成物は、水及び／又はアルコール並びにエモリエン ト例えば炭化水素油及びワックス、シリコーンオイル、ヒアルロン酸、植物、動 物又は水中生物の脂肪又は油、グリセリン誘導体、脂肪酸又は脂肪酸エステル又 はアルコール又はアルコールエステル、ラノリン及び誘導体、多価アルコール又 はエステル、ワックスエステル、ステロール、燐脂質などを含むローションを含 み、そして一般に乳化剤（非イオン性、カチオン性又はアニオン性）も含むが、 エモリエントの或るものは本来乳化性を有する。これらの同じ一般的な成分は、 異なる割合の成分の利用及び／又は濃化剤例えばガム又は他の形の親水性コロイ ドの包含により、ローションよりむしろクリーム中、又はゲル中、又は固体ステ ィック中に処方できる。これらの組成物は、本明細書中では、皮膚科学的に許容 できる担体とよばれる。本発明の活性成分とともに使用される最も好ましい担体 は、脂溶性であり、即ち皮膚層に有効に浸透できそして皮膚の脂質に富んだ層及 び皮下筋肉組織に活性成分を伝達できるものである。 一般に、組成物は、改善をもたらすために、予定された又は必要に応じる処方 で病気にかかった皮膚の領域に局所的に適用され、徐々の改善がそれぞれの連続 する適用により認められるのが一般的なケースである。現在までの臨床上の研究 に基づいて認められる限り、どんな副作用も認められない。 チロシンが皮膚化学的に許容できる担体で皮膚に適用されるとき、臨床的に肉 眼で認められる増大した筋緊張が存在し、そして覆った皮膚は、適用後絹のよう な感触を有する。本発明の組成物の有効性の評価では、約７重量％のアスコルビ ルパルミテート、３％のジメチルアミノエタノール、２重量％のビタミンＥアセ テート、１／２重量％のビタミンＢ₆（ピリドキシン）、１重量％の硫酸亜鉛（ 亜鉛としての重量）、１重量％のパントテン酸カルシウム、及び２重量％のチロ シンが、顔の皮膚に適用される。適用後３−５分以内に、顔の皮膚は、さらに張 る ようになる。鼻唇溝のしわの減少が観察され、さらに眼窩付近及び額の顔面の一 般的な引き締まりも観察される。この効果は、約２４時間続き、そして処方物が 毎日再適用されるとき、１月後に、さらに若い外観をもたらす筋肉組織の顕著な 短縮が生ずるようである。処方物は、また胸筋の領域及び胸の組織の領域に置か れて、その領域の持ち上げられた外観をもたらす。本発明の処方物の適用は、ま た腕及び脚、特に上腕及び腿の外観に利益をもたらすことができる。処方物は、 また、重症筋無力症の患者の顔面に適用されてかれらの外観を改善できる。 理論に束縛されることを望まないが、カテコールアミン関連化合物を用いるこ とにより、筋緊張は増大しそして筋肉の得られる短縮は、組成物が適用される顔 、胸又は他の領域の組織を持ち上げる。カテコールアミン又はカテコールアミン 関連化合物、特にカテコールアミンプレカーサ、並びにカテコールアミンの生成 及び神経伝達物質の合成に含まれる他の化合物、例えばビタミンＣ、ビタミンＢ₆ （ピリドキシン）、パントテン酸カルシウム又はパントテン酸、及び亜鉛の存 在が、神経筋接合のアセチルコリンのレベルを上げるのに助けとなるようであり 、特に神経シナプスが不随意筋肉と相互に反応するとき、増大した筋緊張をもた らすようにみえる。この増大した筋緊張は、筋肉の僅かな短縮を生じさせ、そし て時間とともに、筋肉は実際により短くなる。短くなった筋肉は、覆った皮膚の 持ち上げを生じさせ、ゆるみの低下の化粧上の外観をもたらす。カテコールアミ ンは、また、筋肉組織に特に明らかなグリコゲン分解作用を行う。 Ｍｅｉｓｎｅｒの米国特許第４６４７４５３及び４７７２５９１号に開示され ているように、ノルエピネフィリンのプレカーサ、アスコルビン酸及び抗炎症剤 の組合せは、組織退化炎症疾患の治療及び創傷の治癒に有効であることを示唆し ている。治療は、しかし、皮膚の浸透に処方されない。Ｓｃｈｉｎｉｔｓｋｙ及 びＭｅｉｓｎｅｒは、さらに、チロシン及び水溶性の亜鉛塩の組合せが皮膚に適 用されたとき、細かいしわの減少を示唆しているが、この組合せが、また、皮膚 に浸透せずそしていくらかの患者に刺激を生じさせたことを示唆している（米国 特許第４９３８９６９号）。 さらに、上記の追加の好ましい成分が使用されるとき、本発明による治療は、 皮膚へのフリーラジカル損傷を防ぐことを助け、そしてフリーラジカルスカベン ジャー及び抑制剤の適用により細胞膜損傷を変えることを助ける。目的部位を保 護する細胞膜中のフリーラジカルスカベンジャーを有し、そして目的組織よりフ リーラジカルに対してより大きな親和性を有することが重要である。フリーラジ カルスカベンジャー又は中和剤として、アスコルビルパルミテートは、そのパル ミチン脂肪酸側鎖により、膜中にさらに有効に分散し、そのため、フリーラジカ ル攻撃中細胞膜により良い保護をもたらす。膜を安定化するか又は内因性グルタ チオン生成を増加する物質は、さらに、細胞及び膜構造へのフリーラジカル損傷 を防ぐ。膜では、ビタミンＥもフリーラジカル損傷からの保護を提供する。 その上、アスコルビン酸の脂肪酸エステル、例えばアスコルビルパルミテート は、コラーゲン合成を助けるか又は促進して、老化で観察される損傷したコラー ゲンを治す。その脂溶性のために、アスコルビン酸の脂肪酸エステルは、カテコ ールアミンプレカーサ及び関連化合物、並びにもしそれらが処方の一部であるな らば、アセチルコリンプレカーサ例えばジメチルアミノエタノールの経皮伝達を 増強する。 さらに、理論に束縛されることを決して望まないが、本発明の方法の特別な有 効性は、カテコールアミンがシステムで果たす複数の機能に一部よるものであろ う。化合物がアセチルコリン放出を助ける事実に加えて、それらはまた浸透増強 剤として働き、それらが皮膚に適用される組成物に含まれる態様で、他の活性成 分の吸収を助ける。カテコールアミン及び関連化合物は、また抗酸化剤として働 く。本発明の実施では、それらは、他の局所組成物が概して到達しない領域であ る脂質に富んだ膜内にこの活性が散在するように働く。 筋肉の短縮を生じさせそして増加した緊張を生成させる物質とともにフリーラ ジカルスカベンジャー及び局所抗炎症剤を適用することは、皮膚の外観を増強す る組成物をもたらし、そして老人並びに重症筋無力症のようなたるんだ顔を生じ させる症状にかかった患者に、より滑らかな、より引き締まったそしてさらに若 返った外観を生ずる。 アセチルコリン受容体は、ヒトの表皮性ケラチノサイト上に見いだされる。こ れらが占有するとき、それらはケラチノサイトの成長に影響し、さらに若々しい 外観を生じさせ、それらがアセチルコリン生成を増加させるために、本発明の組 成物の効果を増大させる。 特定の組成物、有効性の理論などに関して本発明を記述したが、これらの説明 的な態様又はメカニズムにより本発明が限定されることを目的とするものではな く、そして変更は、請求の範囲により限定されている本発明の範囲又は趣旨から 離れることなくできることは、当業者では明らかであろう。すべての変更及び変 化は本発明の範囲内に含まれることを目的とする。請求の範囲は、内容が特に逆 なことを指示していない限り、本発明において目指す目的に合致して有効である 、請求の範囲の成分及び任意の配置又は順序の工程をカバーすることを意味する 。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．皮下筋肉組織の臨床上認めることのできる緊張が増大するように、活性成分 として約０．１−約１０重量％のカテコールアミン活性を示す化合物、並びに有 効な量の経皮浸透増強剤を含む組成物を筋肉組織を覆う病気にかかった皮膚領域 に局所的に適用することからなる皮下筋肉組織の治療法。 ２．組成物が約０．２５−約５重量％の活性成分を含む請求項１の方法。 ３．経皮浸透増強剤が化学的増強剤である請求項１の方法。 ４．増強剤が、スルホキシド、アルコール、ポリオール、アルカン、脂肪酸、エ ステル、アミン、アミド、テルペン、表面活性剤、シクロデキストリン、及びこ れらの混合物からなる群から選ばれる請求項３の方法。 ５．増強剤が約１０．５ｃａｌ^1/2ｃｍ^3/2の溶解度パラメータを有する請求項４ の方法。 ６．増強剤が、オレイン酸、尿素、アスコルビン酸の飽和脂肪酸エステル、トコ トリエノール及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項３の方法。 ７．アスコルビン酸の脂肪酸エステルがアスコルビルパルミテートである請求項 ６の方法。 ８．経皮浸透増強剤が物理的増強剤である請求項１の方法。 ９．物理的増強剤が、皮膚水和増強剤、吸蔵装置、ヒドロコロイドパッチ、親油 性浸透剤、脱脂質化剤、エレクトロポレーション、イオン泳動、及び超音波から なる群から選ばれる請求項８の方法。 １０．増強剤が、化学的増強剤及び物理的増強剤からなる請求項１の方法。 １１．活性成分がチロシンである請求項１の方法。 １２．組成物が約１−約３重量％のチロシンを含む請求項１１の方法。 １３．組成物がさらに神経伝達物質の合成を増強する他の成分を含む請求項１の 方法。 １４．組成物がさらにピリドキシン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸及 びこれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を含む請求項１の方法。 １５．組成物がさらに抗酸化剤を含む請求項１の方法。 １６．皮下筋肉組織中の筋緊張を臨床的に認められるように増大するために、ド ーパ、チロシン、フェニルアラニン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる 活性成分を約０．２５−約５重量％含む組成物を皮膚科学的に許容できる担体中 で組織を覆う病気にかかった皮膚領域に局所的に適用することからなる老化する 皮下筋肉組織の局所治療法において、組成物が、さらに、約０．１−約１０重量 ％のスルホキシド、アルコール、ポリオール、アルカン、脂肪酸、エステル、ア ミン及びアミド、テルペン、表面活性剤、シクロデキストリン及びこれらの混合 物からなる群から選ばれる浸透増強剤を含む方法。 １７．浸透増強剤が、アスコルビン酸の飽和脂肪酸エステル、オレイン酸、尿素 、トコトリエノール、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１６の 方法。 １８．チロシン、並びにチロシンを筋肉組織に伝達するのに有効な量のスルホキ シド、アルコール、ポリオール、アルカン、脂肪酸、エステル、アミン及びアミ ド、テルペン、表面活性剤、シクロデキストリン及びこれらの混合物からなる群 から選ばれる化学的浸透増強剤を含む組成物を、老化する皮下筋肉組織の覆った 表皮に投与することからなる、該筋肉組織を治療する方法。 １９．組成物が約０．２５−約５重量％のチロシンを含有する請求項１８の方法 。 ２０．組成物がアスコルビルパルミテートからなる請求項１８の方法。